RU2681943C9

RU2681943C9 - Соединения, полезные для лечения заболеваний, вызванных ретровирусами

Info

Publication number: RU2681943C9
Application number: RU2016103217A
Authority: RU
Inventors: Жамаль ТАЗИ; Флоренс МАЮТО-БЕТЗЕР; Ромен НАЖМАН; Дидье ШЕРРЕР; Ноэли КАМПО; Од ГАРСЭЛЬ
Original assignee: Абивакс; Сентр Насьональ Де Ла Решерш Сьентифик; Институт Кюри; Юниверсите Де Монпелье
Priority date: 2013-07-05
Filing date: 2014-07-04
Publication date: 2019-05-16
Also published as: BR112016000127A8; AU2014285733A1; CA2916623A1; JP6895251B2; RU2681943C2; KR20160032724A; AU2014285733B2; CN105530938B; EP3016656B1; KR102326068B1; MX2015017599A; EP3016656A1; WO2015001518A1; JP2019142946A; BR112016000127B1; PT3016656T; ES2898385T3; RU2016103217A; HK1217447A1; US20160151348A1

Abstract

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для применения соединения формулы (Iq) для получения лекарственного средства для лечения ретровирусной инфекции и его фармацевтически приемлемой соли, где ретровирусная инфекция вызвана ретровирусом, который представляет собой вирус лейкоза человека HTLV1. Соединение представлено формулой (Iq)где R независимо представляет собой атом водорода, (С-С)алкокси группу или (С-С)фторалкокси группу, R'' представляет собой атом водорода, R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы -NRR, N-метилпиперазинильной группы, (С-С)алкокси группы и группы морфолино, Rи Rнезависимо представляют собой атом водорода или (C-С)алкильную группу, n равен 1, n' равен 1. Использование данного соединения позволяет ингибировать сплайсинг РНК ретровируса, эффективно ингибируя HTLV1. 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 10 пр.

Description

Описанные здесь соединения полезны для лечения заболеваний, возникающих в результате изменения процессов сплайсинга.

Вирусы, в частности из семейства ретровирусов, представляют собой одну из основных причин заболеваний по всему миру. Внутри семейства ретровирусов можно выделить три подсемейства: онковирусы, лентивирусы и спумавирусы.

Онковирусы названы таким образом, поскольку они могут ассоциироваться с видами рака и злокачественными инфекциями. Здесь могут быть упомянуты, например вызывающие лейкоз вирусы, такие как вирус лейкемии птиц (ALV), вирус лейкемии мышей (MULV), также названный вирусом Молони, вирус лейкоза Абельсона, вирус опухоли молочной железы мышей, вирус Мэйсона-Файзера (или MPMV), вирус лейкоза кошек (FELV), вирусы лейкоза человека, такие как HTLV1 (также названные HTLV-I) и HTLV2 (также названные HTLV-II), вирус лейкемии обезьян или STLV, вирус коровьего лейкоза или BLV, онковирусы приматов тип D, онковирусы тип В, которые вызывают опухоли млекопитающих, или онковирусы, которые вызывают быстрое развитие рака (такие как вирус саркомы Рауса или RSV).

Хотя общепринято используется термин онковирус, другие термины также могут быть использованы, такие как альфа-ретровирус для вируса лейкоза птиц и вируса саркомы Рауса; бета-ретровирус для вируса опухоли молочной железы мышей; гамма-ретровирус для вируса лейкемии мышей и вируса лейкоза кошек; дельта-ретровирус для вируса коровьего лейкоза и Т-лимфотропного вируса человека; и эпсилон-ретровирус для вируса саркомы кожи судака.

Спумавирусы демонстрируют достаточно низкую специфичность в отношении данного типа клеток или данных видов, и они иногда ассоциируются с явлениями иммуносупрессии; последнее справедливо, например для вируса пенистости обезьян (или SFV), также названного вирусом обезьян у шимпанзе, вируса пенистости человека (или HFV), синцитиального вируса коров (или BSV), синцитиального вируса кошек (FSV) и вируса иммунодефицита кошек.

Лентивирусы, такие как вирус иммунодефицита человека (HIV, также известный как HTLV-III, или LAV для лимфотропного аденовируса, и который может разделяться на HIV-1 и HIV-2), названы таким образом, поскольку они ответственны за медленно развивающиеся патологические состояния, которые очень часто включают иммуносупрессивные явления, включающие СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита). Среди лентивирусов также могут быть упомянуты вирус висна/маеди (или MVV/висна вирус), вирус инфекционной анемии лошадей (EIAV), вирус артрита-энцефалита коз (CAEV), вирус иммунодефицита обезьян (SIV). Некоторые индольные производные соединения, такие как эллиптициновые производные и аза-эллиптициновые производные, уже известны в качестве интеркалирующих молекул для корректирования дисфункций генной экспрессии, в частности в репликации ДНК. Они конкретней описаны для лечения заболеваний, таких как рак, лейкемия или СПИД (смотри, в частности, патенты FR 2627493, FR 2645861, FR 2436786).

Внутриклеточный сплайсинг состоит из устранения интронов в прематричных РНК с получением зрелых матричных РНК, которые могут быть использованы посредством трансляционного механизма в клетке (SHARP, Cell, том 77, стр. 805-815, 1994). В случае альтернативного сплайсинга тот же самый предшественник может быть источником матричных РНК, кодирующих белки с отличающимися функциями (BLACK, Annu. Rev. Biochem. том 72, стр. 291-336, 2003). Таким образом, точный выбор 5' и 3' сайтов сплайсинга представляет собой механизм, который приводит к разнообразию, и который может приводить к регуляции генной экспрессии в зависимости от типа ткани или во время развития организма. Факторы, вовлеченные в этот выбор, включают семейство белков, названных SR, отличающихся присутствием одного или двух мотивов распознавания РНК (RRM) и доменом, обогащенным аргининовыми и сериновыми остатками, названным как домен SR (MANLEY & ТАСКЕ, Genes Dev., том 10, стр. 1569-1579, 1996). Путем связывания с короткими экзонными или интронными последовательностями пре-мРНК, названными ESE (экзонный энхансер сплайсинга) или ISE (интронный энхансер сплайсинга), белки SR способны активировать в зависимости от дозы субоптимальные сайты сплайсинга и обеспечить возможность для включения экзонов (GRAVELEY, RNA, том 6, стр. 1197-1211, 2000). Активность белка SR в альтернативном сплайсинге является специфической до той степени пока инактивация соответствующего гена является летальной (WANG и др., Mol. Cell, том 7, стр. 331-342, 2001).

Секвенирование человеческого генома и анализ банков EST (маркерные экспрессируемые последовательности) выявил, что 65% генов экспрессируется в форме вариантов после альтернативного сплайсинга (EWING & GREEN, Nat. Genet, том 25, стр. 232-234, 2000; JOHNSON и др., Science, том 302, стр. 2141-2144, 2003). Таким образом, этот механизм представляет собой благоприятную мишень для модификаций, которые могут влиять на факторы, вовлеченные в регуляцию сплайсинга, и для мутаций, которые влияют на последовательности, необходимые для этой регуляции. В настоящее время, оценивают, что приблизительно 50% точечных мутаций, ответственных за генетические заболевания, вызывают аномальный сплайсинг. Эти мутации могут влиять на сплайсинг путем инактивации или образования сайтов сплайсинга, а также путем модификации или образования регуляторных элементов, таких как энхансеры сплайсинга или сайленсеры сплайсинга в конкретном гене (CARTEGNI и др., Nat. Rev. Genet, том 3, стр. 285-298, 2002; TAZI и др., TIBS, том 40, стр. 469-478, 2005).

Стратегии, разрабатываемые в настоящее время для корректировки этих дефектов сплайсинга, основаны на применении различных типов молекул (TAZI et al., цитировано выше, 2005).

Одна из стратегий нацелена на разработку новых молекул для корректирования или устранения аномального сплайсинга, например основана на сверхэкспрессии белков, которые влияют на этот тип сплайсинга (NISSIM-RAFINIA и др., Hum. Mol. Genet, том 9, стр.. 1771-1778, 2000; HOFINANN и др., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., том 97, стр. . 9618-9623, 2000).

Другие стратегии основаны на применении антисмысловых олгонуклеотидов (SAZANI и др., Nat. Biotechnol., том 20, стр. 1228-1233, 2002; SAZANI & KOLE, Prog. Mol. Subcell. Biol., том 31, стр. 217-239, 2003) или РНК (CARTEGNI и др., Nat Struct. Biol., том 10, стр. 120-125, 2003), обеспечивая возможность, соответственно, для ингибирования или активации явления сплайсинга.

Еще одна стратегия основана на идентификации соединений, которые влияют на эффективность сплайсинга интересующей пре-мРНК (ANDREASSI и др., Hum. Mol. Genet, том 10, стр. 2841-2849, 2001).

Недавно, была описана стратегия, основанная на применении транс-сплайсинга для замещения мутантных экзонов (LIU и др., Nat. Biotechnol., том 20, стр. 47-52, 2002).

Один из недостатков цитрованных выше разработанных стратегий по корректированию или устранению аномального сплайсинга заключается в стоимости их создания. Действительно, стоимость продукции антисмысловых олигонуклеотидов, которые должны быть модифицированы для улучшения их стабильности, и стоимость молекул РНК являются высокими.

Еще один недостаток цитированных выше разработанных стратегий заключается в том, что для них требуется применение экспрессирующихся векторов, таких как, например для стратегии, основанной на применении транссплайсинга.

В Международной заявке на патент WO 05023255, в соответствии с приоритетом перед заявками на патент Франции FR 0310460 и FR 0400973, поданными заявителем, раскрыто применение индольных производных для лечения заболеваний, связанных с процессом сплайсинга пре-матричной РНК в клетке.

Таким образом, недавно продемонстрировано что некоторые индольные производные, как оказывается, особенно эффективны для лечения метастазирующего рака и в лечении СПИД (синдрома приобретенного иммунодефицита) (BAKKOUR et al., PLoS Pathogens, vol. 3, p. 1530-1539, 2007).

Тем не менее, описанные соединения обладают плоской структурой с четырьмя кольцами, которые обладают недостатком, заключающемся в том, что они интеркалируют между основаниями ДНК и, таким образом, могут приводить к клеточной цитотоксичности.

Для минимизации риска того, что эти индольные производные будут интеркалировать между основаниями ДНК, авторы изобретения разработали новые соединения, которые особенно эффективны в лечении заболеваний, связанных с процессом сплайсинга, но которые неожиданно обладают клеточной токсичностью, которая явно меньше чем токсичность индольных производных в соответствии с предшествующим уровнем техники. Кроме того, эти соединения способны избирательно ингибировать некоторые события сплайсинга.

