FR2926297A1 - Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage. - Google Patents

Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage. Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne un composé répondant à l'une des formules I à XXI; une composition pharmaceutique comprenant au moins un tel composé ; et l'utilisation d'au moins un tel composé pour la préparation d'un médicament destiné à traiter, chez un sujet, une maladie génétique résultant d'au moins une maladie résultant d'au moins une anomalie d'épissage.

Description

MOLECULES CHIMIQUES INHIBITRICES DU MECANISME D'EPISSAGE POUR TRAITER DES MALADIES RESULTANT D'ANOMALIES D'EPISSAGE L'invention se rapporte à de nouveaux composés dérivés d'indole pour la 5 préparation de compositions utile pour le traitement de maladies résultant de l'altération des processus d'épissage. Certains composés dérivés d'indole tels que les dérivés d'ellipticine et d'azaellipticine sont déjà connus en tant que molécules intercalantes pour corriger le dysfonctionnement de l'expression génétique, notamment la réplication de l'ADN. 10 Elles ont été plus spécifiquement décrites pour le traitement de maladies telles que le cancer, la leucémie ou le SIDA (voir notamment les brevets FR 2 627 493, FR 2 645 861, FR 2 436 786). Concernant le SIDA et à l'heure actuelle, les différents traitements visant à réduire la charge virale chez les patients infectés par le VIH font intervenir des molécules 15 destinées à inhiber l'activité enzymatique soit de la transcriptase inverse virale, soit de la protéase impliquée dans la maturation des protéines du virus. En ce qui concerne les inhibiteurs de la trancriptase inverse, ceux-ci peuvent être de nature nucléosidique (NRTIs), non nucléosidique (NNRTIs) ou encore nucléotidique. L'utilisation de ces composés a pour but d'empêcher la copie, sous forme d'ADN, 20 du génome rétroviral et, par là même, son intégration dans le génome de la cellule hôte. Les anti-protéase (PIs) interfèrent avec la maturation correcte des protéines virales et conduisent à la production de particules incomplètes aux capacités infectieuses altérées. Il existe également un autre type de composés anti-rétroviral utilisé pour sa capacité à empêcher l'entrée des virus dans la cellule. Ces inhibiteurs 25 d'entrée peuvent être soit des peptides qui interfèrent avec la fusion des glycoprotéines virales gp4l ou gp120 avec la membrane des cellules CD4, soit des molécules qui ciblent les co-récepteurs cellulaires CCRS et CXCR4 du VIH. L'absence de protéines cellulaires ressemblant à l'intégrase du VIH a également été exploitée pour le développement de nouvelles molécules anti-VIH inhibitrice de cette activité enzymatique. Bien que de nombreux inhibiteurs de l'intégrase soient en phase d'essais cliniques, aucune molécule n'est encore disponible sur le marché. Concernant les cancers, plus de 90% d'entre eux résultent à l'origine de la transformation maligne de cellules épithéliales et, dans la plupart des cas, la mortalité des patients atteints de cancer n'est pas due à la tumeur primaire mais aux métastases qui en dérivent. Cette progression maligne conduisant aux métastases et à leur invasion subséquente entraine au départ la perte d'adhésion cellulaire et une augmentation de la motilité permettant ainsi aux cellules invasives de s'échapper du site initial et de coloniser des tissus cibles. Dans de très nombreux cas, il est apparu que le mécanisme de progression tumorale est associé à des épissages aberrants entraînant la formation d'isoformes présentant une activité de proto-oncogènes. Il n'existe actuellement aucune molécule à vocation anti-invasive. Ceci souligne un manque de moyens de lutte réellement performante contre les métastases. L'absence, à l'heure actuelle, de ce type de molécules sur le marché leur confère un pouvoir économique de tout premier ordre. La dystrophie musculaire de Duchesne (DMD) est elle une maladie grave due à des mutations dans le gène de la dystrophine. L'absence de cette protéine entraîne une dégénérescence des muscles squelettiques et cardiaques. Plusieurs stratégies thérapeutiques sont actuellement envisagées, parmi lesquelles celle dite de saut d'exon, qui a pour principe d'amputer la dystrophine d'exon interne porteur de mutation, permettant ainsi la fabrication d'une dystrophine plus courte mais fonctionnelle. Les laminopathies sont des désordres qui conduisent à une qualité de vie non satisfaisante, demandent des soins coûteux et, dans de nombreux cas, peuvent conduire à un décès prématuré (i.e. laminopathies touchant les tissus musculaires striés et laminopathies caractérisées par un vieillissement prématuré). Les laminopathies sont dues à des altérations fonctionnelles des lamines, des protéines ubiquitaires localisées au niveau des noyaux cellulaires, et de leurs partenaires moléculaires. La grande majorité des cas de Progeria typique, ou syndrome du vieillissement précoce, est due à une mutation ponctuelle récurrente, de novo (c.1824C>T, "G608G") se produisant dans l'exon 11, i.e. dans la partie du gène codant spécifiquement la lamine A. Il a été montré que cette mutation altère les mécanismes d'épissage et conduit à la production d'un précurseur tronqué de la Lamine A ("progerin", LaminA50, p.V607Q656de1), exerçant un effet dominant négatif sur les protéines sauvages résiduelles. Dans toutes ces pathologies, le processus d'épissage joue un rôle clé. Ce processus d'épissage intracellulaire consiste à éliminer les introns des ARN pré-messagers de façon à produire un ARN messagers mature exploitable par la machinerie de traduction de la cellule (SHARP, Cell, vol.77, p :805-815, 1994).
Dans le cas d'épissages alternatifs, un même précurseur peut être à l'origine d'ARN messagers codant pour des protéines ayant des fonctions distinctes (BLACK, Annu. Rev. Biochem. vol.72, p:291-336, 2003). La sélection précise des sites d'épissage 5' et 3' est donc un mécanisme générateur de diversité et peut conduire à une régulation de l'expression des gènes en fonction du type de tissu ou au cours du développement d'un organisme. Parmi les facteurs impliqués dans cette sélection, on trouve une famille de protéines appelées SR, caractérisées par la présence d'un ou deux domaine (s) de liaison à l'ARN de type-RRM et un domaine riche en résidus arginine et sérine appelé domaine RS (MANLEY & TACKE, Genes Dev., vol.10, p :1569-1579, 1996). En se fixant sur de courtes séquences exoniques ou introniques du pre- mRNA, appelées ESE (Exonic Splicing Enhancer) ou ISE (Intronic Splicing Enhancer), les protéines SR sont capables d'activer, de façon dose-dépendante, des sites d'épissages sub-optimaux et de permettre l'inclusion d'exons (GRAVELEY, RNA, vol.6, p :1197-1211, 2000). L'activité d'une protéine SR dans l'épissage alternatif est spécifique dans la mesure où l'inactivation du gène correspondant est létal (WANG et al., Mol. Cell, vol. 7, p :331-342, 2001). Le séquençage du génome humain et l'analyse des banques d'EST (Expressed Sequence Tag) ont révélé que 65% des gènes s'expriment sous la forme de variants d'épissage alternatif (EWING & GREEN, Nat. Genet., vol.25, p:232- 234, 2000; JOHNSON et al., Science, vol.302, p:2141-2144, 2003). Ce mécanisme est donc une cible privilégiée d'altérations qui peuvent affecter les facteurs impliqués dans la régulation de l'épissage et de mutations qui touchent les séquences nécessaires à cette régulation. A l'heure actuelle, on estime qu'environ 50 % des mutations ponctuelles responsables de maladies génétiques induisent un épissage aberrant. Ces mutations peuvent interférer avec l'épissage en inactivant ou en créant des sites d'épissage, mais aussi en modifiant ou en générant des éléments régulateurs de type Splicing Enhancer ou Splicing Silencer dans un gène particulier (CARTEGNI et al., Nat. Rev. Genet., vol.3, 285-298, 2002; TAZI et al., TIBS, vol.40, p :469-478, 2005). Les stratégies actuellement développées pour corriger ces défauts d'épissage reposent sur l'utilisation de différents types de molécules (TAZI et al., cité 10 précédemment, 2005). Une stratégie visant au développement de nouvelles molécules permettant de corriger ou d'éliminer les épissages anormaux reposent par exemple sur la surexpression de protéines qui interfèrent avec ce type d'épissage (NISSIMRAFINIA et al., Hum. Mol. Genet., vol.9, p:1771-1778, 2000 ; HOFINANN et al., 15 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol.97, p :9618-9623, 2000). Une autre stratégie repose sur l'utilisation d'oligonucléotides antisens (SAZANI et al., Nat. Biotechnol., vol.20, p:1228-1233, 2002; SAZANI & KOLE, Prog. Mol. Subcell. Biol., vol.31, p :217-239, 2003) ou de PNA (CARTEGNI et al., Nat. Struct. Biol., vol.10, p :120-125, 2003) permettant respectivement d'inhiber 20 ou d'activer un évènement d'épissage. Une autre stratégie encore repose sur l'identification de composés qui influencent l'efficacité d'épissage du pré-mRNA d'intérêt (ANDREASSI et al., Hum. Mol. Genet2, vol.10, p:2841-2849, 2001). Enfin, une stratégie basée sur l'utilisation de l'épissage en trans pour remplacer 25 des exons mutés a été décrite (LIU et al., Nat. Biotechnol., vol.20, p :47-52, 2002). Un des inconvénients des stratégies développées et citées ci-avant pour corriger ou éliminer les épissages anormaux est leur coût de production. En effet, le coût de production des oligonucléotides antisens qui doivent être modifiés pour améliorer leur stabilité ou encore celui des molécules de type PNA est élevé. Un autre inconvénient des stratégies développées et citées ci- avant est qu'elles requièrent l'utilisation de vecteurs d'expression, comme par exemple pour la stratégie 5 basée sur l'utilisation de l'épissage en trans. La demande internationale WO05023255, sous priorité française des demandes FR0310460 et FR0400973, déposée par la Demanderesse, décrit l'utilisation de dérivés d'indole pour le traitement des maladies liées au processus d'épissage des ARN pré-messagers dans la cellule. 