EP2451436A1 - Procédé et compositions pharmaceutiques pour le traitement de l'hyper glycémie post-prandiale du diabète de type ii par voie trans-muqueuse buccale - Google Patents

Procédé et compositions pharmaceutiques pour le traitement de l'hyper glycémie post-prandiale du diabète de type ii par voie trans-muqueuse buccale

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Publication number
EP2451436A1
EP2451436A1 EP10742210A EP10742210A EP2451436A1 EP 2451436 A1 EP2451436 A1 EP 2451436A1 EP 10742210 A EP10742210 A EP 10742210A EP 10742210 A EP10742210 A EP 10742210A EP 2451436 A1 EP2451436 A1 EP 2451436A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
active ingredient
hypoglycemic
diabetes
alcohol
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10742210A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Philippe Perovitch
Marc Maury
Jean-Pierre Dumonteix
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Individual
Original Assignee
Individual
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a method and compositions for ensuring the extemporaneous treatment of hyperglucose
  • HGPP Postprandial Type II Diabetes, thanks to the instantaneous systemic administration of at least one hypoglycemic / insulin secreting active ingredient.
  • the invention relates in particular to the process for the production and extemporaneous administration of a pharmaceutical composition exclusive to this application, as well as to its method of preparation and its use.
  • Diabetes is an international health scourge that affects more than 300 million people worldwide, with an increase of 10 to 15% per year.
  • Type I or insulin proprietary diabetes is characterized by insufficient insulin secretion or lack thereof. It is rapidly fatal without the daily administration of insulin (s) by subcutaneous injection (s).
  • Type II Diabetes or maturity is due to the misuse of insulin by the body. It accounts for 90% of Diabetes cases worldwide and results mainly from overweight and lack of physical activity.
  • Type II Diabetes associates an abnormality of insulin sensitivity and insulin secretion, particularly a strong alteration of the peak of early insulin secretion. Indeed, an element recently identified as the most actively pathogenic and heavy of vascular, cardiac and organic consequences, in Type II Diabetes, is the existence of a post-hyperglycemia peak.
  • HGPP Prandial
  • pancreas In healthy adults, the pancreas produces an early peak of insulin that aims to metabolize any saturated amount of glucose absorbed rapidly cumulatively during the meal. This early insulin peak smooths the sudden changes in blood glucose during meals and the inevitable Post-Prandial Hyperglucose. For example, the administration in the non-diabetic of 20 g of Glucose, reflexively induces an insulin peak greater than 120 micrograms per liter of blood within ten minutes.
  • Type II Diabetes Today there are several treatment approaches for Type II Diabetes, the goal to be achieved is better control and optimization of blood glucose in a stabilized way, so as not to exceed the thresholds of 1, 20 - 1, 40 g Glucose per liter of blood, especially in the post-meal period.
  • Type II Diabetes is usually treated by diet measures and weight loss.
  • the goal of treatment is to reduce the mortality, symptoms and complications of Diabetes.
  • hypoglycemic sulfonamides including Gliclazide, Glibenclamide and hypoglycemic Biguanides including Metformin.
  • Gliclazide is a lipophilic antidiabetic, with a molecular weight of 323 Da, insoluble in water and poorly soluble in alcohol. It acts at the level of the pancreas by stimulating the secretions of islets of Langerhans, increasing the secretion of Insulin or of Peptide C, and also has anti-aggregating type of hematocritic properties.
  • Gliclazide is administered in single doses of 30 to 80 mg for 80 to 160 mg day orally. It is extensively metabolized by the first pass through the liver and all its metabolites are devoid of activity. It is 95% bound to plasma-bearing proteins and has a volume of distribution of approximately 30 liters, the peak of which occurs 11-14 hours after dosing, with a half-life of 10-12 hours.
  • Glibenclamide is a lipophilic active principle, practically insoluble in water and slightly soluble in ethanol. It is likely to induce hypoglycaemia and is a proven cardiovascular protector.
  • Glibenclamide is administered in unit doses of 2.5 to 5 mg per 10 mg / day on average (maximum 15 mg / day). It is highly metabolized by the liver, with a late peak plasma, but with an interesting effect / dose ratio.
  • Metformin hydrochloride is a common amphiphilic antidiabetic, of 165 Da molecular weight soluble in water and poorly soluble in alcohol. This active ingredient is a cardiovascular protector that does not affect the pancreatic production of insulin but on the hepatic metabolism of sugar and glycogen, as well as the use of glucose by the tissues.
  • Metformin is administered in unit doses of 500 and 1000mg, for 1000 mg to 3000 mg per day, its absorption being 50 to
  • Type II Diabetes where it is possible to combine a slow insulin prolonged release over 24 hours and fast insulin, injected before any meal, guaranteeing a peak insulin per and post-prandial adaptable to the unit by each patient, the hypoglycemic treatments proposed for Type II Diabetes do not make it possible to regulate the postprandial glucose so as to keep it close to the physiological requirements and Recommendations of the International Health authorities, ie less than 140 mg of glucose per day. liter of blood (7.8 nmol / l).
  • Drugs currently used for the chronic treatment of Type II Diabetes such as Metformin-based drugs, all administered orally, provide late-onset activity and pharmacological availability that remains linear. They therefore remain unable to reduce at a given moment the sudden and powerful appearance of the post-Prandial Hyperglucose peak.
  • the recommendations of the health authorities related to the treatment of Type II diabetes recommend that the change in blood glucose between "fasting glucose” and “postprandial blood glucose” should not present a difference greater than 0.2-0 , 3 g / 1, ie a very small margin of fluctuation, difficult to control with the currently available pharmacological means, all administered orally and some by injection which complicates the therapeutic management by patients.
  • Glinides such as Mitiglinide or Nateglinide
  • Repaglinide which is an oral hypoglycemic agent which binds to the sulphonylurea receptors of pancreatic beta cells and thus causes rapid and short-term insulin secretion. duration, able to better respond to a hyperglycemic rise.
  • Repaglinide a derivative of benzoic acid, is a lipophilic molecule of molecular weight 452.6 administered at a rate of 1 mg per meal. The drug should be taken orally 15 minutes before each meal three times a day, for better postprandial glycemic control.
  • Repaglinide thus ingested induced the onset of an insulinotropic response approximately 30 minutes after its intake, but with a large interindividual variability (60%) of its plasma concentration as well as intra-individual variability (35%) requiring frequent adjustments of dosage. Its therapeutic efficacy therefore remains uncertain because of its digestive absorption and especially of its first hepatic passage, elements which alter the immediate pharmacological bioavailability in a variable manner. This treatment is therefore not satisfactory especially since it has been shown that Glinides cause more hypoglycemia and weight gain than conventional treatments like Metformin, which is logical since the latter has no activity insulinosécr réellee.
  • Incretins or Gliptins are intestinal hormones, released by endocrine cells of the intestinal epithelium at the arrival of nutrients. They play an important role in potentiating the effect of glucose on pancreatic cells.
  • GLP-1 Glucagon Like Peptide-1
  • GIP Glucose-dependent Insulinotropic
  • GLP-1 has a strong insulinotropic effect in Type II diabetic patients.
  • by its ability to stimulate insulin synthesis helps maintain insulin stores pancreatic Beta cells.
  • HbAI C hemoglobin is reduced by 1.3%, with an improvement in insulin sensitivity and pancreatic Beta cell function.
  • LPG-1 can not be administered orally because of its peptide nature, and its use requires an injection.
  • its half-life in vivo is extremely short for about 1 to 2 minutes, due to its rapid degradation by a ubiquitous enzyme, dipeptidylpeptidase, which makes its use impossible.
  • Forms of LPG-1 resistant to degradation have been developed, in particular Sitagliptin or Vildagliptin or Saxagliptin.
  • Vildagliptin is an amphiphilic molecule soluble in water and organic solvents of molecular weight 303.99 Da with a bioavailability around 85%.
  • Sitagliptin is an amphiphilic molecule of molecular weight 407,314 Da, soluble in water and certain organic solvents, whose absolute bioavailability is of the order of 87%. It is related to plasma proteins and the average volume of distribution in the body of a single dose of 100mg of Sitagliptin intravenously is about 198 liters. Saxagliptin with a molecular weight of 315.41 da has a variable bioavailability of 50 to 75% of the dose administered orally; this lipophilic molecule has a high organic distribution volume, close to 180 liters. We can see that these molecules share very similar characteristics.
  • Treatment of Type II Diabetes is therefore currently incomplete and does not meet the requirements of the International Recommendations for the Reduction of the Post-Prandial Hyperglucose Peak.
  • the available therapeutic means therefore remain unsuitable, since no medicine that can be easily used by outpatients by hundreds of millions of patients is today able to oppose the HGPP peak in order to contain it within the recommended limits of a maximum blood glucose lower than 1, 4 g / l, throughout the per / post prandial time.
  • the objective of the present invention is to overcome the shortcomings and drawbacks of the prior art by providing compositions and a method of administering insulinotropic pharmaceutical compositions of rapid action, easy to use and moderate cost. , to control hyperglycemia peaks at mealtime, a major goal in the treatment of Type II Diabetes.
  • the invention aims at a very specific embodiment making it possible to guarantee the instantaneous oral transmucosal administration of an effective dose of at least one insulinotropic hypoglycemic active ingredient, very particularly in the punctual treatment of HyperGlycemia Post. - Prandiale (HGPP) Type II Diabetes in humans or animals, by the implementation of a hydroalcoholic solution in which is dissolved stably and complete at least one hypoglycemic active ingredient.
  • HGPP Type II Diabetes in humans or animals
  • the invention also provides a method of preparation as well as the use of this drug for the treatment of Type II Diabetes in humans or animals, specifically the point treatment necessary for the reduction of HGPP.
  • the method and the compositions according to the invention induce an instant hypoglycemic activity, equivalent to that which could occur by injection.
  • an immediate and complete oral trans-mucosal passage in a small volume of a therapeutic preparation based on dosages of hypoglycemic / insulinotropic molecules at least 30 to 50% lower than those usually delivered orally, while limiting any salivary dilution and deglutition of said molecules, these are thus delivered almost instantaneously to the vascular system for a distribution of the whole assay at the specific receptors of their organic pharmacological activity, in order to produce a stimulation of the secretion of insulin or to act on gluconeogenesis
  • the formulation is easy to use, inexpensive, readily available and non-invasive. It allows the administration of an immediately bioavailable amount of hypoglycemic / insulinotropic molecules, so that it can prevent the rise of a sudden hyperglycemia, in particular to reduce temporarily the HGPP of Diabetes Type II.
  • the already existing hypoglycemic / insulinotropic molecules can be used much more efficiently, at reduced weight doses of 30 to 50% compared to those administered orally, and for the new purpose of clipping the peaks.
  • HGPP peaks that no treatment of the prior art can really handle, except by injectable insulin.
  • the invention therefore makes it possible to confer on old and known molecules a new and novel therapeutic competence and role, namely to reduce extemporaneously the Post-Prandial Hyperglycemia of Type II Diabetes, an element recognized as eminently pathogenic but currently beyond real control. therapeutic.
  • the invention thus meets the international therapeutic demand and the concerns of the State Health authorities, without complicating the therapeutic approach and habits. patient treatment, ie without imposing additional costs or constraints such as repeated injections of insulin used in the treatment of Type I Diabetes.
  • the subject of the invention is therefore a pharmaceutical composition in the form of a hydroalcoholic solution in which at least one hypoglycemic / insulinotropic active principle is dissolved in a stable and complete manner, at a dosage reduced by at least 30 to 50%. compared to that used orally, for its application as a drug in the ad hoc treatment of Type II Diabetes HGPP.