В некоторых аспектах описанные здесь способы включают приведение в контакт клетки, имеющей ретровирусную инфекцию, с по меньшей мере одним из описанных ниже соединений, где ретровирусная инфекция не включает HIV. В еще одном аспекте описанные здесь способы включают ингибирование сплайсинга РНК ретровируса путем введения соединения субъекту, нуждающемуся в таком введении, где соединение включает по меньшей мере одно соединение, описанное ниже, и ретровирус не включает HIV. В еще одном аспекте описанные здесь способы включают способы лечения ретровирусной инфекции или заболевания, вызванного ретровирусной инфекцией, включающие введение эффективного количества фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в таком введении, где фармацевтическая композиция включает по меньшей мере одно описанное здесь соединение, и ретровирусная инфекция не включает HIV, и заболевание, вызванное ретровирусной инфекцией, не включает СПИД.

В соответствии с первым аспектом соединение формулы (I)

где:

представляет собой ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и когда V представляет собой N, тогда V находится в орто, мета или пара положениях относительно Z, т.е. образует соответственно пиридазиновую, пиримидиновую или пиразиновую группу,

R независимо обозначает атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (С₁-С₃)фторалкильной группы, (С₁-С₃)фторалкокси группы, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, (С₁-С₄)алкокси группы, группы фенокси и (С₁-С₃)алкильной группы, где указанный алкил возможно монозамещен гидроксильной группой,

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (C₁-С₃)алкильную группу,

n равен 1, 2 или 3,

n' равен 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C₁-С₃)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR₁, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, морфолинильной группы или группы морфолино, N-метилпиперазинильной группы, (С₁-С₃)фторалкильной группы, (C₁-С₄)алкокси группы и группы -CN,

R'' представляет собой атом водорода или ((C₁-С₄)алкильную группу,

Z представляет собой N или С,

Y представляет собой N или С,

X представляет собой N или С,

W представляет собой N или С,

Т представляет собой N или С,

U представляет собой N или С,

и где по меньшей мере четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N,

и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, или любая из его фармацевтически приемлемых солей, могут быть использованы для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения ретровируса, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами, где ретровирусы включают вирус висна/маеди или MVV/висна вирус, вирус инфекционной анемии лошадей или EIAV, вирус артрита-энцефалита коз или CAEV, вирус иммунодефицита обезьян или SIV, вирус лейкемии птиц или ALV, вирус лейкемии мышей, также названный вирусом Молони или MULV, вирус лейкоза Абельсона, вирус опухоли молочной железы мышей, вирус Мэйсона-Файзера или MPMV, вирус лейкоза кошек или FELV, вирусы лейкоза человека HTLV-I, вирусы лейкоза человека HTLV-II, вирус лейкемии обезьян или STLV, вирус коровьего лейкоза или BLV, онковирусы приматов тип D, онковирусы тип В, вирус саркомы Рауса или RSV, вирус пенистости обезьян или SFV, или вирус обезьян у шимпанзе, вирус пенистости человека, и вирус иммунодефицита кошек, вирус пенистости человека или HFV, синцитиальный вирус коров или BSV, синцитиальный вирус кошек FSV, вирус иммунодефицита кошек, вирус лейкоза птиц, вирус саркомы кожи судака, Т-клеточную лимфому, острую ATL (Т-клеточную лимфому взрослых), лимфоматозную ATL, хроническую ATL, вялотекущую ATL, неврологические заболевания, тропический спастический парапарез или HTLV-ассоциированную миелопатию, воспалительные и аутоиммунные заболевания, такие как увеит, дерматит, пневмония, ревматоидный артрит и полимиозит, гематологические и дерматологические заболевания, легочные заболевания, заболевания головного мозга и/или иммунодефицит, и ретровирус не включает HIV (вирус иммунодефицита человека), и заболевание, вызванное ретровирусной инфекцией, не представляет собой СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита).

В соответствии с одним из аспектов предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения ретровируса и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения ретровируса и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения ретровируса и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения ретровируса и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара положении относительно Z, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в пара положении относительно Z, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в мета положении относительно Z, и находится в пара положении отновсительно связи с NR'', Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой С, V представляет собой N и находится в мета положении относительно Z, и находится в пара положении относительно связи с NR'', Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета положении относительно Z, и находится в орто положении относительно связи с NR'', Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара положении относительно Z, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой N, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара положении относительно Z, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в мета положении относительно Z, и находится в орто положении относительно связи с NR'', Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой N, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой N и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

Описанные здесь соединения могут существовать в форме свободных оснований или солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот.

Подходящие физиологически приемлемые соли присоединения кислот соединений формулы (I) включают бромгидрат, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, хлоргидрат, тартрат, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

Соединения формулы (I) и/или их соли могут образовывать сольваты (например гидраты).

Раскрытый здесь термин:

- "галоген", как понимают, обозначает хлор, фтор, бром или йод, и в частности обозначает хлор, фтор или бром,

- используемый здесь "(C₁-С₃)алкил" соответственно обозначает C₁-С₃ нормальный, вторичный или третичный насыщенный углеводород. Примеры представляют собой без ограничения метил, этил, 1-пропил, 2-пропил,

- используемый здесь "(C₁-С₃)алкокси" соответственно обозначает O-(C₁-С₃)алкильную группировку, где алкил является таким, как определено выше,. Примеры представляют собой без ограничения метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси,

- "фторалкильная группа" и "фторалкокси группа" обозначает, соответственно, алкильную группу и алкокси группу, как определено выше, где указанные группы замещены по меньшей мере одним атомом фтора. Примеры представляют собой перфторалкильные группы, такие как трифторметил или перфторпропил, и

- термины "индивид" и "пациент" могут распространяться на людей или млекопитающих, таких как кошки или собаки.

В соответствии с одним предпочтительным аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой С, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом предложено определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой С, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой N, V представляет собой N и находится в пара положении относительно Z, Y представляет собой N, X представляет собой С, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания вызванного ретровирусами.

В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом определенное выше соединение формулы (I), где Z представляет собой N, V представляет собой С, Y представляет собой N, X представляет собой N, Т представляет собой С, U представляет собой С и W представляет собой С, для применения качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

Еще одна описанная здесь задача относится к соединению следующей формулы (I'):

где:

Х1, Х2 и Х3 независимо представляют собой атом азота, или группу CR8, по меньшей мере один из Х1 и Х2 представляет собой атом азота;

R8 представляет собой атом водорода или атом галогена, гидроксил, алкил, трифторалкил, сложный эфир, простой эфир, такой как группы метокси или трифторметокси, или бензил, возможно замещенный, группы нитро или циано, предпочтительно R8 представляет собой атом водорода,

когда кольцо А, определенное ниже, находится в позиции а, тогда Х4 представляет собой атом азота или группу CR8, и когда кольцо А находится в позиции b, тогда Х4 представляет собой углеродную часть кольца А,

R1, R2, R3 и R5 независимо обозначают водород или атом галогена, алкил, трифторалкильную группу, простой эфир, такой как метокси или трифторметокси группу, или бензил, возможно замещенный, группу нитро или циано.

когда кольцо А находится в позиции b, тогда R4 представляет собой атом водорода, атом галогена или алкил, трифторалкил, сложный эфир, группу простого эфира, такую как группу метокси или трифторметокси, или бензил, возможно замещенный, и когда кольцо А находится в позиции а, тогда R4 представляет собой углеродную часть кольца А,

R10 представляет собой углеродную часть кольца А,

R6 представляет собой атом водорода или алкильную группу,

А представляет собой кольцо в позиции а или b формулы I, где указанное кольцо А соответствует:

где:

R7 представляет собой водород, или атом галогена или алкильные, гидроксильные или аминогруппы, которые могут быть линейными или разветвленными, и/или ненасыщенными и возможно замещенными,

фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, их изомеры и/или их смеси могут быть использованы для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения ретровируса, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами, где ретровирусы включают вирус висна/маеди или MVV/висна вирус, вирус инфекционной анемии лошадей или EIAV, вирус артрита-энцефалита коз или CAEV, вирус иммунодефицита обезьян или SIV, вирус лейкемии птиц или ALV, вирус лейкемии мышей, также названный вирусом Молони или MULV, вирус лейкоза Абельсона, вирус опухоли молочной железы мышей, вирус Мэйсона-Файзера или MPMV, вирус лейкоза кошек или FELV, вирусы лейкоза человека HTLV-I, вирусы лейкоза человека HTLV-II, вирус лейкемии обезьян или STLV, вирус коровьего лейкоза или BLV, онковирусы приматов тип D, онковирусы тип В, вирус саркомы Рауса или RSV, вирус пенистости обезьян или SFV или вирус обезьян у шимпанзе, вирус пенистости человека, и вирус иммунодефицита кошек, вирус пенистости человека или HFV, синцитиальный вирус коров или BSV, синцитиальный вирус кошек FSV, вирус иммунодефицита кошек, вирус лейкоза птиц, вирус саркомы кожи судака, Т-клеточную лимфому, острую ATL, лимфоматозную ATL, хроническую ATL, вялотекущую ATL, неврологические заболевания, тропический спастический парапарез или HTLV-ассоциированную миелопатию, воспалительные и аутоиммунные заболевания такие как увеит, дерматит, пневмония, ревматоидный артрит, и полимиозит, гематологические и дерматологические заболевания, легочные заболевания, заболевания головного мозга, и/или иммунодефицит, и ретровирус не включает HIV, и заболевание, вызванное ретровирусной инфекцией, не представляет собой СПИД.

за исключением следующего соединения:

"Атом галогена" обозначает группы, содержащие F, Cl, Br и I, предпочтительно указанный атом галогена представляет собой атом хлора.

"Ненасыщенный" обозначает, что группы содержат по меньшей мере одну двойную связь.

Предпочтительно, Х1 представляет собой группу CR8, когда Х2 представляет собой группу азота, и

Х2 представляет собой группу CR8, когда Х1 представляет собой группу азота.

Предпочтительно, по меньшей мере один из Х3 и Х4 представляет собой атом азота, когда цикл А находится в позиции а.

Предпочтительно Х3 и Х4 отличаются, и еще более предпочтительно Х3 представляет собой группу CR8, когда Х2 представляет собой группу азота или а, и Х4 представляет собой группу CR8, когда Х1 представляет собой группу азота.

Предпочтительно, R1 представляет собой атом водорода или группу метокси.

Предпочтительно, R2, R3, R4 и R5 независимо обозначают атом водорода или атом галогена, или алкил, или бензил, возможно замещенный.