10 Ainsi il a été récemment montré que certains dérivés d'indoles s'avéraient particulièrement efficaces pour le traitement du cancer métastasique et pour le traitement du SIDA (BAKKOUR et al, Plos Pathogens, vol.3, p :1530-1539, 2007). Cependant, les composés décrits possèdent une structure plane avec quatre cycles qui présentent l'inconvénient de s'intercaler entre les bases d'ADN, et 15 peuvent donc engendrer une toxicité cellulaire. Afin de minimiser le risque que ces dérivés d'indole viennent s'intercaler entre les bases d'ADN, les inventeurs ont mis au point de nouveaux composés particulièrement efficaces pour le traitement des maladies liées au processus d'épissage, mais qui, de manière surprenante, présentent une toxicité cellulaire 20 nettement moindre que les dérivés d'indoles connus antérieurement. D'autre part, ces composés sont capables d'inhiber sélectivement certains évènements d'épissage. Un premier objet de l'invention porte donc sur un composé répondant à l'une des formule (I) à ()oI) suivantes : R1 R3 XA~Y1 1 R2 (I) 10 6 RI R3 X~ AYI R2 R2 R21 R4 X~N R5 R21 R4 R7N R5
X2\ - R6 (VI) R6 (IV) R7 R21 R4 /X2~ N R5 R1 R7 R6 (V) R1 7 R21 I 2 R22 R8 R1 R21 I 2 R22 R8 (VIII) R1 R8 R1 X3 ~R3 XA~Y1 1 R2 (X) R1 X3 R3 R2 XX3 R3 /Y R2 A R1 (XIII) N-R23 R1 N-R23 Xl z- N (XIV) R1 (XV) R1N R23
N (XVI) R1 N R23 X1 ~\ N (XVII) X N R23 R1 (XVIII) O R1 N,R23 I X1 N __X4 (XIX) O R1 N,R23 N,X4 (XX)10 O X N,R23 1 1 (XXI) ,X4 R1 dans lesquelles, • Xl représente un atome d'azote ou un groupement CR10 avec R10 choisit dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène ou un groupement NR11R12 ou OR11 avec R11 et R12 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle Cl à C3, de préférence un groupement méthyle ou trifluorométhyle ; • Rl représente un atome d'hydrogène, un groupement NR11R12 ou OR12 avec R11 et R12 tels que définis précédemment, avec Xl représente un groupement CH lorsque Rl représente un groupement NR11R12 ou OR12, de préférence R1 représente un groupement OR12 et de manière particulièrement un groupement OCH3 O R21 1 • A représente un groupement amide R21 ou O • Y1 représente un atome d'azote ou un groupement CR13 avec R13 choisit dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène ou un R6 R5 R4 de préférence un groupement groupement R6 R5 R4 • R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un atome d'oxygène, de sorte de former un groupement carbonyl, ou un groupement alkyl de Cl à C3, de préférence un groupement méthyle ou trifluorométhyle, un groupement NR14R15, un groupement SO2 R14R15 ou un groupement C(=O)NR14R15 avec R14 et R15 représentant indépendamment l'un de l'autre : • un atome d'hydrogène, ou • un groupement alkyle de Cl à c 13 linéaire ou ramifié, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone peut être substitué par un atome d'azote, ledit groupement alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements -OH et/ou = O et/ou par un groupement, substitué ou non, tel que : ou ou ou N N N ou ou , de préférence ou avec R2 représente un atome d'hydrogène lorsque Y1 représente un groupement CR13 avec R13 représentant un groupement R6
R5 R4 • R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'oxygène, de sorte de former un groupement carbonyl, ou un groupement alkyl de Cl à C3, de préférence un groupement méthyle ou trifluorométhyle, ou un groupement NR14R15, un groupement SO2R14R15 ou C(=O)NR14R15 tels que définis précédemment avec R3 représente un atome d'hydrogène lorsque R2 représente un atome d'halogène, un groupement NR14R15, SO2R14R15 ou un groupement C(=O)NR14R15 et lorsque Y1 représente un groupement CR13 avec R13 représentant un groupement N R6 R5 R4 • X2 représente un atome d'azote ou un groupement CR16 avec R16 choisit dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène ou un R1 13
1 X1~ ù -- ou R1 groupement • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle Cl à C3 (de préférence un groupement méthyle) ou un groupement C(=O)NR14R15 avec R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle Cl à C3 lorsque R5 ou R6 sont différents d'un atome d'hydrogène • R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement C(=O)NR14R15
N.N 1 715 ou un groupement avec R5 représente un atome
d'hydrogène, lorsque R4 ou R6 sont différents d'un atome d'hydrogène • R6 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement
N-N 1 715 C(=O)NR14R15 ou un groupement , de préférence R6 représente un groupement C(=O)NR14R15, et avec
R6 représente un atome d'hydrogène lorsque R5 est différent d'un atome d'hydrogène ou lorsque R4 est différent d'un atome d'hydrogène ou d'un groupement alkyle Cl à C3 • R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement NR11R12 ou OR12 avec R11 et R12 tels que définis précédemment, de préférence
R7 représente un atome d'hydrogène, et avec X2 représente un R1 groupement CH lorsque R7 représente un groupement NR11R12 ou OR12 • Y2 représente un atome d'azote ou un groupement CR11 avec Ri ichoisit dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupement R6 représente • un atome d'hydrogène, ou • un groupement alkyle de Cl à c 13 linéaire ou ramifié, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone peut être substitué par un atome d'azote, ledit groupement alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements -OH et/ou = O • R8 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement C(=O)NR18R19 avec R18 et R19 représentant indépendamment l'un de l'autre : 15 • un atome d'hydrogène, ou • un groupement alkyle de Cl à c 13 linéaire ou ramifié, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone peut être substitué par un atome d'azote, ledit groupement alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements -OH et/ou = O et/ou par un groupement, 20 substitué ou non, tel que : ou ou 10 R4 NON I /, R17 ou un groupement ' où R17 R5 ou N N N ou ou , de préférence ou avec R8 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, lorsque Y2 est différent d'un atome d'azote ou d'un groupement CH, • X3 représente un atome d'oxygène, un groupement NOR20 ou NNHR20 avec R20 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle de Cl à C6 • X4 représente un groupement CH2 ou CO • R21 et R21 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, de préférence un atome d'hydrogène • R23 représente un groupement R3 ou R2 R21 ( YI R3 N les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés, leurs isomères et/ou mélange de ceux-ci. Par "atome d'halogène", on entend le groupe composé de F, Cl, Br et I, de préférence ledit atome d'halogène est un atome de chlore Selon un mode de réalisation préféré, le composé selon l'invention présente la formule (I), de préférence la formule (Ia) suivante : O R2 \X~\ N ~~\Y 1 R21 R3 (Ia)
De préférence, ledit composé est sélectionné dans le groupe comprenant : • N-(4-Methoxy-phenyl)-2-[6-(N'-(4-Methoxy-phenylnicotinamido) -pyridin-2-ylamino)-hexylamino]-nicotinamide ; • 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-N-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-nicotinamide • 2-(3-Dimethylamino-propylamino)-N-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-15 nicotinamide ; • 2-(3-Diethylamino-propylamino)-N-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-nicotinamide; • 2-(4-Hydroxy-butylamino)-N-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-nicotinamide ; • N-(4-Trifluoromethoxy-phenyl)-2-[6-(N'- (4-Trifluoromethoxyphenylnicotinamido)-pyridin-2-ylamino)-hexylamino] -nicotinamide ; 20 • N-(3 -Diethylamino -propyl) - 3 - [3 -(3-methoxybenzamido)-phenylamino]-benzamide ; • N-(3-Methyl-butyl)-3-methyl-4-[3-(4-methoxybenzamido)-phenylamino] -benzamide ; et • (N-Diethylamino)-3-(1-{3-[4(4-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)-methylamine.
