WO2009074743A1 - Derives des pyrazolo-pyrazines comme inhibiteurs de proteines g - Google Patents
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- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
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Definitions
- the present invention relates to pyrazolo-pyrazine derivatives. These compounds are inhibitors of G proteins. They are therefore particularly interesting for treating pathologies that result from the involvement of the heterotrimeric G protein.
- the invention also relates to pharmaceutical compositions containing said products and their use for the preparation of a medicament.
- G proteins are in fact the structural association of three distinct subunits called ⁇ , ⁇ and ⁇ , but function as dissociable entities consisting of ⁇ subunits on one side and ⁇ / ⁇ dimers on the other. .
- G-proteins participate in the transmission of signals from the outside of the cell through their interactions with receptors with seven transmembrane domains inward through different effectors including adenylate cyclase, phospholipase C or ion channels.
- the adenylate cyclase enzyme generates cyclic AMP (cAMP) (see Gilman, A.G. Biosci.Rep 15, 65-97 (1995)).
- cAMP cyclic AMP
- ⁇ / ⁇ dimers can directly activate effectors leading to the activation of kinases regulated by extracellular signals (ERKs) or MAP kinases.
- ERKs extracellular signals
- MAP kinases kinases regulated by extracellular signals
- a direct link between the ⁇ / ⁇ subunits and the src or src like kinases has been demonstrated (see Gutkind, J.S. J.Biol.Chem.273, 1839-1842 (1998)).
- bacterial toxins such as Vibrio cholera and Bortella pertussis
- peptides such as mastoparan and suramin
- G proteins see Freissmuth, M., Boehm, S., Beindl, W. Mol., Pharmacol., 49, 602-611 (1996), Boehm, S., Huck, S., Motejlek, A., et al., Journal of Negrochemistry 66, 1019-1026 (1996), Cachera, TG. , Rigual, R., Rocher, A.
- cholera toxin subunit modifies oc s G protein by adding an ADP-ribose from NAD to a specific arginine acceptor site. This completely blocks the activity of GTPase, causing persistent stimulation of its effector following adenylate cyclase and leading to overproduction of cAMP.
- cAMP cAMP-like kinase kinase
- the adverse effects of an abnormal level of cAMP include the following biological functions or disorders: smell, taste, light perception, neurotransmission, neurodegeneration, functioning of the endocrine and exocrine glands, autocrine regulation and paracrine, blood pressure, embryogenesis, benign cell proliferation, oncogenesis, viral infection and immunological functions, diabetes, obesity and pain.
- Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula
- R 1 and R 2 represent, independently, a hydrogen atom, an aryl or heteroaryl radical, the aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted by one or more idenic or different substituents chosen from: halo, hydroxy, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, aryl, aryloxy, -NRR 1 , -C (O) -NRR 1 , -NR N -C (O) R 1 , -SO 2 -R, -SiRR 1 R "or a heterocycloalkyl, or a radical of formula
- R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they are attached form a cycloalkyl or heterocycloalkyl radical
- R 3 represents a radical (CrC ⁇ ) alkyl or a cycloalkylalkyl, aryl or arylalkyl radical, the aryl group of the aryl and arylalkyl radicals being optionally substituted by one or more idenic or different substituents chosen from: halo, hydroxy, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, aryl, aryloxy, -NRR 1 , -C (O) -NRR ", -NR N -C (O) R", -SO 2 -R, -SiRR 1 R "or a heterocycloalkyl;
- R N represents a hydrogen atom or an alkyl radical
- R, R 1 and R represent, independently, an alkyl or aryl radical
- R 4 represents a hydrogen atom or a radical of formula -CO-OR 5 ;
- R 5 represents an alkyl or arylalkyl radical
- n the integer 1 or 2;
- X represents a sulfur atom or a selenium atom; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- halo represents the fluoro, chloro, bromo or iodo radical, preferably fluoro, chloro or bromo.
- alkyl when not more precise is meant a linear or branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, for example the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or sec-butyl radicals. and tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl.
- (C r C 8 ) alkyl denotes an alkyl radical having from 1 to 8 carbon atoms, linear or branched, such radicals containing from 1 to 6 carbon atoms as defined above but also the linear or branched radicals containing 7 or 8 carbon atoms, for example heptyl, octyl, 1,1,2,2-tetramethylpropyl, 1,1,3,3-tetramethylbutyl.
- C4-C8 alkyl means an alkyl radical as defined above and containing from 4 to 8 carbon atoms.
- Haloalkyl means an alkyl radical of which at least one of the hydrogen atoms (and possibly all) is replaced by a halo radical such as trifluoromethyl, dichloroethyl.
- alkoxy denotes radicals in which the alkyl radical is as defined above such as, for example, methoxy, ethoxy, propyloxy or isopropyloxy radicals, but also linear, secondary or tertiary butoxy, pentyloxy radicals.
- haloalkoxy is meant an alkoxy radical in which at least one of the hydrogen atoms (and possibly all) is replaced by a halo radical such as trifluoromethoxy, dichloroethoxy.
- cycloalkyl refers to a saturated carbon monocyclic system comprising from 3 to 7 carbon atoms, and preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl rings.
- cycloalkylalkyl preferably refers to radicals in which the cycloalkyl and alkyl radicals are as defined above such as for example cyclohexyl-methyl, cyclohexyl-ethyl, cyclopropyl-methyl.
- heterocycloalkyl denotes a fused monocyclic or bicyclic saturated system comprising from 2 to 6 carbon atoms and at least one heteroatom.
- This radical can contain several identical or different heteroatoms.
- the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur or nitrogen.
- heterocycloalkyl examples include pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine, piperidine, piperazine, azepane (azacycloheptane), azacyclooctane, diazepane, morpholine, decahydroisoquinoline (or decahydroquinoline), tetrahydrofuran or tetrahydrothiophene.
- aryl represents an aromatic radical consisting of one ring or from 2 to 3 fused rings, for example the phenyl, naphthyl or fluorenyl radical.
- aralkyl preferably refers to radicals in which the aryl and alkyl radicals are as defined above such as, for example, benzyl, homobenzyl or phenethyl.
- arylalkoxy preferably denotes radicals in which the aryl and alkoxy radicals are as defined above such as, for example, benzyloxy or phenylethoxy.
- heteroaryl refers to an aromatic radical, consisting of one ring or 2 to 3 fused rings, with at least one ring containing one or more identical or different heteroatoms selected from sulfur, nitrogen or oxygen.
- a heteroaryl radical mention may be made of the pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, indolyl, benzoxadiazoyl, carbazolyl, purinyl or triazinyl radicals.
- pyrrazolo-pyrimidyl but also thienyl, benzothienyl, furyl, benzofuryl or pyranyl, and preferably thienyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl and pyridyl.
- the subject of the present invention is also compounds of general formula I as defined above, or one of its diastereoisomers, as well as one of its pharmaceutically acceptable salts in which
- R1 or R2 independently represents a hydrogen atom, an aryl radical or a heteroaryl radical, optionally substituted 1 to 3 times (and preferably 1 to 2 times) by a halogen atom, by an alkyl radical or by an alkoxy radical; ;
- R 1 and R 2 taken together may also form a ring or heterocycle
- R 3 represents a C1-C8 alkyl radical or a cycloalkylalkyl radical or an aryl or arylalkyl radical;
- R 4 represents a hydrogen atom or a -CO-OR 5 radical with R 5 being either a linear or branched alkyl radical or a methylfluorene or benzyl radical;
- n the integer 1 or 2;
- X represents a sulfur atom or a selenium atom
- Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula below
- a radical is optionally substituted from 1 to 3 times, it is preferably optionally substituted 1 to 2 times and more preferably optionally substituted once.
- the invention preferably relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that Z represents a hydrogen atom; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the invention relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that Z represents a radical of general formula
- the invention relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that X represents a sulfur atom; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the invention relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that X represents a selenium atom; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the invention relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that R 2 represents a hydrogen atom; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the invention relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that R 4 represents a hydrogen atom or a radical of formula -CO-OR 5 and R 5 represents an alkyl radical; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the compound according to the invention of general formula (I) has a radical R 4 which represents a hydrogen atom.
- the invention relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that n is 1; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the invention relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that R 1 represents an aryl or heteroaryl radical, the aryl radical being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from halo. and alkoxy,
- the invention relates to compounds of general formula (I) characterized in that R 1 represents a carbocyclic aryl radical or a heteroaryl radical, optionally substituted 1 to 3 times (and preferably 1 to 2 times) by a hydrogen atom. halogen, with an alkyl radical or with an alkoxy radical.
- the invention relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that R 3 represents a C 4 -C 8 alkyl, arylalkyl or cycloalkylalkyl radical; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the invention relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that R 2 and R 4 represent a hydrogen atom; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the invention relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that R 3 represents a cycloalkylalkyl or arylalkyl radical; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 3 represents a cycloalkylalkyl or arylalkyl radical; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the invention relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that R 1 represents an aryl or heteroaryl radical, the aryl radical being optionally substituted by one or more haloidentic or different substituents; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the invention relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that R 1 represents a heteroaryl radical; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the invention relates to compounds of formula I as defined above and characterized in that they comprise at least one of the following characteristics:
- the cycloalkyl radical of the cycloalkyl and cycloalkylalkyl groups is the hexyl radical
- the aryl radical of the aryl and arylalkyl groups is the phenyl radical
- heteroaryl is chosen from the following radicals; furyl, thienyl, pyridinyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the invention relates to a compound of general formula (I) or a salt thereof and selected from the following compounds:
- the invention relates more particularly to a compound of general formula (I) chosen from the following compounds:
- the compounds according to the present invention comprise asymmetric centers. Therefore, the compounds according to the present invention have several possible epimeric forms, i.e. the "Ff or" S “configurations of said asymmetric centers.
