JP5823530B2 - 危険にさらされた組織のオキシジェネーション増進方法 - Google Patents
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Description
本明細書に記載の用語「有効量」は、ヒト又は動物に投与した際に、輸血を向上し、組織オキシジェネーションを増加する組成物の量として定義する。
本明細書に記載の用語「患者」は、ヒト又は獣医学に関する対象のいずれかとして定義づけられる。
本明細書に記載の用語「輸血」は、輸液した血液細胞に関連する任意の操作(例えば、アフェレーシス療法)として定義づけられる。
本明細書に記載の用語「危険にさらされた組織」は、減少したオキシジェネーションを有する組織、又は正常な個人のオキシジェネーションに満たないオキシジェネーションを有する組織として定義づけられる。
組織内灌流が外傷間の決定的重要性であることは同分野でよく知られている。例えば、1922年に、Blalockは、ショックを組織内灌流の機能停止として定義づけた。患者は、外傷性及び術後ショックの初期血流力学的発症の間心拍出量及び酸素消費量の減少を経験した。連続モニタリングを発展させたとき、酸素消費量が観察され、初期低血圧発症に先立って減少し、続いて心拍出量及び酸素消費量における代償性増加があった。これらの増加は、死亡した個人に比べて、生存した個人でより多かった。酸素消費量における同様の変化は、発達した敗血症、外傷性、及び術後ショック状態の患者の他の研究者によって報告された。更に、輸液療法及び変力療法(inotropic therapy)により酸素消費量が増加した場合、プロスペクティブ臨床研究は、改善した生存を実証した。(例えば、Shoemaker, W. C., P. L. Appel, and H. B. Kram. 1992. Role of oxygen debt in the development of organ failure sepsis, and death in high-risk surgical patients. Chest 102:208-215参照)
貧血症は、赤血球の正常数(RBC)における減少、又は血液中ヘモグロビンの正常質より低い質として定義することができる。貧血症は、血液の酸素運搬能における減少を引き起こす。これは、補償されることができるが、しかし、なおも蓄積を減少し、病気に冒された患者の、心臓発作及び他の命に関わる合併症のリスクを増加する。外傷、出血又は他の原因による貧血症は、集中治療室に入院する病気患者に決定的に共通する。疾患は、代謝要求を増加させるので、重篤な疾病においては、貧血症の影響が増加する (Vincent, J. L., J. F. Baron, K. Reinhart, L. Gattinoni, L. Thijs, A. Webb, A. Meier-Hellmann, G. Nollet, and D. Peres-Bota. 2002. Anemia and blood transfusion in critically ill patients. JAMA 288:1499-1507)。瀕死状態にある貧血症の多くの原因の中で、いくつかのもっとも重要な原因は、感染(セプシスを含む)、明白な血液の喪失もしくは潜血の喪失(頻回採血を含む)、内因性エリスロポエチンの減産、及び免疫性関連した機能的鉄欠乏である。しかしながら、重症患者の罹患率及び死亡率における貧血症の特異的影響は、この患者らにおける最適ヘモグロビンレベルのように、完全に理解されないままである。健康な個人において、例えば、血液によって運ばれた酸素約25%のみを、血液の酸素運搬能の著しい蓄積を示しながら、身体を通して一周する間に抽出する(正常混合した静脈酸素飽和度がだいたい75%である)。このことは、血液の酸素運搬能の有意な蓄積を意味する。しかしながら、重症の貧血患者は、ヘモグロビンレベルの困難性を有することがあり、蓄積を使用することができないように思われるので健常人によって良好に耐えるだろう。
微小血管又は微小血管修正は、多くの他の環境で発見されている。(De Backer, D., J. Creteur, M. J. Dubois, Y. Sakr, and J. L. Vincent. 2004. Microvascular alterations in patients with acute severe heart failure and cardiogenic shock. Am Heart J 147:91-99)。微小血管血流修正は、頻繁に、心不全の患者において観察され、生存しない患者においてより深刻である。たとえ組織が不完全に灌流するとしても、血圧及び血液酸素は、早期敗血性ショックを有する人々において正常であることができる。それらの患者の微小循環の機能停止は、組織を通過せずに動脈から静脈まで血液の短絡をすることによって短絡される。ノルエピネフリンを有する65〜85mmHgの平均動脈圧を増加させることは、微小血管血流に変化がないまま、心係数で増加することと関係がある(Sakr, Y., M. Chierego, M. Piagnerelli, C. Verdant, M. J. Dubois, M. Koch, J. Creteur, A. Gullo, J. L. Vincent, and D. De Backer. 2007. Microvascular response to red blood cell transfusion in patients with severe sepsis. Crit Care Med 35:1639-1644)。