Selon un deuxième mode de réalisation préféré, le composé selon l'invention présente la formule (II), de préférence la formule (IIa) suivante : O R2 \X~\ N ~~\Y R21 R3 (IIa) De préférence, ledit composé est sélectionné dans le groupe comprenant : • 2-(3-Dimethylamino-propylamino)-N-pyridin-3-yl-benzamide ; • 2-(3-Imidazol-1-yl-propylamino)-N-pyridin-3-yl-benzamide ; • 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-N-pyridin-3-yl-nicotinamide ; • 2-(2-Diethylamino-ethylamino)-N-pyridin-3yl-nicotinamide ; • 2-(3-Dimethylamino-propylamino)-N-pyridin-3-yl-nicotinamide ; • 2-(3-Diethylamino-propylamino)-N-pyridin-3-yl-nicotinamide ; et • 2-(3-Imidazol-1-yl-propylamino)-N-pyridin-3-yl-nicotinamide. Selon un troisième mode de réalisation préféré, le composé selon l'invention présente la formule (III), de préférence la formule (IIIa) suivante : 1 De préférence, ledit composé est sélectionné dans le groupe comprenant : • N- (4-pyridyl) -2- [6- (N'- (4-pyridylbenzamido) -phenylamino ) - 1 - hydroxybutylamino]-benzamide ; • 2-(3-Diethylamino-propylamino)-N-pyridin-4-yl-nicotinamide ; • 2-(3-Imidazol-1-yl-propylamino)-N-pyridin-4yl-nicotinamide ; • N-(3 -Diethylamino -propyl) - 3 - [3 -(3-methoxybenzamido)-phenylamino]-benzamide ; • 3-(1-{3-[3-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl) -propan-1-ol ; • N-(3 -Diethylamino-propyl)-3-methyl-4-[3-(3-methoxybenzamido)-phenylamino] -benzamide ; • N-(3 -Methyl-butyl) -4 - [3 -(3 -methoxyb enzamido) -phenylamino ] -benzamide ; • 3-(1-{4-[3-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl) -propan-1-ol ; • (N- diethylamino) - 3 -( 1 - { 3 -[3-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl) -methylamine ; • 3-(1-{4-[3-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl) -propan-1-ol; O R2 R21 1 R3 (IIIa) R1 • N-(3-Diethylamino-propyl)-4-[4-(3-methoxybenzamido)-phenylamino]- benzamide ; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-methyl-4-[4-(3-methoxybenzamido)-phenylamino] -benzamide ; • N-(3-methyl-butyl)-3-methyl-4-[4-(3-methoxybenzamido)-phenylamino] -benzamide ; • (N-Diethylamino)-3-(1-{4-[4-(3-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl} -1H-1,2,3-triazol-4-yl)-methylamine ; • 3-(1-{4-[3-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl) -propan-1-ol; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-[4-(3-methoxybenzamido)-phenylamino]- benzamide ; et • N-(3-methyl-butyl)-3-[4-(3-methoxybenzamido)-phenylamino]-benzamide. De manière particulièrement préférée, le composé est le N-(3-Diethylamino-15 propyl)-3-methyl-4-[3-(3-methoxybenzamido)-phenylamino]-benzamide ou le N-(3-Methyl-butyl) -4- [3 -(3-methoxybenzamido)-phenylamino]-benzamide. Selon un quatrième mode de réalisation préféré, le composé selon l'invention présente la formule (IV). De préférence, ledit composé est sélectionné dans le groupe 20 comprenant : • N-(3-Dimethylamino-propyl)-3-(4-trifluoromethoxy-phenylamino)-benzamide; • 4-(4-Methoxy-phenylamino)-3-methyl-N-(3-methyl-butyl)-benzamide ; • 3-Methyl-N-(3-methyl-butyl)-4-(4-trifluoromethoxy-phenylamino)-benzamide; • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-2-(4-trifluoromethoxy-phenylamino)-benzamide; • N-(2-Diethylamino-ethyl)-2-(4-trifluoromethoxyphenylamino)-benzamide ; • N-(2-Diethylamino-propyl)-2-(4-trifluoromethoxy-phenylamino)-benzamide; • (N-Diethylamino)-{1-[4-(4-Methoxy-phenylamino)-phenyl]-1H-1,2, 3-triazol-4-yl}-methylamine ; • (N-Diethylamino)-{1-[4-(4-trifluoromethoxyphenylamino)-phenyl]-1H-1,2, 3-triazol-4-yl}-methylamine ; • (N-Diethylamino)-{1-[4-(4-N-dimethylamino-phenylamino)-phenyl]-1H-1,2, 3-triazol-4-yl}-methylamine ; • N-(3 -Imidazol- 1 -yl-propyl) -2-(4-methoxy-phenylamino ) -benzamide ; • N-(3 -Imidazol- 1 -yl-propyl) -2- (4-trifluoromethoxy-phenylamino ) -benzamide; • 2-(4-Dimethylamino -phenylamino ) -N- (3 -imidazol- 1 -yl-propyl) -b enz amide ; • N-(4-Diethylamino-1-methyl-butyl)-2-(4-dimethylaminophenylamino)- benzamide ; • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(4-trifluoromethoxy-phenylamino)-benzamide; • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(4-dimethylamino-phenylamino)-benzamide ; • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(4-methoxy-phenylamino)-3-methyl-benzamide; • N-(3-Diethylamino-propyl)-4-(4-methoxy-phenylamino)-benzamide ; • N-(3-Diethylamino-propyl)-4-(4-methoxy-phenylamino)-3-methyl-benzamide; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-methyl-4-(4-trifluoromethoxy-phenylamino) -benzamide ; • N-(3-Diethylamino-propyl)-4-(4-dimethylamino-phenylamino) -3-methylbenzamide ; • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-3-methyl-4-(4-trifluoromethoxy-phenylamino) -benzamide ; • 3-{1-[4-(4-Methoxy-phenylamino)-phenyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl} -propan-1-ol; et • (N-diethylamino)-{1-[3-(4-Methoxy-phenylamino)-phenyl]-1H-1,2, 3-triazol-4-yl} -methylamine. De manière particulièrement préférée, le composé est le N-(2-Dimethylaminoethyl)-4-(4-trifluoromethoxyphenylamino)-benzamide. Selon un cinquième mode de réalisation préféré, le composé selon l'invention 10 présente la formule (V). De préférence, ledit composé est sélectionné dans le groupe comprenant : • N-(3-Dimethylamino-propyl)-3-(pyridin-3-ylamino)-benzamide ; • 3-Methyl-N-(3-methyl-butyl)-4-(pyridin-3-ylamino)-benzamide ; 15 • N-(3-Methyl-butyl)-4-(pyridin-3-ylamino)-benzamide ; • (N-Diethylamino)-{1-[4-(pyridin-3-ylamino)-phenyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl} -methylamine ; • N-(3 -Imidazol- 1 -yl-propyl) -2- (pyridin- 3 -ylamino ) -benzamide ; • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(pyridin-3-ylamino)-benzamide ; 20 • N-(3 -Diethylamino -propyl) - 3 - [3 -(3-methoxybenzamido)-phenylamino]-benzamide ; • 3-(1-{3-[3-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl) -propan-1-ol ; • N-(3 -Diethylamino-propyl)-3-methyl-4-[3-(3-methoxybenzamido)-phenylamino] -benzamide ; • N-(3 -Methyl-butyl) -4 - [3 -(3 -methoxyb enzamido) -phenylamino ] -benzamide ; • 3-(1-{4-[3-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl) -propan-1-ol; • (N- diethylamino) - 3 -( 1 - { 3 -[3-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1H-1 ,2,3-triazol-4-yl)-methylamine ; • N-(3 -Diethylamino -propyl)-3 -methyl-4-(pyridin-3 -ylamino)-benzamide ; • N-(3 -Diethylamino -propyl) - 3 - [3 -(3-methoxybenzamido)-phenylamino]- benzamide ; • N-(3-Methyl-butyl)-3-methyl-4-[3-(4-methoxybenzamido)-phenylamino] -benzamide ; • (N-Diethylamino)-3-(1-{3-[4(4-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1H-1, 2,3-triazol-4-yl)-methylamine ; • 4-Methyl-N-(3-methyl-butyl)-3-[3-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino] -benzamide ; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-[3-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino] -benzamide ; • N-(3-Methyl-butyl)-3-[3-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino]-benzamide ; • (N-diethylamino)-3-(1-{3-[3-((E)-2-Pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino] -phenyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-methylamine ; • 3-(1-{3-[3-((E)-2-Pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino]-phenyl}-1H-1,2, 3-triazol-4-yl)-propan-1-ol ; • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(4-trifluoromethoxyphenylamino)-benzamide ; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-methyl-4-[3-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl) -phenylamino]-benzamide ; et • N-(3-Methyl-butyl)-4-[3-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino]-benzamide.