- the present invention includes all diastereomeric forms and combinations thereof, For simplicity, when no specific configuration is indicated in the structural formulas, it is to be understood that all diastereoisomeric forms and mixtures thereof are shown and described.
- salt of a compound is meant the addition salts of said compound with an organic or inorganic acid or, where appropriate, with a base, and in particular the pharmaceutically acceptable salts of said compound.
- salt in particular inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate. , lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate.
- salts formed from bases such as sodium or potassium hydroxide.
- variable groups R 4 and Z the compounds of the present invention may be prepared according to the various procedures described below.
- the compounds of general formula (I) in which R 4 represents a radical of formula -CO-OR 5 can be prepared under so-called peptide coupling conditions (Montalbetti et al., Tetrahedron 2005, 61, 10827), by reacting a carboxylic acid of general formula (VII) (c / -protected cystine or seleno-cystine / V-protected) in which R 5 is as defined above, with a compound of general formula (VI) at a temperature between 0 0 C and 30 ° C (preferably at room temperature) in an aprotic solvent such as for example DCM, DCE, THF or MeCN.
- aprotic solvent such as for example DCM, DCE, THF or MeCN.
- the compounds of general formula (I) in which R 4 represents a hydrogen atom may be prepared by treating a compound of general formula (I) in which R 4 represents a radical of formula -CO-OR 5 , under conditions deprotection. These conditions are, for example, an acid treatment (TFA, HCl, HCOOH) for tert-butoxycarbonyl (Boc), a treatment with a secondary amine (piperidine) for the 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) group, at a temperature between 0 ° C. and 30 ° C., and preferably at room temperature.
- TFA tert-butoxycarbonyl
- piperidine secondary amine
- Fmoc 9-fluorenylmethyloxycarbonyl
- the compounds of general formula (I) in which Z represents hydrogen can be prepared by treating the corresponding compounds of general formula (I) in which Z does not represent the hydrogen atom, under reducing conditions. such as, for example, sodium borohydride or dithiothreitol in a protic solvent such as, for example, methanol or ethanol.
- a protic solvent such as, for example, methanol or ethanol.
- the compounds of formula (VI) can be obtained from the compound of formula (IV) either indirectly via synthesis of the intermediate compound (V) or directly.
- the compounds of the general formula (V) can be prepared by treating a compound of the general formula (IV) under acidic conditions in order to remove the Boc protecting group and then by adding a base to neutralize the acidity and promote the condensation. of the free amine with the carbonyl radical carrying the radical R 3 .
- the deprotection is carried out for example in a mixture of TFA and DCM, or in formic acid, at a temperature of between 0 ° C. and 30 ° C., preferably at room temperature.
- Neutralization can be achieved, for example, by adding TEA to the reaction medium.
- the compounds of general formula (VI) can be obtained by reducing to amine the imine function of the compounds of general formula (V). This reaction is generally carried out with sodium borohydride in MeOH or EtOH at a temperature of between 0 ° C. and 30 ° C. This reaction can also be carried out under asymmetric transfer hydrogenation conditions, in such a way that the compound ( Vl) is obtained with a strong enantiomeric excess.
- An example of such a transformation is described by Williams GD et al. Org. Lett. 2003, 5, 4227.
- the deprotection of the compound (IV) can be obtained by treatment with an acid such as, for example, trifluoroacetic acid or formic acid, without a solvent or in a solvent such as, for example, dichloromethane, THF or acetonitrile. , at a temperature between 0 0 C and 50 0 C and preferably at room temperature.
- the imine formation conditions (V) and the amine reduction (VI) are known to those skilled in the art as reductive amination and can be obtained in various ways such as for example cyanoborohydride. sodium in acetonitrile, sodium triacetoxyborohydride or, for cyclic imines such as the compounds of formula (V), sodium borohydride in methanol.
- the reductive amination is made from a ketone as in the compounds of formula (V), there is formation of a chiral center and it is then interesting that the reduction of imine is made in favor of one of two possible epimers relating to this chiral center.
- asymmetric transfer hydrogenation conditions Such a conversion of imines into amines can be obtained under so-called asymmetric transfer hydrogenation conditions.
- the hydrogen source is then preferably formic acid or a salt thereof such as, for example, sodium formate, the solvent may be formic acid in the presence of a base such as, for example, the triétylamine.
- the reaction is catalyzed by a ruthenium complex obtained by reaction between bis (( ⁇ 6 -p-cymene) dichlororuthenium) and a tosylated asymmetric diamine as a chiral auxiliary such as, for example, (1, f, 2fl). - / V- (p-toluenesulfonyl) -1,2-diphenylethylenediamine ((f1, fl) -TsDPEN).
- a ruthenium complex obtained by reaction between bis (( ⁇ 6 -p-cymene) dichlororuthenium) and a tosylated asymmetric diamine as a chiral auxiliary such as, for example, (1, f, 2fl).
- - / V- (p-toluenesulfonyl) -1,2-diphenylethylenediamine ((f1, fl) -TsDPEN) Examples of such catalysts employed for the
- the compounds of general formula (IV) can be prepared by reacting a compound of general formula (III) with an organometallic reagent of formula general R 3 M wherein R 3 is as defined above and M represents for example Li or Mg (MgBr or MgCl), these reagents may be of commercial origin or generated in situ according to methods known to man of the job. This reaction is carried out in an aprotic solvent such as, for example, THF, at a temperature of between -80 ° C. and 0 ° C. for organolithium compounds and between 0 ° C. and 60 ° C., and preferably at room temperature for organomagnesium.
- an aprotic solvent such as, for example, THF
- the derivatives of general formula (III) can be prepared under so-called peptide coupling conditions (Montalbetti et al., Tetrahedron 2005, 61, 10827), by reacting the carboxylic acid (II) with ⁇ , O-dimethylhydroxylamine. , at a temperature between 0 0 C and 100 0 C (preferably at room temperature), in an inert solvent such as for example dichloromethane (DCM), THF or DMF.
- DCM dichloromethane
- THF DMF
- the intermediate thus obtained may then be alkylated with tert-butyl (2-chloroethyl) carbamate or tert-butyl (3-bromopropyl) carbamate in the presence of a base such as sodium carbonate or tert-butyl potassium.
- a base such as sodium carbonate or tert-butyl potassium.
- butoxide optionally combined with a phase transfer agent such as tetrabutylammonium bromide, at a temperature between room temperature and 110 0 C and in an aprotic solvent, such as, for example, at 60 0 C in THF, at 80 ° C in MeCN or at 110 ° C in DMF.
- the carboxylic acids (II) are generally commercial products or can be prepared by standard methods known to those skilled in the art.
- the subject of the invention is also a process for preparing a compound of formula (I) as defined above, characterized in that a compound of formula (VI) is reacted
- the subject of the invention is also a compound of general formula (VI)
- the subject of the invention is also a process for the preparation of a compound of formula (VI) as defined above, characterized in that the compound (IV) is subjected
- the present invention also relates to a compound of general formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, for use as a therapeutically active substance.
- the subject of the present invention is also a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising, as active principle, a compound of general formula (I) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, with at least one pharmaceutically acceptable excipient. acceptable.
- the subject of the present invention is also, as a medicament, a compound of general formula (I) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound.
- the subject of the present invention is also the use of at least one compound of general formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for preparing a medicament intended to prevent or treat a disease or a disorder chosen from the following diseases or the following disorders: cancers, non-tumoral proliferative diseases, proliferative tumoral diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, radiation-induced alopecia, autoimmune diseases, rejection of grafts, inflammatory diseases, allergies or pain.
- a disease or a disorder chosen from the following diseases or the following disorders: cancers, non-tumoral proliferative diseases, proliferative tumoral diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, radiation-induced alopecia, autoimmune diseases, rejection of grafts, inflammatory diseases, allergies or pain.
- the subject of the present invention is preferably the use of at least one compound of general formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for preparing a medicament intended to treat or prevent cancers,
- the compound of general formula (I) or its salt used according to the invention or the combination according to the invention may be in the form of a solid, for example powders, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories.
- Suitable solid carriers may be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
- the compound of general formula (I) or its salt used according to the invention or the combination according to the invention may also be in liquid form, for example solutions, emulsions, suspensions or syrups.
- suitable liquid carriers may be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
- a compound of general formula (I) or its salt used according to the invention or the combination according to the invention may be carried out topically, orally, parenterally, by intramuscular injection, subcutaneously.
- the dose of a product according to the present invention varies according to the mode of administration, the age and the body weight of the subject to be treated as well as the state of the latter, and it will ultimately be decided by the attending physician or veterinarian.
- Such a quantity determined by the attending physician or veterinarian is herein called "therapeutically effective amount”.
- the envisaged administration dose for a drug according to the invention is between 0.1 mg and 10 g depending on the type of active compound used.
- variable groups R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, X and Z the compounds of the invention may be prepared according to the various procedures described above.
- Example 1 tert-Butyl ⁇ (1 H) -1 - [( ⁇ (2 H) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3 - [(4 H) -4- (cyclohexylmethyl) - 2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] -3-oxopropyl ⁇ dithio) methyl] -2 - [(4A?
- Example 1a The compound of Example 1a (4.58 g, 19.8 mmol) in DMF (80 mL) is reacted with tert-butyl (2-chloroethyl) carbamate (4.27 g, 23.8 mmol, 1, 2 eq.) In the presence of sodium carbonate (3.01 g, 21.8 mmol, 1.1 eq.). The reaction medium is heated to
- Example 1b 60/40) to obtain the compound of Example 1b (6.4 g, 86%) as a translucent oil.
