JP2011509920A - 虚血又は再灌流事象によって引き起こされる心臓の障害又は間接的な後遺症の治療又は予防のための尿酸オキシダーゼの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ベンズブロマロン((2−エチル−3−ベンゾフラニル)−(3,5−ジブロム−4−ヒドロキシフェニル)ケトン))での治療は、腎尿酸再吸収を標的化することによって、尿酸の腎***を高める。ベンズブロマロン(benzbromeron)治療下での最終的な効果は、尿酸の増加された***である。ベンズブロマロン自体が腎臓又は尿道(urether)における尿酸の析出を誘発し得るので、治療は閾値下位の投薬(subtreshold dosing)によって開始されなければならない。
別のアプローチは、プリン代謝における重要な酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害によって尿酸へのプリンの異化を標的化する:キサンチンのアナログである、アロプリノール(4−ヒドロキシプリノール)は、キサンチンオキシダーゼの阻害剤であり、尿酸
生成を減少させる。アロプリノールでの治療は、痛風などの高尿酸血症関連疾患についての標準的薬理学的治療と現在考えられている。アロプリノールでの治療の間、尿酸の代わりに、前駆体であるキサンチンが蓄積し、腎臓によって主に***される。アロプリノールでの治療は、予防的であり、高尿酸濃度を回避するが、既に上昇した尿酸濃度の場合は不適切であり、さらに、それ自体が痛風を誘発することが公知である。癌治療の間の腫瘍崩壊症候群の予防の場合、アロプリノールは、細胞障害性治療の前に提供される。アロプリノールの適用に加えて、代謝異常を正常化し、さらなる腎損傷を予防することに、管理が向けられる。
尿酸オキシダーゼの作用機構は、アロプリノールと相違する。尿酸オキシダーゼ(尿酸酸化酵素、尿酸酸素オキシドレダクターゼ、EC 1.7.3.3)は、腎臓によって容易に***される水溶性生成物であるアラントインへの尿酸の酸化を触媒する(スキーム1)。タンパク質酵素である尿酸オキシダーゼは、例えば、アスペルギルス・フラブス(Aspergillus flavus)から得ることができる。
H2O2は、それ自体はラジカルではないが、フェントン反応によってヒドロキシルラジカルへ容易に変換され得る。様々な種類の内因的に発生される酸素ラジカルは、容易に変換されるヒドロキシルラジカル又はスーパーオキシドアニオンなどの他のタイプも含む、活性酸素種(ROS)と呼ばれる。それらのROSは、種々の細胞酵素系によって、例えば、NADPHオキシダーゼによって発生され得る。過去において、ROSは、多くの生理学的及び病態生理学的プロセスに関与することが示された。多数の研究によって、心臓血管適応症に関してのROSの有害な役割が明らかにされた(非特許文献9、10、11、12、13;概要については、非特許文献14を参照のこと)。
略語リスト
Asc.A アスコルビン酸
kDa キロダルトン
n 動物の数
P 圧力
Rasb ラスブリカーゼ
Reperf. 再灌流
UA 尿酸
実施例A:静脈内投与についての水溶液
1ml当たり活性化合物を50μg含む溶液を10ml調製するために、ラスブリカーゼ0.5mgを等張(0.9%)塩化ナトリウム溶液10mlに溶解した。
生物学的材料として、本発明者のLaboratory Animal Science and Welfare(LASW)から購入した雄性Wistarラットの摘出心臓を使用した。心臓機能(冠血流量及び収縮性)を、以前記載されたように(Itter G et al., Laboratory Animals (2005) 39; 178−193)、「摘出ワーキング心臓(Isolated Working Heart)」モデルについて調べた。先ず、心臓を、Langendorff法に従って、以下の組成(mmol/L)の酸素化した(95%O2, 5%CO2)非循環のKrebs−Henseleit溶液で灌流した:NaCl、118;KCl、4.7;CaCl2、2.5;MgSO4、1.6;NaHCO3、24.9;KH2PO4、1.2;グルコース、5.5;ピルビン酸Na、2.0。肺動脈中へ配置したカテーテルは、冠動脈の流れ出る灌流液を排出し、これを、冠血流量及び静脈PO2測定値の測定のために回収した。左心耳の切開によって、左心房にカニューレを挿入した。60mmHgの固定灌流圧での15分間の平衡期間後、心臓を、11mmHgの固定充満圧でのワーキングモードへ切り替えた。冠血流量(CF)及び圧力シグナル(dP/dtmax)を、500Hzでサンプリングし、2秒毎に平均した。
高いラスブリカーゼ濃度を、種々の尿酸濃度と組み合わせて、摘出ワーキングラット心臓に対して、発生される過酸化水素(H2O2)によって引き起こされるそれらの可能性のある心臓への有害効果についてテストした。
高尿酸濃度(15又は30mg/L)と組み合わせての高ラスブリカーゼ(50μg/mL)は、濃度依存的に、虚血/再灌流後の回復を改善した(表4、5)。
Claims (10)
- 虚血又は再灌流事象によって引き起こされる心臓の障害又は間接的な後遺症の治療又は予防用の医薬を製造するための尿酸オキシダーゼの使用。
- 心不全の治療又は予防用の医薬を製造するための、請求項1に記載の尿酸オキシダーゼの使用。
- うっ血性心不全の治療又は予防用の医薬を製造するための、請求項1又は2に記載の尿酸オキシダーゼの使用。
- 心臓手術の間及び後に虚血又は再灌流事象によって引き起こされる心臓の障害又は間接的な後遺症の治療又は予防用の医薬を製造するための、請求項1に記載の尿酸オキシダーゼの使用。
- 冠動脈バイパス移植、経皮冠動脈インターベンション又は移植手術の間及び後に虚血又は再灌流事象によって引き起こされる心臓の障害又は間接的な後遺症の治療又は予防用の医薬を製造するための、請求項1又は4に記載の尿酸オキシダーゼの使用。
- 心筋梗塞の治療又は予防用の医薬を製造するための、請求項1に記載の尿酸オキシダーゼの使用。
- 尿酸オキシダーゼが組換え尿酸オキシダーゼである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
- 尿酸オキシダーゼがラスブリカーゼである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
- H2O2スカベンジャーと共の、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- H2O2スカベンジャーがアスコルビン酸である、請求項9に記載の使用。
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