De manière particulièrement préféré, ledit composé est sélectionné dans le groupe comprenant : • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(4-trifluoromethoxyphenylamino)-benzamide ; • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(pyridin-3-ylamino)-benzamide ; • N-(3 -Diethylamino -propyl) - 3 -methyl-4- [3 -(3 -methoxyb enzamido) - phenylamino]-benzamide ; et • N-(3 -Methyl-butyl) -4- [3 -(3 -methoxyb enzamido) -phenylamino ] -benzamide. Selon un sixième mode de réalisation préféré, le composé selon l'invention présente la formule (VI). De préférence, ledit composé est sélectionné dans le groupe 15 comprenant : • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-2-(pyridin-4-ylamino)-benzamide ; • N-(3-Dimethylamino-propyl)-3 -(3 -methoxy-phenylamino)-benzamide ; • N-(3-Dimethylamino-propyl)-3-(4-methoxy-phenylamino)-benzamide ; • 4-(3-Methoxy-phenylamino)-3-methyl-N-(3-methyl-butyl)-benzamide ; 20 • 3-Methyl-N-(3-methyl-butyl)-4-(pyridin-4-ylamino)-benzamide ; • N-(3-Methyl-butyl)-4-(pyridin-4-ylamino)-benzamide ; • (N-Diethylamino)- { 1 - [4 - (3 -Methoxy-phenylamino)-phenyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl}-methylamine ; • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-3 -(3 -methoxy-phenylamino)-benzamide ; • N-(3 -Imidazol- 1 -yl-propyl) -2- (3 -methoxy-phenylamino ) -benzamide ; • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(3-methoxy-phenylamino)-benzamide ; • N-(3-Diethylamino-propyl)-4-(3-methoxy-phenylamino)-3-methyl-benzamide; • 3-{1-[4-(3-Methoxy-phenylamino)-phenyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl} -propan-1-01; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-[4-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino] -benzamide ; • N-(3-Methyl-butyl)-3-[4-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino]-benzamide ; • (N-Diethylamino)-3-(1-{3-[4-((E)-2-Pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino] -phenyl} -1H-1,2,3-triazol-4-yl)-methylamine ; • 3-(1-{3-[4-((E)-2-Pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino]-phenyl}-1H-1,2, 3-triazol- 4-yl)-propan-1-ol; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-methyl-4-[4-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl) -phenylamino]-benzamide ; • 3-Methyl-N-(3-methyl-butyl)-4-[4-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino] -benzamide ; • 3-(1-{4-[4-((E)-2-Pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino]-phenyl}-1H-1,2, 3-triazol-4-yl)-propan-1-ol ; • 3-(1-{4-[3-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl) -propan-1-ol ; • N-(3-Diethylamino-propyl)-4-[4-(3-methoxybenzamido)-phenylamino]- benzamide ; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-methyl-4-[4-(3-methoxybenzamido)-phenylamino] -benzamide ; • N-(3-methyl-butyl)-3-methyl-4-[4-(3-methoxybenzamido)-phenylamino] -benzamide ; • (N-Diethylamino)-3-(1-{4-[4-(3-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl} -1H-1,2,3-triazol-4-yl)-methylamine ; • 3-(1-{4-[3-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl) -propan-1-ol; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-[4-(3-methoxybenzamido)-phenylamino]- benzamide ; et • N-(3-methyl-butyl)-3-[4-(3-methoxybenzamido)-phenylamino]-benzamide. Selon un septième mode de réalisation préféré, le composé selon l'invention 15 présente la formule (VII). De préférence, ledit composé est sélectionné dans le groupe comprenant : • N-(4-Hydroxy-butyl)-3-((E)-2-pyridin-2-yl-vinyl)-benzamide ; et • 2-(1-{4-[(E)-2-(4-Methoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl)- 20 propan-2-ol. Selon un huitième mode de réalisation préféré, le composé selon l'invention présente la formule (IX). De préférence, ledit composé est sélectionné dans le groupe comprenant : • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-[4-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino] -benzamide ; • N-(3-Methyl-butyl)-3-[4-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino]-benzamide ; • (N-Diethylamino)-3-(1-{3-[4-((E)-2-Pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino] -phenyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-methylamine ; • 3-(1-{3-[4-((E)-2-Pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino]-phenyl}-1H-1,2, 3-triazol-4-yl)-prop an-1-ol ; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-methyl-4-[4-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl) -phenylamino]-benzamide ; • 3-Methyl-N-(3-methyl-butyl)-4-[4-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino] -benzamide ; • 3-(1-{4-[4-((E)-2-Pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino]-phenyl}-1H-1,2, 3-triazol-4-yl)-propan-1-ol ; • 4-Methyl-N-(3-methyl-butyl)-3-[3-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino] -benzamide ; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-[3-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino] -benzamide ; • N-(3-Methyl-butyl)-3-[3-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino]-benzamide ; • (N-diethylamino)-3-(1-{3-[3-((E)-2-Pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino] -phenyl}- 1H-1,2 ,3 -triazol-4-yl)-methylamine ; • 3-(1-{3-[3-((E)-2-Pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino]-phenyl}-1H-1,2, 3-triazol-4-yl)-propan-1-ol ; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-methyl-4-[3-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl) -phenylamino]-benz amide ; et • N-(3-Methyl-butyl)-4-[3-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino]-benzamide. Un deuxième objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé tel que décrit précédemment et, éventuellement, 5 un support pharmaceutiquement acceptable. A titre d'exemple de support pharmaceutiquement acceptable, la composition peut comprendre des émulsions, des microémulsions, des émulsions huile dans l'eau, des lipides anhydres et des émulsions eau dans l'huile ou d'autres types d'émulsions. La composition selon l'invention peut comprendre en outre un ou plusieurs 10 additifs tels que les diluants, les excipients, les stabilisateurs et les conservateurs. De tels additifs sont bien connus de l'homme du métier et sont décrits notamment dans Ullmann 's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6th Ed. (différents éditeurs, 1989-1998, Marcel Dekker); et dans "Pharmaceutical Dosage Forms and Drag Delivery System "s (ANSEL et al., 1994, WILLIAMS & WILKINS). 15 Un troisième objet consiste en l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit précédemment pour la préparation d'un médicament destiné à traiter, chez un sujet, une maladie résultant d'au moins une anomalie d'épissage. Tel qu'utilisé dans la présente demande, le terme sujet correspond à un mammifère tel qu'un rongeur, un félin, un canin, un primate ou un humain, de 20 préférence ledit sujet est un humain. De préférence, les composés selon l'invention ont la capacité d'inhiber les processus d'épissage des ARN pré-messagers qui sont soit constitutifs, soit, de manière plus spécifique, dépendants de séquences régulatrices appelées ESE (Exonic Splicing Enhancer), ISE (Intronic Splicing Enhancer), ESS (Exonic Splicing 25 Silencer) et ISS (Intronic Splicing Silencer). De manière particulièrement préférée, les processus d'épissage sont soit constitutifs et/ou soit dépendants de séquences régulatrices ESE.
Parmi les maladies liées au processus d'épissage on peut citer les maladies génétiques résultant de l'altération des processus d'épissage et notamment le syndrome de Frasier, la démence fronto-temporale liée au chromosome 17 (une forme du Parkinson), le syndrome de Leigh (type d'encéphalopathie), la mucoviscidose atypique, certaines neuropathologies dont notamment l'Alzheimer lié à une mutation de la protéine Tau, l'amyotrophie qui touche le gène SMN (Survival of Motor Neuron), la dépression liée à un dérèglement de l'épissage de la sérotonine, et certains cancers metastatiques dans lesquelles le processus global de l'épissage est affecté (notamment le cancer du sein, du colon et certains lymphomes).
Au regard de résultats récents, il apparaît que de nombreuses anomalies dans les processus d'épissage apparaissent avec le vieillissement. Aussi, il est donc très probable que lesdites anomalies jouent un rôle dans l'apparition de pathologies avec le vieillissement. A titre d'exemple de maladies apparaissant avec le vieillissement et susceptibles d'être liées à des processus d'épissage, on peut citer l'athérosclérose, le diabète de type II avec insulinorésistance, la cataracte, l'ostéoporose, le vieillissement cutané. Parmi les maladies liées au processus d'épissage on peut également citer des maladies d'origine virale et pour lesquelles des séquences ESE sont identifiées pour l'épissage. A titre d'exemple de telles maladies d'origine virale, on peut citer le SIDA. Préférentiellement, la maladie liée à une anomalie d'épissage est choisie dans le groupe comprenant : le SIDA, le cancer, le syndrome de Leigh caractérisé par un défaut mitochondrial, le syndrome du vieillissement précoce (Progéria) et la dystrophie musculaire de Duchesne.
Un quatrième objet de l'invention porte sur une méthode de traitement thérapeutique d'un sujet pour une maladie génétique résultant d'anomalies d'épissage comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'une composition pharmaceutique telle que décrite précédemment.
Par quantité thérapeutiquement efficace , on entend une quantité permettant d'induire l'inhibition de l'épissage des pré-ARNm d'intérêt. L'homme du métier sera à même de déterminer ladite quantité thérapeutiquement efficace au regard de ses connaissances générales et des méthodes décrites dans les exemples.