- Example 1c (1.62 g, 49%) as a white solid.
- Example 2 Fert-butyl ⁇ (1 fl) -1 - [( ⁇ (2 fl) -2 - [(f) t-butoxycarbonyl) amino] -3-oxo-3 - [(4 F) -2-phenyl-4 (2-phenylethyl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] propyl ⁇ dithio) methyl] -2-oxo-2 - [(4S) -2) phenyl-4- (2-phenylethyl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] ethyl ⁇ carbamate
- Example 2 The compound of Example 2 is synthesized according to a method analogous to that described in Example 1f.
- Example 3 tert-butyl ⁇ (1 H) -1 - [( ⁇ (2 H) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-oxo-3 - [(4 H) -4 (2-phenylethyl) -2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] propyl ⁇ dithio) methyl] -2-oxo-2- [ (4S) -4- (2-phenylethyl) -2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4W) -yl] ethyl ⁇ carbamate
- Example 3 The compound of Example 3 is synthesized according to a method analogous to that described in Example 1f.
- Example 4 tert-Butyl ⁇ (1H) -1 - [( ⁇ (2H) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-oxo-3- [(4H) S) -4 (2-phenylethyl) -2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4W) -yl] propyl ⁇ dithio) methyl] -2-oxo-2- [ (4S) -4- (2-phenylethyl) -2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4M) -yl] ethyl ⁇ carbamate
- Example 4 The compound of Example 4 is synthesized according to a method analogous to that described in Example 1f.
- Example 5 tert-butyl ⁇ (1H) -2 - [(4H) -2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -4- (2-phenylethyl) -6,7-dihydropyrazolo ⁇ [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] -1 - [( ⁇ (2f) -3 - [(4 S) -2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -4- ( 2-phenylethyl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin 5 (4W) -yl] -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-oxopropyl ⁇ dithio) methyl] -2-oxoethyl ⁇ carbamate
- Example 6 tert-butyl ⁇ (1 H) -1 - [( ⁇ (2 fl) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-oxo-3 - [(4 H) S) -4- 2-phenylethyl) -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] propyl ⁇ dithio) methyl] -2-oxo-2 - [(4S) -4- (2-phenylethyl) -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] ethyl ⁇ carbamate
- Example 6 The compound of Example 6 is synthesized according to a method analogous to that described in Example 1f.
- Example 7 tert-butyl ⁇ (1H) -1- [( ⁇ (2f) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-oxo-3 - [(4H, s) -4- (2-phenylethyl) -2- (2-thienyl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] propyl ⁇ dithio) methyl] -2-oxo-2 - [(4HS) -4) (2-phenylethyl) -2- (2-thienyl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] ethyl ⁇ carbamate
- Example 7 The compound of Example 7 is synthesized according to a method analogous to that described in Example 1f.
- Example 8 tert-butyl ⁇ (1 fl) -1 - [( ⁇ (2ff) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3 - [(4H) -s- 2- (2-furyl) - 4- (2-phenylethyl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] -3-oxopropyl ⁇ dithio) methyl] -2 - [(4f-S) -2- (2-Furyl) -4- (2-phenylethyl) -6,7-dihydro-pyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] -2-oxoethyl ⁇ carbamate
- Example 8 The compound of Example 8 is synthesized according to a method analogous to that described in Example 1f.
- Example 9 tert-Butyl ⁇ (1 R) -1 - [( ⁇ (2 R) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-oxo-3 - [(4 S) -4-pentyl-2-phenyl 6,6-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] propyl ⁇ dithio) methyl] -2-oxo-2 - [(4H, 7S) -4-pentyl-2-phenyl) 6,7-Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] ethyl ⁇ carbamate
- Example 10 tert-butyl ⁇ (1H) -1 - [( ⁇ (2H) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3 - [(4H) -4-butyl-2-phenyl 6,6-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] -3-oxopropyl ⁇ dithio) methyl] -2 - [(4H) -4-butyl-2-phenyl) 6,7-Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] -2-oxoethyl ⁇ carbamate
- Example 10 The compound of Example 10 is synthesized according to a method analogous to that described in Example 1f.
- Example 11 tert-Butyl ⁇ (1 H) -NH- [1H] -N-butoxycarbonylamino] -N- [1H] -N- [1- (dichlorophenyl) -1H-phenylethyl] -4-dihydropyrazolothiazol-5 (4H) -yl ] -3-oxopropyl ⁇ dithio) methyl] -2 - [(4 H) -2- (2,4-dichlorophenyl) -4- (2-phenylethyl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazine) 5 (4H) -yl] -2-oxoethyl ⁇ carbamate
- Example 11 The compound of Example 11 is synthesized according to a method analogous to that described in Example 1f. Yellow solid
- Example 12 (2 R) -3 - ( ⁇ (2 fl) -2-Amino-3 - [(4 H) -4- (cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo [1.5] a] pyrazin-5 (4H) -yl] -3-oxopropyl ⁇ dithio) -1 - [(4H) -4- (cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-de] a] pyrazin-5 (4H) -yl] -1-oxopropan-2-amine hydrochloride
- Example 13 (2f) -3 - ( ⁇ (2f) -2-Amino-3-oxo-3 - [(4H) -2-phenyl-4- (2-phenylethyl) -6,7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] propyl ⁇ dithio) -1-oxo-1 - [(4H) -2-phenyl-4- (2-phenylethyl) -6,7 Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4W) -yl] propan-2-amine hydrochloride
- Example 14 (2 R) -3 - ( ⁇ (2 R) -2-amino-3-oxo-3 - [(4H) -4- (2-phenylethyl) -2-pyridin-4 -yl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4A) -yl] propyl ⁇ dithio) -1-oxo-1 - [(4 / 7S) -4- (2-phenylethyl) -2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] propan-2-amine hydrochloride
- Example 16 (2/7) -3 - ( ⁇ (2/7) -2-amino-3 - [(4H, 7S) -2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -4- phenylethyl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] -3-oxopropyl ⁇ dithio) -1 - [(4H) -2- (1,3-benzodioxol) -5 -yl) -4- (2-phenylethyl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4W) -yl] -1-oxopropan-2-amine hydrochloride
- Example 17 (2f) -3 - ( ⁇ (2f) -2-amino-3-oxo-3 - [(4H) -4- (2-phenylethyl) -2- (3,4,5-d); trimethoxyphenyl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] propyl ⁇ dithio) -1-oxo-1 - [(4H, 7S) -4- (2-phenylethyl) - 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] propan-2-amine hydrochloride
- Example 18 (2/7) -3 - ( ⁇ (2ff) -2-amino-3-oxo-3 - [(4H) -4- (2-phenylethyl) -2- (2-thienyl) -6, 7-Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] propyl ⁇ dithio) -1-oxo-1 - [(4H) -4- (2-phenylethyl) -2- -thienyl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4W) -yl] propan-2-amine hydrochloride
- Example 19 (2/7) -3 - ( ⁇ (2f) -2-amino-3 - [(4H) -2- (2-furyl) -4- (2-phenylethyl) -6,7 dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4W) -yl] -3-oxopropyl ⁇ dithio) -1 - [(4H) -2- (2-furyl) -4- (2-phenylethyl) -6- 7-Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] -1-oxopropan-2-amine hydrochloride
- Example 20 (2f) -3 - ( ⁇ (2f) -2-Amino-3-oxo-3 - [(4H) -4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] propyl ⁇ dithio) -1-oxo-1 - [(4H, 7S) -4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4ft) -yl] propan-2-amine hydrochloride
- Example 21 (2 R) -3 - ( ⁇ (2 R) -2-amino-3 - [(4H) -4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydro-pyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4W) -yl] -3-oxopropyl ⁇ dithio) -1 - [(4H) -4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] ] pyrazin-5 (4W) -yl] -1-oxopropan-2-amine hydrochloride
- Example 22 (2/7) -3 - ( ⁇ (2 ") - 2-amino-3 - [(4H) -2- (2,4-dichlorophenyl) -4- (2-phenylethyl) - 6,7-Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] -3-oxopropyl ⁇ dithio) -1- [(4F) -2- (2,4-dichlorophenyl) -4- phenylethyl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4W) -yl] -1-oxopropan-2-amine hydrochloride
- Example 23 tert-butyl ⁇ (1 fl) -1 - [( ⁇ (2 fl) -2 - [(f-butoxycarbonyl) amino] -3 - [(4S) -4 - (cyclohexylmethyl) -2-phenyl 6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] -3-oxopropyl ⁇ dithio) methyl] -2 - [(4S) -4- (cyclohexylmethyl) -2-phenyl) -6 7-Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] -2-oxoethyl ⁇ carbamate
- the reaction medium is cooled to 0 ° C. and trethylamine (10.9 ml, 75 mmol, 3.6 vol) is added dropwise and the temperature is allowed to return to ambient temperature.
- the hydrogen transfer catalyst is prepared by stirring under argon for 40 minutes at 28 ° C. in anhydrous acetonitrile (4 ml) of bis (( ⁇ 6 -p-cymene) dichlororuthenium) (3 mg, 5 ⁇ mol).
- the formamide derivative can be hydrolyzed to the compound of Example 23a by refluxing in ethanol in the presence of 10% hydrochloric acid without significant loss of enantiomeric purity.