  • the hydroalcoholic solution at least 30 degrees alcohol.
  • transmucosal route any passive crossing of a lipophilic or amphiphilic molecule presented in a state of stable and complete dissolution through the lingual, sublingual, gingival, palatal, jugal mucosa, or any other mucosa provided with a lipophilic epithelium, constitutive of the oral cavity.
  • stable and complete dissolution state is meant a state of dissolution restoring the active ingredient in the molecular state and weakly ionized in its dissolution medium, a state of dissolution preventing any eventuality of an untimely recrystallization.
  • hydro-alcoholic solution titrating X degrees of alcohol means a solution having an alcohol degree of X, corresponding to the ratio between the volume of pure alcohol (100 °) contained in the hydroalcoholic solution and the total volume of this solution.
  • the degree of alcohol in the hydroalcoholic solution varies depending on the degree of alcohol used to form the solution and the water / alcohol ratio of the solution. For example for an alcohol initial at 100 degrees and a ratio water / alcohol 50/50, the hydroalcoholic solution title 50 degrees of alcohol.
  • active ingredient hypoglycemic / insulinotropic reduced dosage any lipophilic or amphiphilic active ingredient capable of decreasing the blood sugar level or preventing the increase of blood sugar level at the peak of Per / Post-Prandial HyperGlycemia (HGPP), this active principle being administered by the oral peri-mucous route under a lower fraction of
  • hypoglycemic / insulinotropic active principle is present in base form and / or in salt form, for example in the form of succinate,
  • the active ingredient is chosen from all lipophilic or amphiphilic insulinotropic hypoglycemic agents / active principles with a molecular weight of less than 1000 Da.
  • hypoglycemic sulfonamides include Gliclazide and Glibenclamide.
  • hypoglycemic Biguanides include Metformin.
  • Glinides include Mitiglinide, Nateglinide or Repaglinide.
  • Suitable Incretins or Gliptins include Sitagliptin, Vildagliptin and Saxagliptin.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is in the form of a hydroalcoholic solution having a small volume, namely a volume of less than 2 ml, in which is dissolved in a stable and complete manner a small amount of water.
  • the formulation according to the invention may optionally also comprise a pH-correcting agent.
  • pH corrector agent is meant any acidic agent or any basic agent that does not alter the physicochemical characteristics of the active ingredient (s).
  • the pH-correcting agent is chosen from sodium carbonates and bicarbonates, monosodium or disodium phosphates, triethanolamine, sodium hydroxide (NaOH) and potassium hydroxide (KOH), but also hydrochloric, sulphuric acid agents.
  • composition or formulation may also comprise, according to the active principles under consideration and their specific dosages, an adjuvant element for potentiating the dissolution of the active ingredient, which will not interfere with the hypoglycemic pharmacodynamic activity of the active antidiabetic agent.
  • an adjuvant element for potentiating the dissolution of the active ingredient which will not interfere with the hypoglycemic pharmacodynamic activity of the active antidiabetic agent. It may be, for example, Tocofersolan or TEPGS, an ester combining two chemical structures, those of vitamin E and
  • Polyethylene Glycol with low molecular weight between 1000 and 2000 daltons.
  • the composition according to the invention is in the form of a hydroalcoholic solution comprising between 30 and 95% alcohol by weight and a water content of between 5 and 70%. Even more preferentially, the formulation according to the invention is in the form of a hydroalcoholic solution comprising between 40 and 85% of alcohol by weight and a water content of between 60 and 15%.
  • the hydroalcoholic solution has a degree of alcohol of at least 30 °, preferably between 30 and 90 °, more preferably between 40 ° and 60 °.
  • This degree of alcohol is particularly suitable for lipophilic or amphiphilic hypoglycemic / insulinotropic molecules and allows their constant and complete dissolution as well as their almost instantaneous total absorption through the oral mucosa.
  • the hydroalcoholic solution is the only organic solvent used in the formulation according to the invention.
  • the alcohol of the hydroalcoholic solution acts not only as a solvent, but also as a promoter of an accelerated mucosal absorption of the active principle in question, absorption whose rate increases as a function of the degree of elevation. of alcohol used. This second role becomes the main role of alcohol in cases where the molecules considered are much more water-soluble than alcohol-soluble.
  • the hydroalcoholic solution is based on water and ethanol.
  • Metformin a complete dissolution of said active ingredient is obtained, for example at a level of 150 mg of Metformin per 1 ml of aqueous alcohol solution at approximately 30 °.
  • a formulation allows the passage through mucosal Metformin, a passage that was not conceivable until then.
  • this concentration remains illustrative and adaptable according to the subjects and the evolution of Post-Prandial HyperGlycemia of their Type II diabetes, given the great variability of the weighting assays used for this molecule with multiplying coefficients up to to six times the unit dosage.
  • the invention makes it possible to obtain complete dissolution of said active ingredient at a level of 1 mg of Glibenclamide per 1 ml of aqueous-alcoholic solution at approximately 50 °.
  • the dissolution coefficient of the active ingredients and the useful dosage can therefore be adapted by the means of the invention, modulating them on the one hand as a function of the degree of alcohol desired for a transient passage. mucosal accelerated and secondly according to the preferred weight ratio established for each active ingredient following the water / ethanol equilibrium and possible adjuvants pH or dissolution used.
  • the pH of the formulation according to the invention is between 4.5 and 9.0, more preferably between 4.5 and 8. These pHs are favorable to optimal absorption of the solution.
  • the formulation according to the invention allows the active ingredient passively pass through the oral mucosa in a period of less than 6 seconds after liquid deposition in contact with a given oral mucosal surface.
  • the advantage of this very fast absorption time is that it makes it possible to prevent stagnation of the solution and the active ingredient in the oral atmosphere as well as their untimely mixing with saliva capable of altering them, which would introduce a rupture in the continuity and the stability of the dissolution of the active principle (s).
  • This short delay also makes it possible to prevent any reflex swallowing of the solution and of the active principle it contains, in the digestive tract.
  • the high intravascular concentration of the active ingredient and its distribution without delay have the advantage of conferring on it a concentrated pharmacodynamic effect on its insulin-secreting pancreatic receptor target, so-called "Flash" effect, inaccessible until then.
  • the oral trans-mucosal passage of the active principle presented in a state of dissolution according to the invention on the side of the external epithelial membrane, consisting of phospholipidic structures which passively absorb, by elective affinity, the lipophilic molecules presented in a stable and complete dissolution state, is based on an osmotic call to the other side of said membrane, in which the concentration of dissolved active ingredient and that of the alcoholic solution considered together.
  • the osmotic appeal is all the more perennial and powerful as the degree of alcohol that serves as an absorption promoter is high.
  • a suitable degree of alcohol is between 30 ° and 90 °, preferably between 30 ° and 65 °. This makes it possible simultaneously to obtain and adjust the best dissolution coefficient and specific stabilization for each molecule as well as promoting its trans-mucosal passage within 4 to 6 seconds.
  • the invention may be an antidiabetic medicament consisting of a hydroalcoholic solution containing between 30 and 65 ° of alcohol, in which is dissolved between 3 and 10 mg of Gliclazide.
  • hydroalcoholic solution containing 50 degrees of alcohol comprising 3.5 mg of gliclazide per ml.
  • the antidiabetic medicament according to the invention may consist of a hydroalcoholic solution containing between 40 and 60 ° of alcohol, having a volume of between 0.75 ml and 1.5 ml in which is dissolved between 15 and 225 mg Metformin.
  • the hypoglycemic active ingredient may also be Glibenclamide.
  • the antidiabetic medicament according to the invention may consist of a hydroalcoholic solution containing between 30 and 65 ° of alcohol, in which is dissolved between 0.25 and 1 mg of Glibenclamide per treatment unit.
  • the active ingredient may also be selected from Glinides.
  • This may include Repaglinide.
  • the antidiabetic medicament according to the invention may consist of a hydroalcoholic solution containing between 30 and 70 degrees of alcohol, in which is dissolved between 0.05 and 1 mg of Repaglinide per treatment unit.
  • the active ingredient may be chosen from Gliptins or Incretins. This may include Sitagliptin, Vildagliptin or Saxagliptin.
  • the antidiabetic medicament according to the invention may consist of a hydroalcoholic solution containing between 30 and 70 degrees of alcohol, in which is dissolved between 0.25 and 45 mg of Sitagliptin per treatment unit.
  • the antidiabetic medicament according to the invention may also consist of a hydroalcoholic solution containing between 30 and 70 degrees of alcohol, in which is dissolved between 0.25 and 25 mg of Vildagliptin per treatment unit.
  • the antidiabetic medicament according to the invention can still be constituted by a hydroalcoholic solution containing between 30 and 70 degrees of alcohol, in which is dissolved between 0.25 and 1, 5 mg Saxagliptin.
  • the mucous membranes of the mouth have a very dense network of micro-vessels, almost spongy, so that the molecules, both of alcoholic solvent and dissolved active ingredient, which cross the lipophilic pores of the epithelial membrane, are instantly captured by the microcirculation and collected to the sublingual veins, then the jugular veins towards the heart. This phenomenon is accentuated by the presence of alcohol which causes vasodilation and an increase in the local microvascular flow of the mucous membranes.
  • the totality of the alcohol and the active ingredient dissolved therein according to the invention passes through the mucosa.
  • the use of the dosage form according to the invention makes it possible to passively administer a dose of hypoglycemic / insulin stimulant, immediately absorbed as soon as deposited in contact with the mucosa, to be distributed in the instant by the vascular route, without any delay for its pharmacological action and without undergoing the prior destructive effects of the digestive and hepatic passages.
  • the pharmaceutical composition according to the invention thus allows an immediacy of complete tissue absorption of hypoglycemic molecules, then their distribution in the central circulation of the body (jugular vein, superior vena cava, right heart, pulmonary arteries, lungs, left heart, then systemic arterial circulation from the Aorta), generating a rapid pharmacodynamic response of "flash" type.
  • a galenic form according to the invention made from a composition of 225 mg of Metformin solubilized in 1.5 ml of a 30 ° ethanol hydroalcoholic solution, the whole of this very significant dose of metformin can be administered almost instantaneously and passively.
  • This 225 mg dose is close to the theoretically available maximum fraction of a normally administered oral dose (500 mg), which represents at most 50% (250 mg) of the usual oral dose.
  • a dosage form according to the invention made from 5 mg of Gliclazide solubilized in 1 ml of a 50 ° ethanol solution, it is possible to administer a dose almost instantaneously and passively (5 mg per liter of blood). greater than the maximum theoretically available fraction of a dose normally administered orally. Indeed, to obtain in the case of an oral dose, a plasma concentration equivalent to 1 mg of Gliclazide per liter of blood as with the composition according to the invention, it would require at least 30 mg of Gliclazide, its average volume. of distribution in the body being 30 liters.
  • the bioavailability of the dose administered by the local mucous membrane is complete.
  • the hydroalcoholic solution according to the invention titrating at least 30 degrees of alcohol, has not only the advantage of solubilizing the hypoglycemic / insulinotropic molecules, although they are lipophilic, which allows their spontaneous peri-mucous absorption but also protect the pharmaceutical formulation against microbiological contamination without having to introduce antimicrobial preservative (s).
  • hydroalcoholic solution according to the invention has a quadruple competence:
  • the degree of alcohol doubly increases the rate of mucosal absorption, both by osmotic effect and by causing reflex microvascular vasodilatation, which accelerates the local micro-circulatory flow, and
  • the present invention offers a great simplicity of realization and a very good galenic stability: the extremely simplified solution water / alcohol guarantees the solubilization of the active principle and makes it possible to abstract the excipients usually used for the conventional pharmaceutical preparations, including the preservatives .