Предпочтительно, R4 представляет собой атом водорода.

Предпочтительно, R2 представляет собой атом водорода или С1-С4 алкильную группу, предпочтительно метил.

Предпочтительно, R3, R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода.

Предпочтительно, R7 представляет собой водород или атом галогена, более предпочтительно атом водорода или хлора.

Предпочтительно, кольцо А присоединено в позиции а или b соединения формулы I через атомы углерода, пронумерованные как 1 и 2 в кольце А.

Предпочтительно, когда кольцо А находится в позиции а, тогда R4 представляет собой атом углерода, пронумерованный как 2 в кольце А, более предпочтительно, R4 представляет собой атом углерода, пронумерованный как 2 в кольце А, и R10 представляет собой атом углерода, пронумерованный как 1.

Предпочтительно, когда кольцо А находится в позиции b, тогда Х4 представляет собой атом углерода, пронумерованный как 1 в кольце А, более предпочтительно, Х4 представляет собой атом углерода, пронумерованный как 1 в кольце А, и R10 представляет собой атом углерода, пронумерованный как 2.

Предпочтительно, описанное выше соединение не включает следующие соединения:

5,8-Диметил-6-(пиридин-2-иламино)-2H-изохинолин-1-он

5,8-диметил-6-(3 метокси-пиридин-2-иламино)-изохинолин-1-он

5,8-Диметил-6-(пиридин-2-иламино)-2Н-изохинолин-1-он

Предпочтительно, соединение формулы I выбрано из группы, включающей:

Пиридин-4-ил-хинолин-3-ил-амин; соединение (121) в таблице I

(8-Хлор-хинолин-2-ил)-(4-метил-пиридин-2-ил)амин; соединение (6) в таблице I

(3-Метокси-пиридин-2-ил)хинолин-3-ил-амин; соединение (10) в таблице I;и

Изохинолин-5-ил-(3-метокси-пиридин-2-ил)амин.

В соответствии с конкретным воплощением соединение формулы (Ia)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C₁-С₃)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (C₁-С₃)фторалкильной группы, группы -NO₂, группы -NR₁R₂ и (C₁-С₃)алкокси группы,

R'' является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равен 1,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равен 1,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C₁-С₃)алкильной группы, группы -NO₂, (C₁-С₃)алкокси группы и группы -NR₁R₂,

R₁ и R₂ представляют собой атом водорода или (C₁-С₃)алкильную группу,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей,

могут быть использованы для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения ретровируса и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами, где ретровирусы включают вирус висна/маеди или MVV/висна вирус, вирус инфекционной анемии лошадей или EIAV, вирус артрита-энцефалита коз или CAEV, вирус иммунодефицита обезьян или SIV, вирус лейкемии птиц или ALV, вирус лейкемии мышей, также названный вирусом Молони или MULV, вирус лейкоза Абельсона, вирус опухоли молочной железы мышей, вирус Мэйсона-Файзера или MPMV, вирус лейкоза кошек или FELV, вирусы лейкоза человека HTLV-I, вирусы лейкоза человека HTLV-II, вирус лейкемии обезьян или STLV, вирус коровьего лейкоза или BLV, онковирусы приматов тип D, онковирусы тип В, вирус саркомы Рауса или RSV, вирус пенистости обезьян или SFV или вирус обезьян у шимпанзе, вирус пенистости человека, и вирус иммунодефицита кошек, вирус пенистости человека или HFV, синцитиальный вирус коров или BSV, синцитиальный вирус кошек FSV, вирус иммунодефицита кошек, вирус лейкоза птиц, вирус саркомы кожи судака, Т-клеточную лимфому, острую ATL, лимфоматозную ATL, хроническую ATL, вялотекущую ATL, неврологические заболевания, тропический спастический парапарез или HTLV-ассоциированную миелопатию, воспалительные и аутоиммунные заболевания, такие как увеит, дерматит, пневмония, ревматоидный артрит и полимиозит, гематологические и дерматологические заболевания, легочные заболевания, заболевания головного мозга, и/или иммунодефицит, и ретровирус не включает HIV, и заболевание, вызванное ретровирусной инфекцией, не представляет собой СПИД.

В соответствии с еще одним конкретным воплощением соединение формулы (Ib)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C₁-С₃)алкильной группы, группы -NR₁R₂, (C₁-С₃)фторалкокси группы, группы -NO₂, группы фенокси и (С₁-С₄)алкокси группы,

n является таким, как определено выше, и предпочтительно равен 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C₁-С₃)алкильной группы и (C₁-С₄)алкокси группы,

могут быть использованы для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения ретровируса, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами, где ретровирусы включают вирус висна/маеди или MVV/висна вирус, вирус инфекционной анемии лошадей или EIAV, вирус артрита-энцефалита коз или CAEV, вирус иммунодефицита обезьян или SIV, вирус лейкемии птиц или ALV, вирус лейкемии мышей, также названный вирусом Молони или MULV, вирус лейкоза Абельсона, вирус опухоли молочной железы мышей, вирус Мэйсона-Файзера или MPMV, вирус лейкоза кошек или FELV, вирусы лейкоза человека HTLV-I, вирусы лейкоза человека HTLV-II, вирус лейкемии обезьян или STLV, вирус коровьего лейкоза или BLV, онковирусы приматов тип D, онковирусы тип В, вирус саркомы Рауса или RSV, вирус пенистости обезьян или SFV или вирус обезьян у шимпанзе, вирус пенистости человека, и вирус иммунодефицита кошек, вирус пенистости человека или HFV, синцитиальный вирус коров или BSV, синцитиальный вирус кошек FSV, вирус иммунодефицита кошек, вирус лейкоза птиц, вирус саркомы кожи судака, Т-клеточную лимфому, острую ATL, лимфоматозную ATL, хроническую ATL, вялотекущую ATL, неврологические заболевания, тропический спастический парапарез или HTLV-ассоциированную миелопатию, воспалительные и аутоиммунные заболевания такие как увеит, дерматит, пневмония, ревматоидный артрит, и полимиозит, гематологические и дерматологические заболевания, легочные заболевания, заболевания головного мозга, и/или иммунодефицит, и ретровирус не включает HIV, и заболевание, вызванное ретровирусной инфекцией, не представляет собой СПИД.

В соответствии с еще одним конкретным воплощением соединение формулы (Iс)

где:

R независимо обозначает атом водорода или группу, выбранную из (C₁-С₃)алкильной группы, (C₁-С₃)фторалкильной группы, группы -NR₁R₂, группы -COOR₁, группы -NO₂ и (C₁-С₃)алкокси группы,

R' представляет собой атом водорода,

В соответствии с еще одним конкретным воплощением соединение формулы (Id)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C₁-С₃)алкильной группы, (C₁-С₃)фторалкильной группы и (C₁-С₃)алкокси группы,

R' представляет собой атом водорода,

В соответствии с еще одним конкретным воплощением соединение формулы (Ie)

где:

R представляет собой атом водорода,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (C₁-С₃)алкильной группы и (C₁-С₃)алкокси группы,

В соответствии с еще одним конкретным воплощением соединение формулы (If)

где:

R представляет собой атом водорода,

R' представляет собой атом водорода, или одна из его фармацевтически приемлемых солей, могут быть использованы для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения ретровируса, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами, где ретровирусы включают вирус висна/маеди или MVV/висна вирус, вирус инфекционной анемии лошадей или EIAV, вирус артрита-энцефалита коз или CAEV, вирус иммунодефицита обезьян или SIV, вирус лейкемии птиц или ALV, вирус лейкемии мышей, также названный вирусом Молони или MULV, вирус лейкоза Абельсона, вирус опухоли молочной железы мышей, вирус Мэйсона-Файзера или MPMV, вирус лейкоза кошек или FELV, вирусы лейкоза человека HTLV-I, вирусы лейкоза человека HTLV-II, вирус лейкемии обезьян или STLV, вирус коровьего лейкоза или BLV, онковирусы приматов тип D, онковирусы тип В, вирус саркомы Рауса или RSV, вирус пенистости обезьян или SFV или вирус обезьян у шимпанзе, вирус пенистости человека, и вирус иммунодефицита кошек, вирус пенистости человека или HFV, синцитиальный вирус коров или BSV, синцитиальный вирус кошек FSV, вирус иммунодефицита кошек, вирус лейкоза птиц, вирус саркомы кожи судака, Т-клеточную лимфому, острую ATL, лимфоматозную ATL, хроническую ATL, вялотекущую ATL, неврологические заболевания, тропический спастический парапарез или HTLV-ассоциированную миелопатию, воспалительные и аутоиммунные заболевания такие как увеит, дерматит, пневмония, ревматоидный артрит, и полимиозит, гематологические и дерматологические заболевания, легочные заболевания, заболевания головного мозга, и/или иммунодефицит, и ретровирус не включает HIV, и заболевание, вызванное ретровирусной инфекцией, не представляет собой СПИД.

В соответствии с еще одним конкретным воплощением соединение формулы (Ig)

где:

R представляет собой атом водорода,

R' представляет собой атом водорода или атом галогена,

В соответствии с еще одним конкретным воплощением соединение формулы (Ih)

где:

R представляет собой атом водорода,

R' представляет собой атом водорода,

могут быть использованы для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения ретровируса, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами, где ретровирусы включают вирус висна/маеди или MVV/висна вирус, вирус инфекционной анемии лошадейили EIAV, вирус артрита-энцефалита коз или CAEV, вирус иммунодефицита обезьян или SIV, вирус лейкемии птиц или ALV, вирус лейкемии мышей, также названный вирусом Молони или MULV, вирус лейкоза Абельсона, вирус опухоли молочной железы мышей, вирус Мэйсона-Файзера или MPMV, вирус лейкоза кошек или FELV, вирусы лейкоза человека HTLV-I, вирусы лейкоза человека HTLV-II, вирус лейкемии обезьян или STLV, вирус коровьего лейкоза или BLV, онковирусы приматов тип D, онковирусы тип В, вирус саркомы Рауса или RSV, вирус пенистости обезьян или SFV или вирус обезьян у шимпанзе, вирус пенистости человека, и вирус иммунодефицита кошек, вирус пенистости человека или HFV, синцитиальный вирус коров или BSV, синцитиальный вирус кошек FSV, вирус иммунодефицита кошек, вирус лейкоза птиц, вирус саркомы кожи судака, Т-клеточную лимфому, острую ATL, лимфоматозную ATL, хроническую ATL, вялотекущую ATL, неврологические заболевания, тропический спастический парапарез или HTLV-ассоциированную миелопатию, воспалительные и аутоиммунные заболевания такие как увеит, дерматит, пневмония, ревматоидный артрит, и полимиозит, гематологические и дерматологические заболевания, легочные заболевания, заболевания головного мозга, и/или иммунодефицит, и ретровирус не включает HIV, и заболевание, вызванное ретровирусной инфекцией, не представляет собой СПИД.