Les composés pourront être administrés par tout mode d'administration comme par exemple par voie intramusculaire, intraveineuse, orale, etc. Dans un mode de réalisation selon l'invention, ladite composition comprend également un excipient permettant de formuler les composés selon l'invention de sorte que ladite composition se présente sous forme solide ou liquide pour être préparée et administrée par voie intraveineuse. Les composés selon l'invention seront administrés de préférence par voie intraveineuse à une concentration de 80-100 mg/m2. La concentration sera choisie par l'homme du métier selon l'organe ou le tissu à traiter, l'état d'avancement de la maladie, et le mode de ciblage utilisé.
Les exemples qui suivent sont fournis à titre d'illustration et ne sauraient limiter la portée de la présente invention. Exemple 1 : Mise au point de composés dérivés d'IDC16 Les inventeurs ont démontré que le composé IDC16 (BAKKOUR et al., cité précédemment, 2007) interagit fonctionnellement avec le complexe SF2/ASF et contribue ainsi à bloquer l'épissage alternatif lors de la réplication du VIH conduisant à l'arrêt de la production de la protéine Tat. Pour autant, la famille des indoles polycycliques, à laquelle appartient le composé IDC16, est connue pour présenter des propriétés d'agent intercalant de l'ADN. De tels composés présentent donc un risque en terme d'effets secondaires indésirables. Les inventeurs ont donc cherché à développer de nouvelles molécules présentant une activité comparable à IDC16, en terme d'activité inhibitrice de l'épissage du VIH, mais en ne présentant pas les caractéristiques des agents intercalants de l'ADN. En hypothèse de départ, les inventeurs ont considéré que les deux hétérocycles polaires aux deux extrémités du composé IDC16, étaient associés à son activité et 5 que les deux cycles médians étant de moindre importance. Sur la base de cette hypothèse, les inventeurs ont considéré que : - l'azote de indoline et du cycle D de l'IDC16 pouvaient potentiellement agir comme des accepteurs de liaisons hydrogène ; - le motif 4-pyridinone N-méthylé devait potentiellement être conservé chez 10 les analogues ; - la géométrie tétracyclique plane n'était pas optimale et qu'il pourrait s'avérer judicieux de remplacer les cycles B et C par d'autres motifs pour limiter les propriétés intercalantes de l'ADN. Exemple 2 : Procédé de synthèse des composés selon la présente invention 15 La liste des composes utilises dans la présente étude est fournie dans le tableau I ci-dessous. 31 Tableau I Composé Structure MW Structure composé Cl 568,6815 C32H36N604 Methoxyphenylnicotinamido)-pyrid in- 2-ylamino)-hexylamino]-nicotinamide C2 r 298,3911 Cl 7H22N40 2-(3-Dimethylaminopropylamino)-N- pyrid in-3-yl be nzam id e C3 321,385 C18H19N50 2-(3-lmidazol-1-ylpropylamino)-N-pyridin-3-ylbenzamide C4 481,5591 C28H27N503 N-(4-pyridyl)-2-[6-(N'-(4-,-.-:--'i pyridylbenzamido)-phenylamino)-1 - hyd roxybutylam ino]-benzam ide 32 C5 C6 285,3516 313,4058 C15H 19N50 Cl 7H23N50 C7 C16H21 N50 299,3787 327, 4329 C8 33 2-(3-lmidazol-l-ylpropylamino)-N-pyridin-3-ylnicuti namide C9 C10 C11 N-(2-Dimethylamino-ethyl)-2-(pyridin-4-ylamino)-benzamide N-(4-Hydroxy-butyl)-3-((E)-2-pyrid in-2-yl-vinyl)-benzamide C17H18N60 322,3726 284,364 Cl 6H20N40 Cl 8H20N202 296,3723 34 C12 327,43 Cl 9H25N302 N-(3-Dimethylamino-propyl)-3-(3- f 0 methoxy-phenylamino)-benzamide ,~` ~.... Ni ,,,,, N---- C s i C..: O :H;C C13 327,43 C19H25N302 N-(3-Dimethylamino-propyl)-3-(4- `: methoxy-phenylamino)-benzamide %~10 Nùs o----<'.` ùN { :.fil ùCH.: H ,;Ci C14 ---, 298,3911 C17H22N40 N-(3-Dimethylamino-propyl)-3- " 0' ' (pyridin-3-ylamino)-benzamide r N:=--/ He 35 C15 r-- o 381,4013 Cl 9H22F3N302 N-(3-Dimethylamino-propyl)-3-(4- //N, trifluoromethoxyphenylamino)- /7--\ benzamide F ,,,, \\ ,,,,, r\i F---à( lem' N F C16 326,4424 C20H26N202 4-(3-Methoxy-phenylamino)-3- H,( , methyl-N-(3-nnethyl-butyl)-benzamide p 1/ . ../f \ 2.- - \=,' ,,,,,, 0--13 C17 326,4424 C20H26N202 4-(4-Methoxy-phenylamino)-3- \,,,,, methyl-N-(3-methyl-butyl)-benzamide // i ,,, ,, c:- \' ,,,, c!-i 36 C18 KC 297,4035 C18H23N30 3-Methyl-N-(3-methyl-butyl)-4- -'. (pyridin-3-ylamino)-benzamide \.=./ Nù _ (/1 \.\ CH i./ ...... C19 297,4035 Cl 8H23N30 3-Methyl-N-(3-methyl-butyl)-4- H,C ....... (pyridin-4-ylamino)-benzamide N-- - 4 -i \=/' C20 380,4137 C20H23F3N202 3-Methyl-N-(3-methyl-butyl)-4-(4- 3q\ trifluoromethoxyphenylamino)- r ,/:-" benzamide Nù\ ...... o-L f \\ \ ~ù Pd CH3 C23 C24 C21 C22 tiy O c, Hs 37 283,3764 C17H21N30 N-(3-Methyl-butyl)-4-(pyrid i n-3-ylamino)- benzamide 283,3764 C17H21N30 N-(3-Methyl-butyl)-4-(pyrid in-4-ylamino)-benzamide 368,3618 C17H19F3N402 2-(2-Dimethylam inoethylam ino)-N-(4- trifluoromethoxy-phenyl)- nicotinamide 382,3889 C18H21F3N402 2-(3-Dimethylaminopropylam ino)-N-(4-trifluoromethoxy-phenyl)- nicotinamide C2 C2 C2 C2 38 ' f 410,4431 C20H25F3N402 2-(3-Diethylaminopropylamino)-N-(4- a , . N. .1 lî trifluoromethoxy- phenyl )- 0 nicotinamide -- 3 CF. 369,3465 C 17H 18F3N303 2-(4-Hyd roxy-butyla mino)-N-(4- 1 trifluoromethoxy-phenyl)- 0 0 nicotinamide Il 7 .'= 676, 6241 C32H30F6N604 ó-' ?,. N-(4-Trifluoromethoxyphenyl)-2-[6- > " ., ll ' w:-- Trifluoromethoxyphenylnicotinamido) -pyrid in-2- yl am ino)- h exyla mi no] .' N nicotinamide 3 327,4329 C18H25N50 2-(3-Diethylanninopropylamino)-N- N-''-->:.> 0 N N UH, pyridin-ylnicotinamide 39 C29 : , 322,3726 C17H18N6O 2-(3-Imidazol-1-ylpropylamino)-N- -,I pyrid in- ylnicotinamide C30 ;~ I 367,3742 C18H20F3N3O2 N-(2-Dimethylamino-ethyl)-2-(4- la trifluoromethoxyphenylamino)- benzamide C31 ti h.~ 395,4284 C20H24F3N3O2 N-(2-Diethylamino-ethyl)-2-(4- ~..:- ä-`i,,,,,.o-1 trifluoromethoxyphenylamino)- benzamide 40 N_-N\ 322,4162 Ne, ,.,.L,, C32 C33 C34 C35 H3C t .) ,N.,,,y
.L --- Hî,-.2 ,, H,c--/ H. 409,4555 351,4552 351,4552 C21H26F3N302 N-(2-Diethylamino-propyl)-2-(4- trifluoromethoxyphenylamino)- benzamide C20H25N50 (N-Diethylamino)-11-[4-(3-Methoxy- phenylamino)-phenyl]-1 H-1,2,3- triazol-4-yl}-methylamine C20H25N50 (N-Diethylamino)-11-[4-(4-Methoxy- phenylamino)-phenyl]-1 H-1,2,3-triazol-4-yl}-methylamine Cl 8H22N6 (N-DiethylaminoHl-[4-(pyridin-3-ylamino)-phenyl]-lH-1,2,3-triazol-4- yll-methylamine C36 CF 405,4264 C20H22F3N5O (N-Diethylamino)-{1-[4-(4- I trifluoromethoxy-phenylamino)- I fÎ methylamine -,_~~ ~~ 1,`d~ ~r~~ phenyl]-1 H 1,2,3-triazol-4-yl}- Ch, C37 364,4975 C21 H28N6 (N-Diethylamino)-{1-[4-(4- ;.~_-_ Pà~ Ndimethylaminophenylamino)- r; '~:-'!' tJ--, methylamine N ù~~ phenyl]-1 H-1,2,3-triazol-4-yl}- ,. 1 41 C38 ~, 313,4029 C18H23N3O2 N m-(2-Dimethylamino-ethyl)-3-(3- ethoxy-phenylamino)-benzamide ;::,: i ; C39 350,4239 C20H22N4O2 N-(3-Imidazol-1-yl-propyl)-2-(3-methoxy-phenylamino)-benzamide 42 C40 G. `~ 350,4239 C20H22N4O2 N-(3-Imidazol-1-yl-propyl)-2-(4- methoxy-phenylamino)-benzamide C41 321,385 C18H19N5O N-(3-Imidazol-1-yl-propyl)-2-(pyridin-3-ylamino)-benzamide C42 E\, 404,3952 C20H19F3N4O2 N-(3-Imidazol-1-yl-propyl)-2-(4- trifluoromethoxyphenylamino)- benzamide 43 363,4663 C21H25N5O 2-(4-Dimethylaminophenylamino)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamide OH 335,4093 C20H21N3O2 2-(1-{4-[(E)-2-(4-Methoxyphenyl)-vinyl]-phenyl}-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)-propan-2-ol 265,3175 C16H15N3O 5,8-Dimethyl-6- (pyrid in-2-ylami no)-2H-isoquinolin-1-one C43 H C44 C45 CH, c > -N r 45 327,43 C19H25N3O2 N-(2-D iethylamino-ethyl)-4-(4-methoxy-phenylamino)-3-methyl- benzamide o 355,4842 C21H29N3O2 N-(3-Diethyla mino-propyl)-4-(4- methoxy-phenylamino)-benzamide 474,6082 C28H34N4O3 N-(3-Diethylamino-propyl)-3-[3-(3-methoxybenzamido)-phenylamino]- benzamide 443,5097 C25H25N5O3 3-(1-{3-[3-methoxybenzamido)- phenylamino]-phenyl}-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)-propan-1-ol o C52 C51 C53 C54 V• N 44 C46 :i 'm 396,5807 C24H36N40 N-(4-Diethylamino-1-methylbutyl)-2- r , -r-;--(4-dinnethylam inophenylannino)- benzam ide C47 .." 313,4029 C18H23N302 C48 ,-, . 284, 364 C16H20N40 ..-I ~,, j r.'H, p f 1 _ .---1 o ? 'c h, N-(2-D imethyla m ino-ethyl)-4-(3- methoxy-phenylamino)-benzamide N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(pyrid in- 3-yla m ino )- be nza m i d e C49 cti 367,3742 C18H20F3N302 N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(4- ä trifluoromethoxyphenylamino)- , -''-,-:-'-'-''\ benzamide .... C50 326,4453 C19H26N40 N -(2-D imethyla mino- ethyl)-4-(4- il.. ^- dimethylam inophenylamino)- benzamide 46 C55 C56 ~1 t' st, N- ;/ C57 r ~y (` :rte ,•`lem .::..