  • the pharmacodynamic action time of the drug according to the invention is very short, compared to the slowness of absorption of hypoglycemic / insulinotropic drugs that require a waiting time of at most 30 minutes for Glinides, between the taking of the drug and the beginning of the hypoglycemic pharmacological action. It allows to act without delay to reduce the peak of Post-Prandial HyperGlycemia.
  • the quasi-instantaneous pharmacological delivery can allow a patient to self-administer the drug in per / postprandial period, for an effect equivalent to the effectiveness of a subcutaneous or intravenous injection flash in the circulation , without the inconveniences of skin break-ins and iatrogenic risks related to this type of administration.
  • the invention provides a treatment of Post-Prandial Hyperglycemia in the treatment of Type II Diabetes, readily available, effective, immediate, simple and for a reasonable unit and therapeutic cost compared to the current ones of this affection.
  • the gain in terms of dose / effect ratio compared to existing antidiabetic drugs is at least 84 to 98% for Gliclazide, 60 to 93.4% for Glibenclamide, 50 to 90% for Gliclazide.
  • Repaglinide from 50 to 99.75% for Sitagliptin and from 50 to 99.75% for Vildagliptin, from 85 to 97.5% for Saxagliptin.
  • the administration of the pharmaceutical composition according to the invention thus allows a field of economy of dosage effective in the proportions indicated above for each molecule, for a therapeutic effect obtained without delay and which also allows a new therapeutic effect never reached until then, namely, the punctual treatment of Post-Prandial HyperGlycemia in Type II Diabetics.
  • the administered hypoglycemic / insulinotropic molecules do not encounter any significant obstacle for their instantaneous arterial delivery to their hepatic or pancreatic target receptors that they gain in a few seconds, the administered basic dose is considerably reduced, comparable to the essential bioavailable dose. to exercise the required instant theoretical pharmacological activity.
  • This dose is of course dependent on the active ingredient administered and the patient targeted. It is preferably between 0.025 mg and 250 mg of active principle, depending on said active ingredient considered, for volumes of hydroalcoholic solution ranging from 0.25 ml to 2 ml.
  • the administration of the medicinal product according to the invention may be situated between 5 and 15 minutes after the start of a meal, so as to simulate the first physiological insulin secretion phase still deficient in diabetic patients. II, a phase normally located a few minutes after the start of the meal but delayed up to 30 minutes and 3 times less important in Type II diabetics.
  • the dose of hypoglycemic / insulinotropic active ingredient administered according to the invention has the advantage of being directly active by inducing an instantaneous stimulation of insulin production close to secretion. physiological normal for some or an action on hepatic metabolism of sugar and the use of glucose by the tissues for others.
  • the instantaneous stimulation of induced insulin production is very close to a normal physiological insulin production, which allows an infinitely more dynamic regulation of Post-Prandial Hyperglycemia peaks, adapted to the patient considered. compared with Glinide-based drugs of the prior art.
  • this insulinotropic competence of the drug according to the invention is close to that of a rapid injection of insulin that the Type I diabetic is administered subcutaneously, a few moments before the meal.
  • the invention for insulin secretory hypoglycemics and in particular for Glinides, allows a release at once rapid (a few minutes) and short (1 to 2 hours) of insulin, corresponding specifically to the duration recognized peak post-Prandial Hyperglycemia, without risk of iatrogenic hypoglycemia.
  • the oral mucosa having a total surface of extremely broad absorption, multiplied by its character of pleated villous tissue
  • the administration of the drug according to the invention is devoid of any risk of inadvertent swallowing or false route . Indeed, it allows an extremely fast peri-mucous passage that prevents any salivary dissolution or swallowing of the active ingredient administered, with the advantage of not destabilizing the mucous membranes, with various elements or excipients.
  • the formulation according to the invention is particularly suitable for punctual ambulatory treatment of Post-Prandial Hyperglycemia Type II Diabetes which must be taken several times a day, namely for each meal.
  • an aqueous alcohol solution of 0.75 ml of ethanol at 50 ° can produce only a circulating theoretical alcohol concentration of less than 0.017 g per liter of blood, according to the official Widmark reference formula, ie one thirtieth the legal tolerance in France established at 0.5 g per liter of blood.
  • Oral mucosal administration is almost completely premature and spontaneously exhaled through the alveolar surfaces of the lung tissue where it was immediately driven by the pulmonary artery. Therefore, another significant advantage of the method of administration of the invention, there is virtually no systemic alcoholic administration.
  • the invention relates to a process for preparing the formulation.
  • a method of manufacturing the product according to the invention, particularly adapted, comprises the following steps:
  • the method comprises the following steps:
  • the process may optionally comprise the following steps before filtration:
  • the present invention can be used in the context of a Type II diabetes treatment, for the instantaneous administration at reduced and useful doses of hypoglycemic agents, especially hypoglycemic sulphonamides, hypoglycemic Biguanides, Glibenclamide, Glinides or
  • Incretins in particular Metformin, Gliclazide, Gibenclamide, Repaglinide, Sitagliptin or Vildagliptin or Saxagliptin.
  • the present invention can be used for producing a medicament with oral transmucosal administration to counter the appearance of Post-Prandial Hyperglucose peaks in the treatment of
  • Type II diabetes and prevent all associated risks.
  • Such a drug is a simple, effective, exclusive and moderately costly answer to the problem of therapeutic management of Post-Prandial Hyperglycemia peaks, hitherto impossible to treat or very marginally, with the advantage of being able to use inter alia molecules already known in their conventional oral application, thus extensively evaluated for most of them for decades on populations of tens of millions of subjects.
  • the invention allows for a previously unbalanced rebalancing of Type II Diabetes treatment, by administration of an oral hypoglycemic molecule to conventional background therapy, combined with the administration of extemporaneous spot treatment of HyperGlycemia Post. -Prandiale
  • HGPP HGPP
  • HGPP a product according to the invention dedicated to specifically compensate for the post-Prandial Hyperglucose peak. It is thus possible to treat simultaneously the two determining aspects of the affection.
  • the invention thus provides the therapeutic response hitherto deficient or insufficient, that of the treatment of post-Prandial Hyperglucose (HGPP).
  • HGPP post-Prandial Hyperglucose
  • the pharmaceutical composition according to the invention corresponding to a very small fluid volume, is very easy to administer.
  • a patient can easily deposit it in his mouth in direct contact with a specific area of mucosa, reduced surface.
  • the patient must deposit the formulation according to the invention in a mucosal territory protected from salivary secretions, for example the juvenile gutter, bounded on the one hand by the lower and outer gingival crown and on the other by the mucous wall of the lower and inner faces of the cheeks and lower lip.
  • This channel represents on average a closed reservoir about 18 cm long and 1 to 1.5 cm deep, a mucosal absorption surface of 35 to
  • the formulation according to the invention requires a specific industrial packaging, in order to allow its safe, simple and ergonomic use and to prevent any degradation of the active ingredient in contact with air or light.
  • a particular embodiment consists in using a packaging, preferably of small size, plastic or flexible metalloplastic or glass, opaque, filled under an inert atmosphere such as nitrogen, for the protection of the stability of the composition and the impermeability to oxygen and radiation.
  • a packaging preferably of small size, plastic or flexible metalloplastic or glass, opaque, filled under an inert atmosphere such as nitrogen, for the protection of the stability of the composition and the impermeability to oxygen and radiation.
  • these packages comprise a cannula allowing the precise and easy deposition of the solution according to the invention in contact with an adequate mucosal area.
  • the galenic form according to the invention is packaged in single-dose packages of 0.1 to 2 ml, capable of providing a precise adequate dose of active ingredient, adaptable to each patient.
  • this packaging is easy to transport and allows easy use of the dosage form at any time of the day.
  • Formulation 1 Gliclazide 5mg for 1, 5ml at about 50 ° of Ethanol
  • Formulation 2 Gliclazide 3mg for 0.9ml at about 50 ° of Ethanol
  • Formulation 4 Glibenclamide 1 mg for 1 ml at about 50 ° of Ethanol
  • Formulation 5 Metformin 150 mg for 1 ml of alcohol at 30 °:
  • Formulation 7 Repaglinide 0.125 mg per 0.25 ml of 50 ° hydroxyl alcohol solution:
  • This seventh example of formulation can be obtained by the implementation of the method described by following:
  • Formulation 8 Repaglinide 0.25 mg per 0.5 ml of 50 ° hydroalcoholic solution:
  • Formulation 9 Repaglinide 0.5 mg per 1 ml of 50 ° hydroxyl alcohol solution:
  • Formulation 10 Sitagliptin 5 mg per 0.5 ml of 50 ° hydroxyl alcohol solution: - Sitagliptin 5 mg
  • Formulation 11 Sitagliptin 10 mg per 0.5 ml of 50 ° hydroxyl alcohol solution:
  • Formulation 13 Vildagliptin 2.5 mg per 0.5 ml of 50 ° hydroxyl alcohol solution:
  • Formulation 15 Vildagliptin 10 mg per 1 ml of 50 ° hydroxyl alcohol solution:
  • Formulation 16 Vildaqliptin 15 mq for 1 ml of 50 ° hydroxyl alcohol solution:
  • Formulation 17 Saxaqliptin 1.5 mq for 0.5 ml of 50 ° hydroxyl alcohol solution:
  • Formulation 18 Saxagliptin 0.75 mg per 0.5 ml of 50 ° hydroxyl alcohol solution:
  • This eighteenth example formulation can be obtained by implementing the method described as follows:
  • Formulation 19 Saxagliptin 0.5 mg per 0.5 ml of 50 ° hydroxyl alcohol solution:
  • Formulation 20 Saxaqliptin 0.25 mg for 0.25 ml of 50 ° hydroalcoholic solution:
  • This twentieth example of formulation can be obtained by the implementation of the method described by following:
  • the invention is also applicable to the animal, in particular to the treatment of overweight pets suffering from type II diabetes, such as dogs for example.

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Abstract

L'objet de l'invention est un procédé et une composition pharmaceutique sous forme d'une solution hydroalcoolique dans laquelle est dissous de façon stable et complète au moins un principe actif hypoglycémiant/insulinotrope à un dosage réduit de 30 à 50% par rapport au dosage unitaire usuel par voie orale, pour son application par voie trans-muqueuse buccale dans le traitement ponctuel de l'HyperGlycémie Post-Prandiale du Diabète de Type II chez l'homme ou l'animal. L'invention se rapporte également à un procédé de préparation de cette formulation et à son utilisation spécifique pour le traitement ponctuel de l'HyperGlycémie Post-Prandiale (HGPP) dans le cadre du Diabète de Type II.

Description

Procédé et compositions pharmaceutiques pour le traitement de l'hyperglycémie post-prandiale du diabète de type II par voie trans-muqueuse buccale
La présente invention concerne un procédé et des compositions permettant d'assurer extemporanément le traitement de l'HyperGlycémie
Post-Prandiale (HGPP) du Diabète de Type II, grâce à l'administration systémique instantanée d'au moins un principe actif hypoglycémiant/insulinosécréteur.
L'invention se rapporte en particulier au procédé de réalisation et d'administration extemporanée d'une composition pharmaceutique exclusive à cette application, ainsi qu'à son procédé de préparation et à son utilisation.
Le Diabète est un fléau sanitaire international qui affecte plus de 300 millions de sujets dans le monde, avec une progression de 10 à 15% par an.
Il s'agit d'une maladie chronique, définie par une trop grande concentration de sucre dans le sang, qui apparaît lorsque le pancréas ne sécrète pas assez d'insuline ou quand l'organisme utilise mal l'insuline qu'il produit. À la longue, l'hyperglycémie provoquée par la présence excessive de glucose dans le sang entraîne certaines complications, notamment au niveau des yeux, des reins, des nerfs, du cœur et des vaisseaux sanguins.