В соответствии с еще одним конкретным воплощением соединение формулы (Ii)

где:

R независимо обозначает атом водорода или группу, выбранную из (C₁-С₃)фторалкокси группы и (C₁-С₃)алкокси группы,

R' представляет собой атом водорода,

В соответствии с еще одним конкретным воплощением соединение формулы (Ij)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C₁-С₃)фторалкокси группы и (C₁-С₃)алкильной группы,

R' представляет собой атом водорода,

В соответствии с еще одним конкретным воплощением соединение формулы (Ik)

где:

R представляет собой атом водорода,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или (C₁-С₃)алкильную группу,

где:

R представляет собой атом водорода,

R' представляет собой атом водорода,

В соответствии с еще одним конкретным воплощением соединение формулы (Im)

где:

R представляет собой атом водорода,

R' представляет собой атом водорода,

или одна из его фармацевтически приемлемых солей

В соответствии с еще одним конкретным воплощением соединение формулы (Io)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или атом галогена или группу, выбранную из группы -NO₂, группы -CN и (С₁-С₃)алкильной группы, где указанный алкил возможно монозамещен гидроксильной группой,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или (C₁-С₃)фторалкильную группу,

В соответствии с еще одним конкретным воплощением соединение формулы (Ip)

где:

R представляет собой атом водорода,

R' представляет собой атом водорода,

В соответствии с еще одним конкретным воплощением соединение формулы (Iq)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, (С₁-С₃)алкокси группу или (С₁-С₃)фторалкокси группу,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы -NR₁R₂, N-метилпиперазинильной группы, (С₁-С₃)алкокси группы и группы морфолино,

В соответствии с еще одним конкретным воплощением соединение формулы (Ir)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы -NR₁R₂, группы морфолино и (С₁-С₃)алкокси группы,

R₁ и R₂ независимо представляют собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,

В соответствии с еще одним конкретным воплощением соединение формулы (Iee)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, (С₁-С₃)алкильную группу или (С₁-С₃)фторалкильную группу,

n' является таким, как определено выше, и предпочтительно равен 2,

R' представляет собой атом водорода или (С₁-С₃)алкильную группу,

Среди ранее определенных семейств соединений формул (Ia)-(Iee) некоторые являются более предпочтительными для их применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами. Эти предпочтительные соединения, в частности, относятся к формулам (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) и (Io), определенным выше, или к одной из их фармацевтически приемлемых солей.

Соответственно, соединения формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) и (Io), определенной выше, могут быть использованы в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции у индивида, предпочтительно человека, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

Таким образом, в соответствии с еще одним конкретным воплощением соединение формулы (Ia)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, (С₁-С₃)фторалкильной группы, гидроксильной группы, группы -CN, группы -СООН и (С₁-С₃)алкокси группы,

R'' является таким, как определено выше, и более предпочтительно представляет собой атом водорода,

n является таким, как определено выше, и более предпочтительно равен 1,

n' является таким, как определено выше,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена, группу -NO₂ или (С₁-С₃)алкильную группу,

могут быть использованы для описанных здесь способов.

В соответствии с этим более конкретным воплощением соединения формулы (Ia'),

где,

R независимо представляет собой атом водорода, группу -CN, (С₁-С₃)алкильную группу, (С₁-С₃)фторалкильную группу, атом галогена или гидроксильную группу,

R' является таким, как определено в формуле (Ia), и предпочтительно представляет собой галоген, (С₁-С₃)алкильную группу или группу NO₂,

R'' представляет собой атом водорода,

n равен 1 или 2

В соответствии с еще одним более конкретным воплощением соединение формулы (Ib)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, группу, выбранную из (С₁-С₄)алкильной группы, группы -NR₁R₂, (С₁-С₃)алкокси группы и (С₁-С₃)фторалкокси группы,

n является таким, как определено выше,

n' является таким, как определено выше,

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или (С₁-С₃)алкильную группу,

В соответствии с этим более конкретным воплощением соединения формулы (Ib'),

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, группу, выбранную из (С₁-С₃)алкокси группы, (С₁-С₃)фторалкокси группы,

В соответствии с еще одним более конкретным воплощением соединение формулы (Ic)

где:

R независимо представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы -NO₂, группы -NR₁R₂ и (С₁-С₃)алкокси группы,

n' является таким, как определено выше,

R' представляет собой атом водорода,

В соответствии с еще одним более конкретным воплощением описание настоящего изобретения конкретней фокусируется на соединении формулы (Ie)

где:

R представляет собой атом водорода,

n' является таким, как определено выше,

или одной из его фармацевтически приемлемых солей,

для применения в качестве агента для предупреждения, подавления или лечения ретровирусной инфекции.

В соответствии с еще одним более конкретным воплощением описание настоящего изобретения конкретней фокусируется на соединении формулы (Io)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы и группы -NO₂,

n равен 1, 2 или 3,

n' является таким, как определено выше,

R' представляет собой атом водорода или (С₁-С₃)фторалкильную группу, или одной из его фармацевтически приемлемых солей.

В конкретном воплощении описание настоящего изобретения относится к соединению формулы (Ia), (Ic) или (Io), определенному выше, или одной из его фармацевтически приемлемых солей для применения в качестве агента для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

В соответствии с предпочтительным воплощением описанное здесь соединение для применения в качестве агента для предупреждения, подавления или лечения ретровирусов выбрано из:

- (1) (8-Хлор-хинолин-2-ил)пиридин-2-ил-амина

- (2) 2-(Хинолин-2-иламино)изоникотиновой кислоты

- (3) (4-Метил-пиридин-2-ил)хинолин-2-ил-амина

- (4) Пиридин-2-ил-хинолин-2-ил-амина

- (5) 2-(8-Хлор-хинолин-2-иламино)изоникотиновой кислоты

- (6) (8-Хлор-хинолин-2-ил)-(4-метил-пиридин-2-ил)амина

- (7) 6-(Хинолин-2-иламино)никотинонитрила

- (8) Хинолин-2-ил-(4-трифторметокси-фенил)амина

- (9) Пиридин-2-ил-хинолин-3-ил-амина

- (10) (3-Метокси-пиридин-2-ил)хинолин-3-ил-амина

- (11) Хинолин-3-ил-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)амина

- (12) (5-Нитро-пиридин-2-ил)хинолин-3-ил-амина

- (13) (5-Метил-пиридин-2-ил)хинолин-3-ил-амина

- (14) 2-(Хинолин-3-иламино)изоникотиновой кислоты

- (15) Хинолин-6-ил-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)амина

- (16) (6-Метил-пиридин-2-ил)хинолин-6-ил-амина

- (17) N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (18) 8-хлор-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (19) 4-метил-N-(пиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (20) 4-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (21) 3-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (22) 3-метил-N-(пиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (23) 6-((4-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрила

- (24) 6-((3-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрила

- (25) 6-хлор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (26) 6-хлор-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (27) 4-метил-N-(5-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (28) N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (29) 8-хлор-N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (30) 2-((4-метилхинолин-2-ил)амино)никотинонитрила

- (31) N-(3-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (32) N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (33) 2-(хинолин-2-иламино)изоникотинонитрила

- (34) N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (35) 8-хлор-N-(3-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (36) 8-хлор-N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (37) 8-хлор-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (38) N-(3-метоксипиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (39) N-(5-нитропиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (40) 6-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)никотинонитрила

- (41) N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (42) N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (43) 8-хлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (44) 2-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)никотиновой кислоты

- (45) 4-метил-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (46) 3-метил-N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (47) 5-циано-2-(хинолин-2-иламино)пиридин-1-ий хлорида

- (48) 2-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-4-метилпиридин-1-ий хлорида

- (49) 8-хлор-N-(4-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (50) 8-хлор-N-(6-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (51) 8-хлор-N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (52) 6-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-2-метилникотинонитрила

- (53) 8-хлор-N-(4-хлорпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (54) 8-метил-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (55) N-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)-8-хлорхинолин-2-амина

- (56) 8-хлор-N-(3-этил-6-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (57) 8-фтор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (58) 8-бром-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (59) метил 6-(хинолин-2-иламино)никотината

- (60) метил 6-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилата

- (61) метил 6-[(3-метилхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилата

- (62) метил 2-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилата

- (63) 8-метокси-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (64) N-(4-метилпиридин-2-ил)-5-нитрохинолин-2-амина

- (65) 2-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-2,8-диамина

- (66) N-(4-метилпиридин-2-ил)-5-аминохинолин-2-амина

- (67) метил 6-[(4-метилхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-карбоксилата

- (68) 8-хлор-N-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амина

- (69) 2-[(8-хлорхинолин-2-ил)амино]пиридин-3-ола

- (70) 8-хлор-N-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амина

- (71) 6-хлор-N-(5-фторпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (72) N-(6-этилпиридин-2-ил)-3-метилхинолин-2-амина

- (73) N-(5-фторпиридин-2-ил)-3-метилхинолин-2-амина

- (74) 3-метил-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амина

- (75) 4-N-(8-хлорхинолин-2-ил)-1-N,1-N-диметилбензол-1,4-диамина

- (76) N-(4-метоксифенил)хинолин-2-амина

- (77) 8-хлор-N-(4-метоксифенил)хинолин-2-амина

- (78) 4-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амина

- (79) N-(4-метоксифенил)-3-метилхинолин-2-амина

- (80) 3-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амина

- (81) 1-N,1-N-диметил-4-N-(3-метилхинолин-2-ил)бензол-1,4-диамина

- (82) N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амина

- (83) N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амина

- (84) N-[2-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амина

- (85) N-(4-нитрофенил)хинолин-2-амина

- (86) N-(3-фторфенил)хинолин-2-амина

- (87) 8-хлор-N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амина

- (88) 8-хлор-N-(3-фторфенил)хинолин-2-амина

- (89) 2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ий хлорида

- (90) 8-хлор-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амина

- (91) 3-метил-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амина

- (92) 3-метил-N-[3-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амина

- (93) 3-метил-N-[2-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амина

- (94) 8-хлор-N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амина

- (95) 3-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ий хлорида

- (96) 6-хлор-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амина

- (97) 4-метил-2-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}хинолин-1-ий хлорида

