JP2003511369A - 老化関連及び糖尿病性血管合併症の管理のためのピリジニウム誘導体、それらの製造方法並びにそれらの治療的使用 - Google Patents
老化関連及び糖尿病性血管合併症の管理のためのピリジニウム誘導体、それらの製造方法並びにそれらの治療的使用Info
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Abstract
Description
の治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、この系の化合
物、それらの製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物及び真性糖尿病の合併
症の治療におけるそれらの使用に関する。この系の化合物は、AGE分解活性(AGE
breaking activity)を示し、そしてそれは、腎臓疾患、神経損傷、アテローム
性動脈硬化症、網膜症及び皮膚科学的症状を含む糖尿病及び老化関連合併症の治
療にとって極めて重要(essential)である。本発明は、すでに形成されている
進行したグリコシル化架橋(glycosylation crosslinks)を逆進させる(revers
e)のに有効な量の投与を含む、口腔の非酵素的褐変の結果である歯の変色の逆
進(reversing)方法にも及ぶ。
リボース)がタンパク質類と反応して褐色色素を形成することを見出した。さら
なる研究によって、これが不可逆的な非酵素的反応であり、貯蔵食料品を含む幾
つかの自然のシステムで起きることが示された。メイルラード反応は、初期及び
進行時の二段階で起きる。最初に、タンパク質類がグルコースと反応して安定な
アマドリ(Amadori)生成物を形成し、それが続いて架橋し進行型の(advanced
)グリコシル化最終生成物(AGE)を形成する。殆どの場合、AGEの形成は、タン
パク質類の褐変及び蛍光の増加をも伴う。
類(例えば、ヘモグロビン、レンズクリスタリン及びコラーゲン)との反応は、
AGEの形成を起こさせ、それは次には、糖尿病に関係する合併症(例えば、腎障
害、微小欠陥障害、内皮機能障害及び他の臓器機能障害)の原因となる。さらに
、幾つかの成長因子(例えば、塩基性線維芽細胞成長因子)の活性をも弱める。
AGE生成物は、組織中の正常タンパク質類とは異なり、よりゆっくりした速度で
代謝回転し、補充される。AGE生成物は、事実RAGE(進行型グリコシル化最終生
成物に対するレセプター)レセプター類及び完全には定義されていない幾つかの
免疫学的工程の活性化に関係する複雑な免疫学的反応を誘発し得ることが報告さ
れている。微小血管障害及び巨大血管障害(macroangiopathy)の証拠を有する
糖尿病は、その機構は明らかにされていないが、酸化的ストレスの証拠をも示す
ことが実証されている。
血清アルブミンと共にインキュベートすることによって研究室で研究できる。AG
E形成は、蛍光の増加又は抗AGE抗体との交叉反応性の増加によって検出できる。
蛍光の増加は、AGE特異的抗原性エピトープの形成に先行するように見える。こ
の蛍光の増加を用いて、in vitroでの増加したAGE形成をモニターする(Brownle
e Mら, Science 1986; 232:1629-1632)。蛍光の増加に加えて、in vitroでのAG
E形成の最も重要な特徴の1つは、AGEに特異的であり、自然のタンパク質類には
特異的でない抗原性エピトープの形成である。従って、あるタンパク質の進行型
グリコシル化最終生成物に対する抗体を生成すること及びそれらを用いて他のタ
ンパク質類でのAGE形成を検出することが可能である。これは、AGE研究の重要な
分析ツールとして役立った。
rt)のために多くのアプローチが用いられている。AGE形成は、標的タンパク質
とグルコースとの間の本来の反応から得られる初期グリコシル化生成物との反応
によって阻害することができた。この阻害は、阻害剤と、グリコシル化されたタ
ンパク質と追加的なタンパク質材料との続く反応を中断すると思われる初期グリ
コシル化生成物との間の反応として起き、架橋した後期段階の生成物を形成する
と信じられていた。アミノグアニジンのような化合物類は、そのような機構によ
ってAGE形成を阻害するように作用する。
係する。AGE誘導タンパク質架橋は、AGE誘導タンパク質架橋と反応し、共有結合
を開裂する、臭化N−フェナシルチアゾリウム(PTB)のような化合物類によって
開裂されることが示されている(Vasanら, Nature 1996; 382:275-278;米国特
許第5,853,703号明細書、特許日:1998年12月29日)。組織中のAGE含有量を低減
する機構は、そのごく自然な作用機構によってゆっくりと作用するアミノグアニ
ジンとは対照的に、比較的迅速に起きると予想されている。本明細書は、PTBの
ようなすでに形成されているAGEをある場合にはPTBによるよりもさらに効果的に
分解するピリジニウム類の化合物に関する。
病の合併症及び腎疾患、神経損傷、アテローム性動脈硬化症、網膜症及び皮膚科
学的症状を含む他の老化関連症状の治療に有用な新規な分類のピリジニウム系化
合物を提供することである。本発明は、すでに形成されている進行型グリコシル
化架橋などを逆進するのに有効な量の投与を含む、口腔における非酵素的褐変か
らもたらされる歯の変色を逆進する方法にも及ぶ。
とである。
方法を提供することである。
及びそのような組成物の製造に通常用いられる他の媒体と組み合わされた、本発
明による新規な分類のピリジニウム系化合物類及びそれらの医薬的に許容可能な
塩類による医薬組成物を提供することである。
かによる、目的に対して適切であり得る医薬的に許容可能な希釈剤、溶媒、賦形
剤類、キャリア類又は他の媒体と混合された必要な投薬形態の、本発明の化合物
若しくはその医薬的に許容可能な塩類の投与による糖尿病患者の治療方法を提供
することである。
供する。
る群から選択される ここで、 R6は、アルキルであり; R5は、アルキル、ヘテロアリールを含むアリール、−COR7、−SO2R7、−C(S)N
HR7、−C(NH)NHR7、−COR10、−C(O)NHR7及び
される)] R2は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、OR7、NO2、アルキル、ヘテロアリールを含
むアリール、ホルミル、アシル、C(O)NR7R10、C(O)OR7、NR7R10、N=C(R7)(R10)