Il existe 2 types principaux de Diabète.
Le Diabète dit de Type I ou insulinoprive se caractérise par une sécrétion insuffisante d'insuline ou son absence. Il est rapidement mortel sans l'administration quotidienne d'insuline(s) par injection(s) sous- cutanée(s).
Le Diabète dit de Type II ou de la maturité, est dû à une mauvaise utilisation de l'insuline par l'organisme. Il représente 90% des cas de Diabète dans le monde et résulte principalement d'un surpoids et du manque d'exercice physique.
La physiopathologie du Diabète de Type II associe une anomalie de l'insulinosensibilité et de l'insulinosécrétion, en particulier une forte altération du pic d'insulinosécrétion précoce. En effet, un élément déterminé récemment comme le plus activement pathogène et lourd de conséquences vasculaires, cardiaques et organiques, dans le Diabète de Type II, est l'existence d'un pic d'HypergGlycémie Post-
Prandiale (HGPP), lié à l'absence de réponse de sécrétion insulinique précoce.
Chez l'adulte sain, le pancréas produit un pic précoce d'insuline qui a pour but de métaboliser toute quantité saturante de glucose absorbée de manière rapidement cumulative au cours du repas. Ce pic insulinique précoce permet de lisser les variations brutales de glycémie au cours des repas ainsi que l'inévitable HyperGlycémie Post-Prandiale consécutive. À titre d'exemple, l'administration chez le non-diabétique de 20g de Glucose, induit de manière réflexe un pic insulinique supérieur à 120 microgrammes par litre de sang dans les dix minutes suivantes.
Chez le diabétique de Type II, le même test induit un pic insulinique moyen de 35 microgrammes par litre de sang seulement, soit un déficit de
71 %, et se trouve pathologiquement décalé de 30 minutes pour son délai d'apparition.
Du fait de cette absence de réponse de sécrétion insulinique précoce, les variations glycémiques per et post-prandiales ne sont pas régulées, et les diabétiques de Type II doivent supporter des niveaux d'HyperGlycémie Post-
Prandiale considérablement élevés, supérieurs à 2 à 3 grammes par litre, qui, bien que non ressentis, représentent une menace cachée dès les premiers stades de la maladie.
Aujourd'hui il existe plusieurs approches de traitement pour le Diabète de Type II, le but à atteindre étant un meilleur contrôle et une optimisation de la glycémie de manière stabilisée, afin de ne pas dépasser les seuils de 1 ,20 - 1 ,40 g de Glucose par litre de sang et ce tout particulièrement en période post-prandiale. Au départ le Diabète de Type II est généralement traité par des mesures de régime et par la perte de poids. L'étape suivante, si nécessaire, est un traitement par des antidiabétiques oraux éventuellement associés à une insulinothérapie pour maintenir une glycémie proche de la normale. L'objectif du traitement est la réduction de la mortalité, des symptômes et des complications liées au Diabète.
Parmi les antidiabétiques de fond connus, on peut citer notamment les Sulfamides hypoglycémiants dont le Gliclazide, le Glibenclamide et les Biguanides hypoglycémiants dont la Metformine.
Le Gliclazide est un antidiabétique lipophile, de poids moléculaire de 323 Da, insoluble dans l'eau et faiblement soluble dans l'alcool. Il agit au niveau du pancréas en stimulant les sécrétions des îlots de Langerhans, augmentant la sécrétion d'Insuline ou de Peptide C, et présente également des propriétés hémato-vasculaires de type anti-agrégant. Actuellement le
Gliclazide est administré en dosages unitaires de 30 à 80mg pour 80 à 160 mg jour par voie orale. Il est extensivement métabolisé par le premier passage hépatique et tous ses métabolites sont dépourvus d'activité. Lié à 95% aux protéines porteuses plasmatiques, il présente un volume de distribution d'environ 30 litres, dont le pic plasmatique survient 11 à 14 heures après la prise, avec une demi-vie de 10 à 12 heures.
Autre Sulfamide, le Glibenclamide est un principe actif lipophile, pratiquement insoluble dans l'eau et légèrement soluble dans l'éthanol. Il est susceptible d'induire des hypoglycémies et est un protecteur cardio- vasculaire démontré. Actuellement, le Glibenclamide est administré en dosages unitaires de 2,5 à 5mg, pour 10 mg/jour en moyenne (au maximum 15 mg/jour). Il est très métabolisé par le foie, avec un pic plasmatique tardif, mais doté d'un rapport effet/dose intéressant.
La Metformine hydrochloride est un antidiabétique amphiphile courant, de poids moléculaire de 165 Da soluble dans l'eau et faiblement soluble dans l'alcool. Cet actif est un protecteur cardio-vasculaire qui n'agit pas sur la production pancréatique d'insuline mais sur les métabolismes hépatiques du sucre et du glycogène, ainsi que sur l'utilisation du glucose par les tissus. Actuellement, la Metformine est administrée en dosages unitaires de 500 et 1000mg, pour 1000 mg à 3000 mg par jour, son absorption étant de 50 à
60%. Elle n'est pas liée aux protéines plasmatiques et présente un volume de distribution compris entre 63 et 276 litres avec une longue demi-vie. Toutefois, si ces traitements tendent à optimiser la glycémie des patients atteints de Diabète de Type II, aucun d'entre eux ne prend en compte et ne permet de traiter efficacement le problème majeur et constant du pic dΗyperGlycémie Post-Prandiale (HGPP).
En effet, contrairement au Diabète de Type I, où il est possible d'associer une insuline lente à libération prolongée sur 24 heures et une insuline rapide, injectée avant tout repas, garantissant un pic insulinique per et post-prandial adaptable à l'unité près par chaque patient, les traitements hypoglycémiants proposés pour le Diabète de Type II ne permettent pas de réguler la glycémie post-prandiale de façon à la maintenir proche des exigences physiologiques et des Recommandations des Autorités Sanitaires internationales, à savoir moins de 140mg de glucose par litre de sang (7,8nmol/l).
Les médicaments actuellement utilisés pour le traitement chronique du Diabète de Type II, comme les médicaments à base de Metformine, tous administrés par voie orale, offrent une activité tardive après la prise et une disponibilité pharmacologique qui demeure linéaire. Ils demeurent donc incapables de réduire à un instant donné l'apparition brutale et puissante du pic d'HyperGlycémie Post-Prandiale.
Or les recommandations des Autorités Sanitaires rapportées au traitement du Diabète de Type II, préconisent que la variation de glycémie entre la « glycémie à jeun » et la « glycémie post-prandiale » ne doit pas présenter d'écart supérieur à 0,2-0,3 g/1, soit une marge très réduite de fluctuation, difficilement maîtrisable avec les moyens pharmacologiques actuellement disponibles, tous administrés par voie orale et quelques uns par voie injectable ce qui complexifie la gestion thérapeutique par les patients.
C'est pourquoi de nouvelles classes thérapeutiques, comme les inhibiteurs de l'Alpha-Glucosidase, les Glinides ou les Gliptines (ou Incrétines), ont été développées afin de compléter l'action régulatrice constante mais insuffisante de ces hypoglycémiants-insulinosécéteurs, administrés en traitement de fond qui demeurent inadaptés à réduire les pics d'HyperGlycémie Post-Prandiale. Parmi ces nouvelles molécules, on peut citer notamment les Glinides, comme le Mitiglinide ou Natéglinide, et en particulier le Répaglinide, qui est un hypoglycémiant oral qui se lie aux récepteurs sulfonylurées des cellules pancréatiques bêta et provoque ainsi une sécrétion insulinique rapide et de courte de durée, capable de mieux répondre à une montée hyperglycémique.
Le Répaglinide, dérivé de l'acide benzoïque, est une molécule lipophile de poids moléculaire 452,6 administré à raison d'1 mg par repas. Le médicament doit être pris par voie orale 15 minutes avant chaque repas trois fois par jour, en vue d'un meilleur contrôle glycémique post-prandial. Le Répaglinide ainsi ingéré induit le début d'une réponse insulinotrope environ 30 minutes après sa prise, mais avec une importante variabilité interindividuelle (60%) de sa concentration plasmatique ainsi qu'une variabilité intra-individuelle (35%) nécessitant des ajustements fréquents de posologie. Son efficacité thérapeutique demeure donc aléatoire du fait même de son absorption digestive et surtout de son premier passage hépatique, éléments qui en altèrent la biodisponibilité pharmacologique immédiate de manière variable. Ce traitement n'est donc pas satisfaisant d'autant plus qu'il a été montré que les Glinides provoquent plus d'hypoglycémies et de prise de poids que les traitements classiques type Metformine, ce qui est logique puisque ce dernier n'exerce aucune activité insulinosécrétante.
Les Incrétines ou Gliptines, sont des hormones intestinales, libérées par des cellules endocrines de l'épithélium intestinal lors de l'arrivée des nutriments. Elles jouent un rôle important de potentialisation de l'effet du glucose sur les cellules pancréatiques. On connaît principalement le GLP-1 (Glucagon Like Peptide-1 ) et le GIP (Glucose-dépendant Insulinotropic
Polypeptide). Le GLP-1 en particulier présente une forte action insulinotrope chez les patients diabétiques de Type II. De plus, par sa capacité à stimuler la synthèse d'insuline, son utilisation permet de maintenir les réserves d'insuline des cellules Beta pancréatiques. Ces effets ont été démontrés par de nombreuses études réalisées chez des patients diabétiques. Même chez des patients dont la glycémie à jeun est très élevée et qui ne répondent plus aux hypoglycémiants classiques, l'administration de GPL-1 permet une normalisation complète de la glycémie grâce à une stimulation de la sécrétion d'insuline qui est transitoire et revient au niveau basai lorsque la normoglycémie est atteinte. Une perfusion continue de GLP-1 à des patients obèses et diabétiques, pendant une période de 6 semaines, entraîne une diminution des glycémies à jeun et post-prandiale de 4,3nM et 5,5mM, respectivement. L'hémoglobine HbAI C est, quant à elle, réduite de 1 ,3%, avec une amélioration de la sensibilité à l'insuline et de la fonction des cellules Beta pancréatiques. Toutefois actuellement le GPL-1 ne peut être administré par voie orale du fait de sa nature peptidique, et son utilisation nécessite une injection. De plus sa demi-vie in vivo est extrêmement brève d'environ 1 à 2 minutes, en raison de sa rapide dégradation par une enzyme ubiquitaire, la dipeptidylpeptidase, qui rend son utilisation impossible. Des formes de GPL-1 résistantes à la dégradation ont été développées, en particulier la Sitagliptine ou la Vildagliptine ou encore la Saxagliptine. La Vildagliptine est une molécule amphiphile soluble dans l'eau et les solvants organiques de poids moléculaire 303,99 Da avec une biodisponibilité autour de 85%. La Sitagliptine est une molécule amphiphile de poids moléculaire 407,314 Da, soluble dans l'eau et certains solvants organiques, dont la biodisponibilité absolue est de l'ordre de 87%. Elle est liée aux protéines plasmatiques et le volume de distribution moyen dans l'organisme d'une dose unique de 100mg de Sitagliptine par voie intraveineuse est d'environ 198 litres. La Saxagliptine au poids moléculaire de 315,41 da, présente une biodisponibilité variable de 50 à 75 % de la dose administrée par voie orale; cette molécule lipophile possède un volume de distribution organique élevé, proche de 180 litres. On voit donc que ces molécules ont en commun des caractéristiques très voisines. Toutefois ces peptides, s'ils améliorent le profil glycémique global et toujours en association avec d'autres molécules antidiabétiques, ne sont pas en mesure de résoudre la problématique essentielle du Diabète de Type II, à savoir la compensation du pic d'Hyper- Glycémie Post-Prandiale (HGPP) au cours du délai per/post prandial, leur action sur ce pic restant marginale. Ainsi, toutes ces nouvelles classes thérapeutiques ne sont pas non plus satisfaisantes. Elles ont une efficacité insuffisante, sont d'un coût élevé, et certaines posent des problèmes de tolérance ou nécessitent des injections sous-cutanées, ce qui ne présente aucun intérêt par rapport à un traitement par l'insuline tout aussi invasif mais qui serait plus efficace et mieux approprié sur le plan physiologique.