- (98) 8-бром-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амина

- (99) 8-фтор-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амина

- (100) 8-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амина

- (101) N-(4-бутоксифенил)-8-хлорхинолин-2-амина

- (102) N-(4-феноксифенил)хинолин-2-амина

- (103) 8-метокси-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амина

- (104) 8-хлор-N-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амина

- (105) N-(6-метилпиридин-2-ил)хинолин-3-амина

- (106) N-(3-нитропиридин-2-ил)хинолин-3-амина

- (107) N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-6-амина

- (108) N-(3-метоксипиридин-2-ил)хинолин-6-амина

- (109) 6-хлор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амина

- (110) 8-бром-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амина

- (111) 8-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амина

- (112) 8-хлор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амина

- (113) N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амина

- (114) 4-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амина

- (115) 3-метил-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амина

- (116) 8-фтор-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амина

- (117) 8-метокси-N-(пиразин-2-ил)хинолин-2-амина

- (118) N-(пиридин-3-ил)хинолин-3-амина

- (119) 8-хлор-N-(пиридин-4-ил)хинолин-2-амина

- (120) N-(пиридин-4-ил)хинолин-2-амина

- (121) N-(пиридин-4-ил)хинолин-3-амина

- (122) N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-3-амина

- (123) N-(4-метоксифенил)хинолин-3-амина

- (124) N-[4-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амина

- (125) N-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амина

- (126) N-[3-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амина

- (127) N-[2-(трифторметокси)фенил]хиноксалин-2-амина

- (128) N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амина

- (129) 8-хлор-N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амина

- (130) 4-метил-N-(пиримидин-2-ил)хинолин-2-амина

- (131) N-(пиразин-2-ил)хинолин-6-амина

- (132) N-(пиразин-2-ил)хинолин-3-амина

- (133) 6-метил-N-(нафталин-2-ил)пиридин-2-амина

- (134) N-(нафталин-2-ил)пиридин-2-амина

- (135) N-(пиридин-2-ил)хиноксалин-2-амина

- (136) N-(4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амина

- (137) 6-(хиноксалин-2-иламино)пиридин-3-карбонитрила

- (138) N-(6-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амина

- (139) N-(4-метилпиридин-2-ил)-3-(трифторметил)хиноксалин-2-амина

- (140) N-(3,5-дихлор-4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амина

- (141) N-(4-метил-3-нитропиридин-2-ил)хиноксалин-2-амина

- (142) N-(пиримидин-2-ил)хиноксалин-2-амина

- (143) 4-N,4-N-диметил-7-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-4,7-диамина

- (144) 4-(морфолин-4-ил)-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-7-амина

- (145) 4-метокси-N-(пиридин-2-ил)хинолин-7-амина

- (146) 4-метокси-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-7-амина

- (147) 4-N,4-N-диметил-7-N-(4-метилпиридин-2-ил)хинолин-4,7-диамина

- (148) 5,8-диметил-N-(5-метилпиридин-2-ил)изохинолин-6-амина

- (149) 5,8-диметил-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)изохинолин-6-амина

- (150) N-(4-метилпиридин-2-ил)-8-нитрохинолин-2-амина

- (151) 6-хлор-N-(6-этилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (152) 6-хлор-N-(5-метилпиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (153) 6-хлор-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]хинолин-2-амина

- (154) N2-(8-хлорхинолин-2-ил)-4-метилпиридин-2,3-диамина

- (155) N-(4-бутоксифенил)-3-метилхинолин-2-амина

- (156) 4-N-(6-хлорхинолин-2-ил)-1-N,1-N-диметилбензол-1,4-диамина

- (157) 8-хлор-N-(3-хлор-4-метоксифенил)хинолин-2-амина

- (158) N1-(8-хлорхинолин-2-ил)-4-(трифторметокси)бензол-1,2-диамина

- (159) N-(3-аминопиридин-2-ил)хинолин-3-амина

- (160) 6-хлор-N-(4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амина

- (161) N-(4-этилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амина

- (162) N-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амина

- (163) N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)хиноксалин-2-амина

- (164) [2-(хиноксалин-2-иламино)пиридин-4-ил]метанола

- (165) N-(4-метил-5-нитропиридин-2-ил)хиноксалин-2-амина

- (166) N-(4-метоксифенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-7-амина

- (167) 4-метокси-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-7-амина

- (168) N-(4-метилпиридин-2-ил)-4-(морфолин-4-ил)хинолин-7-амина

- и их фармацевтически приемлемых солей.

Среди указанных соединений особенно интересны соединения (1), (6), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (42), (43), (44), (45), (46), (48), (50), (64), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), (90), (92), (96), (104), (106), (109), (112), (136), (139), (140) и (141).

В соответствии с описанным здесь соединения (1), (6), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (42), (43), (44), (45), (46), (48), (50), (64), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), (90), (92), (96), (104), (106), (109), (112), (136), (139), (140) и (141) или одна из их фармацевтически приемлемых солей могут быть использованы для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и/или для предупреждения ретровируса, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами, где ретровирусы включают вирус висна/маеди или MVV/висна вирус, вирус инфекционной анемии лошадей или EIAV, вирус артрита-энцефалита коз или CAEV, вирус иммунодефицита обезьян или SIV, вирус лейкемии птиц или ALV, вирус лейкемии мышей, также названный вирусом Молони или MULV, вирус лейкоза Абельсона, вирус опухоли молочной железы мышей, вирус Мэйсона-Файзера или MPMV, вирус лейкоза кошек или FELV, вирусы лейкоза человека HTLV-I, вирусы лейкозачеловека HTLV-II, вирус лейкемии обезьян или STLV, вирус коровьего лейкоза или BLV, онковирусы приматов тип D, онковирусы тип В, вирус саркомы Рауса или RSV, вирус пенистости обезьян или SFV или вирус обезьян у шимпанзе, вирус пенистости человека, и вирус иммунодефицита кошек, вирус пенистости человека или HFV, синцитиальный вирус коров или BSV, синцитиальный вирус кошек FSV, вирус иммунодефицита кошек, вирус лейкоза птиц, вирус саркомы кожи судака, Т-клеточную лимфому, острую ATL, лимфоматозную ATL, хроническую ATL, вялотекущую ATL, неврологические заболевания, тропический спастический парапарез или HTLV-ассоциированную миелопатию, воспалительные и аутоиммунные заболевания такие как увеит, дерматит, пневмония, ревматоидный артрит, и полимиозит, гематологические и дерматологические заболевания, легочные заболевания, заболевания головного мозга, и/или иммунодефицит, и ретровирус не включает HIV, и заболевание, вызванное ретровирусной инфекцией, не представляет собой СПИД.

Соединения формул (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) и (Iee) могут содержать один или более чем один асимметрический атом углерода. Таким образом, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, включающие рацемические смеси, охвачены в объеме описания настоящего изобретения.

В соответствии с конкретным воплощением описание настоящего изобретения охватывает соединения формулы (Ig)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (С₁-С₃)фторалкильной группы, (С₁-С₃)фторалкокси группы, группы -NO₂, группы -NR₁R₂ и (С₁-С₃)алкокси группы,

n равен 1 или 2,

n' равен 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C₁-С₃)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR₁, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, (С₁-С₃)алкокси группы и группы -CN,

R'' представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

при условии, что R и R' одновременно не представляют собой атом водорода,

и когда n и n' равны 1 и R представляет собой атом водорода, тогда R' не представляет собой группу -СООН,

или любую из их фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с еще одним конкретным воплощением описание настоящего изобретения охватывает соединения формулы (If)

где:

n равен 1 или 2,

n' равен 1 или 2,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR₁, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, (С₁-С₃)алкокси группы и группы -CN,

В соответствии с еще одним конкретным воплощением описание настоящего изобретения охватывает соединения формулы (Ih)

где:

n равен 1 или 2,

n' равен 1 или 2,

В соответствии с еще одним конкретным воплощением описание настоящего изобретения охватывает соединения формулы (II)

где:

n равен 1 или 2,

n' равен 1 или 2,

В соответствии с еще одним конкретным воплощением описание настоящего изобретения охватывает соединения формулы (Im)

где:

n равен 1 или 2,

n' равен 1 или 2,

при условии, что когда n и n' равны 1 и R представляет собой атом водорода, тогда R' не представляет собой атом хлора,

В соответствии с еще одним конкретным воплощением описание настоящего изобретения охватывает соединения самой формулы (Ia),

где:

R'' и n являются такими как определено в формуле (Ia),

n' равен 1,

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы -NO₂, (С₁-С₃)фторалкокси группы и (С₁-С₃)алкокси группы,

R' представляет собой атом водорода или атом галогена, или группу, выбранную из (С_1-С₃)алкильной группы, группы -COOR₁ и группы -CN,

и где:

при условии, что

когда R и R' одновременно не представляют собой атом водорода,

когда n равен 1, тогда R не представляет собой метильную группу в орто или пара положении относительно Z, где Z представляет собой N,

когда R' представляет собой атом водорода, тогда R не представляет собой атом брома или атом хлора,

когда R представляет собой атом водорода, тогда R' не представляет собой метильную или этильную группу, группу -СООН, группу СООС₂Н₅ или атом брома, где указанный атом брома находится в орто положении относительно связи с NR'',

или одну из их фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с этим конкретным воплощением описание настоящего изобретения конкретней фокусируется на самих соединениях формулы (Ia), где,

R независимо представляет собой атом водорода, (С₁-С₃)фторалкильную группу, атом галогена, группу -CN или (С₁-С₃)алкильную группу,

R'' является таким как определено в формуле (Ia),

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или группу -NO₂,

n' равен 1,

n равен 1,

при условии, что

R не представляет собой атом брома или атом хлора, когда R' представляет собой атом водорода,

или одной из их фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с этим конкретным воплощением описание настоящего изобретения более предпочтительно фокусируется на самих соединениях формулы (Ia'),

где,

R независимо представляет собой атом водорода, (С₁-С₃)алкильную группу, (С₁-С₃)фторалкильную группу, атом галогена или гидроксильную группу,

n равен 1 или 2, и предпочтительно равен 1,

Описание настоящего изобретения также относится к самому определенному выше соединению формулы (Ib)

где:

R' и R'' являются такими как определено в формуле (Ib),

n равен 1, и

R представляет собой атом водорода или (С₁-С₃)фторалкокси группу,

или одной из его фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с этим конкретным воплощением описание настоящего изобретения конкретней фокусируется на соединениях формулы (Ib)

где:

R' представляет собой атом водорода, атом галогена или (С₁-С₄)алкильную группу,

R'' является таким как определено в формуле (Ib),

n' равен 1 или 2, и предпочтительно равен 1,

n равен 1 или 2, и предпочтительно равен 1,

В соответствии с этим конкретным воплощением описание настоящего изобретения конкретней фокусируется на соединениях формулы (Ib')