前記に記載された貧血症及びその他の状態が、組織への不十分な酸素運搬をもたらすので、蘇生中に輸液を必要とするかどうか決定する際に、ヘモグロビンにかえて、またはヘモグロビンに加えて、患者の組織オキシジェネーション状況を、むしろ、又はそれに加えて、ヘモグロビンを監視することが好ましい。これは、代謝マーカー(塩基過剰/欠乏及びラクテート)(これは、間欠手段であり、患者の現状を示すものでないことがある)の監視により、および中心静脈又は混合静脈酸素飽和度の侵襲的な監視によって対応されてきた。
輸血は、20世紀の医療における偉業の一つである。RBC輸液は、多くの重症患者の治療中に採用される救命療法であり、血液不足を置換え、重要臓器への酸素運搬を維持する。輸液の目的は、組織への酸素運搬の改善によってヘモグロビン濃度を増加することである。RBC輸液は、通常、組織への酸素運搬を増加する試み、次に組織オキシジェネーションの改善として、重症医療の場で使用される。この治療的なアプローチの原理は、ヘモグロビン中の増加が、血液の酸素運搬能力を増加し、従って運搬依存的組織へのより多くの酸素運搬を提供する(Napolitano, L. M., and H. L. Corwin. 2004. Efficacy of red blood cell transfusion in the critically ill. Crit Care Clin 20:255-268)。これは、急性出血を罹患する人々の多くの生命を救っている。また、血液製剤の輸注は、用量の置換え及び血液酸素運搬能力の増加の目的を有する、多くの外科手術及び貧血症又は他の状態の人々に普及するようになった(O'Keeffe, S. D., D. L. Davenport, D. J. Minion, E. E. Sorial, E. D. Endean, and E. S. Xenos. Blood transfusion is associated with increased morbidity and mortality after lower extremity revascularization. J Vasc Surg 51:616-621, 621 e611-613)。輸液の必要な患者人口は、長年確実に前進しており、多発性併発状態の高齢患者は、高いレベルの治療が必要である。
出血性ショックのラットモデルにおいて、保存したRBCsの輸血は、清潔な血液細胞と対照的に小循環オキシジェネーションを再保存しなかった。さらに、RBC変形能は、すでにセプシスにて変化し、変化したRBCsの輸血の有益な効果は、より限定することができる(Piagnerelli, M., K. Zouaoui Boudjeltia, D. Brohee, A. Vereerstraeten, P. Piro, J. L. Vincent, and M. Vanhaeverbeek. 2007. Assessment of erythrocyte shape by flow cytometry techniques. J Clin Pathol 60:549-554)。
集団で「貯蔵損傷」と呼ばれている。長期にわたる期間(しかし、やはり現在認められている最大の許容された蓄積時間の42日以内)で保存される血液の輸血は、合併症のリスクの増加ならびに心臓手術を受けている患者及びその他の患者人口における生存者の減少と結びついている(O'Keeffe, S. D., D. L. Davenport, D. J. Minion, E. E. Sorial, E. D. Endean, and E. S. Xenos. Blood transfusion is associated with increased morbidity and mortality after lower extremity revascularization. J Vasc Surg 51:616-621)。RBC輸液は、おそらく固定されたRBCをより機能的又は、より機能不全で、外因性RBCと置き換えることによって、セプシス患者におけるRBC変形能を改善した。それ故に、保管がRBC変形能を損なっている患者において実行されるときに、輸液は有害であることができる。これは、なぜ、RBC輸液がベースラインで基本的に正常であるときに舌下微小循環を減少させることができ、RBC輸液がベースラインで減少するときに舌下微小循環を改善することができるかについて説明することができる(Sakr, Y., M. Chierego, M. Piagnerelli, C. Verdant, M. J. Dubois, M. Koch, J. Creteur, A. Gullo, J. L. Vincent, and D. De Backer. 2007. Microvascular response to red blood cell transfusion in patients with severe sepsis. Crit Care Med 35:1639-1644)。