Le traitement du Diabète de Type II est donc actuellement incomplet et ne répond pas aux exigences des Recommandations internationales sur la réduction du pic d'HyperGlycémie Post-Prandiale. Les moyens thérapeutiques disponibles demeurent donc inadaptés, puisqu'aucun médicament facilement utilisable en ambulatoire par plusieurs centaines de millions de patients n'est aujourd'hui en mesure de s'opposer au pic d'HGPP pour le contenir dans les limites recommandées d'une glycémie maximale inférieure à 1 ,4 g/l, tout au long du délai per/post prandial.
II subsiste donc un besoin important pour des médicaments susceptibles de traiter l'apparition brutale et puissante du pic d'HGPP, responsable de nombreuses complications à moyen et long terme, en particulier cardio-vasculaires, du Diabète de type II.
C'est pourquoi l'objectif de la présente invention est de pallier les manques et inconvénients de l'art antérieur en proposant des compositions et un procédé d'administration de compositions pharmaceutiques insulinotropes d'action rapide, faciles d'utilisation et de coût modéré, permettant de maîtriser les pointes d'hyperglycémie au moment des repas, objectif majeur dans le traitement du Diabète de Type II.
A cet effet l'invention vise une réalisation très spécifique permettant de garantir l'administration instantanée par voie trans-muqueuse buccale d'une dose efficace d'au moins un principe actif insulinotrope hypoglycémiant, très particulièrement dans le traitement ponctuel de l'HyperGlycémie Post- Prandiale (HGPP) du Diabète de Type II chez l'homme ou l'animal, par la mise en oeuvre d'une solution hydroalcoolique dans laquelle est dissous de façon stable et complète au moins un principe actif hypoglycémiant. L'invention propose également un procédé de préparation ainsi que l'utilisation de ce médicament pour le traitement du Diabète de Type II chez l'homme ou l'animal, spécifiquement le traitement ponctuel nécessaire à la réduction de l'HGPP.
Avantageusement, le procédé et les compositions selon l'invention induisent une activité hypoglycémiante instantanée, équivalente à celle qui pourrait advenir par voie injectable. Par le passage trans-muqueux buccal immédiat et complet sous un faible volume d'une préparation thérapeutique à base de dosages de molécules hypoglycémiantes/insulinotropes au moins inférieurs de 30 à 50% à ceux usuellement délivrés par voie orale, tout en limitant toute dilution salivaire et déglutition desdites molécules, celles-ci sont ainsi délivrées quasi-instantanément au système vasculaire pour une distribution de la totalité du dosage au niveau des récepteurs spécifiques de leur activité pharmacologique organique, afin de produire une stimulation de la sécrétion d'insuline ou agir sur la néoglucogenèse. La formulation est simple d'utilisation, peu onéreuse, facilement disponible et non-invasive. Elle permet d'administrer une quantité immédiatement biodisponible de molécules hypoglycémiantes/insulinotropes, de façon à pouvoir prévenir la montée d'une hyperglycémie brutale, en particulier de réduire extemporanément l'HGPP du Diabète de Type II.
Selon un autre avantage, les molécules hypoglycémiantes/insulinotropes déjà existantes peuvent être utilisées de manière beaucoup plus performante, à des doses pondérales réduites de 30 à 50% par rapport à celles administrées par voie orale, et dans le but nouveau d'écrêter les pics d'HGPP, pics qu'aucun traitement de l'art antérieur ne sait réellement traiter, hormis par l'insuline injectable. L'invention permet donc de conférer à des molécules anciennes et connues une compétence et un rôle thérapeutique nouveau et inédit, à savoir réduire extemporanément l'HyperGlycémie Post-Prandiale du Diabète de Type II, élément reconnu éminemment pathogène mais échappant actuellement à une véritable maîtrise thérapeutique. Par l'apport d'un moyen sans équivalent en termes de simplicité et de service médical rendu, l'invention répond ainsi à la demande thérapeutique internationale et aux préoccupations des Autorités de Santé des Etats, sans pour autant complexifier la démarche thérapeutique et les habitudes de traitement des patients, c'est-à-dire sans leur imposer des coûts ou des contraintes supplémentaires tels ceux des injections répétées d'insuline pratiquées dans le traitement du Diabète de Type I.
D'autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description qui va suivre de l'invention.
Selon un premier aspect, l'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique sous forme de solution hydroalcoolique dans laquelle est dissous de façon stable et complète au moins un principe actif hypoglycémiant/insulinotrope, à un dosage réduit d'au moins 30 à 50% par rapport à celui employé par voie orale, pour son application comme médicament dans le traitement ponctuel de l'HGPP du Diabète de Type II.
Préférentiellement la solution hydroalcoolique titre au moins 30 degrés d'alcool.
Par "voie trans-muqueuse", on entend tout franchissement passif d'une molécule lipophile ou amphiphile présentée en état de dissolution stable et complète à travers les muqueuses linguales, sublinguales, gingivales, palatines, jugales, ou toutes autres muqueuses pourvues d'un épithélium lipophile, constitutives de la cavité buccale.
Par "état de dissolution stable et complète", on entend un état de dissolution restituant le principe actif à l'état moléculaire et faiblement ionisé dans son milieu de dissolution, état de dissolution prévenant toute éventualité d'une recristallisation inopportune.
Par "solution hydro-alcoolique titrant X degrés d'alcool", on entend une solution présentant un degré d'alcool de X, correspondant au rapport entre le volume d'alcool pur (100°) contenu dans la solution hydroalcoolique et le volume total de cette solution. Le degré d'alcool de la solution hydroalcoolique varie en fonction du degré de l'alcool utilisé pour former la solution et du ratio eau/alcool de la solution. Par exemple pour un alcool initial à 100 degrés et un ratio eau/alcool 50/50, la solution hydroalcoolique titre 50 degrés d'alcool.
Au sens de la présente invention, on entend par « principe actif hypoglycémiant/insulinotrope à dosage réduit », tout principe actif lipophile ou amphiphile capable de diminuer le taux de sucre dans le sang ou de prévenir l'augmentation du taux de sucre dans le sang lors du pic d'HyperGlycémie Per/Post-Prandiale (HGPP), ce principe actif étant administré par la voie per-muqueuse buccale sous une fraction inférieure de
30 à 50% à ses dosages unitaires habituels utilisés par la voie orale.
Le principe actif hypoglycémiant/insulinotrope est présent sous forme base et/ou sous forme de sel, par exemple sous forme de Succinate, de
Chlorhydrate, de Sulfate ou de Méthylsulfate.
Le principe actif est choisi parmi tous les hypoglycémiants/principes actifs insulinotropes lipophiles ou amphiphiles de poids moléculaire inférieur à 1000 Da. A titre d'exemples non limitatifs on peut citer les Sulfamides hypoglycémiants, les Biguanides hypoglycémiants, les Glinides ou les
Incrétines (Gliptines).
Parmi les Sulfamides hypoglycémiants particulièrement adaptés, on peut citer notamment le Gliclazide et le Glibenclamide.
Parmi les Biguanides hypoglycémiants particulièrement adaptés, on peut citer notamment la Metformine.
Parmi les Glinides particulièrement adaptées, on peut citer notamment la Mitiglinide, le Natéglinide ou le Répaglinide.
Parmi les Incrétines ou Gliptines adaptées, on peut citer la Sitagliptine, la Vildagliptine et la Saxagliptine.
Selon un mode de réalisation particulièrement adapté, la composition pharmaceutique selon l'invention se présente sous forme d'une solution hydroalcoolique présentant un faible volume, à savoir un volume inférieur à 2ml, dans lequel est dissoute de façon stable et complète une faible quantité d'au moins un principe actif hypoglycémiant, à savoir un dosage inférieur de
30 à 50% aux dosages unitaires usuels utilisés par voie orale, ou plus généralement, inférieur à 250 mg. La formulation selon l'invention peut éventuellement comprendre également un agent correcteur de pH. Par agent correcteur de pH on entend tout agent acide ou tout agent basique n'altérant pas les caractères physicochimiques du ou des principes actifs.
Préférentiellement, l'agent correcteur de pH est choisi parmi les carbonates et bicarbonates de sodium, les phosphates monosodique ou disodique, la triéthanolamine, l'hydroxyde de sodium (NaOH) et la potasse (KOH) mais aussi des agents acides Chlorhydrique, Sulfurique, Phosphorique, Citrique, Malique, Lactique, Succinique et/ou Butyrique.
La composition ou formulation peut aussi comporter, suivant les principes actifs considérés et leurs dosages spécifiques, un élément adjuvant de potentialisation de la dissolution du principe actif, qui n'interviendra pas dans l'activité pharmacodynamique hypoglycémiante du principe actif antidiabétique. Il peut s'agir par exemple de Tocofersolan ou TEPGS, ester associant deux structures chimiques, celles de la Vitamine E et du
Polyéthylène Glycol à faible poids moléculaire, entre 1000 et 2000 daltons.
De façon préférentielle, la composition selon l'invention se présente sous forme d'une solution hydroalcoolique comprenant entre 30 et 95% d'alcool en masse et une teneur en eau comprise entre 5 et 70%. Encore plus préférentiellement, la formulation selon l'invention se présente sous forme d'une solution hydroalcoolique comprenant entre 40 et 85% d'alcool en masse et une teneur en eau comprise entre 60 et 15%.
La solution hydroalcoolique présente un degré d'alcool d'au moins 30°, préférentiellement compris entre 30 et 90°, encore plus préférentiellement entre 40° et 60°. Ce degré d'alcool est particulièrement adapté aux molécules hypoglycémiantes/insulinotropes lipophiles ou amphiphiles et permet leur dissolution constamment stable et complète ainsi que leur absorption totale quasi-instantanée à travers les muqueuses buccales.
Avantageusement, la solution hydroalcoolique est le seul solvant organique utilisé dans la formulation selon l'invention. En outre, l'alcool de la solution hydroalcoolique ne joue pas seulement le rôle de solvant, mais également celui de promoteur d'une absorption per- muqueuse accélérée du principe actif considéré, absorption dont la vitesse croit en fonction de l'élévation du degré d'alcool utilisé. Ce second rôle devient le rôle principal de l'alcool dans les cas où les molécules considérées sont beaucoup plus hydrosolubles qu'alcoolosolubles.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la solution hydroalcoolique est réalisée à base d'eau et d'éthanol.
A titre illustratif, il est possible selon l'invention d'obtenir une dissolution complète du Gliclazide, pourtant lipophile, à hauteur de 3,5mg de
Gliclazide pour 0,75 ml de solution hydroalcoolique à environ 50°.