где:

R, R'' и n являются такими как определено в формуле (Ib),

R' является таким как определено в формуле (Ib),

при условии, что R' отличается от метильной группы в положении 4 на хинолине,

В соответствии с этим конкретным воплощением описание настоящего изобретения конкретней фокусируется на соединениях формулы (Ib'')

где:

при условии, что когда n равен 1, тогда R не представляет собой атом водорода, метильную группу в пара положении относительно связи с NR'', группу этокси в пара положении относительно связи с NR'', не представляет собой атом фтора в пара положении относительно связи с NR'',

В соответствии с еще одним конкретным воплощением описание настоящего изобретения охватывает сами соединения формулы (Ic)

где:

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (С₁-С₃)фторалкильной группы, группы -NO₂, группы -NR₁R₂ и (С₁-С₃)алкокси группы,

n равен 1 или 2, и предпочтительно равен 1,

n' равен 1 или 2,

R'' является таким как определено в формуле (Ic),

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -NO₂, группы -NR₁R₂ и (С₁-С₃)алкокси группы,

при условии, что:

R и R' одновременно не представляют собой атом водорода,

R не представляет собой атом брома, когда R' представляет собой атом водорода,

В соответствии с этим конкретным воплощением описание настоящего изобретения конкретней фокусируется на самих соединениях формулы (Ic), где

R представляет собой атом водорода или группу -NO₂,

n равен 1,

R', R'' и n' являются такими как определено в формуле (Ic), и

R' предпочтительно представляет собой (С₁-С₃)алкильную группу или атом водорода,

Описание настоящего изобретения также относится к самому определенному выше соединению формулы (Ie)

где:

R, R', R'', n и n' являются такими как определено в формуле (I),

при условии, что

когда R представляет собой атом водорода, тогда R' не представляет собой атом брома,

В соответствии с еще одним конкретным воплощением описание настоящего изобретения охватывает сами соединения формулы (Io),

где:

n равен 1, 2 или 3,

n' равен 1 или 2,

при условии, что

когда R представляет собой атом водорода и n' равен 1, тогда R' не представляет собой гидроксильную группу,

В соответствии с этим конкретным воплощением описание настоящего изобретения конкретней фокусируется на самих соединениях формулы (Io'),

где:

n равен 1, 2 или 3,

n' равен 1 или 2,

R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-С₃)алкильной группы, группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR₁, (С₁-С₃)фторалкильной группы, (С₁-С₃)фторалкокси группы, группы -NO₂, группы -NR₁R₂ и (С₁-С₃)алкокси группы, и предпочтительно представляет собой группу -NO₂, атом водорода или атом галогена,

R' представляет собой атом водорода или группу, выбранную из (C₁-С₃)алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы -COOR₁, группы -NO₂, группы -NR₁R₂, (С₁-С₃)алкокси группы и группы -CN, (C₁-С₃)фторалкильной группы, и предпочтительно представляет собой атом водорода или (С₁-С₃)фторалкильную группу,

R₁ и R₂ являются такими как определено в формуле (Io),

Среди самих указанный соединений особенный интерес представляют соединения (1), (2), (5)-(8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) и их фармацевтически приемлемые соли.

Таким образом, описание настоящего изобретения распространяется на сами соединения (1), (2), (5)-(8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) и их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительно, особенный интерес представляют соединения (8), (75), (77)-(84), (86)-(104), (109)-(117), (155)-(158) и их фармацевтически приемлемые соли.

Таким образом, описание настоящего изобретения более предпочтительно распространяется на соединения (8), (75), (77)-(84), (86)-(104), (109)-(117), (155)-(158) и их фармацевтически приемлемые соли, такие как бромгидрат, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, хлоргидрат, тартрат, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

Еще более предпочтительно, описание настоящего изобретения распространяется на соединения (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), (90), (92), (96), (104), (109), (112) и их фармацевтически приемлемые соли, такие как бромгидрат, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, хлоргидрат, тартрат, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

Таким образом, соединения формул (Ia), (Ic), (Io), (Ib), (Ib'), (Ib'') и (Ie) и конкретные перечисленные выше соединения полезны для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции клетки и/или индивида, предпочтительно человека, и/или для подавления, предупреждения или лечения заболевания, вызванного ретровирусами, гдк такие ретровирусы представляют собой онковирусы, лентивирусы и/или спумавирусы.

В соответствии с описанным здесь термин онковирус может включать альфа-ретровирус (например вирус лейкоза птиц и вирус саркомы Рауса); бета-ретровирус (например вирус опухоли молочной железы мышей); гамма-ретровирус (например вирус лейкемии мышей и вирус лейкоза кошек); дельта-ретровирус (например вирус коровьего лейкоза и Т-лимфотропный вирус человка); и эпсилон-ретровирус (например вирус саркомы кожи судака).

В общем, описанные здесь ретровирусы могут представлять собой, например вирус висна/маеди или MVV/висна вирус, вирус инфекционной анемии лошадей или EIAV, вирус артрита-энцефалита коз или CAEV, вирус иммунодефицита обезьян или SIV, вирус лейкемии птиц или ALV, вирус лейкемии мышей, также названный вирусом Молони или MULV, вирус лейкоза Абельсона, вирус опухоли молочной железы мышей, вирус Мэйсона-Файзера или MPMV, вирус лейкоза кошек или FELV, вирусы лейкоза человека HTLV-I, вирусы лейкоза человека HTLV-II, вирус лейкемии обезьян или STLV, вирус коровьего лейкоза или BLV, онковирусы приматов тип D, онковирусы тип В, вирус саркомы Рауса или RSV, и/или вирус пенистости обезьян или SFV, или вирус обезьян у шимпанзе, вирус пенистости человека, и вирус иммунодефицита кошек, вирус пенистости человека (или HFV), синцитиальный вирус коров (или BSV), синцитиальный вирус кошек (FSV) и вирус иммунодефицита кошек.

Конкретней, HTLV-I вызывает Т-клеточную лимфому (ATL для Т-клеточной лейкемии/лимфомы взрослых, включая различные формы ATL, такие как острая ATL, лимфоматозная ATL, хроническая ATL и вялотекущая ATL), невррологическое заболевание, тропический спастический парапарез (TSP) (также известный как HTLV-ассоциированная миелопатия (НАМ) или хроническая прогрессирующая миелопатия), и различные воспалительные и аутоиммунные заболевания, такие как увеит, дерматит, пневмония, ревматоидный артрит и полимиозит (Harrison's Infections diseases, Kasper and Fauci, 2010, section V, part 4, chapter 89, Longo and Fauci, 785-792); HTLV-II могут играть роль в некоторых неврологических, гематологических и дерматологических заболеваниях (Harrison's Infections diseases, Kasper and Fauci, 2010, section V, part 4, chapter 89, Longo and Fauci, 785-792); HIV (ВИЧ1 и ВИЧ2) вызывает СПИД; вирус Висна вызывает легочные заболевания и заболевания головного мозга у овец; вирус иммунодефицита кошек вызывает иммунодефицит у кошек; вирус саркомы Рауса и вирус опухоли молочной железы мышей вызывают опухолевый рост и рак.

В некоторых аспектах описанные здесь способы включают приведение в контакт клетки, имеющей ретровирусную инфекцию, с по меньшей мере одним из описанных здесь соединений, где ретровирусная инфекция не включает HIV. В еще одном аспекте описанные здесь способы включают ингибирование сплайсинга РНК ретровируса путем введения соединения субъекту, нуждающемуся в таком предупреждении или лечении, где соединение включает по меньшей мере одно из описанных здесь соединений и ретровирус не включает HIV. В еще одном аспекте описанные здесь способы включают способы лечения ретровирусной инфекции или заболевания, вызванного ретровирусной инфекцией, включающие введение эффективного количества фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в таком предупреждении или лечении, где фармацевтическая композиция включает по меньшей мере одно из описанных здесь соединений, и ретровирусная инфекция не включает HIV, и заболевание, вызванное ретровирусной инфекцией, не включает СПИД.

Соединения в соответствии с описанием настоящего изобретения могут быть получены при помощи обычных способов органического синтеза, практически используемых специалистами в данной области техники. Общие реакционные схемы, изложенные ниже, обозначают общий способ, полезный для получения соединений в соответствии с описанием настоящего изобретения, и не предполагается, что они ограничивают объем или полезность изобретения.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены в соответствии со схемой 1 ниже.

Схема 1

В соответствии с представленным в указанной схеме существуют два пути для получения соединения формулы (I) в соответствии с описанием настоящего изобретения.

Синтез основан на реакции сочетания, альтернативно начиная с галогено-бициклической формулы (III), где X, Y, W, Т, U, n', R' и R'' являются такими как определено выше, и X' представляет собой атом хлора или атом брома, или с хлор-моноциклической формулы (V), где Z, V, n и R являются такими как определено выше, и X' представляет собой атом хлора или атом брома.

В соответствии с путем (А) соединение формулы (III) помещают в протонный растворитель, такой как трет-бутанол. Соединение формулы (IV) затем добавляют в мольном отношении, находящемся в диапазоне от 1 до 1,5 относительно соединения формулы (III), в присутствии неорганического основания, такого как Cs₂CO₃ или K₂CO₃, в мольном отношении, находящемся в диапазоне от 1 до 2, в присутствии дифосфина, такого как Xantphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен) или X-Phos (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил), в количестве, находящемся в диапазоне от 2 моль % до 10 моль % относительно общего количества соединения формулы (III), и в присутствии катализатора, такого как Pd(OAc)₂ или Pd₂dba₃, в количестве, находящемся в диапазоне от 2 моль % до 10 моль % относительно общего количества соединения формулы (III). Реакционная смесь затем может быть нагрета при температуре, находящейся в диапазоне от 80 до 120°С, например при 90°С, и перемешиваться в течение времени, находящегося в диапазоне от 15 до 25 часов, например в течение 20 часов, в инертном газе, например аргоне. Реакционная смесь может быть концентрирована при пониженном давлении.

В соответствии с путем (Б) соединение формулы (V) помещают в протонный растворитель, такой как трет-бутанол. Соединение формулы (VI) затем добавляют в мольном отношении, находящемся в диапазоне от 1 до 1,5 относительно соединения формулы (V), в присутствии органического основания, такого как Cs₂CO₃ или K₂CO₃, в мольном отношении, находящемся в диапазоне от 1 до 2, в присутствии дифосфина, такого как Xantphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен) или X-Phos (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил) в количестве, находящемся в диапазоне от 2 моль % до 10 моль % относительно общего количества соединения формулы (V), и в присутствии катализатора, такого как Pd(OAc)₂ или Pd₂dba₃, в количестве, находящемся в диапазоне от 2 моль % до 10 моль % относительно общего количества соединения формулы (V). Реакционная смесь затем может быть нагрета при температуре, находящейся в диапазоне от 80 до 120°С, например при 90°С, и перемешиваться в течение времени, находящегося в диапазоне от 15 до 25 часов, например в течение 20 часов, в инертном газе, например аргоне. Реакционная смесь может быть концентрирована при пониженном давлении.