、SR7、SO2NH2、SO2アルキル及びSO2アリールからなる群から選択され;及び mは0、1又は2であり; R3は、R7、OR7、N(R7)(R10)、N=C(R7)(R10)、N(R7)N(R7)(R10)、N(R7)N=C(R7)(R 10 )及びCH(R7)C(O)R8からなる群から選択され、 (ここで、 R8は、R7、OR7及びNR7R10からなる群から選択され; R9は、水素、アルキル、ヘテロアリールを含むアリール、−C(O)R10、−SO2R1 0 、−C(S)NHR10、−C(NH)NH(R10)及び−C(O)NHR10からなる群から選択され; R10は、水素、アルキル又はヘテロアリールを含むアリールからなる群から選
択され、各場合において、置換基R7とは異なっていてもよい。) Xは、ハロゲン化物イオン、酢酸イオン、過塩素酸イオン、スルホン酸イオン、
シュウ酸イオン、クエン酸イオン、トシラートイオン、マレイン酸イオン、メシ
ラートイオン、炭酸イオン、亜硫酸イオン、リン酸水素イオン、ホスホン酸イオ
ン、リン酸イオン、BF4 −、PF6 −などからなる群から選択される。
結合して環状構造を形成してもよく、そして (ii)R10のヘテロアリール環に窒素が存在する場合、その窒素は、X-CH2C(O)−R3 などの化合物で4級化されていてもよい。}
の一緒に結合された炭素原子を有する任意に置換された炭化水素基をいう。アル
キル炭化水素基は、直線状、分岐状若しくは環状で、飽和又は不飽和であり得る
。置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、窒素、硫黄、酸素及びアリールから
選択される。3個未満の置換基が存在しているのが好ましい。
は融合環系を含む、少なくとも1つの環を有する任意に置換された芳香族基をい
う。アリールとしては、炭素環状アリール、ヘテロ環状アリール及びビアリール
基が挙げられ、それらは全て、任意に置換されていてもよい。置換基は、フッ素
、塩素、臭素、ヨウ素、窒素、硫黄、酸素及び直鎖又は分岐C1−C6炭化水素から
選択される。
表1A([表1])に列挙し、mが0であり、4位に−COR1を有する一般式(I)で示さ
れる本発明の新規化合物を表1B([表2])に列挙する。下記の化合物は、上記
定義の一般式(I)の代表的な化合物の例としての目的のみで提示されるものであ
り、本発明を何ら限定するものではない。
ウム]ヒドラジン ジブロマイド(化合物1): N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピリジニウ
ム]ヒドラジン ジブロマイド(化合物2): N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソエ
チル)ピリジニウム]ヒドラジン ジブロマイド(化合物3): 1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(2−(2−ピリジル)ヒドラジノカル
ボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物4):
ジノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物5): N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)ピ
リジニウム]ヒドラジン ジブロマイド(化合物6): 1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(2−(ベンゾイルオキシ)エチルアミ
ノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物7): 1−(2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソエチル)−3−(2−(ベンゾイルオ
キシ)エチルアミノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物8):
ジノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物9): 1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(2−(2−ピリジル)ヒドラジノカル
ボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物10): 1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(ヒドラジノカルボニル)ピリジニウ
ム ブロマイド(化合物11): 1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカル
ボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物12):
ボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物13): 1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(フェニルスルホニルヒドラジノカ
ルボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物14): 1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−2−クロロ−3−(フェニルスルホニルヒ
ドラジノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物15): 1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(2−(メトキシカルボニル)エチルオ
キシカルボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物16):
シカルボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物17): 1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−4−(2−(ベンゾイルオキシ)
エチルアミノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物18):
経損傷、アテローム性動脈硬化症、網膜症、皮膚科学的症状及びすでに形成され
ている高濃度のAGEによって起きる歯の着色を含む老化関連合併症の治療に有用
である。すでに形成されているAGE濃度の増加は、本発明で述べる化合物を用い
てAGE生成物を分解することによって正常に制御できる。
ルに溶解したN,N'−ビス−(ニコチニル)ヒドラジンに添加し、6時間還流し、冷
却し、沈殿した固体を濾別し、この固体を暖かい酢酸エチルで洗浄し、最後にこ
の固体を20 mlのメタノール:酢酸エチル(3:1)で精製して所望の化合物を得る
ことを含む。