1 1. C58 488,6353 C29H36N4O3 N-(3-Diethylamino-propyl)-3-methyl-4-[3-(3-methoxybenzamido)-phenylamino] -benzamide 431,5393 C26H29N3O3 N-(3-Methyl-butyl)-4-[3-(3-methoxybenzamido)-phenylamino]-benzamide 443,5097 C25H25N5O3 3-(1-{4-[3-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)-propan-1-ol 470,5797 C27H30N6O2 (N-d i ethylam ino)-3-(1-{3-[3-methoxybenzamido)-phenylam ino]-phenyl}-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)-methylamine C 59 C 60 C61 C62 C63 47 o 369,5113 C22H31 N302 N-(3-Diethylamino-propyl)-4-(3- methoxy-phenylam i no )-3-methyl - b e n z a m id e ./-L-. -);^ 369,5113 C22H31 N302 N-(3-Diethylamino-propyl)-4-(4- , methoxy-phenyla m ino)-3-methyl- ,;-k be n z a nn id e '' f j -'a-i, 340,4724 C20H28N40 N-(3-Diethylamino-propyl)-3-methyl- 4-(pyrid in-3-yla mi no)-benza mide cH, 423,4826 C22H28F3N302 N-(3-Diethylamino-propyl)-3-methyl- , 4-(4-trifluoromethoxyphenylamino)- -'-(';'-'' , '--, ,,i N..- be n z a m id e --y- c:-t, 382,5536 C23H34N40 N-(3-D iethyla m i no-pro pyl )-4-(4-r, dimethylaminophenylamino)-3- ^,( me th y 1 b e n z a m id e 48 C64 cA 381,4013 Cl 9H22F3N302 N-(2-D imethyla mino-ethyl)-3-nnethyl- -' 4-(4-trifluoromethoxyphenylamino)- IL 1 û .3 benza m i d e C65 324,3857 Cl 8H20N4 02 3-{1 -[4-( 3- M ethoxyphe nyla m ino)- ..:::..-J'J, phe nyl]- 1 H-1 ,2,3-triazol-4-yl}-propan- 'c . 1-ol C66 324,3857 C 18H20N4 02 3-41 -[4-( 4-Methoxyp he ny la m i no)- /c,i. p h enyl]- 1 H-1,2,3-tria zol-4-yll-propa n- 'i 1 Il 1-ol 49 C67 N-(3-Diethylamino-propyl)-3-[3-(3-methoxybenzamido)-phenylamino]- benzamide C28H34N403 C27H31 N303 C68 N-(3-Methyl-butyl)-3-methyl-4-[3-(4-methoxybenzamido)-phenylamino] -benzamide C69 C27H30N602 0y 0 c.) N N---<'\ 1tC \ zzz-t N \\, / , \=/ ,,,,, , ,, k-- 470,5792 (N-Diethylamino)-3-(1-{3-[(4-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyll-lH-1, 2,3-triazol-4-yl)-methylamine 474,6082 445,5664 50 C70 r)-' r' 282,3481 C 16H 18N40 6-(3-Amino-pyrid in-2-yla mino)-5, 8- dimethyl-4a,8adihydro-2H-isoquinolin-1-one C71 H , 351,4552 C20H25N50 (N-diethylamino)-{1-[3-(4-Methoxy- c: phenylamino)-phenyl]- 1 H-1,2,3-.. :\ triazol-4-yl}-methylamine _ -' ) '---c-, C72 T 428,5823 C27H32N40 N-(3-Diethyla mino-propyl)-3-[4- E)- 2-pyrid in-4-yl-vinyl )-phenylam ino]- benza m id e C73 1 1; C74 C75 51 385,5134 C25H27N30 N-(3-Methyl-bu tyl)-3-[4-((E )-2-py rid i n- 4-yl-vinyl)-phenylamino]-benzamide 424,5533 C26H28N6 (N-Diethylamino)-3-(1-{3-[4-((E)-2-Pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino]- phenyl}-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)-methylamine 397,4838 C24H23N50 3-( 1-{3-[4-((E)-2-Pyrid i n-4-y lv i nyl )-phenylamino]-phenyl}-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)propan-1-ol 52 C76 C77 C78 C79 t.. " N N-(3- Diethylam ino-propyl)-3-methyl- 4-[4-((E)-2-py rid i n-4-yl-v i n y l )- phenylamino]-benzamide 3-Methyl-N-(3-methyl-butyl)-4-[4- ((E)-2-py rid i n-4-yl-v i n y l )-phenylamino]-benzamide 3-(1-{4-[4-((E)-2-Pyridin- ylvinyl)-phenylamino]-phenyl}-1 H-1,2,3- triazol-4-yl)-propan-1-ol 4-Methyl-N-(3-methyl-butyl)-3-[3- ((E)-2-pyrid in-4-yl-vinyl )-phenylamino]-benzamide C28H34N40 442,6094 C26H29N30 399,5405 397,4838 C24H23N50 399,5405 C26H29N30 53 C80 443,5097 C25H25N503 3-(1-{4-[3-methoxybenzamido)- ,, phenylamino]-phenyll-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)-propan-1-ol /---\ .... C81 474,6082 C28H34N403 N-(3-Diethylamino-propyl)-4-[4-(3- methoxybenzamido)-phenylamino]- ::-',. benzamide C82 488,6353 C29H36N403 N-(3-Diethylamino-propyl)-3-methyl- --c .,- 4-[4-(3-methoxybenzamido)- ,...i phenylamino]-benzamide C83 -Ç--\, 445,5664 C27H31 N303 N-(3-methyl-butyl)-3-methyl-4-[4-(3-methoxybenzamido)-phenylamino]- benzamide , 54 C84 C85 C27H30N6O2 C25H25N5O3 C86 cK, 4. 1 \__J ~ÿ. (N-Diethylam ino)-3-(1-{4-[4-(3-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)-methylamine 470,5792 443,5097 474,6082 C28H34N4O3 3-(1-{4-[3-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1 H-1 ,2,3-t riazol-4-yl)-propa n-1-o l N-(3-Diethylam ino-propyl)-3-[4-(3- methoxybenza m ido )-ph enyla m ino]-benzamide C87 431,5393 C26H29N3O3 N-(3-methyl-bu tyl)-3-[4-(3-methoxybenzamido)-phenylam ino]-benza m ide C8 C8 Cy C9 55 .. triazol-4-yl)-propa n-1 -ol 56 C92 442,6094 C28H34N4O N-(3-Diethylamino-propyl)-3-methyl-4- -~ ter: '~ . [3-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)- ? phenylamino]-benzamide kt` C93 385,5134 C25H37N3O N-(3-Methyl-butyl)-4-[3-((E)-2-pyridin- ~` ` 4-yl-vinyl)-phenylamino]-benzamide. C49 C48 C55 C56 .e + G osa. _ .d ait 1GJbp 40D bp 300 bp 2CD hp Tat 2 (D1-A1 xD2-A3)(D4-A7) Tat 1 (D1-A3XD4-A7) Nef 5 (Dl -AI xD2-A2)(D3-A3)(D4-A7) Nef 4 (Di-A2XD3-A5)(D4-A7) Nef 3 (Dl -Al xD2-A5)(D4-A7) Rev 2 (DI-A4a)(D4-A7) Rev 1 (D1-A4b)(D4-A7) Nef 2 (Dl.A5XD4-A7) Figure 1 HC1 3N contenant plusieurs gouttes de H2O2 à 3%, de sorte d'obtenir le 4-hydroxypyridine-3-carboxaldehyde 4 en tant que solide incolore (>80%). En suivant la procédure décrite dans DI MARCO (Eur. J. Inorg. Chem., p:1284-1293, 2006), la pyridine aldéhyde 4 est mise à réagir avec un excès d'iodure de méthyl pendant 2h dans du DMF à 100°C de sorte d'obtenir le composé 6 isolé sous forme de solide incolore. Les données de RMN et de masses spectrales pour les composés 2, 4 et 6 correspondent aux valeurs connues dans la littérature. Finalement, le composé 6 sert de squelette pour la synthèse d'analogues de type stilbène de l'IDC16 et notamment les composés 8a-j. Cette réaction implique la mise en contact du composé 6 dans les conditions classiques de la réaction de WITTIG (voir par exemple GOPALSAMY et al., J. Med. Chem. Vol.47, p :1893-1899, 2004) avec les sels de phosphonium requis, obtenus soit commercialement soit préparés par la réaction du dérivé bromure requis avec la triphénylphosphine. Pour tous les composés 8a-j, la présence d'une géométrie en double liaison E est déduite des valeurs du spectre RMN 1H à 400 MHz. Synthèse de composés de type amide Comme précédemment, la 4-Chloropyridine 1 est obtenue par neutralisation de la 4-chloropyridine hydrochloride avec 10% NaOH comme décrit dans SCHMID & WOLKOFF (Canadian Journal of Chemistry, vol.50, p:1181-1187, 1972). La 4-Chloropyridine 1 (15 mmol) est mise à réagir dans du THF (250 ml) à -78°C (atmosphère d'azote) avec 1.2 équivalents de diisopropylamide lithium (solution 1.5 M dans des hexanes contenant un équivalent de THF, ALDRICH) (THRASHER et al. Heterocycles, vol.67, p:543-547, 2006).
La réaction de l'anion résultant anion avec du CO2 sec permet la formation d'acide 4-chloropyridine-3-carboxylique 3 (acide 4-chloronicotinique), isolé en tant que solide incolore à un rendement de 60-80% (voir GUILLIER et al., J. Org. Chem., vol.60, p :292-296, 1995).
Le compose 3 est chauffé dans l'eau (voir : ROSS, J. Chem. Soc (C), p:1816-1821, 1966) pour obtenir l'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxylique 5 en tant que solide incolore (>80%). L'acide 5 est mis à réagir en présence d'un excès d'iodure de méthyle dans du 5 DMF à 1000°C pendant 2h. Le composé 7 est alors isolé en tant que solide incolore. Les données de RMN et de masses spectrales pour les composés 3, 5 et 7 correspondent aux valeurs connues dans la littérature. Finalement, le composé 7 sert de squelette pour la synthèse d'analogues de type amide de l'IDC16 et notamment les composés 9a-j. Cette réaction implique la 10 mise en contact du composé 7 avec les amines aromatiques et hétéroaromatiques requises dans des conditions classiques de formations de liaisons peptidiques. Typiquement, le composé 7 en solution dans du DMF contenant de la N-methylmorpholine est mis à réagir avec de l'isobutyl chloroformate (0°C or température ambiante, 1 heure), et les composés 9a-j sont ensuite isolés en tant que 15 solides incolores avec des rendements de 60-90%. Ces composés sont finalement caractérisés par spectroscopie de masse et RMN 1H (400 MHz). Préparation des analogues 13a -j et 14a-j d'IDC16 O O NX Heat N \v ( Mel CI NNH ~NNH H 3 X = CO2H 11 12 Hydrazine 10 X = CON HNH2 L'acide 4-chloropyridine-3-carboxylique 3 est mis à réagir dans des conditions 20 classiques de couplage peptidique avec de l'isobutylchloroformate (1.3 équivalents) et de la N-methyl morpholine (1.3 équivalents) dans du DMF à température ambiante et l'intermédiaire ester actif est alors traité avec une solution d'hydrazine anhydre (1 équivalent; solution 1.0M dans du THF; ALDRICH) et mis sous agitation constante sur la nuit (Intl. J. Pepetide & Protein Res., vol.11, p :297, 1978). Le RX or Mitsunobu Ar-B R2 or Ar3Bi mélange contenant l'hydrazide 10 est alors filtré pour pour éliminer les solides et chauffé à 100°C pendant 2-4 heures pour former un cylce et obtenir le composé 11. Le composé 11 est mis à réagir en présence d'un excès d'iodure de méthyle dans du DMF à 1000°C pendant 2h. Le composé 12 est alors isolé en tant que solide 5 incolore. L'alkylation du composé 12 pour obtenir les composés 13a -j et 14a -j se fait selon des techniques bien connues de l'homme du métier (voir notamment STARKOV, Tet Letters, vol.48, p :1155-1157, 2007). Préparation des analogues 19a -j et 20a -j d'IDC16