Исходные соединения формулы (III), (IV), (V) и (VI) имеются в продаже или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники.

Химические структуры и спектроскопические данные для некоторых соединений формулы (I) в соответствии с описанием проиллюстрированы соответственно в следующей таблице I и таблице II.

Следующие примеры приведены в качестве иллюстраций и никоим образом не ограничивают объем описания изобретения.

Следующие примеры подробно иллюстрируют получение некоторых соединений в соответствии с описанием изобретения. Структуры полученных продуктов подтверждены спектрами ЯМР.

ПРИМЕРЫ

В соответствии с путем (А) соединение формулы (III) помещают в протонный растворитель, такой как трет-бутанол. Затем добавляют соединение формулы (IV) в мольном отношении 1:1 относительно соединения формулы (III), в присутствии Cs₂CO₃ в мольном отношении 2:8, в присутствии Xantphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена) в количестве 2 моль. % относительно общего количества соединения формулы (III), и в присутствии Pd(OAc)₂ в количестве 2 моль. % относительно общего количества соединения формулы (III). Реакционную смесь затем нагревают при 90°С и перемешивают в течение 20 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и получающийся в результате остаток разбавляют этилацетатом. Органическую фазу затем дважды промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем может быть очищен при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением чистых соединений (6), (43), (77), (80), (90), (112) и (136).

В соответствии с путем (Б) соединение формулы (V) помещают в протонный растворитель, такой как трет-бутанол. Соединение формулы (VI) затем добавляют в мольном отношении 1:1 относительно соединения формулы (V), в присутствии Cs₂CO₃ в мольном отношении 2:8, в присутствии Xantphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена) в количестве 2 моль.% относительно общего количества соединения формулы (V), и в присутствии Pd(OAc)₂ в количестве 2 моль. % относительно общего количества соединения формулы (V). Реакционную смесь затем нагревают при 90°С и перемешивают в течение 20 часов, в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и получающийся в результате остаток разбавляют этилацетатом. Органическую фазу затем дважды промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем может быть очищен при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением чистого соединения (106).

Пример 1: соединение (6) в соответствии с таблицей I

В соответствии с путем (А) смесь 2,8-дихлорхинолина (1,5 г) и 2-амино-4-метилпиридина (904 мг), Pd(OAc)₂ (34 мг), XantPhos (88 мг) и Cs₂CO₃ (7,0 г) в 30 мл t-BuOH позволила получить соединение (6) (1,3 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 10,23 (s, 1Н), 8,96 (s, 1Н), 8,18 (d, J=8,8, 2Н), 7,78 (dd, J=7,7, 13,7, 2Н), 7,46 (d, J=8,9, 1H), 7,31 (t, J=7,8, 1H), 6,86 (d, J=4,3, 1H), 2,37 (s, 3H).

¹³С ЯМР (75 МГц, DMSO) δ 153,63, 153,61, 148,37, 147,32, 142,65, 137,52, 129,68, 129,47, 126,82, 125,06, 123,26, 118,36, 115,10, 113,31, 21,24.

МС (ИЭ) [М+Н]⁺=270

Пример 2: соединение (43) в соответствии с таблицей I

В соответствии с путем (А) смесь 2,8-дихлорхинолина (394 мг) и 2-амино-5-фторпиридина (246 мг), Pd(OAc)₂ (9 мг), XantPhos (23 мг) и Cs₂CO₃ (1,8 г) в 8 мл t-BuOH позволила получить соединение (43) (320 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 10,41 (s, 1Н), 9,08 (dd, J=4,1, 9,3, 1Н), 8,31 (d, J=2,9, 1H), 8,20 (d, J=8,9, 1H), 7,88-7,70 (m, 3H), 7,44 (d, J=8,9, 1H), 7,32 (t, J=7,8, 1H).

¹³C ЯМР (75 МГц, DMSO) δ 156,30, 153,32, 153,04, 150,17, 142,55, 137,73, 135,06, 134,74, 129,58, 129,49, 126,86, 125,29, 125,14, 125,04, 123,36, 114,91, 113,36.

МС (ИЭ) [M+H]⁺=274

Пример 3: соединение (77) в соответствии с таблицей I

В соответствии с путем (А) смесь 2,8-дихлорхинолина (985 мг) и пара-анизидина (677 мг), Pd(OAc)₂ (22 мг), XantPhos (58 мг) и Cs₂CO₃ (4,6 г) в 20 мл t-BuOH позволила получить соединение (77) (629 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (d, J=8,8, 1Н), 7,70 (d, J=7,6, 1Н), 7,59 (d, J=8,6, 2H), 7,52 (d, J=7,3, 1H), 7,16 (t, J=7,7, 1H), 6,94 (d, J=8,4, 3H), 6,86 (d, J=8,8, 1H), 3,82 (s, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 156,40, 155,54, 144,29, 138,09, 132,96, 130,44, 129,99, 126,61, 125,22, 123,29, 122,66, 114,73, 112,16, 55,74.

МС (ИЭ) [М+Н]⁺=285

Пример 4: соединение (80) в соответствии с таблицей I

В соответствии с путем (А) смесь 2-хлор-3метилхинолина (885 мг) и 4-(трифторметокси)анилина (743 мкл), Pd(OAc)₂ (22 мг), XantPhos (58 мг) и Cs₂CO₃ (4,6 г) в 20 мл t-BuOH позволила получить соединение (80) (1,3 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,92 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 7,84 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,78 (s, 1Н), 7,62 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,57 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 7,32 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,53 (s, 1Н), 2,42 (s, 3Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 152,46, 146,25, 143,86, 139,33, 136,83, 128,93, 126,96, 126,71, 124,75, 123,56, 121,88, 120,44, 119,95, 17,77.

МС (ИЭ) [М+Н]⁺=319

Пример 5: соединение (90) в соответствии с таблицей I

В соответствии с путем (А) смесь 2,8-дихлорхинолина (984 мг) и 4-(трифторметокси)анилина (743 мкл), Pd(OAc)₂ (22 мг), XantPhos (58 мг) и Cs₂CO₃ (4,6 г) в 20 мл t-BuOH позволила получить соединение (90) (1,1 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,84 (d, J=9,1, 2Н), 7,79 (d, J=8,9, 1Н), 7,67 (dd, J=1,2, 7,6, 1H), 7,48 (dd, J=1,1, 8,0, 1H), 7,18 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,75 (d, J=8,9, 1H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 153,88, 144,30, 143,91, 139,00, 138,25, 131,13, 130,13, 126,55, 125,42, 123,45, 122,50, 122,17, 120,49, 119,10, 113,24.

МС (ИЭ) [M+H]⁺=339

Пример 6: соединение (106) в соответствии с таблицей I

В соответствии с путем (Б) смесь 3-аминохинолина (316 мг) и 2-хлор-3-нитропиридина (315 мг), Pd(OAc)₂ (22 мг), XantPhos (58 мг) и Cs₂CO₃ (4,6 г) в 20 мл t-BuOH позволила получить соединение (106) (374,1 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 10,24 (s, 1Н), 9,06 (d, J=2,3, 1Н), 8,65 (d, J=1,8, 1Н), 8,60 (d, J=8,3, 1H), 8,56 (d, J=4,5, 1H), 7,97 (dd, J=8,2, 14,4, 2H), 7,69 (t, J=6,9, 1H), 7,59 (t, J=7,4, 1H), 7,08 (dd, J=4,6, 8,3, 1H).

МС (ИЭ) [M+H]⁺=267

Пример 7: соединение (112) в соответствии с таблицей I

В соответствии с путем (А) смесь 2,8-дихлорхинолина (958 мг) и аминопиразина (522 мг), Pd(OAc)₂ (22 мг), XantPhos (58 мг) и Cs₂CO₃ (4,6 г) в 20 мл t-BuOH позволила получить соединение (112) (728 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 10,58 (s, 1Н), 10,26 (s, 1Н), 8,36 (s, 1Н), 8,27 (s, 2Н), 7,91-7,74 (m, 2Н), 7,50 (d, J=8,8, 1Н), 7,37 (t, J=7,6, 1Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, DMSO) δ 152,94, 150,19, 142,48, 142,18, 138,20, 137,55, 135,74, 129,71, 126,99, 125,35, 123,84, 114,75.

МС (ИЭ) [М+Н]⁺=255

Пример 7: соединение (136) в соответствии с таблицей I

В соответствии с путем (А) смесь 2-хлорхиноксалина (82,0 мг) и 2-амино-4-метилпиридина (59,4 мг), Pd(OAc)₂ (2,2 мг), XantPhos (5,8 мг) и Cs₂CO₃ (456 мг) в 2 мл t-BuOH позволила получить соединение (136) (35,4 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,02 (s, 1Н), 8,70 (s, 1Н), 8,30 (s, 1Н), 8,20 (d, J=5,1, 1Н), 7,94 (d, J=8,1, 1Н), 7,84 (d, J=8,2, 1H), 7,64 (t, J=7,6, 1H), 7,49 (t, J=8,1, 1H), 6,83 (d, J=5,0, 1H), 2,43 (s, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 153,28, 150,20, 148,55, 147,40, 140,93, 139,83, 138,35, 130,44, 129,16, 127,18, 126,28, 119,70, 113,75, 21,87.

MC (ИЭ) [M+H]⁺=237

Пример 8: Способ синтеза соединений в соответствии с описанием настоящего изобретения

Типичная процедура для катализируемых Pd аминирований

К раствору галогено соединения (0,5 ммоль, 1 эквив.) в mpem-бутаноле (2 мл) добавляли амино группировку (0,55 ммоль, 1,1 эквив.), Cs₂CO₃ (456 мг, 1,4 ммоль, 2,8 эквив.), Xantphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен) (5,8 мг, 0,01 ммоль, 2 моль. %), Pd(OAc)₂ (2,2 мг, 0,01 ммоль, 2 моль. %). Реакционную смесь нагревали при 90°С и перемешивали в течение 20 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением чистых соединений.