- Example 24 (2f) -3 - ( ⁇ (2f) -2-amino-3 - [(4S) -4- (cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazine) 5 (4H) -yl] -3-oxopropyl ⁇ dithio) -1 - [(4S) -4- (cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] -1-oxopropan-2-amine hydrochloride
- Example 25 tert-Butyl ⁇ (1/7) -1 - [( ⁇ (2ff) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3 - [(4 H) -4- (cyclohexylmethyl) -2-phenyl) 6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] -3-oxopropyl ⁇ dithio) methyl] -2 - [(4H) -4- (cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4W) -yl] -2-oxoethyl ⁇ carbamate
- Example 23a The procedure is analogous to the preparation of Example 23a using (1S, 2S) -TsDPEN instead of (1/2, 2f) -ZDPEN. A white solid is obtained; Melting point: 117-118 ° C
- Example 26 (1 R) -3 - ( ⁇ (2 R) -2-amino-3 - [(4H) -4- (cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] ] pyrazin-5 (4H) -yl] -3-oxopropyl ⁇ dithio) -1 - [(4 ⁇ ) -4- (cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] -1-oxopropan-2-amine hydrochloride
- Example 27 tert-Butyl ⁇ (1 R) -1 - [( ⁇ (2 R) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3 - [(4H) -4- (cyclohexylmethyl) - 2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazepin-5 (6H) -yl] -3-oxopropyl ⁇ dithio) methyl] -2 - [(4fIS)) 4- (cyclohexylmethyl) -2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazepin-5 (6H) -yl] -2-oxoethyl ⁇ carbamate
- Example 27a 60/40) to obtain the compound of Example 27a (3.93 g, 72%) as a translucent oil.
- Example 1c The procedure is analogous to the preparation of Example 1c. A yellow oil is obtained.
- Example 28 ⁇ (1 R) -1 - [( ⁇ (2 R) -2-amino-3 - [(4H) -4- (cyclohexylmethyl) -2-phenyl-7,8-dihydro-4W- pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazepin-5 (6W) -yl] -3-oxopropyl ⁇ dithio) methyl] -2 - [(4H) -4- (cyclohexylmethyl) -2- phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazepin-5 (6H) -yl] -2-oxoethyl ⁇ amine hydrochloride
- Example 19 The compound of Example 19 (93.7 mg, 0.100 mmol) is dissolved in ethanol, dithiothreitol (23 mg, 0.150 mmol) is added and the reaction is heated at reflux for 5 hours under a vacuum. argon, then at room temperature for 12h. The reaction is cooled to 5 ° C., then TBME and then TEt 2 O are added. The precipitate is collected on a fry and washed at 1 ° and 2 ° , and then dried under vacuum, to obtain a beige solid (85 ° C.). mg, 90%).
- Example 30 tert-butyl ⁇ (1 fl) -1 - [( ⁇ (2 fl) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3 - [(4 H) -4- (cyclohexylmethyl) -2-phenyl 6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] -3-oxopropyl) diselanyl) methyl] -2 - [(4SH) -4- (cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6) 7-Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-5 (4f) -yl] -2-oxoethyl ⁇ carbamate
- EXAMPLE 31 ⁇ (1 R) -1 - [( ⁇ (2 R) -2-amino-3 - [(4H) -4- (cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-5 (4H) -yl] -3-oxopropyl-diselanyl) methyl] -2 - [(4H) -4- (cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo [1] 5-a] pyrazin-5 (4rt) -yl] -2-oxoethyl ⁇ amine hydrochloride
- the cells were treated on day 1 for 96 hours with increasing concentrations of each of the test compounds up to 10 ⁇ M. At the end of this period, quantification of cell proliferation is evaluated by colorimetric assay based on cleavage of tetrazolium salt WST1 by mitochondrial dehydrogenases in viable cells leading to formazan formation (Boehringer Mannheim, Meylan, France). ). These tests are performed in duplicate with 8 determinations per concentration tested. For each test compound, the values included in the linear part of the sigmoid were retained for a linear regression analysis and used to estimate the Cl 50 inhibitory concentration. The products are solubilized in dimethylsulfoxide (DMSO) 10 '2 M and used in culture with 0.1% DMSO final.
- DMSO dimethylsulfoxide
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Abstract
La présente invention a pour objet des dérivés des pyrazolo-pyrazines de formule générale (Formula I) dans laquelle les radicaux Z, R1, R2, R3 et R4 représentent divers groupes variables, X un atome de souffre ou un atome de sélénium et n représente le nombre entier 1 ou 2. Ces composés sont des inhibiteurs de protéines G. Ils sont donc particulièrement intéressants pour traiter des pathologies qui résultent de l'implication de la protéine G hétérotrimérique. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.
Description
DERIVES DES PYRAZOLO-PYRAZINES COMME INHIBITEURS DE
PROTEINES G
La présente invention a pour objet des dérivés des pyrazolo-pyrazines. Ces composés sont des inhibiteurs de protéines G. Ils sont donc particulièrement intéressants pour traiter des pathologies qui résultent de l'implication de la protéine G hétérotrimérique. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.
Les protéines G sont en fait l'association structurale de trois sous-unités distinctes appelées α, β et γ, mais fonctionnent comme des entités dissociables constituées par des sous-unités α d'un côté et des dimères β / γ de l'autre.
Les protéines G participent à la transmission de signaux de l'extérieur de la cellule grâce à leurs interactions avec les récepteurs à sept domaines transmembranaires vers l'intérieur par l'intermédiaire de différents effecteurs incluant l'adénylate cyclase, la phospholipase C ou encore les canaux ioniques. L'enzyme adénylate cyclase génère de l'AMP cyclique (AMPc) (cf. Gilman, A.G. Biosci.Rep. 15, 65-97 (1995)). Ainsi, on sait que pour activer l'adénylate cyclase, il est nécessaire que les protéines G soient transitoirement dans une forme hétérotrimérique, forme dans laquelle le monomère constitué par une sous-unité α est associé au dimère constitué par les sous-unités β et γ. C'est uniquement dans cette situation que le signal de l'extérieur de la cellule peut activer la sous-unité α d'une protéine G, laquelle pourra après dissociation moduler l'adénylate cyclase et moduler la production d'AMPc.
On sait aussi que les dimères β / γ peuvent activer directement des effecteurs conduisant à l'activation de kinases régulées par des signaux extracellulaires (ERKs) ou des MAP kinases. Un lien direct entre les sous-unités β / γ et les kinases src ou src like a été démontré (cf. Gutkind, J.S. J.Biol.Chem. 273, 1839-1842 (1998)).
Par ailleurs, des toxines bactériennes comme Vibrio choiera et Bortella pertussis, des peptides comme le mastoparan et la suramine ont été présentés comme modulant directement l'activité des protéines G (cf. Freissmuth, M., Boehm, S., Beindl, W., et coll. Mol.Pharmacol. 49, 602-611 (1996) ; Boehm, S., Huck, S., Motejlek, A., et coll. Journal of Neυrochemistry 66, 1019-1026 (1996) ; Cachera, T.G., Rigual, R., Rocher, A. & Gonzalez, C. Eυr.J.Neυrosci. 8, 2320-2327 (1996) ; Danilenko, M., Worland, P., Carlson, B., Sausville, E.A. & Sharoni, Y. Biochem.Biophys.Res.Commυn. 196, 1296-
1302 (1993) ; Beindl, W., Mitterauer, T., Hohenegger, M., Ijzerman, A.P., Nanoff, C. & Freissmuth, M. Mol.Pharmacol. 50, 415-423 (1996)).
Par exemple, la toxine cholérique modifie la sous-unité ocs de la protéine G par addition d'un ADP-ribose provenant du NAD à un site accepteur spécifique arginine. Ceci bloque complètement l'activité de la GTPase, provoquant une stimulation persistante de son effecteur suivant l'adénylate cyclase et conduisant à une surproduction d'AMPc.
Les effets néfastes d'un taux anormal d'AMPc sont également connus et ont notamment lieu au niveau des fonctions biologiques ou désordres suivants : odorat, goût, perception de la lumière, neurotransmission, neurodégénérescence, fonctionnement des glandes endocrines et exocrines, régulation autocrine et paracrine, tension artérielle, embryogenèse, prolifération cellulaire bénigne, oncogénèse, infection virale et fonctions immunologiques, diabète, obésité et douleur.
La demanderesse vient de découvrir que certains dérivés de pyrazolo-pyrazines, à savoir les composés de formule générale (I) telle que définie ci-dessous, peuvent être utilisés pour traiter ou prévenir des pathologies qui résultent de l'implication de la protéine G hétérotrimérique.
L'invention a donc pour objet des composés de formule générale
Z représente un atome hydrogène ou un radical de formule générale
R3 représente un radical (CrCβJalkyle ou un radical cycloalkylalkyle, aryle ou arylalkyle, le groupe aryle des radicaux aryle et arylalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants idendiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, aryle, aryloxy, -NRR1, -C(O)- NRR", -NRN-C(O)R" , -SO2-R, -SiRR1R" ou un hétérocycloalkyle ;
RN représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R, R1 et R" représentent, indépendamment, un radical alkyle ou aryle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule -CO-O-R5 ;
R5 représente un radical alkyle ou arylalkyle ;
n représente le nombre entier 1 ou 2 ;
X représente un atome de souffre ou un atome de sélénium ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo (halogéno) représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence fluoro, chloro ou bromo.
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone comme par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Le terme (CrC8)alkyle désigne un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels les radicaux contenant de 1 à 6 atomes de carbone tels que définis ci-dessus mais également les
radicaux linéaires ou ramifiés contenant 7 ou 8 atomes de carbone comme par exemple heptyle, octyle, 1 ,1 ,2,2-tétraméthyl-propyle, 1 ,1 ,3,3-tétraméthyl-butyle. Par alkyl en C4-C8, en entend un radical alkyle tel que défini ci-dessus et contenant de 4 à 8 atomes de carbone. Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un radical halo comme par exemple trifluorométhyle, dichloroéthyle.
Le terme alkoxy désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentyloxy. Par haloalkoxy, on entend un radical alkoxy dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un radical halo comme par exemple trifluorométhoxy, dichloroéthoxy.