NiX NH2OH NCONHOH MsCI O' OH O' v 'OH 17 Le 4-hydroxy-l-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate 15 est préparé selon le protocole décrit dans WALLACE et al (J. Med. Chem., vol.49, p:441-444, 2006), puis mis à réagir avec du triméthylsilanolate de potassium dans le THF pendant 4-5 heures à 20°C (MOTORINA et al., J. Am. Chem. Soc., vol.23, 15 p :8-17, 2001), et le sel de potassium correspondant 16 de l'acide obtenu après concentration sous vide est resuspendu dans du DMF et mis à réagir avec du chloroformate d' isobutyle et de la N-methyl morpholine (2 equiv) à temperature ambiante, puis de 1' hydroxylamine dans du MeOH est ajouté au mélange (REDDY, Tet. Letters, vol.41, p :6285-6288, 2000). Le dérivé intermédiaire d'acide 20 hydroxamique 17 est alors resuspendu dans du CH2C12 contenant de l'isopropylethylamine et traité avec du chlorure de mésyl (1 equiv) et maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24h. Le produit souhaité présentant un cycle fermé 18 en laissant la réaction s'opérer, puis le solvant est retiré par séchage sous vide. 15 X = CO2Et Ar-BR2 or Ar3Bi KOTMS 16 X = CO2K 10 RX or Mitsunobu NH O O 18 N O o L'alkylation du composé 18 pour obtenir les composés 19a -j et 20a -j se fait là encore selon des techniques bien connues de l'homme du métier (voir notamment STARKOV, Tet Letters, vol.48, p :1155-1157, 2007). Préparation d' azabenzimidazoles Ny (` Ar2,) 22a-j De multiples composés de formule 22 sont déjà bien connus (environ 1500 composés identifiés dans SciFinder). Lesdits composés peuvent être simplement obtenus à partir de la 3,4-daminopyridine. Exemple 3 : Inhibition sélective de l'épissage de l'ARNm du VIH-1 ex vivo 10 par les composés selon la présente invention. L'efficacité des composés décrits dans l'exemple 2 a été testée en utilisant le plasmide pAPSP (JACQUENET et al., J. Biol. Chem., vol.276: p :40464-40475, 2001), lequel plasmide contient le génome proviral du VIH-1 délété des nucléotides 1511 à 4550. Ce plasmide pAPSP contient tous les sites d'épissage du VIH-1 et 15 l'usage relatif de ces différents sites se révèle similaire à celle du virus sauvage. Des cellules Hela sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 (GIBCO), supplémenté avec du sérum de veau foetal sur des plaques de 3 cm de diamètre (NUNC) à une confluence de 70-80%. Ces cellules ont ensuite été transfectées avec le plamise pAPSP comme décrit dans JACQUENET et al. (2001). 20 Les cellules HeLa transfectées avec pAPSP ont alors été traitées avec différentes concentrations (1,5 M ou 3 M) des composés décrits dans l'exemple 2 ou d'IDC16 à titre de contrôle positif. A titre de contrôle négatif, des cellules transfectées avec pAPSP, mais sans traitement ultérieur, ont été incluses (Clt). L'ARN total des cellules a ensuite été extrait avec le kit RNeasy (QIAGEN) en 25 suivant les instructions du fabricant. 4 g d'ARN total a ensuite subi une transcription inverse en utilisant le kit OMNISCRIPT REVERSE TRANSCRIPTASE (QIAGEN) en suivant les instructions du fabricant. Le mélange obtenu est ensuite aliquoté dans des plaques 96 puits et sujet à une amplification en utilisant les amorces sens BSS (5'-GGCTTGCTGAAGCGCGCACGGCAAGAGG- 3'; SEQ ID NO : 1) et anti-sens SJ4.7A (5'-TTGGGAGGTGGGTTGCTTTGATAGAG-3'; SEQ ID NO : 2) et des amorces permettant d'amplifier la GAPDH à titre de contrôle interne. Les amorces BSS et SJ4.7A permettent d'amplifier plusieurs isoformes résultant de différents épissages et codant pour les protéines virales Nef, Rev, and Tat (JACQUENET et al., cité précédemment, 2001). Les produits de PCR ont alors été analysés par électrophorèse sur gel de polyacrylamide après normalisation avec la GAPDH (SORET et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol.102, p: 8764-8769, 2005). La figure 1 montre le détail d'un gel de polyacrylamide obtenu présentant les différentes isoformes obtenues (Nef2, Revl, Rev2, Nef3, Nef4, Nefs, Tatl et Tat2) pour les cellules non traitées (Clt) ou traitées avec les composés IDC16, C48, C49, C55 ou C56. Les résultats montrent une diminution dose-dépendante du niveau des produits d'épissage du VIH-1 pour les cellules traitées avec les composés C48, C49, C55 et C56, laquelle diminution est comparable à celle obtenue en présence du composé IDC16. En conséquence, les résultats ont donc montré que les composés C48, C49, C55 et C56 inhibent l'épissage du VIH-1 avec une efficacité comparable au composé IDC16. Exemple 4 : Inhibition de la production du VIH-1 dans les cellules 25 mononuclées du sang périphérique (CMSP) infectées. Dans un premier temps, on détermine la concentration en composé présentant le minimum d'effets secondaires en terme de viabilité cellulaire et de progression du cycle cellulaire.
Dans ce cadre, des cellules mononuclées du sang périphérique (CMSP) de donneurs sains sont isolés par centrifugation sur gradient de FICOLL. Les cellules sont ensuite cultivées à une densité de 2,5 x 106 cellules/ml avec du milieu RPMI complémenté avec 1% de sérum humain AB inactivé, puis incubé à 37°C, 5% CO2 pendant une heure supplémentaire. Les cellules mononuclées du sang périphérique sont alors récupérées et cultivées pendant deux jours en milieu RPMI complété avec 10% de sérum de veau foetal. Une partie mononuclées du sang périphérique (CMSP) est alors cultivée pendant 72heures en présence de thymidine tritiée, de phytohemagglutinine A (PHA) et en présence ou non des composés décrits à l'exemple 2. La mesure de la prolifération cellulaire en présence des composés de l'exemple 2 est finalement mesurée par détermination de l'incorporation de thymidine tritiée dans l'ADN cellulaire des cellules traitées. Une autre partie des cellules mononuclées du sang périphérique (CMSP) activées (stimulées pendant 2 jours avec PHA et de l'IL-2) sont infectées avec des souches de VIH NL4.3 ou Ada-M R5. Les cellules sont ensuite cultivées pendant 14 jours en présence des composés décrits à l'exemple 2. La réplication virale est finalement déterminée par quantification de la protéine p24 par la méthode ELISA. Parallèlement, la viabilité cellulaire est mesurée par exclusion au bleu trypan puis comparée à celle des cellules non traitées. Exemple 5 : Inhibition de la production de VIH-1 dans les macrophages infectés En vue de généraliser l'effet des molécules décrites à l'exemple 2 sur la réplication du VIH-1 à d'autres types cellulaires, le même protocole est utilisé sur 25 des macrophages infectés agissant en tant que réservoir viral. Des macrophages infectés par la souche de VIH Ada-M R5 sont traités pendant 18 heures avec différentes concentrations des composés décrits à l'exemple 2. Le milieu de culture est alors éliminé et les cellules abondamment lavées au PBS. Les cellules sont alors cultivées en conditions normales. Le milieu de culture et les cellules sont ensuite collectés aux jours 4, 7 et 14. Finalement, la réplication des virus est mesurée indirectement en déterminant le niveau d'antigène p24 à la fois dans le surnageant de culture et dans le lysat cellulaire par la méthode ELISA. Parallèlement, la viabilité cellulaire des macrophages en présence des composés de l'exemple 2 est mesurée comme précédemment. Exemple 6 : absence d'inhibition de l'épissage des gènes cellulaires En vue d'identifier l'effet des composés de l'exemple 2 sur l'épissage de gènes endogènes, 96 isoformes obtenus après un épissage alternatif et couvrant une variété de gènes apoptotiques ont été sélectionnés.
Des cellules mononuclées du sang périphérique sont traitées ou non avec les composés de l'exemple 2 et avec l'IDC16 à titre de contrôle positif comme décrit à l'exemple 3. La préparation d'ARN total pour chaque condition de culture suivi de la préparation d'ADNc pour chaque échantillon d'ARN est ensuite réalisée comme décrit à l'exemple 3.
Le mélange obtenu est ensuite aliquoté dans des plaques 96 puits et sujet à une amplification en utilisant pour chaque puit une paire d'amorces sens et anti-sens spécifique de chaque isoforme. Le niveau d'expression de chaque isoforme pour les cellules traitées avec les composés de l'exemple 2 est ensuite comparé à celui obtenu pour les cellules traitées 20 avec l'IDC16 et pour les cellules non traitées. Exemple 7 : Identification de composés efficaces pour le traitement des cancers du sein métastatiques Par épissage alternatif le proto-oncogène Ron engendre deux isoformes protéiques ayant des propriétés distinctes :1) Ron est un récepteur à tyrosine kinase 25 impliqué dans la dissociation tissulaire, la mobilité cellulaire et l'invasion de la matrice extra-cellulaire, 2) l'isoforme tronquée du récepteur Ron est constitutivement active du fait de l'élimination des séquences de l'exon 11. Cette isoforme tronquée est fortement exprimée dans les cellules du cancer du sein à fort pouvoir métastatique et son expression est suffisante pour activer la transition épithéliale mésenchymateuse. Pour tester l'efficacité des composés décrits précédemment dans le traitement du cancer du sein métastatiques, des cellules exprimant préférentiellement l'isoforme Ron tronquée ont été traitées avec différentes concentrations des composés décrits à l'exemple 2. L'efficacité desdits composés est ensuite mesurée en déterminant le niveau d'expression de l'isoforme Ron tronquée dans les cellules traitées ou non, les composés efficaces correspondant à ceux permettant d'abaisser le niveau d'expression dudit isoforme.
Exemple 8 : Identification de composés efficaces pour le traitement par de la dystrophie musculaire de Duchesne La dystrophie musculaire de Duchesne résulte de mutations dans le gène de la dystrophine entraînant l'absence d'expression de celui-ci ou l'expression de protéines tronquées.
Pour tester les composés selon l'invention, un modèle animal de la dystrophie musculaire de Duschesne est utilisé correspondant aus souris Mdx. Plus spécifiquement, les souris Mdx sont porteuses d'une mutation stop au niveau de l'exon 23 du gène de la dystrophine, qui est responsable de l'extinction complète d'expression de la dystrophine.