以下の化学式:
HO (C2H4O)a- (C3H6O)b - (C2H4O)aH
〔式中、bは、(C3H6O)で表される疎水性部、又はポリオキシプロピレン部分の分子量が約950〜4000ダルトン、好ましくは約1200〜3500ダルトンとなる整数であり、aは、(C2H4O)で表される親水性部分、又はポリオキシエチレン部分が、当該化合物の約50重量%〜95重量%を構成する整数である〕
を有する。共重合体の好ましい分子量は、5,000〜15,000ダルトンである。
HO (CH2CH2O)a(CHCH2O)b (CH2CH2O)aH
|
CH3
〔式中、疎水性部(C3H6O)の分子量、又はポリオキシプロピレンが約1750ダルトンであり、当該化合物の合計分子量は、約8400ダルトンである〕
を有する。
HO (C2H4O)a - (C3H6O)b- (C2H4O)aH
〔式中、bは、(C3H6O)で表される疎水性部の分子量が約950〜4000、好ましくは約1200〜3500となる整数であり、aは、(C2H4O)で表される親水性部分が当該化合物の約50重量%〜95重量%を構成する整数である〕
を有する線状共重合体である。
HO (CH2CH2O)a(CHCH2O)b (CH2CH2O)aH
|
CH3
[式中、疎水性物質(C3H6O)の分子量は約1750ダルトンであり、化合物の合計分子量が約8400ダルトンである。P188は、分子量が約8400g/mol及びポリ(エチレン酸化物)−ポリ(プロピレン酸化物)−ポリ(エチレン酸化物)荷重配分比が4:2:4である]
で表される。
あるポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合体が、ヒト又は動物に投与されるときに、様々な疾患において有益な生物学的効果を有することが発見された。
これらの活動は、米国特許第4,801,452号、第4,837,014号、第4,873,083号、第4,879,109号、第4,897,263号、第4,937,070号、第4,997,644号、第5,017,370号、第5,028,599号、第5,030,448号、第5,032,394号、第5,039,520号、第5,041,288号、第5,047,236号、第5,064,643号、第5,071,649号、第5,078,995号、第5,080,894号、第5,089,260号、RE第36,665号(第5,523,492号の再発行)、第5,605,687号、第5,696,298号、第6,359,014号、及び第6,747,064号、ならびに国際出願PCT/US2005/034790、PCT/US2005/037157及びPCT/US2006/006862、ならびに仮特許出願第60/995,046号に記載されており、これら全てを参照により本明細書に取り込む。
ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合体の有効量は、輸液される血液と医薬組成物を直接混合することによって運搬されるか、輸液の直前、輸液と付随、輸液の直後または、それらの組み合わせの別々注入として投与される。別々の注入として投与されたときに、有効量は、一度または複数回投与した単一ボーラス投与、又は、一度または複数回投与した連続注入として投与することができる。別々に投与されるかまたは輸液される血液と混合するかとは無関係に、その有効量の目標は、好ましくは、0.05mg/mlと10.0mg/mlの間の輸液された患者の循環系の濃度とする;しかしながら、この範囲は制限することを目的とせず、個々の患者の必要および反応に基づいて変わることができる。循環における目標濃度は、通常、輸血の後、最高72時間維持される;しかしながら、この時間は制限するべきではない。輸注された血液と混ぜられる薬学的に受け入れられる共重合体合成の量または目標集中を成し遂げる用量は、以下の普通の手順によって、当業者で容易に測定される。薬学的に許容可能な共重合体組成物は、0.5%〜15%の濃度で別々に投与又は輸液する血液と典型的に混合した。また、組成物は、より薄く又はより高濃度の用量において運搬されることができる。別々に投与したとき、投与の好ましい手段は、静脈内注入であるが、しかし他の手段を使用することもできる。所望の効果を引き出すことを要求した組成物の用量又は実際の量は、個人の反応に応じて、患者ごとに変わることができる。従って、個人に与えられる特定の量は、ルーチン試験によって測定されることができ、当業者の訓練および経験に基づくことができる。