Le terme cycloalkyle (ou cycle) désigne un système monocyclique carboné saturé comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, et de préférence les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. Le terme cycloalkylalkyle désigne de préférence les radicaux dans lesquels les radicaux cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple cyclohexyl-méthyle, cyclohexyl- éthyle, cyclopropyl-méthyle.
L'expression hétérocycloalkyle (ou hétérocycle) désigne un système saturé monocyclique ou bicyclique condensé comprenant de 2 à 6 atomes de carbone et au moins un hétéroatome. Ce radical peut contenir plusieurs hétéroatomes identiques ou différents. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote. Comme exemple d'hétérocycloalkyle, on peut citer pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine, pipéridine, pipérazine, azépane (azacycloheptane), azacyclooctane, diazépane, morpholine, décahydroisoquinoline (ou décahydroquinoline), tétrahydrofurane ou tétrahydrothiophène.
L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de 2 à 3 cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle ou fluorényle. Le terme aralkyle (arylalkyle) désigne de préférence les radicaux dans lesquels les radicaux aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple benzyle, homobenzyle ou phénéthyle. Le terme arylalkoxy désigne de préférence les radicaux dans lesquels les radicaux aryle et alkoxy sont tels que définis ci-dessus comme par exemple benzyloxy ou phényléthoxy.
L'expression hétéroaryle désigne un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de 2 à 3 cycles condensés, avec au moins un cycle contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi le soufre, l'azote ou l'oxygène. Comme exemple de radical hétéroaryle, on peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, indolyle, benzoxadiazoyle, carbazolyle, purinyle, triazinyle, pyrrazolo-pyrimidyle mais également thiényle, benzothiényle, furyle, benzofuryle ou pyranyle, et de préférence thiényle, furannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, triazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle et pyridyle.
Dans la présente demande, le symbole -> correspond au point de rattachement du radical.
La présente invention a également pour objet des composés de formule générale I telle que définie ci-dessus, ou l'un de ses diastéréoisomères ainsi que l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable dans laquelle
R1 ou R2 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un radical aryle ou un radical hétéroaryle, éventuellement substitué 1 à 3 fois (et de préférence 1 à 2 fois) par un atome d'halogène, par un radical alkyle ou par un radical alkoxy ;
étant entendu que R1 et R2 pris ensemble peuvent former également un cycle ou un hétérocycle ;
R3 représente un radical alkyle en C1 à C8 ou un radical cycloalkylalkyle ou un radical aryle ou arylalkyle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO-O-R5 avec R5 étant soit un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical méthylfluorène ou benzyle ;
n représente le nombre entier 1 ou 2 ;
X représente un atome de souffre ou un atome de sélénium ;
Z représente un atome hydrogène ou un radical de formule générale ci-dessous
Lorsqu'il est indiqué qu'un radical est éventuellement substitué de 1 à 3 fois, il est de préférence éventuellement substitué de 1 à 2 fois et plus préférentiellement éventuellement substitué une fois. L'invention concerne de préférence des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que Z représente un atome d'hydrogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que Z représente un radical de formule générale
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que X représente un atome de soufre ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que X représente un atome de sélénium ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène ou
un radical de formule -CO-O-R5 et R5 représente un radical alkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence, le composé selon l'invention de formule générale (I) possède un radical R4 qui représente un atome d'hydrogène.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que n est égal à 1 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R1 représente un radical aryle ou hétéroaryle, le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants idendiques ou différents choisis parmi halo et alkoxy,
ou bien un radical de formule
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence, l'invention concerne des composés de formule générale (I) caractérisés en ce que R1 représente un radical aryle carbocyclique ou un radical hétéroaryle, éventuellement substitué 1 à 3 fois (et de préférence 1 à 2 fois) par un atome d'halogène, par un radical alkyle ou par un radical alkoxy .
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R3 représente un radical alkyle en C4-C8, arylalkyle ou cycloalkylalkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que que R3 représente un radical cycloalkylalkyle ou arylalkyl ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R1 représente un radical aryle ou hétéroaryle, le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants halo idendiques ou différents ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R1 représente un radical hétéroaryle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence également, l'invention concerne des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce qu'ils comprennent au moins une des caractéristiques suivantes :
- le radical cycloalkyl des groupes cycloalkyle et cycloalkylalkyle, est le radical hexyle ;
- le radical aryle des groupes aryle et arylalkyle, est le radical phényle ; et
- l'hétéroaryle est choisi parmi les radicaux suivants ; furyle, thiényle, pyridinyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
En particulier, l'invention concerne un composé de formule générale (I) ou un de ses sels et choisi parmi les composés suivants :
- tert-butyl {(1 fl)-1-[({(2fO-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4fîS)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4/^)-yl]-3- oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4/?S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- te/t-butyl {(1 R)-I -[({(2«)-2-[(te/t-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4fîS)-2-phenyl-4- (2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2- oxo-2-[(4f?S)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4W)-yl] ethyljcarbamate ;
- terf-butyl {(1 fî)-1-[({(2fî)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4fîS)-4-(2- phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4fîS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ;
- terf-butyl {(1 /:î)-1-[({(2fî)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4fîS)-4-(2- phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4/-/)-yl] propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4f?S)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ;
- terf-butyl {(1 R)-2-[(4RS)-2-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1 -[({(2fl)-3-[(4fîS)-2-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-4- (2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-[( terf- butoxycarbonyl)amino]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 fl)-1 -[({(2/?)-2-[(terf-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4fîS)-4-(2- phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4fîS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ;
- terf-butyl {(1 fî)-1-[({(2fl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4f?S)-4-(2- phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4/-/)-yl] propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4fîS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6)7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 fl)-1-[({(2H)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4f?S)-2-(2-furyl)-4-(2- phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2- [(4fîS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2- oxoethyljcarbamate ;
- tert-butyl {(1 fl)-1-[({(2fl)-2-[(terf-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4/?S)-4-pentyl-2- phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2- [(4fîS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] ethyljcarbamate ;
- tert-butyl {(1 R)-I -[({(2ff)-2-[(terf-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4fîS)-4-butyl-2-phenyl- 6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4fîS)-4- butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 fî)-1-[({(2fl)-2-[(terf-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4fîS)-2-(2,4- dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3- oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4f?S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4AV)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-[(4fîS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4fîS)-4-
(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]-1- oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2fQ-3-({(2/^-2-amino-3-oxo-3-[(4/?S)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4f?S)-2-phenyl-4-(2- phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-oxo-3-[(4ffS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6)7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4fîS)-4-(2- phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4Ay)-yl]propan-2- amine hydrochloride ;
- (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-oxo-3-[(4fîS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4/?S)-4-(2- phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2- amine hydrochloride ;
- (2fî)-3-({(2fl)-2-amino-3-[(4fîS)-2-(1I3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1 -[(4fîS)-2-(1 ,3- benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1- oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2fl)-3-({(2f?)-2-amino-3-oxo-3-[(4ffS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4fîS)-4-(2- phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] propan-2-amine hydrochloride ;
- (2fî)-3-({(2fl)-2-amino-3-oxo-3-[(4fîS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4fî^-4-(2- phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride
- (2/?)-3-({(2fl)-2-amino-3-[(4fîS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1 -[(4fîS)-2-(2-furyl)-4-(2- phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2fl)-3-({(2/?)-2-amino-3-oxo-3-[(4fîS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4f?S)-4-pentyl-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4/-/)-yl]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2fJ)-3-({(2ff)-2-amino-3-[(4fî^-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin- 5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1 -[(4fîS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-[(4fîS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6)7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4/-/)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4fîS)-2-(2,4- dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]-1- oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- tert-butyl {(1 fl)-1-[({(2fl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2- [(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2- oxoethyl}carbamate ;
- (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4S)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1- oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- te/t-butyl {(1 /?)-1-[({(2fl)-2-[(te/t-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4fl)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4/^)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-
[(4fl)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2- oxoethyljcarbamate
- (1 fî)-3-({(2f?)-2-amino-3-[(4fî)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4fî)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1- oxopropan-2-amine hydrochloride
- terf-butyl {(1 fl)-1-[({(2fl)-2-[(terf-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4fîS)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1 ,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-3- oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4f?S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H- pyrazolo[1 ,5-a][1 ,4]diazepin-5(6W)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
- {(1 fl)-1 -[({(2fl)-2-amino-3-[(4fîS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H- pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4ffS)-4-
(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1 ,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-2- oxoethyljamine hydrochloride
- (2fî)-2-amino-3-[(4fîS)-2-(2-fuιyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropane-1 -thiol hydrochloride
- tert-butyl {(1 R)-Λ -[({(2fl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4fîS)-4-
(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3- oxopropyl}diselanyl)methyl]-2-[(4/?S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
- {(1 fl)-1 -[({(2fl)-2-amino-3-[(4flS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}diselanyl)methyl]-2-[(4f?S)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2- oxoethyl}amine hydrochloride ;
- (2fl)-3-({(2H)-2-amino-3-oxo-3-[(4fîS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4f?S)-4-(2- phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2- amine hydrochloride.
L'invention concerne plus particulièrement un composé de formule générale (I) choisi parmi les composés suivants:
- (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-[(4fîS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1 -[(4/?S)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]-1- oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-oxo-3-[(4/:îS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6)7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4fîS)-2-phenyl-4-(2- phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2/?)-3-({(2/?)-2-amino-3-oxo-3-[(4fîS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4/?S)-4-(2- phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-[(4HS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4fîS)-2-(2l4-
dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1- oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- tert-butyl {(1 fl)-1-[({(2fî)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4f?)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4/-/)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2- [(4fl)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2- oxoethyljcarbamate ;
- (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-oxo-3-[(4f?S)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4flS)-4-(2- phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2- aminé hydrochloride.