De même pour la Metformine on obtient une dissolution complète dudit principe actif par exemple à hauteur de 150mg de Metformine pour 1 ml de solution hydroalcoolique à environ 30°. Une telle formulation permet le passage per-muqueux de la Metformine, passage qui n'était pas concevable jusqu'alors. Bien entendu cette concentration reste illustrative et susceptible d'adaptations suivant les sujets et l'évolution des HyperGlycémies Post- Prandiales de leur diabète de Type II, compte tenu de la grande variabilité des dosages pondéraux utilisés pour cette molécule avec des coefficients multiplicateurs allant jusqu'à six fois le dosage unitaire.
En ce qui concerne le Glibenclamide, principe actif très peu soluble, l'invention permet d'obtenir une dissolution complète dudit principe actif à hauteur de 1 mg de Glibenclamide pour 1 ml de solution hydroalcoolique à environ 50°. Ceci représente un exemple de dosage susceptible de fournir une activité pharmacodynamique hypoglycémiante/insulinotrope très puissante et sans délai, adaptée à répondre à la montée du pic d'hyperglycémie per/post-prandiale, alors que ce même principe actif n'est jamais en mesure de procurer cette activité de réduction de l'HGPP, lorsqu'il est administré par voie orale à seulement 2,5 mg ou 5 mg.
Le coefficient de dissolution des principes actifs et le dosage utile peuvent donc être adaptés par les moyens de l'invention, en les modulant d'une part en fonction du degré d'alcool souhaité pour un passage trans- muqueux accéléré et d'autre part selon le ratio pondéral préférentiel établi pour chaque principe actif suivant l'équilibre eau/éthanol et d'éventuels adjuvants correcteurs de pH ou dissolution utilisés.
Préférentiellement le pH de la formulation selon l'invention est compris entre 4,5 et 9,0, encore plus préférentiellement entre 4,5 et 8. Ces pH sont favorables à une absorption optimale de la solution.
La formulation selon l'invention permet au principe actif de franchir passivement les muqueuses buccales dans un délai inférieur à 6 secondes après son dépôt liquidien au contact d'une surface muqueuse buccale déterminée. L'avantage de ce délai d'absorption très rapide est qu'il permet de prévenir toute stagnation de la solution et du principe actif dans l'atmosphère buccale ainsi que leur mélange inopportun avec de la salive susceptible de les altérer, ce qui introduirait une rupture dans la continuité et la stabilité de la dissolution du ou des principes actifs. Ce court délai permet également de prévenir toute déglutition réflexe de la solution et du principe actif qu'elle contient, dans le tractus digestive. De plus, la concentration intra- vasculaire élevée du principe actif et sa distribution sans délai, présentent l'avantage de lui conférer un effet pharmacodynamique concentré sur sa cible réceptrice pancréatique insulino-secrétrice, effet dit « Flash », inaccessible jusqu'alors.
Le passage trans-muqueux buccal du principe actif présenté en état de dissolution selon l'invention du côté de la membrane épithéliale externe, constituée de structures phospho-lipidiques qui absorbent passivement par affinité élective les molécules lipophiles présentées en état de dissolution stable et complète, est basé sur un appel osmotique vers l'autre côté de ladite membrane, auquel participent ensemble la concentration en principe actif dissous et celle de la solution alcoolique considérée. L'appel osmotique est d'autant plus vivace et puissant que le degré d'alcool qui sert de promoteur d'absorption est élevé. Un degré d'alcool adapté est compris entre 30° et 90°, préférentiellement entre 30° et 65°. Ceci permet d'assurer simultanément l'obtention et le réglage du meilleur coefficient de dissolution et de stabilisation particuliers pour chaque molécule ainsi que la promotion de son passage trans-muqueux dans un délai de 4 à 6 secondes.
Selon un mode de réalisation, l'invention peut être un médicament antidiabétique constitué par une solution hydroalcoolique titrant entre 30 et 65° degrés d'alcool, dans laquelle est dissous entre 3 et 10 mg de Gliclazide.
A titre d'exemple particulièrement adapté on peut citer une solution hydroalcoolique titrant 50 degrés d'alcool, comprenant 3,5mg de Gliclazide par mi.
Selon un autre mode de réalisation, le médicament antidiabétique selon l'invention peut être constitué par une solution hydroalcoolique titrant entre 40 et 60° degrés d'alcool, présentant un volume compris entre 0,75ml et 1 ,5 ml dans lequel est dissous entre 15 et 225 mg de Metformine.
Le principe actif hypoglycémiant peut être aussi le Glibenclamide. En particulier le médicament antidiabétique selon l'invention peut être constitué par une solution hydroalcoolique titrant entre 30 et 65° degrés d'alcool, dans laquelle est dissous entre 0,25 et 1 mg de Glibenclamide par unité de traitement.
Le principe actif peut également être choisi parmi les Glinides. Il peut s'agir notamment du Répaglinide. En particulier le médicament antidiabétique selon l'invention peut être constitué par une solution hydroalcoolique titrant entre 30 et 70 degrés d'alcool, dans laquelle est dissous entre 0,05 et 1 mg de Répaglinide par unité de traitement.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le principe actif peut être choisi parmi les Gliptines ou Incrétines. Il peut s'agir notamment de la Sitagliptine, de la Vildagliptine ou de la Saxagliptine.
En particulier le médicament antidiabétique selon l'invention peut être constitué par une solution hydroalcoolique titrant entre 30 et 70 degrés d'alcool, dans laquelle est dissous entre 0,25 et 45mg de Sitagliptine par unité de traitement. Le médicament antidiabétique selon l'invention peut aussi être constitué par une solution hydroalcoolique titrant entre 30 et 70 degrés d'alcool, dans laquelle est dissous entre 0,25 et 25mg de Vildagliptine par unité de traitement. Le médicament antidiabétique selon l'invention peut encore être constitué par une solution hydroalcoolique titrant entre 30 et 70 degrés d'alcool, dans laquelle est dissous entre 0,25 et 1 ,5 mg de Saxagliptine.
Les muqueuses de la bouche possèdent un réseau très dense de micro-vaisseaux, quasi-spongieux, si bien que les molécules, tant de solvant alcoolique que de principe actif dissous, qui franchissent les pores lipophiles de la membrane épithéliale, sont instantanément capturées par la microcirculation sanguine et collectées vers les veines sublinguales, puis les veines jugulaires en direction du coeur. Ce phénomène est accentué par la présence de l'alcool qui provoque une vasodilatation et un accroissement du débit micro-vasculaire local des muqueuses.
Du fait de ce débit circulatoire élevé localement, accru par l'alcool, il n'y a donc jamais d'équilibre de part et d'autre de la membrane épithéliale : la concentration dans la bouche reste toujours plus importante, jusqu'à épuisement du mécanisme par défaut de molécules à absorber.
Ainsi, à la différence notoire de toutes les autres formes dites "sublinguales", la totalité de l'alcool et du principe actif qui s'y trouve dissous selon l'invention, passe à travers la muqueuse.
L'utilisation de la forme galénique selon l'invention permet d'administrer passivement une dose d'hypoglycémiant/insulino-stimulant, immédiatement absorbée dès que déposée au contact de la muqueuse, pour être distribuée dans l'instant par voie vasculaire, sans aucun délai pour son action pharmacologique et sans subir les effets préalables destructeurs des passages digestif et hépatique. La composition pharmaceutique selon l'invention permet donc une immédiateté d'absorption tissulaire complète des molécules hypoglycémiantes, puis leur distribution dans la circulation centrale de l'organisme (veine jugulaire, veine cave supérieure, cœur droit, artères pulmonaires, poumons, cœur gauche, puis circulation artérielle systémique à partir de l'Aorte), générant une réponse pharmacodynamique rapide de type "flash".
Par exemple, avec une forme galénique selon l'invention, réalisée à partir d'une composition de 225 mg de Metformine solubilisée dans 1 ,5ml d'une solution hydroalcoolique d'éthanol à 30°, on peut administrer quasi- instantanément et passivement la totalité de cette dose très significative de Metformine. Cette dose de 225 mg est proche de la fraction maximale théoriquement disponible d'une dose normalement administrée par voie orale (500mg) qui représente au mieux 50% (250 mg) de la dose usuellement administrée par voie orale.
De même avec une forme galénique selon l'invention réalisée à partir de 5mg de Gliclazide solubilisé dans 1 ml d'une solution d'éthanol à 50°, on peut administrer quasi-instantanément et passivement une dose (5mg pour 5 litres de sang) supérieure à la fraction maximale théoriquement disponible d'une dose normalement administrée par voie orale. En effet, pour obtenir dans le cas d'une prise par voie orale, une concentration plasmatique équivalente à 1 mg de Gliclazide par litre de sang comme avec la composition selon l'invention, il faudrait au moins 30 mg de Gliclazide, son volume moyen de distribution dans l'organisme étant de 30 litres.
Avec la formulation selon l'invention, la biodisponibilité de la dose administrée par voie per-muqueuse locale est complète.
La solution hydroalcoolique selon l'invention, titrant au moins 30 degrés d'alcool, présente non seulement l'avantage de solubiliser les molécules hypoglycémiantes/insulinotropes bien qu'elles soient lipophiles, ce qui autorise leur absorption per-muqueuse spontanée mais encore, de protéger la formulation pharmaceutique vis-à-vis d'une contamination microbiologique sans devoir introduire d'agent(s) de conservation anti- microbien(s).
Ainsi, la solution hydroalcoolique selon l'invention possède une quadruple compétence :
- elle joue le rôle de solvant du principe actif hypoglycémiant, présenté à un dosage réduit de 30 à 50% par rapport à celui utilisé par voie orale, pour traiter l'HGPP d'un Diabète de Type II à l'aide de molécules lipophiles ou amphiphiles et de faible poids moléculaire,
- elle active le passage per-muqueux de ce principe actif dissous ainsi présenté à l'état moléculaire au niveau de la membrane lipophile, - le degré d'alcool accroît doublement la vitesse d'absorption muqueuse, à la fois par effet osmotique et en suscitant une vasodilatation micro-vasculaire réflexe, qui accélère le débit micro-circulatoire local, et
- elle est son propre agent de stabilité ce qui évite l'utilisation d'additifs conventionnels.
Avantageusement, la présente invention offre une grande simplicité de réalisation et une très bonne stabilité galénique : la solution eau/alcool extrêmement simplifiée garantit la solubilisation du principe actif et permet de faire abstraction des excipients habituellement utilisés pour les préparations pharmaceutiques conventionnelles, y compris les conservateurs.
Elle permet donc à la fois de réduire les coûts de fabrication et de diminuer les risques d'intolérance et les possibles interactions entre principe actif et excipients.
Selon un autre avantage, les délais d'action pharmacodynamique du médicament selon l'invention sont très courts, comparés aux lenteurs d'absorptions des médicaments hypoglycémiants/insulinotropes existants qui demandent un délai d'attente d'au mieux 30 minutes pour les Glinides, entre la prise du médicament et le début de l'action pharmacologique hypoglycémiante. Elle permet donc d'agir sans délai pour réduire le pic d'HyperGlycémie Post-Prandiale.
La délivrance pharmacologique quasi-instantanée peut permettre à un patient de s'administrer lui-même le médicament en période per/post- prandiale, pour un effet équivalent à l'efficacité d'une injection sous-cutanée ou intraveineuse en flash dans la circulation, sans les inconvénients d'effractions cutanées et de risques iatrogènes liés à ce type d'administration.
Il s'agit d'un médicament qui permet de traiter efficacement une variation brutale de la glycémie dans le sang, ce qu'aucun des médicaments ni des applications de l'art antérieur n'envisageait, ni ne permettait. L'invention fournit un traitement de l'HyperGlycémie Post-Prandiale dans le cadre du traitement du Diabète de Type II, aisément disponible, efficace, immédiat, simple et pour un coût unitaire et thérapeutique raisonnable par rapport à ceux courants de cette affection.