これに反して、その他の実施態様、修正形態、及び、本明細書の説明を読んだ後のその同等物が、当業者にそれらを、本発明の精神および/または添付の請求項の範囲を逸脱せずに示唆することができることは明らかに理解されることである
42歳の男性は、自動車事故の後、外傷ICUに入院する。その翌日、彼は、血圧130/65で比較的安定であり、セプシスの兆候がなかった。しかしながら、彼のヘマトクリット値が22%に落ちたときに、赤血球濃厚液のユニットの輸液を発注する。近赤外線組織分光計を使用し、組織酸素飽和度値(StO2)を記録する。この分光計を、母指球に設置する。組織オキシジェネーション測定を連続的にし、3分ごとを記録した。データ収集は、輸液の開始前に一時間開始し、輸液が完了した後6時間後に終了した。
重症外傷患者は、圧縮されたRBCの1つのユニットで輸液され、ヘモグロビンを9.2g/dl〜10.1g/dlに増加させる。しかしながら、酸素運搬(490ml/分/m2)、酸素消費量(210ml/分/m2)または、混合静脈PO/(37トル)に変化はない。輸液の1時間後、患者に、10分間にわたってP188の200mg/kgを注入する。次の1時間以内で、酸素運搬が600ml/分/m 2 へ増加し、酸素消費量は、300ml/分/m2まで増加し、そして、混合静脈POは、60トルに増加する。(PMID:7120526)
10歳の少女は、急性危機の鎌状赤血球病の前兆の前駆症状のため、病院に運ばれる。従来の経験は、この種の前兆は、典型的に、その後に急性危機があることを示した。彼女に、10分にわたってP188の100mg/kgを注入し、続けて30mg/kg/時の連続注入を6時間行う。前兆は消散し、危機は発達しない。
12歳の少女(進行中の鎌状赤血球痛みを伴う危機によって入院する)は、新たに肺浸潤物を発症し、バイタルサインの悪化を示す。StO2測定は70%から50%まで落ちる。彼女の動脈酸素飽和度は、活動的呼吸サポートにもかかわらず76%である。患者を、赤血球容積1.5を目標とするアフェレーシス交換輸血で治療する。200mg/kg/時のP188の注入は、輸血の15分前に始まる。プログラム可能な注入ポンプを用いて、適当な水和を維持すると共に、P188を正常の食塩水で希釈し、所望の投与量を運搬する濃度にする。O2飽和が90%以上である患者の治療を始める1時間以内に、StO2は75%に増加し、バイタルサインは改善する。P188注入は12時間続けられ、患者は改善を続け、過剰粘性または複雑化に関する他の輸血の兆候がない。
67歳男性は、手術中に血液7ユニット(3500ml)を失うが、宗教上、輸血を拒否する。ICUに着いたとき、彼はヘモグロビン7.9gmあり、頻脈(150−160脈拍/分)、過換気(32−35呼吸数/分)、発汗性及び嗜眠状態である。血圧は、正常が130−150/70−90mmHgである。鼻カニューラによる吸収酸素3L/分の間、動脈酸素飽和度は95%である。彼にコロイド(ヘタスターチ(hetastarch)2ユニット)及び150mL/時にて流動する晶質を注入する。次の日の朝、彼のヘモグロビンは、流体均衡のため(活動性出血がなかったため)危険レベル、3.0g/dlまで落ちる。肺動脈カテーテルは、彼の状態のより良好なモニタリングのために挿入され、呼吸のために彼に100%の酸素を与える。混合した静脈酸素飽和度(SvO2)は、50%(正常=60%−80%)に落ち、TcPO2は60になる。
49歳男性は胃腸出血に罹患し、通常治療で制御される。しかしながら、彼のヘモグロビンは4.7g/dl(ヘマトクリット値14%)に落ちる。彼は宗教上、輸血を拒否する。肺の及び放射状動脈カテーテルを置き、生命機能を監視する。マスクによる酸素の投与は、酸素の動脈分圧(80mmHg〜350mmHg)、血液酸素含有量(5.2量%〜6.5量%)及び混合した血管酸素含有量(51mmHg〜80mmHg)を増加させる。しかしながら、酸素自体は、酸素消費量は増加しない(190ml/分〜189ml/分)。この患者にP188(500mg/kg)を2時間以上投与する。彼の血液酸素含有量及び心拍出量がほとんど変化しない一方で、彼の酸素消費量は注入直後に255ml/分に上昇する。彼は完全に回復する。
48歳患者は胸部復元手術を受ける。成形復元手術により形成された術後皮弁の、継続72時間NIRSモニターは、組織低酸素症を認めることができる。手術後、胸部組織片(flap)を継続してStO2でモニターする。値は30%で安定し、その値は最適な回復としては非常に低い。その患者にP188(100mg/kg)を15分にわたって注入し、30mg/kg/時の連続注入を48時間行う。StO2は60%に上昇し、組織片は順調に回復する。
末梢動脈傷害の59歳患者を病院報告痛覚で確認する。彼のTcPO2を測定し、足部組織の不十分なオキシジェネーションをもたらしつつ、TcPO2が非常に低いことを発見する。また、患者の足で彼のStO2を測定し、非常に低いことを発見する。それから患者にP188(200mg/kg)を注入する。結果として、TcPO2を改善し、患者の痛みを止める。足の切断術は不要となる。