La terminologie utilisée pour la nomenclature des composés ci-dessus est la terminologie anglaise IUPAC.
Les composés selon la présente invention comportent des centres asymétriques. Par conséquent, les composés selon la présente invention ont plusieurs formes épimères possibles, c'est-à-dire les configurations "Ff ou "S" des dits centres asymétriques. La présente invention inclut toutes les formes diastéréoisomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges "fîS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que toutes les formes diastéréoisomères et leurs mélanges sont représentés et décrits.
Par sel d'un composé, on entend les sels d'addition dudit composé avec un acide organique ou inorganique ou, le cas échéant, avec une base, et notamment les sels pharmaceutiquement acceptables dudit composé.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Sait sélection for basic drugs", Int. J. Pharm.
(1986), 33, 201-217.
Suivant les définitions des groupes variables R4 et Z, les composés de la présente invention peuvent être préparés selon les différentes procédures décrites ci-dessous.
A- Préparation selon le schéma réactionnel A :
Les composé de formule (I) selon l'invention dans laquelle R4 représente un radical de formule -CO-O-R5 peuvent être préparés selon le schéma A suivant :
conditions de couplage peptidique
(i)
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un radical de formule -CO-O-R5, peuvent être préparés dans des conditions dites de couplage peptidique (Montalbetti et col. Tetrahedron 2005, 61, 10827), en faisant réagir un acide carboxylique de formule générale (VII) (cystine Λ/-protégée ou séléno-cystine /V-protégée) dans laquelle R5 est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule générale (Vl) à une température comprise entre O0C et 3O0C (de préférence à la température ambiante) dans un solvant aprotique tel que par exemple le DCM, le DCE, le THF ou MeCN.
B- Préparation selon le schéma réactionnel B :
Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés selon le schéma B suivant :
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, peuvent être préparés en traitant un composé de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un radical de formule -CO-O-R5, dans des conditions de déprotection. Ces conditions sont, par exemple, un traitement acide (TFA, HCI, HCOOH) pour le te/t-butoxycarbonyle (Boc), un traitement avec une aminé secondaire (pipéridine) pour le groupement 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), à une température comprise entre O0C et 300C, et de préférence à température ambiante.
C- Préparation selon le schéma réactionnel C :
réduction -
Les composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente l'atome d'hydrogène peuvent être préparés en traitant les composés correspondants de formule générale (I) dans laquelle Z ne représente pas l'atome d'hydrogène, dans des conditions de réduction telles que, par exemple, le borohydrure de sodium ou le dithiothreitol dans un solvant protique tel que, par exemple, le méthanol ou l'éthanol.
Préparation du composé de formule (Vl) :
(Vl)
Les composés de formule (Vl) peuvent être obtenus à partir du composé de formule (IV) soit indirectement en passant par la synthèse du composé intermédiaire (V) soit directement.
Les composés de formule générale (V) peuvent être préparés en traitant un composé de formule générale (IV) dans des conditions acides afin d'enlever le groupe protecteur Boc, puis par addition d'une base pour neutraliser l'acidité et favoriser la condensation de l'aminé libre avec le radical carbonyle portant le radical R3. La déprotection est effectuée par exemple dans un mélange de TFA et de DCM, ou encore dans l'acide formique, à une température comprise entre 00C et 300C, de préférence à température ambiante. La neutralisation peut-être obtenue, par exemple, en ajoutant de la TEA au milieu réactionnel.
Les composés de formule générale (Vl) peuvent être obtenus en réduisant en aminé la fonction imine des composés de formule générale (V). Cette réaction est généralement faite avec du sodium borohydride dans le MeOH ou EtOH à une température comprise entre 00C et 300C. Cette réaction peut également être faite dans des conditions d'hydrogénation par transfert asymétrique, de telle manière que le composé (Vl) soit obtenu avec un fort excès énantiomérique. Un exemple d'une telle transformation est décrit par Williams GD et col. Org. Lett. 2003, 5, 4227.
Ces mêmes composés de formule générale (Vl), aussi bien racémiques qu'avec un fort excès énantiomérique, peuvent également être préparés à partir d'un composé de formule générale (IV) en effectuant successivement les étapes de déprotection
pour libérer la fonction aminé, de condensation et de réduction dans le même réacteur et sans purifier les produits intermédiaires.
La déprotection du composé (IV) peut être obtenue par traitement avec un acide tel que par exemple l'acide trifluoroacétique ou l'acide formique, sans solvant ou dans un solvant tel que, par exemple, le dichlorométhane, le THF ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 00C et 500C et de préférence à température ambiante. Les conditions de formation de l'imine (V) et la réduction en aminé (Vl) sont connues de l'homme de l'art sous le nom d'amination réductrice et peuvent être obtenues de diverses façons telles que par exemple le cyanoborohydrure de sodium dans l'acétonitrile, le triacétoxyborohydrure de sodium, ou encore, pour les imines cycliques telles que les composés de formule (V), le borohydrure de sodium dans le méthanol. Lorsque l'amination réductrice est faite à partir d'une cétone comme dans les composés de formule (V), il y a formation d'un centre chiral et il est alors intéressant que la réduction de l'imine soit faite à la faveur de l'un des deux épimères possibles relatifs à ce centre chiral. Une telle transformation des imines en aminés peut être obtenue dans des conditions dites d'hydrogénation par transfert asymétrique. La source d'hydrogène est alors de préférence l'acide formique ou un de ses sels tel que, par exemple, le formiate de sodium, le solvant peut être l'acide formique en présence d'une base telle que, par exemple, la triétylamine. La réaction est catalysée par un complexe de ruthénium obtenu par réaction entre le bis((η6-p- cymene)dichlororuthenium) et une diamine asymétrique tosylée en tant qu'auxiliaire chiral telle que, par exemple, la (1 fî, 2fl)-/V-(p-toluenesulfonyl)-1 ,2- diphenylethylenediamine ((fî,fl)-TsDPEN). Des exemples de tels catalyseurs employés pour l'hydrogénation par transfert asymétrique d'imines cycliques sont décrits dans : Org Lett 2003, vol 5, pp 4227-4230 ; Green Chem 2007, vol 9, pp 23- 25 ; Green Chem 2007, vol 9, pp 391-397 ; Chem Commun 2007, pp 1825-1827.
Préparation de l'intermédiaire de formule (IV) :
Les composés de formule générale (IV) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule générale (III) avec un réactif organométallique de formule
générale R3M dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus et M représente par exemple Li ou Mg (MgBr ou MgCI), ces réactifs pouvant être d'origine commerciale ou générés in situ selon des méthodes connues de l'homme du métier. Cette réaction est réalisée dans un solvant aprotique tel que par exemple le THF, à une température comprise entre -800C et 00C pour les organolithiens et entre 00C et 600C, et de préférence à la température ambiante pour les organomagnésiens.
Préparation de l'intermédiaire de formule (IH) :
Les dérivés de formule générale (III) peuvent être préparés dans des conditions dites de couplage peptidique (Montalbetti et col. Tetrahedron 2005, 61, 10827), en faisant réagir l'acide carboxylique (II) avec de la Λ/,O-dimethylhydroxylamine, à une température comprise entre 00C et 1000C (de préférence à température ambiante), dans un solvant inerte tel que par exemple le dichloromethane (DCM), le THF ou encore le DMF. L'intermédiaire ainsi obtenu peut alors être Λ/-alkylé avec du tert- butyl (2-chloroethyl)carbamate ou du tert-butyl (3-bromopropyl)carbamate en présence d'une base telle que le sodium carbonate ou le potassium tert-butoxyde, éventuellement combiné à un agent de transfert de phase tel que le tetrabutylammonium bromide, à une température comprise entre la température ambiante et 1100C et dans un solvant aprotique, tels que, par exemple, à 600C dans le THF, à 80°C dans MeCN ou encore à 110°C dans le DMF.
Les acides carboxyliques (II) sont généralement des produits commerciaux ou peuvent être préparés par des méthodes standard connues de l'homme de l'art.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Vl)
dans laquelle les radicaux R1, R2 et R3 et n sont tels que définis ci-dessus, avec un acide carboxylique de formule générale (VII)
dans laquelle R5 et X sont tels que définis ci-dessus, dans des conditions dites de couplage peptidique, à une température comprise entre 00C et 300C, dans un solvant aprotique, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Z est différent de l'atome d'hydrogène et R4 représente le radical -CO-O-R5 ,
- composé de formule (I) dans laquelle R4 représente le radical -CO-O-R5 qui peut être déprotégé, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Z est différent de l'atome d'hydrogène et R4 représente l'atome d'hydrogène,
- et enfin le composé de formule (I) dans laquelle Z est différent de l'atome d'hydrogène, peut être réduit pour obtenir le composé correspondant de formule (I) dans laquelle Z représente l'atome d'hydrogène.
L'invention a également pour objet un composé de formule générale (Vl)
sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle les radicaux R1, R2 et R3 et n sont tels que définis ci-dessus.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (Vl) tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet le composé (IV)
dans laquelle les radicaux R 1 R et R et n sont tels que définis ci-dessus,
à des conditions acides pour libérer la fonction aminé et former, après neutralisation, le composé (V)
dans laquelle les radicaux R1, R2 et R3 et n sont tels que définis ci-dessus, puis la fonction imine du composé de formule générale (V) ainsi formé est alors soumise à des conditions réductrices pour donner l'aminé cyclique correspondante (Vl).