Des souris Mdx sont traitées avec différentes concentrations des composés décrits à l'exemple 2 et des prélèvements de myoblastes de ces souris sont ensuite effectués pour tester l'efficacité de ces composés pour leur capacité à induire le saut de l'exon 23 dans ces cellules. Exemple 9 : Identification de composés efficaces pour le traitement le 25 syndrome du vieillissement précoce (Progéria) La Progéria est un désordre du développement rare (prévalence d'environ 1/4-8 x 106) et très sévère qui se caractérise par l'apparition précoce de certaines pathologies habituellement développées au cours du vieillissement physiologique, telles que l'athérosclérose, le diabète de type II avec insulino-résistance, la cataracte, l'ostéoporose, le vieillissement cutané. L'analyse de cette pathologie a permis de démontrer qu'elle résulte d'une expression anormale du gène LMNA associée à un épissage anormal de celui-ci. De façon étonnante, ce même épissage aberrant du gène LMNA a été retrouvé chez des personnes âgées saines non porteuses de la mutation. Il a pu être démontré que certains composés agissant sur l'épissage sont capables d'augmenter l'utilisation du site d'épissage normal du gène LMNA alors que celle du site d'épissage aberrant diminue. Pour tester l'efficacité des composés décrits à l'exemple 2 dans le traitement de la progéria, des cellules porteuses d'une mutation du gène LMNA entraînant l'apparition d'un épissage anormal de celui-ci ont été traitées ou non avec différentes concentrations desdits composés. L'efficacité desdits composés est ensuite mesurée en déterminant le niveau d'expression de l'isoforme anormal dans les cellules traitées ou non, les composés efficaces correspondant à ceux permettant d'abaisser le niveau d'expression dudit isoforme.

Claims (9)

REVENDICATIONS
1. Composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe comprenant: R7 R7 R21 R4 R5 X2 dans laquelle, • Xl représente un atome d'azote ou un groupement CR10 avec R10 choisit dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène ou un groupement NR11R12 ou OR11 avec RI 1 et R12 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle Cl à C3, de préférence un groupement méthyle ou trifluorométhyle ; • RI représente un atome d'hydrogène, un groupement NR11R12 ou OR12 avec R11 et R12 tels que définis précédemment, avec Xl représente un groupement CH lorsque R1 représente un groupement NR 11 R 12 ou OR 12, de préférence R1 représente un groupement OR12 et de manière particulièrement un groupement OCH3 R6 (VI)O R21 \N/~ 1 • A représente un groupement amide R21 ou O • X2 représente un atome d'azote ou un groupement CR16 avec R16 choisit dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène ou un R1 RI A/ A ou • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle Cl à C3 (de préférence un groupement méthyle) ou un groupement C(=O)NR14R15 avec R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle Cl à C3 lorsque R5 ou R6 sont différents d'un atome d'hydrogène, avec R14 et R15 représentant indépendamment l'un de l'autre : • un atome d'hydrogène, ou • un groupement alkyle de Cl à C13 linéaire ou ramifié, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone peut être substitué par un atome d'azote, ledit groupement alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements -OH et/ou = O et/ou par un groupement, substitué ou non, tel que : 68 groupement RI NH ou ou ouou N 1 N N N N ou de préférence ou • R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement C(=O)NR14R15 ou un N=N NR15 groupement avec R5 représente un atome d'hydrogène, lorsque R4 ou R6 sont différents d'un atome d'hydrogène • R6 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement C(=O)NR14R15 ou un N=N N 7 R15 groupement , de préférence R6 représente un groupement C(=O)NR14R15, et avec R6 représente un atome d'hydrogène lorsque R5 est différent d'un atome d'hydrogène ou lorsque R4 est différent d'un atome d'hydrogène ou d'un groupement alkyle Cl à C3 • R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement NR11R12 ou OR12 avec R11 et R12 tels que définis précédemment, de préférence R7 représente un atome d'hydrogène, et avec X2 représente un groupement CH lorsque R7 représente un groupement NR11R12 ou OR12, • R21 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, de préférence un atome d'hydrogène, les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés, leurs isomères et/ou mélange de ceux-ci.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule (V).
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit composé est sélectionné dans le groupe comprenant : • N-(3-Dimethylamino-propyl)-3-(pyridin-3-ylamino)-benzamide ; • 3-Methyl-N-(3-methyl-butyl)-4-(pyridin-3-ylamino)-benzamide ; • N-(3-Methyl-butyl)-4-(pyridin-3-ylamino)-benzamide ; • (N-Diethylamino)-{1-[4-(pyridin-3-ylamino)-phenyl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl} -methylamine ; • N-(3-Imidazol-l-yl-propyl)-2-(pyridin-3-ylamino)-benzamide ; • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(pyridin-3-ylamino)-benzamide ; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-[3 -(3 -methoxybenzamido)-phenylamino]-benzamide ; • 3-(1-{3-[3-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)-propan-1-ol; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-methyl-4-[3-(3-methoxybenzamido)-phenylamino] -benzamide ; • N-(3-Methyl-butyl)-4-[3-(3-methoxybenzamido)-phenylamino]-benzamide ; • 3-(1-{4-[3-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yl) -propan-1-01 ; • (N-diethylamino)-3-(1-{3-[3-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1H-1,2, 3-triazol-4-yl)-methylamine ; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-methyl-4-(pyridin-3-ylamino)-benzamide ; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-[3-(3-methoxybenzamido)-phenylamino]- benzamide ; • N-(3-Methyl-butyl)-3-methyl-4-[3-(4-methoxybenzamido)-phenylamino] -benzamide ; • (N-Diethylamino)-3-(1-{3-[4(4-methoxybenzamido)-phenylamino]-phenyl}-1H-1, 2,3-triazol-4-yl)-methylamine ; •
4-Methyl-N-(3-methyl-butyl)-3-[3-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino] -benzamide • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-[3-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino] -benzamide ; • N-(3-Methyl-butyl)-3-[3-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino]-benzamide ; • (N-diethylamino)-3-( 1 -{3-[3-((E)-2-Pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino]-phenyl 1- 1 H-1,2,3-triazol-4-yl)-methylamine ; • 3-(1-{3-[3-((E)-2-Pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino]-phenyl}-1H-1,2, 3-triazol-4-yl)- propan-1-ol ; • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(4-trifluoromethoxyphenylamino)-benzamide ; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-methyl-4-[3-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl) -phenylamino]-benzamide ; et • N-(3-Methyl-butyl)-4-[3-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-phenylamino]-benzamide. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit composé est sélectionné dans le groupe comprenant : • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(4-trifluoromethoxyphenylamino)-benzamide ; • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(pyridin-3-ylamino)-benzamide ; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-methyl-4-[3-(3-methoxybenzamido)-phenylamino] -benzamide ; et • N-(3-Methyl-butyl)-4-[3-(3-methoxybenzamido)-phenylamino]-benzamide.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule (IV).
6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que ledit composé 25 est sélectionné dans le groupe comprenant :• N-(3-Dimethylamino-propyl)-3-(4-trifluoromethoxy-phenylamino)-benzamide; • 4-(4-Methoxy-phenylamino)-3 -methyl -N-(3 -methyl-butyl)-b enzamide ; • 3-Methyl-N-(3-methyl-butyl)-4-(4-trifluoromethoxy-phenylamino)-benzamide; • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-2-(4-trifluoromethoxy-phenylamino)-benzamide; • N-(2-Diethylamino-ethyl)-2-(4-trifluoromethoxyphenylamino)-benzamide ; • N-(2-Diethylamino-propyl)-2-(4-trifluoromethoxy-phenylamino)-benzamide; • (N-Diethylamino)-{1-[4-(4-Methoxy-phenylamino)-phenyl]-1H-1,2, 3-triazol-4-yl}-methylamine ; • (N-Diethylamino)-{1-[4-(4-trifluoromethoxyphenylamino)-phenyl]-1H-1,2, 3-triazol-4- yl}-methylamine ; • (N-Diethylamino)- { 1-[4-(4-N-dimethylamino-phenylamino)-phenyl]-1 H-1,2,3-triazol-4-yl } -methylamine ; • N-(3-Imidazol-1 -yl-propyl)-2-(4-methoxy-phenylamino)-benzamide ; • N-(3 - Imidazol-1 -yl-propyl)-2-(4-trifluoromethoxy-phenylamino)-benzamide; • 2-(4-Dimethylamino-phenylamino)-N-(3-imidazol-l-yl-propyl)-benzamide ; • N-(4-Diethylamino-1-methyl-butyl)-2-(4-dimethylaminophenylamino)- benzamide ; • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(4-trifluoromethoxy-phenylamino)-benzamide; • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(4-dimethylamino-phenylamino)-benzamide ; • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(4-methoxy-phenylamino)-3-methyl-benzamide; • N-(3-Diethylamino-propyl)-4-(4-methoxy-phenylamino)-benzamide ; • N-(3-Diethylamino-propyl)-4-(4-methoxy-phenylamino)-3-methyl-benzamide; • N-(3-Diethylamino-propyl)-3-methyl-4-(4-trifluoromethoxy-phenylamino) -benzamide ;• N-(3-Diethylamino-propyl)-4-(4-dimethylamino-phenylamino) -3-methyl-benzamide ; • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-3-methyl-4-(4-trifluoromethoxy-phenylamino) -benzamide ; • 3-{ 1-[4-(4-Methoxy-phenylamino)-phenyl]-1 H-1 ,2,3 -triazol-4-yl } -propan- 1 -ol; et • (N-diethylamino)- { 1-[3-(4-Methoxy-phenylamino)-phenyl]-1 H-1,2,3-triazol-4-yl}- methylamine.
7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit composé est le N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-(4-trifluoromethoxyphenylamino)-benzamide.
8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et, éventuellement, 10 un support pharmaceutiquement acceptable.
9. Utilisation d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter, chez un sujet, une maladie liée au processus d'épissage des ARN pré-messagers dans la cellule, choisie dans le groupe comprenant le syndrome de Frasier, la démence fronto- 15 temporale liée au chromosome 17 (une forme du Parkinson), le syndrome de Leigh (type d'encéphalopathie), la mucoviscidose atypique, certaines neuropathologies dont notamment l'Alzheimer lié à une mutation de la protéine Tau, l'amyotrophie qui touche le gène SMN (Survival of Motor Neuron), la dépression liée à un dérèglement de l'épissage de la sérotonine, et certains cancers métastasiques dans lesquelles le processus global de l'épissage 20 est affecté (notamment le cancer du sein, du colon et certains lymphomes), les maladies apparaissant avec le vieillissement comme l'arthérosclérose, le diabète de type II avec insulino-résistance, la cataracte, l'ostéoporose et le vieillissement cutané, et les maladies d'origine virale, de préférence le SIDA.
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