72歳女性は、標準の基準によってセプシス症候群と診断されている。組織オキシジェネーションは、60%まで低下するStO2により測定された。血清乳酸レベルを用いた血液動態分析結果は、赤血球濃厚液が与えられる前後に観察される。酸素摂取量は、上昇した動脈及び混合した静脈酸素含有量に応じつつ、輸液では増加しない。それから彼女にP188(200mg/kg)を注入する。彼女の酸素摂取量及びStO2が増加する。
32歳男性は、バイク事故で致命的頭部損傷を受ける。脳死の判定後、彼の家族が、移植用に彼の臓器を提供することに同意する。彼はショック状態なので人工呼吸器で維持される。P188(500mg/kg)を静脈内投与で注入し、移植のために除去される前に腎臓及び他の臓器への虚血性傷害を防ぐ。
26歳正常女性は、P188 400mg/kgを注入される。いずれの血液バイタルサイン、酸素消費量、TcpO2又はStO2に変化はなかった。
Claims (16)
- ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合体及び貯蔵損傷により傷ついた血液又は赤血球濃厚液を含む組成物であって、前記ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合体が、以下の化学式:
で表され、そして前記ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合体の量が、貯蔵損傷により傷ついた、輸液用の血液又は赤血球濃厚液の安全性及び有効性を増加させるために効果的であるものとする、前記組成物。 - bは、(C 3 H 6 O)で表される疎水性部の分子量が1200〜3500となる整数である請求項1に記載の組成物。
- ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合体が精製され、低分子量及び高分子量の汚染物質が減少し、多分散性値が1.07以下である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合体が精製され、低分子量物質が減少している、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合体を0.5重量%〜15重量%の量で含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 静脈内注入用に製剤化される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 単回連続注入、複数回連続注入、単回ボーラス投与、又は複数回ボーラス投与としての投与用に製剤化される、請求項7に記載の組成物。
- 疾患又は状態の治療用に使用するものであり、前記治療が血液又は赤血球濃厚液の輸液を含むものとする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療が輸液を含む前記の疾患又は状態が、鎌状赤血球病、急性胸部症候群、末梢動脈疾患、心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患、黄斑変性、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、多臓器不全、虚血(重症虚血肢を含む)、出血性ショック、敗血性ショック、アシドーシス、低体温症、貧血性分解、手術、外傷、急性血液損失、及び血液疾患から選択される、請求項9に記載の組成物。
- 貯蔵損傷により傷ついた血液又は赤血球濃厚液とポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合体とを混合して輸液用組成物を生成する工程を含む、貯蔵損傷により傷ついた、輸液用の血液又は赤血球濃厚液の安全性及び有効性を改善する方法であって、前記血液又は赤血球濃厚液は、貯蔵損傷により傷ついているものとし、そしてポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合体は、以下の化学式:
で表されるものとする、前記方法。 - bは、(C 3 H 6 O)で表される疎水性部の分子量が1200〜3500となる整数である請求項11に記載の方法。
- ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン共重合体の、低分子量及び高分子量の汚染物質が減少し、多分散性値が1.07以下である、請求項11に記載の組成物。
- 組成物が、共重合体を0.5重量%〜約15重量%の量で含む、請求項11に記載の方法。
- 組成物を貯蔵する工程を含む、請求項11に記載の方法。
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