Например, этот способ позволил синтезировать следующие соединения:

Изохинолин-5-ил-(3-метокси-пиридин-2-ил)амин

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,24 (s, 1Н), 8,66 (dd, J=1,7, 6,8, 1Н), 8,55 (d, J=6,0, 1H), 7,85 (d, J=5,0, 1H), 7,76 (d, J=6,0, 1H), 7,69-7,58 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,06 (d, J=7,7, 1H), 6,78 (dd, J=5,1, 7,8, 1H), 3,99 (s, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 153,23, 146,60, 142,97, 142,79, 138,53, 134,82, 129,53, 129,13, 127,95, 121,66, 119,82, 115,18, 115,05, 114,09, 100,15, 55,80.

(8-Хлор-хинолин-2-ил)-(4-метил-пиридин-2-ил)амин: (6) в соответствии с таблицей I

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82 (s, 1Н), 8,17 (d, J=5,1, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 7,98 (d, J=8,9, 1Н), 7,76 (dd, J=1,2, 7,6, 1H), 7,61 (dd, J=1,0, 8,0, 1H), 7,26 (t, J=7,8, 2H), 7,15 (d, J=8,7, 1H), 6,83 (d, J=5,0, 1H), 2,46 (s, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 153,52, 153,14, 149,90, 147,43, 143,68, 138,08, 131,37, 129,98, 126,56, 125,58, 123,58, 119,17, 114,52, 114,02, 21,84.

(3-Метокси-пиридин-2-ил)хинолин-3-ил-амин: (10) в соответствии с таблицей I

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,17 (d, J=2,5, 1Н), 8,97 (d, J=2,4, 1Н), 8,79 (s, 1Н), 7,94-7,79 (m, 3Н), 7,58-7,46 (m, 2Н), 7,31 (d, J=7,9, 1H), 6,88 (dd, J=5,0, 7,9, 1H), 3,94 (s, 3H).

Фармакологические данные

Соединения в соответствии с описанием подвергали фармакологическим тестам, которые демонстрируют их пригодность в качестве активных веществ в терапии и, в частности, для предупреждения или лечения ретровирусной инфекции у индивида, предпочтительно человека, и/или для предупреждения, подавления или лечения заболевания, вызванного ретровирусами.

Пример 9: Разработка соединений производных IDC16

Авторы изобретения продемонстрировали, что соединение IDC16 (BAKKOUR et al., цитировано выше, 2007) функционально взаимодействует с комплексом SF2/ASF и, таким образом, вносит вклад в блокирование альтернативного сплайсинга во время репликации HIV, приводя к терминации продукции белка Tat.

Соответственно известно, что семейство полициклических индолов, к которому относится соединение IDC16, демонстрирует свойства ДНК интеркалирующих агентов. Таким образом, такие соединения представляют риск с точки зрения нежелательных побочных действий.

Таким образом, авторы изобретения пытались разработать новые молекулы, демонстрирующие активность, сравнимую с IDC16, с точки зрения активности, ингибирующей сплайсинг HIV, но в то же самое время не демонстрирующей характеристики ДНК интеркалирующих агентов.

В своей исходной гипотезе авторы изобретения считали, что два полярные гетероцикла по обоим концам соединения IDC16 ассоциировались с его активностью и что два средних кольца обладали меньшей важностью.

На основе этой гипотезы авторы изобретения считают, что:

- азот индолина и D кольца в IDC16 может действовать в качестве акцепторов водородных связей;

- N-метилированный 4-пиридиноновый мотив может сохраняться в аналогах;

- плоская тетрациклическая геометрия не являлась оптимальной, и может быть целесообразно заменить кольца В и С на другие мотивы для ограничения ДНК интеркалирующих свойств.

Пример 10: Ингибирование HTLV-1

Т-Лимфотропный вирус человека (HTLV) представляет собой человеческий РНК ретровирус, который, как известно, вызывает один из типов рака. HLTV претерпевает сплайсинг для репликации.

Для определения того, могут ли описанные выше соединения действовать в качестве ингибиторов HTLV, отбор производили на клетках HUT102 (HTLV-1, инфицированных в течение длительного времени).

Клетки высевали с плотностью 150000 клеток на лунку в 96-луночные планшеты, и ежесуточно обрабатывали 10 мкМ соединений в течение трех суток.

Клетки затем собирали, и аликвоту использовали для оценки цитотоксичности при помощи Cell Titer (Promega).

Оставшиеся клетки промывали в физиологическом растворе, забуференном фосфатом (PBS), и лизировали для количественного определения белка при помощи анализа по Брэдфорду (Sigma).

Затем экспрессию белка HTLV Тах-1 оценивали в 30 мкг общих белков в анализе путем вестерн-блоттинга.

Экспрессию Тах-1 нормализовали по тубулиновой экспрессии и относили к контрольным (обработанным DMSO) клеткам. Каждое соединение тестировали в трех параллелях.

С использованием вышеописанного анализа соединение 166 уменьшало экспрессию Тах-1 на 80% по сравнению с контролем, свидетельствуя о том, что соединение 166 обладает эффективной способностью ингибировать HTLV-1.

В некоторых аспектах описанные здесь соединения могут быть включены в фармацевтические композиции. Например, эти фармацевтические композиции могут содержать по меньшей мере одно соединение формулы (Ib) или (Ie) или любое из соединений (8), (75), (77)-(84), (86)-(104), (109)-(117), (155)-(158) и их фармацевтически приемлемые соли, такие как бромгидрат, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, хлоргидрат, тартрат, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат и, возможно, фармацевтически приемлемый носитель.

В качестве примеров фармацевтически приемлемых носителей композиция может включать эмульсии, микроэмульсии, эмульсии масла в воде, безводные липиды и эмульсии воды в масле, или другие типы эмульсий.

Описанные здесь композиции дополнительно могут включать одну или более чем одну добавку, такую как разбавители, эксципиенты, стабилизаторы и консерванты. Такие добавки хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны, в частности, в "Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6^ое Изд." (разные издатели, 1989-1998, Marcel Dekker) и в "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems" (ANSEL и др., 1994, WILLIAMS & WILKINS).

Вышеупомянутые эксципиенты выбраны в соответствии с лекарственной формой и желаемым способом введения.

В этом контексте они могут быть представлены в любой фармацевтической форме, которая подходит для энтерального или парентерального введения, в ассоциации с подходящими эксцпипентами, например в форме плоских или покрытых таблеток, твердых желатиновых, капсул в мягкой оболочке и других капсул, суппозиториев, или пригодных для питья, таких как суспензии, сиропы или инъецируемые растворы или суспензии, в дозах, которые дают возможность для суточного введения от 0,1 до 1000 мг активного вещества.

Еще одна задача заключается в применении по меньшей мере одного соединения определенной выше формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) или (Iee), и определенных выше соединений (1)-(168), или одной из их фармацевтически приемлемых солей в соответствии с описанием настоящего изобретения для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта от заболевания, возникающего в результате по меньшей мере одной аномалии сплайсинга.

Таким образом, описание настоящего изобретения относится к соединению определенной выше формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) или (Iee), и определенным выше соединениям (1)-(168), или одной из их фармацевтически приемлемых солей в соответствии с описанием настоящего изобретения для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта от заболевания, возникающего в результате по меньшей мере одной аномалии сплайсинга.

Используемый в настоящей заявке на изобретение термин "субъект" представляет собой млекопитающее, такое как грызун, кошка, собака, примат или человек, предпочтительно указанный субъект представляет собой человека.

Предпочтительно, описанные здесь соединения обладают способностью ингибировать процессы сплайсинга пре-матричной РНК, которые являются конститутивными или, конкретней, зависят от регулирующих последовательностей, которые известны как ESE (экзонный энхансер сплайсинга), ISE (интронный энхансер сплайсинга), ESS (экзонный сайленсер сплайсинга) и ISS (интронный сайленсер сплайсинга).

В особенно предпочтительном пути процессы сплайсинга являются конститутивными и/или зависят от ESE регулирующих последовательностей.

Предпочтительно, описание настоящего изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения определенной выше формулы (I), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (II), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) или (Iee), или одной из его фармацевтически приемлемых солей в соответствии с описанием настоящего изобретения, и конкретней описанной выше формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) и (Io) для приготовления лекарственного средства для лечения у субъекта описанной здесь ретровирусной инфекции или заболевания, вызванного ретровирусами.

Таким образом, описание настоящего изобретения относится к одному из указанных соединений, и конкретней к соединению (1)-(168) или одной из его приемлемых солей для лечения описанной здесь ретровирусной инфекции или заболевания, вызванного ретровирусами. Еще одна задача описания относится к терапевтическому способу лечения субъекта от генетического заболевания, возникающего в результате аномалий сплайсинга, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения определенной выше формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (II), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) или (Iee), конкретней описанной выше формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) и (Io), и еще конкретней по меньшей мере одного соединения (1)-(168) или одной из его приемлемых солей.

"Терапевтически эффективное количество" представляет собой количество, которое вызывает ингибирование сплайсинга интересующей пре-мРНК. Специалист в данной области техники способен определить указанное терапевтически эффективное количество на основе общего знания и способов, описанных в примерах.

Соединения могут быть введены при помощи любого пути введения, такого как, например внутримышечный, внутривенный или пероральный путь, и т.п.

В одном из воплощений в соответствии с описанием указанная композиция дополнительно включает эксципиент, который обеспечивает возможность для приготовления заявленных соединений таким образом, что указанная композиция предложена в твердой или жидкой форме, приготавливаемой и вводимой внутривенным путем.

Заявленные соединения предпочтительно вводят внутривенным путем в концентрации 80-100 мг/м². Концентрацию специалист в данной области техники выбирает в соответствии с органом или тканью, которую лечат, степенью развития заболевания и используемой схемой направленного действия.

Claims

1. Применение соединения формулы (Iq) для получения лекарственного средства для лечения ретровирусной инфекции или заболевания, вызванного ретровирусной инфекцией,

где R независимо представляет собой атом водорода, (С₁-С₃)алкокси группу или (С₁-С₃)фторалкокси группу,

R'' представляет собой атом водорода,

n равен 1,

n' равен 1,

и его фармацевтически приемлемой соли,

где ретровирусная инфекция вызвана ретровирусом, который представляет собой вирус лейкоза человека HTLV1.

2. Применение соединения по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения ретровирусной инфекции или заболевания, вызванного ретровирусной инфекцией,

где соединение выбрано из:

(143) 4-N,4-N-диметил-7-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-4,7-диамина,

(144) 4-(морфолин-4-ил)-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-7-амина,

(166) N-(4-метоксифенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-7-амина,

(167) 4-метокси-N-[4-(трифторметокси)фенил]хинолин-7-амина,

и их фармацевтически приемлемой соли,