De plus, le gain en termes de rapport dose/effet par rapport aux médicaments antidiabétiques existants est au moins de 84 à 98% pour le Gliclazide, de 60 à 93,4% pour le Glibenclamide, de 50 à 90% pour le
Répaglinide, de 50 à 99,75% pour la Sitagliptine et de 50 à 99,75% pour la Vildagliptine, de 85 à 97,5% pour la Saxagliptine. L'administration de la composition pharmaceutique selon l'invention permet donc un champ d'économie de dosage efficace dans les proportions indiquées précédemment pour chaque molécule, ce pour un effet thérapeutique obtenu sans délai et qui permet en outre un nouvel effet thérapeutique jamais atteint jusqu'alors, à savoir le traitement ponctuel de l'HyperGlycémie Post- Prandiale chez le Diabétique de Type II. Les molécules hypoglycémiantes/insulinotropes administrées ne rencontrant pas d'obstacle significatif pour leur distribution instantanée par voie artérielle vers leurs récepteurs cibles hépatiques ou pancréatiques qu'elles gagnent en quelques secondes, la dose de base administrée est considérablement réduite, comparable à la dose biodisponible indispensable pour exercer l'activité pharmacologique théorique instantanée requise. Cette dose est bien entendu dépendante du principe actif administré et du patient visé. Elle est préférentiellement comprise entre 0,025 mg et 250 mg de principe actif, en fonction dudit principe actif considéré, pour des volumes de solution hydroalcoolique variant de 0,25 ml à 2 ml.
En fonction des principes actifs considérés, l'administration du médicament selon l'invention peut être située entre 5 et 15 minutes après le début d'un repas, de façon à simuler la première phase d'insulinosécrétion physiologique toujours déficitaire chez le diabétique de Type II, phase normalement située quelques minutes après le début du repas mais retardée jusqu'à 30 minutes et 3 fois moins importante chez les diabétiques de Type II. La dose de principe actif hypoglycémiant/insulinotrope administrée selon l'invention, présente l'avantage d'être directement active en induisant une stimulation instantanée de la production d'insuline proche de la sécrétion physiologique normale pour certains ou une action sur les métabolismes hépatiques du sucre et l'utilisation du glucose par les tissus pour d'autres. Dans le cas des Glinides par exemple, la stimulation instantanée de la production d'insuline induite est très proche d'une production insulinique physiologique normale, ce qui permet une régulation infiniment plus dynamique des pics d'Hyperglycémie Post-Prandiale, adaptée au patient considéré, en comparaison avec les médicaments à base de Glinides de l'art antérieur. En outre, cette compétence insulinotrope du médicament selon l'invention avoisine celle d'une injection d'insuline rapide que le diabétique de Type I s'administre par voie sous-cutanée, quelques instants avant le repas.
Selon un autre avantage, l'invention, pour les hypoglycémiants insulinosécrétoires et en particulier pour les Glinides, permet une libération à la fois rapide (quelques minutes) et de courte durée (1 à 2 heures) d'insuline, correspondant expressément à la durée reconnue du pic d'Hyperglycémie Post-Prandiale, sans risque d'hypoglycémie iatrogène.
Par ailleurs, la muqueuse buccale disposant d'une surface totale d'absorption extrêmement large, démultipliée par son caractère de tissu villeux plissé, l'administration du médicament selon l'invention est dépourvue d'un quelconque risque de déglutition intempestive ou de fausse route. En effet, elle permet un passage per-muqueux extrêmement rapide qui prévient toute dissolution salivaire ou déglutition du principe actif administré, avec l'avantage de ne pas déstabiliser les muqueuses, avec des éléments ou excipients divers. De plus, peu encombrante, discrète, facile à administrer, la formulation selon l'invention est particulièrement adaptée aux traitements ambulatoires ponctuels de l'Hyperglycémie Post-Prandiale du Diabète de type II qui doit être pris plusieurs fois par jour, à savoir pour chaque repas.
En outre, les effets de l'alcool sont insignifiants. A titre d'exemple, une solution hydroalcoolique d'Ethanol de 0,75 ml à 50° ne saurait produire qu'une alcoolémie théorique circulante inférieure à 0,017 g par litre de sang, selon la formule officielle de référence de Widmark, soit un trentième de la tolérance légale en France établie à 0,5 g par litre de sang. Mais encore, petite molécule spontanément évaporable, I' Éthanol de la solution administrée par voie per-muqueuse buccale est en quasi -totalité précocement et spontanément expiré à travers les surfaces alvéolaires du tissu pulmonaire où il a été immédiatement conduit par l'Artère Pulmonaire. De ce fait, autre avantage significatif du procédé d'administration de l'invention, il n'existe quasiment aucune administration alcoolique systémique.
Selon un deuxième aspect, l'invention concerne un procédé de préparation de la formulation.
Un procédé de fabrication du produit selon l'invention, particulièrement adapté, comprend les étapes suivantes :
- mélanger de l'alcool et de l'eau purifiée, préférentiellement dans une cuve en acier inoxydable, et introduire dans ce mélange au moins un principe actif hypoglycémiant, préférentiellement sous agitation,
- poursuivre l'agitation de la préparation jusqu'à l'obtention de la dissolution complète du principe actif, et
- filtrer la solution obtenue sur un filtre de 0,45 micron de porosité. Selon un mode de réalisation préféré le procédé comprend les étapes suivantes :
- mélanger de l'éthanol et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange de la Metformine, du Gliclazide, du Glibenclamide, du Répaglinide, de la Sitagliptine ou de la Vildagliptine ou de la Saxagliptine,
- agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à obtention d'une suspension homogène et dissolution complète du principe actif, et
- filtrer.
Le procédé peut éventuellement comprendre les étapes suivantes avant filtration :
- introduire un adjuvant de dissolution, et/ou
- introduire progressivement un agent correcteur de pH jusqu'à obtention d'un pH désiré compris entre 5,0 et 8,0,
- poursuivre l'agitation, préférentiellement durant 5 à 30 minutes, jusqu'à dissolution complète du principe actif, et - ajouter de l'eau si nécessaire pour compléter au volume désiré.
La présente invention peut être utilisée dans le cadre d'un traitement de Diabète de Type II, pour l'administration systémique instantanée à doses réduites et utiles d'hypoglycémiants, notamment de Sulfamides hypoglycémiants, Biguanides hypoglycémiants, Glibenclamide, Glinides ou
Incrétines, en particulier de Metformine, de Gliclazide, de Gibenclamide, de Répaglinide, de Sitagliptine ou de Vildagliptine ou de Saxagliptine.
En particulier la présente invention peut être utilisée pour la réalisation d'un médicament à administration trans-muqueuse buccale pour contrer l'apparition des pics d'HyperGlycémie Post-Prandiale dans le traitement du
Diabète de Type II et prévenir tous les risques associés.
Un tel médicament constitue une réponse simple, efficace, exclusive et de coût modéré, à la problématique de gestion thérapeutique des pics d'Hyperglycémie Post-Prandiale, jusqu'alors impossible à traiter ou très marginalement, avec l'avantage de pouvoir utiliser entre autres des molécules déjà connues dans leur application conventionnelle par voie orale, donc longuement évaluées pour la plupart d'entre elles depuis des décennies sur des populations de dizaines de millions de sujets.
L'invention permet un rééquilibrage jusqu'ici inexistant du traitement du Diabète de Type II, par administration d'une molécule hypoglycémiante par voie orale en traitement de fond conventionnel, associé à l'administration d'un traitement ponctuel extemporané de l'HyperGlycémie Post-Prandiale
(HGPP), grâce à un produit selon l'invention dédié à compenser spécifiquement le pic d'HyperGlycémie Post-Prandiale. Il est ainsi possible de traiter simultanément les deux aspects déterminants de l'affection.
L'invention apporte donc la réponse thérapeutique jusqu'ici déficiente ou insuffisante, celle du traitement de l'HyperGlycémie Post-Prandiale (HGPP).
La composition pharmaceutique selon l'invention, correspondant à un très faible volume liquidien, est très facile à administrer. Un patient peut aisément la déposer dans sa bouche au contact direct d'une zone muqueuse précise, de surface réduite. De préférence le patient doit déposer la formulation selon l'invention au niveau d'un territoire muqueux à l'abri des sécrétions salivaires, par exemple la gouttière jugale, délimitée d'une part par la couronne gingivale inférieure et externe et d'autre part par la paroi muqueuse des faces inférieures et internes des joues et lèvre inférieure. Ce canal représente en moyenne un réservoir clos d'environ 18 cm de long et de 1 à 1 ,5 cm de profondeur, soit une surface d'absorption muqueuse de 35 à
55 cm2.
Selon un dernier aspect, la formulation selon l'invention nécessite un conditionnement industriel spécifique, afin de permettre son utilisation sécurisée, simple et ergonomique et de prévenir toute dégradation du principe actif au contact de l'air ou de la lumière.
Un mode de réalisation particulier consiste à utiliser un conditionnement, préférentiellement de petite taille, plastique ou métalloplastique souple ou en verre, opaque, rempli sous atmosphère inerte tel que de l'azote, pour la protection de la stabilité de la composition et l'imperméabilité à l'oxygène et aux rayonnements. Ces conditionnements garantissent la dissolution et la stabilité dans le temps des principes actifs dissous en solution hydroalcoolique selon l'invention.
Préférentiellement ces conditionnements comportent une canule permettant le dépôt précis et facilité de la solution selon l'invention au contact d'une zone muqueuse adéquate.
Pour le confort d'utilisation par le patient, pour un transport aisé, on peut préférentiellement recourir à des emballages sous forme d'étuis étanches spécifiques. Encore plus préférentiellement, la forme galénique selon l'invention est conditionnée dans des emballages unidoses de 0,1 à 2 ml, susceptibles de fournir une dose adéquate précise de principe actif, adaptable à chaque patient.
De façon avantageuse, ce conditionnement est facile à transporter et permet une utilisation aisée de la forme galénique à tout moment de la journée.
On peut citer plusieurs exemples de formulation selon l'invention, particulièrement adaptées pour produire une efficacité hypoglycémiante immédiate et écrêter les pics d'HGPP chez les diabétiques de Type II : Formulation 1 : Gliclazide 5mg pour 1 ,5ml à environ 50° d'Éthanol
- Gliclazide (principe actif) : 5,0 mg
- Vitamine E TPGS 3,5mg - NaOH qsp pH 7,5
- alcool éthylique 95° (diluant et promoteur d'absorption) : 0,50 ml
- Eau purifiée (diluant) : qsp 1 ,00 ml Ce premier exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant :
- mélanger de l'éthanol et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange du Gliclazide et en même temps de la Vitamine E TPGS,
- agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à l'obtention d'une dissolution complète du principe actif, et
- filtrer à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns.
Formulation 2 : Gliclazide 3mg pour 0,9ml à environ 50° d'Éthanol
- Gliclazide (principe actif) : 3,0 mg
- Vitamine E TPGS 2,1 mg
- NaOH qsp pH 7,5 - alcool éthylique 95° (diluant et promoteur d'absorption) : 0,45 ml
- Eau purifiée (diluant) : qsp 0,9 ml Ce deuxième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant :
- mélanger de l'éthanol et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange du Gliclazide et en même temps de la Vitamine E TPGS,
- agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à l'obtention d'une dissolution complète du principe actif, et
- filtrer à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 3 : Glibenclamide 1 mg pour 1 ml à environ 50° d'Éthanol
- Glibenclamide (principe actif) : 1 ,0 mg
- NaOH qsp pH 8 - alcool éthylique 95° (diluant et promoteur d'absorption) : 0,5 ml
- Eau purifiée (diluant) : qsp 1 ,0 ml Ce troisième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant :
- mélanger de l'éthanol et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange du Glibenclamide,
- ajouter du NaOH jusqu'à obtention d'un pH 8 et agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à l'obtention d'une dissolution complète du principe actif, et
- filtrer à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns.