導体を適当な試薬によって4級化し、メタノール、エタノール、プロパノールな
どのようなアルコール性溶媒及びトルエン又はキシレンなどのような高沸点溶媒
中で6〜48時間還流して所望の化合物を得ることによって製造される。
ースをタンパク質ウシ血清アルブミンと共にインキュベートすることによって研
究室で研究された。蛍光は、AGE形成の増加をモニターするための判定基準とし
て用いた。
た:
、USA) マイクロプレート洗浄機(Bio-Tec Instruments社製、USA) pHメーター
リン酸緩衝生理食塩水、PBS中に溶解した。防腐剤として、アジ化ナトリウムを0
.02%の濃度で添加した。この溶液を0.22μMのフィルターによって躊躇無く(as
ceptically)濾過し、37℃で16週間老化(aging)のために保持した。16週間後
、この溶液をPBSに対して透析し、分割して、−20℃で貯蔵した。
異なる濃度の被験化合物と共に、37℃で24時間インキュベートし、被験化合物の
AGE分解活性をELISAによって測定した。
ーティングした。各濃度で3つづつ被覆した。 2.ウエル当たり5 ng〜20 ngの濃度で、3つづつ被験試料をマイクロタイタープレ
ート上にコーティングした。 3.プレートを37℃で1時間インキュベートした。 4.インキュベート後、プレートをPBST(0.05% Tween 20を含むPBS)で洗浄した
。
した。 8.プレートをPBSTで洗浄した。 9.二次抗体抗ウサギHRPO(ホースラディッシュペルオキシダーゼ)コンジュゲー
トを添加し、プレートを37℃で1時間インキュベートした。
た。 12.37℃で15分間インキュベート後、マイクロプレートELISAリーダーによって、
(450 nm読み取り(reading)〜620 nm読み取り)でのOD(光学密度)を測定し
た。
−BSAの吸光度 OD450-620被験=必要な濃度の被験化合物と共に37℃で24時間インキュベート
後の20 ng AGE−BSAの吸光度
。
常に優れた能力を有している。
合物の製造方法を示す。下記化合物は、例示の目的でのみ提示されており、本発
明を何ら限定するものではない。
モル)の沸騰溶液に、イソプロパノール(10 ml)中臭化フェナシル(1.99 g、0
.01モル)の溶液を添加し、反応混合物を6時間還流した。反応混合物を減圧下に
濃縮し(〜10 ml)、濾過した。得られた残渣を暖かい酢酸エチルで洗浄し、次
いで、単離された固体を粉末化した。それを、メタノール及び酢酸エチル(3:1
、20 ml)の混合物から再結晶し、淡黄色の固体を得た。
と反応させ、メタノール、エタノール、プロパノール、トルエン又はキシレン中
で6〜48時間還流して所望の化合物を得ることによって合成される:
ル)ピリジニウム]ヒドラジン ジブロマイド(化合物3): 収率:24% 融点:225〜227℃(分解) IR(KBr、cm-1):1702、1666
ニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物4): 収率:16% 融点:210〜212℃ IR(KBr、cm-1):3140、3005、1732及び1690
ノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物5): 収率:30% 融点:199〜200℃ IR(KBr、cm-1):1714、1673
ジニウム]ヒドラジン ジブロマイド(化合物6): 収率:33% 融点:259〜261℃(分解) IR(KBr、cm-1):3330、1702、1674、1655及び1626
ノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物9): 収率:10% 融点:212〜214℃(分解) IR(KBr、cm-1):1685、1649
ニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物10): 収率:4% 融点:190℃(分解) IR(KBr、cm-1):1683、1670、1648
ニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物12): 収率:35% 融点:227〜228℃ IR(KBr、cm-1):1710、1702
ニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物13): 収率:38% 融点:75〜76℃ IR(KBr、cm-1):1739、1697
ボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物14): 収率:28% 融点:218〜219℃ IR(KBr、cm-1):1687、1677
医薬的有効量によって製造できる。下記医薬製剤類(formulations)は、例とし
ての目的のみで提示されるものであり、それらが用いられ得る形態を何ら限定す
るものではない。
s)又は錠剤若しくはカプセルなどの個々の単位)として投与され得る。他の経
口的に投与される製剤類(pharmaceutical preparations)としては、直ぐに使
用できる形態若しくは再構成に好適な形態(例えば、混合物、シロップ、懸濁液
又は乳剤)のいずれかの単相及び2相の液状投与形態が挙げられる。さらに製剤
は、希釈剤類、分散剤類、バッファー類、安定化剤類、可溶化剤類、界面活性剤
類、保存剤類、キレート剤類及び/又は他の医薬用添加剤を含むことができる。
水性若しくは非水性担体又はそれらの組み合わせを用いることができ、所望なら
ば、適当な甘味料、調味剤又は類似の物質類を含むことができる。懸濁液又は乳
剤の場合には、適当な増粘剤又は懸濁化剤又は乳化剤をさらに存在させることが
できる。あるいは、化合物を、他の添加剤と関係しない、それらの純粋な形態(
例えば、カプセル又はサシェット)として投与することができる。それは、担体
と共に投与することもできる。製剤は、マトリックス又は拡散制御システムによ
って、ゆっくりと、遅延されて又は制御されて有効成分を放出させることができ
る。
ような個々の単位の投薬形態として提供される場合、それはさらに当業界で用い
られる医学的に不活性な賦形剤類を含むことができる。澱粉、乳糖、リン酸二カ
ルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロースのような重合
性物質、脂肪酸類及び誘導体類、澱粉グリコール酸ナトリウム(sodium starch
glycollate)などの希釈剤類を用いることもできる。
合物類を、水性若しくは非水性担体又はそれらの組み合わせであり得る滅菌担体
中に存在させることができる。担体類の例は、水、オレイン酸エチル、オイル類
及びポリオール類、グリコール類及びそれらの誘導体類の誘導体類である。それ