La présente invention a également pour objet un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour son utilisation comme substance thérapeutiquement active.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a également pour objet à titre de médicament, un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les cancers, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies prolifératives tumorales, les maladies neurodégénératives,
les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto- immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires, les allergies ou la douleur.
La présente invention a préférentiellement pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir les cancers,
et très préférentiellement les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
Le composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention peuvent être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Le composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, sous-cutanée.
La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité
déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace".
A titre indicatif, la dose d'administration envisagée pour un médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg et 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans le présent texte ont la signification connue de l'homme de l'art. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence.
Partie expérimentale
Suivant les définitions précédentes des groupes variables R1 , R2, R3, R4, R5, X et Z, les composés de l'invention peuvent être préparés selon les différentes procédures décrites ci-dessus.
Les exemples ci-dessous sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
Exemple 1 : tert-butyl {(1 fl)-1 -[({(2/î)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4/?S)- 4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3- oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4A?S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
1 a. /V-methoxy-/V-methyl-3-phenyl-1 H-pyrazole-5-carboxamide
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 32,47 ; 61,45 ; 104,94 ; 125,19 ; 127,67 ; 128,65 ; 133,06 ; 135,17 ; 151 ,04 ; 158,63.
MH+ expérimental = 232,21 ; M théorique = 231.25 Point de fusion : 135-138X
1 b. tert-butyl [2-(5-{[methoxy(methyl)amino]carbonyl}-3-phenyl-1 W-pyrazol-1 - yl)ethyl]carbamate
On fait réagir le composé de l'exemple 1a (4,58 g, 19,8 mmol) dans le DMF (80 mL) avec la tert-butyl (2-chloroethyl)carbamate (4,27 g, 23,8 mmol, 1 ,2 eq.) en présence de sodium carbonate (3,01 g, 21,8 mmol, 1 ,1 eq.). On chauffe le milieu réactionnel à
1100C pendant 5 heures et 30 minutes (CCM, éluant : DCM / MeOH = 98 / 2). On évapore ensuite le DMF et on dissout le résidu dans AcOEt. On le lave ensuite 2 fois avec de l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, puis on la filtre et on la concentre sous vide. On purifie le résidu sur SiO2 (éluant : heptane / AcOEt
= 60 / 40) pour obtenir le composé de l'exemple 1b (6,4 g, 86%) sous forme d'une huile translucide.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,31 (s, 9H) ; 3,31-3,35 (m, 2H) ; 3,30 (s, 3H) ; 3,69 (s, 3H) ; 4,43 (t, 2H) ; 6,84 (br, 1H) ; 7,14 (s, 1 H) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,41 (s, 2H) ; 7,83 (s, 2H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 27,54 ; 28,10 ; 40,39 ; 50,63 ; 61 ,26 ; 77,63 ; 105,57 ; 125,15 ; 127,76 ; 128,61 ; 132,56 ; 134,76 ; 148,78 ; 155,44 ; 159,51.
MH+ expérimental = 375,26 ; M théorique = 374,44
1 c. te/f-butyl {2-[5-(cyclohexylacetyl)-3-phenyl-1 W-pyrazol-1 -yl]ethyl} carbamate
On place du magnésium (1 ,07 g, 44 mmol, 5,5 eq.) sous atmosphère inerte dans un ballon (100 ml_), puis on introduit de l'iode (2 cristaux), du THF anhydre (20 ml_) et du bromométhylcyclohexane (560 μL, 4 mmol, 0,5 eq.). On chauffe le milieu réactionnel à 300C pendant 5 minutes pour amorcer la formation du magnésien, puis on arrête le chauffage et l'on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On remarque la disparition de la couleur brune liée à l'iode et une effervescence à la surface du métal accompagnée du développement d'un trouble dans la solution. On ajoute ensuite au goutte-à-goutte (pendant 10 minutes) du bromométhylcyclohexane (5,02 ml_, 36 mmol, 4,5 eq.) en solution dans du THF anhydre (20 mL), et l'on remarque une élévation de la température du milieu ainsi que la transformation du magnésium. Une fois la température de la réaction revenue à 22°C et qu'il ne reste presque plus de magnésium (~1 heure), on ajoute au goutte-à-goutte (pendant 1 heure) le composé de l'exemple 1b (3 g, 8 mmol) en solution dans du THF anhydre (10 mL). On agite pendant 6 heures le milieu réactionnel qui devient progressivement jaune (CCM, éluant : DCM / MeOH = 98 / 2). On ajoute de l'eau avec précaution puis on partitionne le mélange obtenu entre de l'acétate d'éthyle (100 mL) et de l'eau (100 mL). On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on concentre sous pression réduite les phases organiques lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium et rassemblées. On purifie le résidu sur SiO2 (éluant : heptane / AcOEt = 80 / 20) pour obtenir le composé de l'exemple 1c (1 ,62 g, 49%) sous forme d'un solide blanc.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,97-1,72 (m, 10H) ; 1 ,28 (s, 9H) ; 1,85-1,89 (m, 1H) ; 2,80 (d, 2H) ; 3,29 (q, 2H) ; 4,52 (t, 2H) ; 6,86 (br, 1 H) ; 7,33 (t, 1 H) ; 7,42 (t, 2H) ; 7,66 (s, 1H) ; 7,85 (s, 2H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 25,82 ; 25,98 ; 28,29 ; 32,71 ; 34,28 ; 47,58 ; 51,53 ; 77,73 ; 109,56 ; 125,30 ; 128,08 ; 128,84 ; 132,52 ; 140,25 ; 148,93 ; 155,61 ; 191 ,54.
MH+ expérimental = 412,27 ; M théorique = 411,54
1 d. 4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazine
On fait réagir le composé de l'exemple 1c (573 mg, 1,4 mmol) en solution dans du DCM (3 ml_) avec de l'acide trifluoroacetique (3 ml_) pendant 5 heures, puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On dissout l'huile jaune obtenue dans du DCM (3 mL), on ajoute de la triethylamine (3 mL), et l'on agite la réaction à température ambiante pendant 17 heures (CCM, éluant : DCM / MeOH = 98 / 2). On évapore les composés volatiles sous pression réduite puis le résidu est dissous dans du DCM. On lave le résidu avec de l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite. On obtient le composé de l'exemple 1d (454 mg, 100%) sous forme d'une huile jaune.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,95-1 ,74 (m, 10H) ; 1 ,74-1,81 (m, 1 H) ; 2,47-2,50 (m, 2H) ; 3,93 (t, 2H) ; 4,13 (t, 2H) ; 7,10 (s, 1 H) ; 7,31 (t, 1H) ; 7,41 (t, 2H) ; 7,84 (s, 2H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 26,69 ; 26,82 ; 33,57 ; 36,32 ; 43,74 ; 44,30 ; 48,40 ; 101 ,71 ; 125,98 ; 128,62 ; 129,57 ; 133,65 ; 140,36 ; 159,29. MH+ expérimental = 294,36 ; M théorique = 293,41
1 e. (4/?S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5-a] pyrazine
On fait réagir le composé de l'exemple 1d (408 mg, 1 ,4 mmol) en solution dans du MeOH (20 mL) avec du sodium borohydride (63 mg, 1,7 mmol, 1,2 eq.) à
température ambiante, pendant 30 minutes. On évapore les composés volatiles (CCM, éluant : DCM / MeOH = 95 / 5 ; révélateur : ninhydrine), puis le résidu est dissous dans du DCM. On lave le résidu avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, puis on concentre sous pression réduite. On purifie le produit sur SiO2 (éluant : DCM / MeOH = 98 / 2) pour obtenir le composé de l'exemple 1e (372 mg, 91%).
Un solide blanc ; Point de fusion : 128-1300C
MH+ expérimental = 296,39 ; M théorique = 295,43
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,89-1 ,85 (m, 13H) ; 2,44 (br, 1H) ; 3,00 (ddd, 1H) ; 3,27 (dt, 1 H) ; 3,91 -4,00 (m, 3H) ; 6,46 (s, 1 H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,36 (t, 2H) ; 7,75 (d, 2H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 25,60 ; 25,89 ; 31 ,83 ; 33,15 ; 33,93 ; 41 ,65 ; 47,86 ; 50,06 ; 97,90 ; 125,26 ; 127,50 ; 128,88 ; 134,07 ; 144,56 ; 149,12.
1 f . tert-butyl{(1 R)A -[({(2f?)-2-[(fert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4fîS)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3- oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4/?S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
On dissout le composé de l'exemple 1e (484 mg, 2,2 mmol, 2,1 eq.) et de la Λ/,Λ/'-di- Boc-L-cystine (463 mg 1,05 mmol, 1 eq.) dans du THF anhydre (15 ml_). On refroidit le milieu à une température comprise entre 0 et 5°C ; puis on ajoute de la diisopropyléthylamine (1 ,23 ml_, 7 mmol, 6,7 eq.) et de l'hexafluorophosphate de O- (7-azobenzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium (HATU, 798 mg, 2,1 mmol, 2eq.) en solution dans de l'acétonitrile anhydre (8 ml_). On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 18 heures (CCM, éluant : DCM / MeOH = 90 / 10) et on évapore les composés volatiles. On dissout le résidu dans du DCM et on le lave avec de l'eau, puis deux fois avec une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique séchée sur du sulfate de sodium, puis on la filtre et on évapore les composés volatiles sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu sur
colonne de silice (éluant : DCM / MeOH = 95 / 5) pour obtenir 647 mg (73%) du composé de l'exemple 1f (mélange de 3 diastéréoisomères) sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 129-132°C
[M+2H]2+ expérimental = 498.43 ; M théorique = 995,59
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,25-1,37 (m, 18H) ; 0,70-1 ,75 (m, 26H) ; 2,8-3,1 (m, 4H) ; 3,5-4,5 (m, 10H) ; 5,80 (m, 2H) ; 6,31-6,37 (m, 2H) 7,16-7,20 (m, 2H) 7,23-7,29 (m, 4H) ; 7,60-7,65 (m, 4H).