Formulation 4 : Glibenclamide 1 mg pour 1 ml à environ 50° d'Éthanol
- Glibenclamide (principe actif) : 1 ,0 mg
- Vitamine E TPGS 2,0 mg - NaOH qsp pH8
- alcool éthylique 95° (diluant et promoteur d'absorption) : 0,30 ml
- Eau purifiée (diluant) : qsp 0,75 ml Cet exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant :
Ce quatrième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant:
- mélanger de l'éthanol et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange du Glibenclamide,
- ajouter Vitamine E TPGS sous agitation,
- puis NaOH jusqu'à obtention d'un pH 8 et agiter la préparation, préférentiellement durant 10 à 60 minutes, jusqu'à obtention d'une dissolution complète du principe actif, et
Formulation 5 : Metformine 150 mg pour 1 ml d'alcool à 30°:
- Metformine HCI 150 mg
- Alcool éthylique 95° (diluant et promoteur d'absorption) 0,3 ml
- Eau purifiée qs 1 ml - HCI qs pH 4,6 Ce cinquième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant:
Dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'eau purifiée,
- introduire sous agitation la Metformine,
- agiter jusqu'à dissolution complète,
- ajouter l'Alcool Éthylique et agiter jusqu'à obtention d'une solution homogène à pH 4,6,
- filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns.
Formulation 6: Répaglinide 0,0625 mg pour 0,25 ml de solution hvdroalcoolique à 50°:
- Répaglinide 0,0625 mg
- Alcool Éthylique à 95° 0,125 ml - Eau purifiée 0,125 ml
Ce sixième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant:
- dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée,
- introduire le Répaglinide sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète,
- filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns.
Formulation 7: Répaglinide 0,125 mg pour 0,25 ml de solution hvdroalcoolique à 50°:
- Répaglinide 0,125 mg
Alcool Éthylique à 95° 0,125 ml
Eau purifiée 0,125 ml
Ce septième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant:
- dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée, - introduire le Répaglinide sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète,
- filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 8: Répaglinide 0,25 mg pour 0,5 ml de solution hydroalcoolique à 50°:
- Répaglinide 0,25 mg
- Alcool Éthylique à 95° 0,25 ml
- Eau purifiée 0,25 ml Ce huitième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant:
- dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée,
- introduire le Répaglinide sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète,
- filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns.
Formulation 9: Répaglinide 0,5 mg pour 1 ml de solution hvdroalcoolique à 50°:
- Répaglinide 0,5 mg
- Alcool Éthylique à 95° 0,50 ml
- Eau purifiée 0,50 ml
Ce neuvième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant:
- dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée,
- introduire le Répaglinide sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète,
- filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns.
Formulation 10: Sitagliptine 5 mg pour 0,5 ml de solution hvdroalcoolique à 50°: - Sitagliptine 5 mg
- Alcool Éthylique à 95° 0,50 ml
- Eau purifiée 0,50 ml
Ce dixième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant:
- dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée,
- introduire la Sitagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète,
- filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns.
Formulation 11 : Sitagliptine 10 mg pour 0,5 ml de solution hvdroalcoolique à 50°:
- Sitagliptine 10 mg - Alcool Éthylique à 95° 0,25 ml
- Eau purifiée 0,25 ml
Ce onzième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant:
- dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée,
- introduire la Sitagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète,
- filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 12: Sitagliptine 25 mg pour 1 ml de solution hvdroalcoolique à 50°:
- Sitagliptine 25 mg
- Alcool Éthylique à 95° 0,50 ml
- Eau purifiée 0,50 ml Ce douzième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant: - dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée,
- introduire la Sitagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète,
- filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns.
Formulation 13 : Vildagliptine 2,5 mg pour 0,5 ml de solution hvdroalcoolique à 50°:
- Vildagliptine 2,5 mg - Alcool Éthylique à 95° 0,25 ml
- Eau purifiée 0,25 ml
Ce treizième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant:
- dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée,
- introduire la Vildagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète,
- filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 14 : Vildagliptine 5 mg pour 0,5 ml de solution hvdroalcoolique à 50°:
- Vildagliptine 5 mg
- Alcool Éthylique à 95° 0,25 ml
- Eau purifiée 0,25 ml Ce quatorzième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant:
- dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée,
- introduire la Vildagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète,
- filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns. Formulation 15 : Vildagliptine 10 mg pour 1 ml de solution hvdroalcoolique à 50°:
- Vildagliptine 10 mg
- Alcool Éthylique à 95° 0,5 ml - Eau purifiée 0,5 ml
Ce quinzième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant:
- dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée,
- introduire la Vildagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète,
- filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns.
Formulation 16 : Vildaqliptine 15 mq pour 1 ml de solution hvdroalcoolique à 50°:
- Vildagliptine 15 mg
- Alcool Éthylique à 95° 0,5 ml
- Eau purifiée 0,5 ml
Ce seizième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant:
- dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée,
- introduire la Vildagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète,
- filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns.
Formulation 17 : Saxaqliptine 1 ,5 mq pour 0,5 ml de solution hvdroalcoolique à 50°:
Saxagliptine 1 ,5 mg Alcool Éthylique à 95° 0,25 ml
Eau purifiée 0,25 ml Ce dix-septième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant:
- dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée,
- introduire la Saxagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète,
- filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns.
Formulation 18 : Saxagliptine 0,75 mg pour 0,5 ml de solution hvdroalcoolique à 50°:
Saxagliptine 0,75 mg
Alcool Éthylique à 95° 0,25 ml
Eau purifiée 0,25 ml
Ce dix-huitième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant:
- dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée,
- introduire la Saxagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète,
- filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns.
Formulation 19 : Saxagliptine 0,5 mg pour 0,5 ml de solution hvdroalcoolique à 50°:
Saxagliptine 0,75 mg Alcool Éthylique à 95° 0,25 ml
Eau purifiée 0,25 ml
Ce dix-neuvième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant:
- dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée,
- introduire la Saxagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète, - filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns.
Formulation 20 : Saxaqliptine 0,25 mg pour 0,25 ml de solution hydroalcoolique à 50°:
Saxagliptine 0,25 mg
Alcool Éthylique à 95° 0,125 ml
Eau purifiée 0,125 ml
Ce vingtième exemple de formulation peut être obtenu par la mise en œuvre du procédé décrit en suivant:
- dans une cuve en acier inoxydable, introduire l'alcool et l'eau purifiée,
- introduire la Saxagliptine sous agitation et maintenir l'agitation jusqu'à sa dissolution complète,
- filtrer la solution à l'aide d'un filtre de porosité 45 microns.
Bien entendu, l'invention n'est évidemment pas limitée aux exemples représentés et décrits ci-dessus, mais elle couvre au contraire toutes les variantes.
L'invention s'applique aussi à l'animal, en particulier aux traitements d'animaux de compagnie en surpoids atteints de Diabète de Type II, comme les chiens par exemple.

Claims

Revendications
1.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une solution hydroalcoolique dans laquelle est dissous de façon stable et complète au moins un principe actif hypoglycémiant/insulinotrope, à un dosage réduit d'au moins 30 à 50% par rapport au dosage unitaire usuel par voie orale, pour son application par voie trans-muqueuse buccale comme médicament dans le traitement ponctuel de l'hyperglycémie post-prandiale du Diabète de type II, chez l'homme ou l'animal.
2.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une solution hydroalcoolique dans laquelle est dissous de façon stable et complète au moins un principe actif hypoglycémiant/insulinotrope, à un dosage réduit d'au moins 30 à 50% par rapport au dosage unitaire usuel par voie orale, pour son application par voie trans-muqueuse buccale comme médicament dans le traitement ponctuel de l'hyperglycémie post-prandiale du Diabète de type II chez l'homme ou l'animal, pour induire une stimulation sans délai de la production d'insuline pancréatique proche de la sécrétion physiologique nécessaire.
3.- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ladite composition titre au moins 30 degrés d'alcool.
4.- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la composition est réalisée à base d'eau et d'éthanol.
5.- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le principe actif hypoglycémiant est présent sous forme base et/ou sous forme de sel.
6.- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la composition se présente sous forme d'une solution hydroalcoolique d'un volume inférieur à 2ml dans laquelle est dissoute de façon stable et complète une quantité inférieure ou égale à 250 mg d'au moins un principe actif hypoglycémiant.
7.- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le principe actif hypoglycémiant à un dosage réduit de 30 à 50% par rapport au dosage unitaire usuel par voie orale, est choisi parmi les principes actifs lipophiles ou amphiphiles, tels le Gliclazide, la Metformine, le Glibenclamide, les Glinides et les Incrétines.
8.- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la composition comprend également un agent correcteur de pH.
9.- Composition pharmaceutique selon la revendication 9, dans laquelle l'agent correcteur de pH est choisi parmi les carbonates et bicarbonates de sodium, les phosphates monosodique ou disodique, la triéthanolamine, l'hydroxyde de sodium, la potasse et/ou parmi des agents acides Chlorhydrique, Sulfurique, Succinique, Butyrique, Phosphorique, Citrique, Malique et/ou Lactique.
10.- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la composition présente un pH compris entre 4,5 et 9,0.
11.- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la composition comprend également un adjuvant de dissolution du principe actif hypoglycémiant, sous forme d'un composé à base de de Vitamine E.
12.- Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconques des revendications 1 à 11 , caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
- mélanger de l'alcool et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange au moins un principe actif hypoglycémiant/insulinotrope,
- agiter la préparation jusqu'à l'obtention de la dissolution complète du principe actif, et
- filtrer la solution obtenue sur un filtre de 0,45 micron de porosité.
13.- Procédé de préparation selon la revendication 12, comprenant les étapes suivantes :
- mélanger de l'éthanol et de l'eau purifiée et introduire dans ce mélange de la Metformine, du Gliclazide, du Glibenclamide, du Répaglinide, de la Sitagliptine ou de la Vildagliptine ou de la
Saxagliptine,
- agiter la préparation durant 10 à 60 minutes, jusqu'à obtention d'une suspension homogène et dissolution complète du principe actif, et
- filtrer la solution obtenue sur un filtre de 0,45 micron de porosité.
14.- Procédé de préparation selon la revendication 12 ou 13, comprenant également les étapes suivantes avant filtration :
- introduire un adjuvant de dissolution, et/ou
- introduire progressivement un agent correcteur de pH jusqu'à obtention d'un pH désiré compris entre 4,5 et 8,0, - poursuivre l'agitation, préférentiellement durant 5 à 30 minutes, jusqu'à dissolution complète du principe actif.
15.- Utilisation d'une composition pharmaceutique obtenue par la mise en œuvre du procédé selon l'une des revendications 12 à 14, pour la réalisation d'un médicament à administration par voie transmuqueuse buccale destiné au traitement ponctuel de l'hyperglycémie post-prandiale du Diabète de Type II chez l'homme ou l'animal.
16.- Utilisation selon la revendication 15, pour la réalisation d'un médicament à administration par voie trans-muqueuse buccale destiné au traitement ponctuel de l'hyperglycémie post-prandiale du Diabète de Type II chez l'homme ou l'animal, par stimulation sans délai de la production d'insuline pancréatique proche de la sécrétion physiologique nécessaire.
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