は、安定化剤類、可溶化剤類、pH調整剤類(pH modifiers)、バッファー類、抗
酸化剤類、助溶媒類(cosolvents)、錯化剤類、張性調整剤類(tonicity modif
iers)などのような注射製剤に共通の添加剤を含むことができる。
しくは類似のバッファー類、アルコール、塩化ナトリウム、デキストロース及び
高分子量ポリマー類である。もう1つの代わりに使用できるものは、滅菌粉末再
構成である。化合物は、1日1回より多い投与のための注射又は静脈内注入/点滴
若しくは適当なデポ製剤の形態で投与できる。
される化合物の適量を含むローション、口内リンス(oral rinse)及び歯磨き粉
である。
るものではない。
ボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物13): 1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(フェニルスルホニルヒドラジノカ
ルボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物14): 1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−2−クロロ−3−(フェニルスルホニルヒ
ドラジノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物15): 1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(2−(アセトキシ)エチルオキシカル
ボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物16):
ボニル)ピリジニウム ブロマイド(化合物14): 収率:28% 融点:187〜188℃(分解) IR(KBr、cm-1):1700、1633
Claims (19)
- 【請求項1】 糖尿病及び老化関連障害と関係する血管合併症の管理に有用
な、一般式(I) 【化1】 {式中、 R1は、−R4−R5又は−N(R7)N(R7)R9であり; [R4は、−N(R7)R6O−、−N(R7)R6N(R7)−、−OR6O−及び−OR6N(R7)−からな
る群から選択され、 (ここで、R6は、アルキルである); R5は、アルキル、ヘテロアリールを含むアリール、−COR7、−SO2R7、−C(S)N
HR7、−C(NH)NHR7、−COR10、−C(O)NHR7及び 【化2】 からなる群から選択される。 (ここで、R7は、水素、アルキル又はヘテロアリールを含むアリールからなる群
から選択される)]; R2は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、OR7、NO2、アルキル、ヘテロアリールを含
むアリール、ホルミル、アシル、C(O)NR7R10、C(O)OR7、NR7R10、N=C(R7)(R10)
、SR7、SO2NH2、SO2アルキル及びSO2アリールからなる群から選択され、そして
mは、0、1又は2であり; R3は、R7、OR7、N(R7)(R10)、N=C(R7)(R10)、N(R7)N(R7)(R10)、N(R7)N=C(R7)(R 10 )及びCH(R7)C(O)R8からなる群から選択され (ここで、R8は、基R7、OR7及びNR7R10から選択され; R9は、水素、アルキル、ヘテロアリールを含むアリール、−C(O)R10、−SO2R1 0 、−C(S)NHR10、−C(NH)NH(R10)及び−C(O)NHR10からなる群から選択され、 R10は、水素、アルキル又はヘテロアリールを含むアリールからなる群から選
択され、各場合において、置換基R7とは異なっていてもよい) Xは、ハロゲン化物イオン、酢酸イオン、過塩素酸イオン、スルホン酸イオン、
シュウ酸イオン、クエン酸イオン、トシラート(tosylate)イオン、マレイン酸
イオン、メシラート(mesylate)イオン、炭酸イオン、亜硫酸イオン、リン酸水
素イオン、ホスホン酸イオン、リン酸イオン、BF4 −及びPF6 −からなる群から選
択される。 但し、 (i)2つのアルキル基が同一の炭素又は窒素上に存在するとき、それらは一緒に
結合して環状構造を形成してもよく、 (ii)R10のヘテロアリール環の窒素が存在する場合、その窒素は、X−CH2C(O)−R 3 などの化合物によって4級化(quaternized)されていてもよい。} で示されるピリジニウム系化合物、及びその医薬的に許容可能な塩。 - 【請求項2】 −C(O)R1基が3位又は4位に存在することを特徴とする、請求
項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 −C(O)R1基の位置が3位であることを特徴とする、請求項1又
は2に記載の化合物。 - 【請求項4】 mが0又は1であることを特徴とする、請求項1、2又は3に記載
の化合物。 - 【請求項5】 mが0であることを特徴とする、請求項1又は4に記載の化合物
。 - 【請求項6】 Xがハロゲン化物イオンであることを特徴とする、請求項1又
は2に記載の化合物。 - 【請求項7】 下記化合物からなる群から選択されることを特徴とする請求
項1に記載の化合物: (a)N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)
−3−ピリジニウム]ヒドラジン ジブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (b)1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(2−(2−ピリジル)ヒドラジノカ
ルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (c)1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(2−(ベンゾイルオキシ)エチル
アミノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (d)N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−フェニル−2−オキソエチル)ピリジニ
ウム]ヒドラジン ジブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (e)1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(ヒドラジノカルボニル)ピリジ
ニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (f)1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒド
ラジノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (g)N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ
エチル)ピリジニウム]ヒドラジン ジブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (h)1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカ
ルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (i)1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカ
ルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (j)1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(フェニルスルホニルヒドラジノ
カルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (k)1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−2−クロロ−3−(フェニルスルホニ
ルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能
な塩 (l)1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−4−(2−(ベンゾイルオキシ
)エチルアミノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能
な塩 (m)1−(2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソエチル)−3−(2−(ベンゾイ
ルオキシ)エチルアミノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に
許容可能な塩 (n)1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(2−(メトキシカルボニル)エト
キシカルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (o)1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(2−(ベンゾイルオキシ)エチル
オキシカルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 - 【請求項8】 所望の最終生成物に従って、適切に置換されたピリジン誘導
体の製造、次いで適当な試薬によって該置換されたピリジン誘導体を4級化する
こと(quaternization)、アルコール性溶媒及び/又は高沸点溶媒中で6〜48時
間還流することによって所望の化合物を得ることを含む請求項1に記載のピリジ
ニウム系化合物の製造方法。 - 【請求項9】 腎疾患、神経損傷、網膜症、アテローム性動脈硬化症、微小
血管障害、内皮機能障害、皮膚科学的症状、歯の着色及び他の臓器機能障害を含
む糖尿病合併症及び老化関連疾患のための薬物の製造における、請求項1で定義
された一般式(I)の化合物の使用。 - 【請求項10】 該化合物が (a)N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)
−3−ピリジニウム]ヒドラジン ジブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (b)1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(2−(2−ピリジル)ヒドラジノカ
ルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (c)1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(2−(ベンゾイルオキシ)エチル
アミノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (d)N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−フェニル−2−オキソエチル)ピリジニ
ウム]ヒドラジン ジブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (e)1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(ヒドラジノカルボニル)ピリジ
ニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (f)1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒド
ラジノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (g)N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ
エチル)ピリジニウム]ヒドラジン ジブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (h)1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカ
ルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (i)1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカ
ルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (j)1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(フェニルスルホニルヒドラジノ
カルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (k)1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−2−クロロ−3−(フェニルスルホニ
ルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能
な塩 (l)1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−4−(2−(ベンゾイルオキシ
)エチルアミノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能
な塩 (m)1−(2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソエチル)−3−(2−(ベンゾイ
ルオキシ)エチルアミノカルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に
許容可能な塩 (n)1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(2−(メトキシカルボニル)エト
キシカルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 (o)1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(2−(ベンゾイルオキシ)エチル
オキシカルボニル)ピリジニウム ブロマイド又はその医薬的に許容可能な塩 からなる群から選択されることを特徴とする、請求項9に記載の使用。 - 【請求項11】 医薬的に許容可能なキャリア、希釈剤、溶媒又は賦形剤と
混合された、医薬的有効量の1種以上の、請求項1で定義された一般式(I)で示さ
れる化合物若しくは医薬的に許容可能なそれらの塩(類)を含む糖尿病合併症及
び老化関連疾患の治療のための医薬組成物。 - 【請求項12】 経口剤形の形態であることを特徴とする、請求項11に記載
の医薬組成物。 - 【請求項13】 該医薬的に許容可能なキャリアが、澱粉、乳糖、ポリビニ
ルピロリドン(K-30)、タルク及びステアリン酸マグネシウムの1種以上の化合
物から選択されることを特徴とする、請求項12に記載の医薬組成物。 - 【請求項14】 非経口投与剤形の形態であることを特徴とする、請求項11
に記載の医薬組成物。 - 【請求項15】 請求項1で定義した一般式(I)で示される有効成分をポリエ
チレングリコール400に溶解し、得られた溶液を等張溶液又は水で希釈して所望
の濃度とすることを含む、請求項14に記載の非経口剤形の製造方法。 - 【請求項16】 ローション、口内リンス及び歯磨き剤の形態であることを
特徴とする、請求項11に記載の医薬組成物。 - 【請求項17】 請求項1に記載の化合物の有効量を、単独で、又は他の抗
糖尿病治療薬との組み合わせで投与することを含む、糖尿病患者ですでに形成さ
れているAGEを破壊することによる該患者の治療方法。 - 【請求項18】 請求項1に記載の式(I)で示される化合物の有効量を、単独
で又は医薬的に許容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤との組み合わせで、それ
を必要とする患者に投与することを含む、糖尿病及び老化関連合併症によって引
き起こされる疾患の予防又は治療方法。 - 【請求項19】 予防又は治療される疾患が、腎臓障害、神経学的障害、ア
テローム性動脈硬化症、網膜障害、皮膚科学的障害、口腔の非酵素的褐変、上皮
若しくは他の臓器の機能障害及び成長障害(growth impairment)であることを
特徴とする、請求項18に記載の方法。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002275158A (ja) * | 2001-03-21 | 2002-09-25 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | 老化関連及び糖尿病脈管合併症の管理のための新規化合物、その製造方法及び治療的使用 |
JP2018510916A (ja) * | 2015-04-08 | 2018-04-19 | トレント・ファーマシューティカルズ・リミテッドTorrent Pharmaceuticals Limited | 医薬処方物 |
JP2018511658A (ja) * | 2015-04-08 | 2018-04-26 | トレント・ファーマシューティカルズ・リミテッドTorrent Pharmaceuticals Limited | 新規のピリジニウム化合物 |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69915143T2 (de) * | 1999-10-06 | 2004-10-14 | Torrent Pharmaceuticals Ltd., Ahmedabad | Pyridinium-derivate zur behandlung von altersbedingten und diabetischen vaskulären komplikationen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutischen anwendungen |
US20020103228A1 (en) * | 1999-10-06 | 2002-08-01 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Composition and method for use of pyridinium derivatives in cosmetic and therapeutic applications |
JP2004525904A (ja) * | 2000-12-29 | 2004-08-26 | アルテオン インコーポレイテッド | 線維性疾患又は他の適応症iiicの治療方法 |
CZ303214B6 (cs) * | 2001-03-21 | 2012-05-30 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Pyridiniová sloucenina, zpusob její výroby, její použití, farmaceutický prostredek ji obsahující, zpusob jeho výroby a jeho použití |
AU2002253432B2 (en) * | 2001-04-05 | 2005-03-24 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Heterocyclic compounds for aging-related and diabetic vascular complications |
EP1435930A2 (en) * | 2001-10-15 | 2004-07-14 | National Research Council Of Canada | Anti-glycation agents for preventing age-, diabetes-, and smoking-related complications |
JP2003137783A (ja) * | 2001-10-19 | 2003-05-14 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | 美容及び治療用途におけるピリジニウム誘導体の使用のための組成物及び方法 |
US20050239845A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-10-27 | Santarus, Inc. | Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent |
WO2006002983A1 (en) * | 2004-07-06 | 2006-01-12 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
CA2665226C (en) | 2006-10-05 | 2014-05-13 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
US20080103169A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same |
EP2659933A1 (en) | 2008-01-25 | 2013-11-06 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical combinations comprising specified age breaker and further drugs, i.a. antihypertensive drugs, antidiabetic drugs etc. |
US20120058105A1 (en) | 2008-06-27 | 2012-03-08 | Martin Kean Chong Ng | Method of treatment of vascular complications |
SG175422A1 (en) | 2009-05-07 | 2011-11-28 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Piperidine derivatives useful for treatment of diebetes |
TW202404581A (zh) | 2022-05-25 | 2024-02-01 | 美商醫肯納腫瘤學公司 | Mek抑制劑及其用途 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH335521A (de) * | 1955-06-02 | 1959-01-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung neuer quaternärer Salze |
US5137916A (en) | 1985-11-14 | 1992-08-11 | The Rockefeller University | Advanced glycation inhibitors containing amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use |
US4758583A (en) | 1984-03-19 | 1988-07-19 | The Rockefeller University | Method and agents for inhibiting protein aging |
US5272176A (en) | 1984-03-19 | 1993-12-21 | The Rockefeller University | Advanced glycation inhibitors containing amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use |
JPH05216151A (ja) * | 1992-02-06 | 1993-08-27 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
PT808163E (pt) * | 1995-01-18 | 2003-12-31 | Alteon Inc | Uso de compostos de tiazolio para prevencao e inversao da formacao de produtos finais com glicosilacao avancada |
US5656261A (en) | 1995-01-18 | 1997-08-12 | The Picower Institute For Medical Research | Preventing and reversing advanced glycosylation endproducts |
DE69915143T2 (de) * | 1999-10-06 | 2004-10-14 | Torrent Pharmaceuticals Ltd., Ahmedabad | Pyridinium-derivate zur behandlung von altersbedingten und diabetischen vaskulären komplikationen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutischen anwendungen |
-
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002275158A (ja) * | 2001-03-21 | 2002-09-25 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | 老化関連及び糖尿病脈管合併症の管理のための新規化合物、その製造方法及び治療的使用 |
JP2018510916A (ja) * | 2015-04-08 | 2018-04-19 | トレント・ファーマシューティカルズ・リミテッドTorrent Pharmaceuticals Limited | 医薬処方物 |
JP2018511658A (ja) * | 2015-04-08 | 2018-04-26 | トレント・ファーマシューティカルズ・リミテッドTorrent Pharmaceuticals Limited | 新規のピリジニウム化合物 |
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