Exemple 2 : fert-butyl {(1 fl)-1 -[({(2fl)-2-[(fe/f-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3- [(4ffS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4/?S)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate
2a. (4/7S)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1e.
Huile jaune - MH+ expérimental = 304,14 ; M théorique = 303,41
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,88-1 ,91 (m, 1 H) ; 2,13-2,14 (m, 1H) ; 2,67 (br, 1 H) ; 2,74- 2,81 (m, 2H) ; 3,03 (ddd, 1 H) ; 3,28-3,31 (m, 1 H) ; 3,89 (dd, 1H) ; 3,97-4,03 (m, 2H) ; 6,55 (s, 1H) ; 7,16-7,19 (m, 1H) ; 7,23-7,31 (m, 5H) ; 7,36 (t, 2H) ; 7,76 (d, 2H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 31 ,58 ; 36,63 ; 41 ,91 ; 47,72 ; 52,09 ; 97,97 ; 125,08 ; 125,89 ; 127,34 ; 128,47 ; 128,52 ; 128,69 ; 133,86 142,19 ; 143,53 ; 149,03.
2b. te/î-butyl {(1 fl)-1 -[({(2fl)-2-[(teιt-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4/?S)-2- phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]propyl} dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4f?S)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate
Le composé de l'exemple 2 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide blanc- Point de fusion : 123-127°C
[M+2H]2+ expérimental = 506,39 ; M théorique = 1011 ,32
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,25-1 ,37 (m, 18H) ; 2.06-2,11 (m, 4H) ; 2.64-2,70 (m, 4H) ; 2,93-3,17 (m, 4H) ; 3,44-4,84 (m, 10H) ; 5,72 (m, 2H) ; 6,64 (m, 2H) 7,14-7,28 (m, 12H) 7,35-7,40 (m, 4H) ; 7,55-7,58 (m, 2H) ; 7,74-7,76 (m, 4H).
Exemple 3 : terf-butyl {(1/?)-1-[({(2/?)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3- [(4/?S)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)- yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4/?S)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]ethyl}carbamate
3a. (4/?S)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5- ajpyrazine
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1e.
Poudre jaune pâle - Point de fusion : 134-136°C
MH+ expérimental = 305,34 ; M théorique = 304,39
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,89-1 ,91 (m, 1H) ; 2,13-2,15 (m, 1 H) ; 2,74-2,81 (m, 3H) ; 3,04 (ddd, 1H) ; 3,32-3,34 (m, 1 H) ; 3,90 (dd, 1 H) ; 4,01-4,07 (m, 2H) ; 6,76 (s, 1H) ; 7,16-7,20 (m, 1H) ; 7,26-7,32 (m, 4H) ; 7,71 (d, 2H) ; 8,54 (d, 2H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 31 ,59 ; 36,67 ; 41 ,86 ; 48,03 ; 52,12 ; 99,40 ; 119,56 ; 125,99 ; 128,58 ; 140,84 ; 142,19 ; 144,18 ; 146,72 ; 150,26.
3b. teit-butyl {(1 fl)-1 -[({(2Λ)-2-[(teιt-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4«S)-4- (2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4W)- yl]propyl} dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4/7S)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7- dihydropyrazolo [1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate
Le composé de l'exemple 3 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide blanc - Point de fusion : 149-152°C
[M+2H]2+ expérimental = 507,43 ; M théorique = 1013,3
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,23-1 ,36 (m, 18H) ; 2.07-2,11 (m, 4H) ; 2.62-2,96 (m, 4H) ; 3,10-4,84 (m, 14H) ; 5,72 (m, 2H) ; 6,89 (m, 2H) ; 7,13-7,27 (m, 10H) ; 7,57- 7,59 (m, 2H) ; 7,79-7,83 (m, 4H) ; 8,59-8,61 (m, 4H).
Exemple 4 : tert-butyl {(1fl)-1-[({(2/î)-2-[(te/t-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3- [(4/?S)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4W)- yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4fîS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7- dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4M)-yl]ethyl}carbamate
4a. (4fîS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5- ajpyrazine
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1e.
Poudre jaune - Point de fusion : 92-94°C
MH+ expérimental = 305,30 ; M théorique = 304,39
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,89-1 ,91 (m, 1H) ; 2,13-2,14 (m, 1H) ; 2,69 (br, 1 H) ; 2,74- 2,82 (m, 2H) ; 3,04 (ddd, 1 H) ; 3,29-3,33 (m, 1H) ; 3,90 (dd, 1H) ; 4,00-4,06 (m, 2H) ; 6,69 (s, 1H) ; 7,16-7,20 (m, 1 H) ; 7,26-7,32 (m, 4H) ; 7,39 (dd, 1H) ; 8,11 (dt, 1 H) ; 8,46 (dd, 1 H) ; 8,97 (d, 1H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 31 ,55 ; 36,64 ; 41 ,84 ; 47,84 ; 52,07 ; 98,48 ; 123,90 ; 125,91 ; 128,52 ; 129,50 ; 132,18 ; 142,15 ; 143,87 ; 146,35 ; 146,42 ; 148,39.
4b. tert-butyl {(1 Λ)-1 -[({(2fl)-2-[(ferf-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4f?S)-4- (2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4rt)-yl]propyl} dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4/?S)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate
Le composé de l'exemple 4 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide blanc - Point de fusion : 115-1300C
[M+2H]2+ expérimental = 507,43 ; M théorique = 1013,3
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,35 (m, 18H) ; 2.06-2,11 (m, 4H) ; 2.64-2,68 (m, 4H) ; 2,82-3,23 (m, 4H) ; 3,88-4,90 (m, 10H) ; 5,72 (m, 2H) ; 6,78 (m, 2H) ; 7,14-7,27 (m, 10H) ; 7,40-7,43 (m, 2H) ; 7,60-7,61 (m, 2H) ; 7,79-7,83 (m, 4H) ; 8,09-8,12 (m, 2H) ; 8,48-8,49 (m, 2H) ; 8,97 (s, 2H).
Exemple 5 : tert-butyl {(1 /7)-2-[(4/?S)-2-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2- phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1 -[({(2fl)-3-[(4flS)-2- (1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-
5(4W)-yl]-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-oxoethyl} carbamate
5a. (4/?S)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1 ,5-a]pyrazine
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1e.
Huile jaune - MH+ expérimental = 348,18 ; M théorique = 347,42
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,86-1 ,91 (m, 1H) ; 2,09-2,14 (m, 1H) ; 2,63 (br, 1H) ; 2,71- 2,80 (m, 2H) ; 3,00 (ddd, 1 H) ; 3,26-3,30 (m, 1 H) ; 3,85 (dd, 1 H) ; 3,93-4,01 (m, 2H) ; 6,00 (s, 2H) ; 6,47 (s, 1 H) ; 6,89 (d, 1H) ; 7,19 (m, 1H) ; 7,24-7,31 (m, 6H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 31 ,56 ; 36,64 ; 41 ,91 ; 47,63 ; 52,06 ; 97,67 ; 101 ,03 ; 105,51 ; 108,53 ; 118,63 ; 125,88 ; 128,26 ; 128,47 ; 142,20 ; 143,44 ; 146,63 ; 147,70 ; 148,87.
5b. tert-butyl {(1 fl)-2-[(4/?S)-2-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1 -[({(2fl)-3-[(4/?S)-2-(1 ,3-benzodioxol-5- yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]-2-[(te/t- butoxycarbonyl) amino]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-oxoethyl}carbamate
Le composé de l'exemple 5 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Pâte jaune - [M+2H]2+ expérimental = 550,30 ; M théorique = 1099,34
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,35 (m, 18H) ; 2.06-2,11 (m, 4H) ; 2.63-2,66 (m, 4H) ; 2,81-3,13 (m, 4H) ; 3,82-4,84 (m, 10H) ; 5,66-5,71 (m, 2H) ; 6,01-6,02 (m, 4H) ; 6,56 (m, 2H) ; 6,89-6,92 (m, 2H) ; 7,15-7,28 (m, 14H) ; 7,55-7,61 (m, 2H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 28,27 ; 31 ,40 ; 32,49 ; 51 ,42, 55,05 ; 99,98 ; 101 ,13 ; 105, 58 ; 108,60 ;118,85 ; 125,95 ; 127,70 ; 128,40 ; 141 ,48 ; 141 ,64 ; 146,91 ; 147,76 ; 149,83.
Exemple 6 : ferf-butyl {(1 /?)-1-[({(2fl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3- [(4/?S)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4/?S)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate
6a. (4flS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1 ,5-a]pyrazine
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1e.
Huile jaune - MH+ expérimental = 394,22 ; M théorique = 393,48
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,86-1 ,91 (m, 1H) ; 2,11-2,16 (m, 1H) ; 2,67 (br, 1H) ; 2,72- 2,82 (m, 2H) ; 3,03 (ddd, 1H) ; 3,29-3,32 (m, 1H) ; 3,67 (br, 3H) ; 3,83 (br, 6H) ; 3,87
(dd, 1H) ; 3,96-4,03 (m, 2H) ; 6,57 (s, 1H) ; 7,04 (br, 2H) ; 7,16-7,20 (m, 1H) ; 7,26- 7,31 (m, 4H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 31,48; 36,61 ; 47,52; 51,95; 54,94; 55,82; 60,04; 98,02; 102,12; 125,77; 128,35; 128,40; 129,44; 136,77; 142,06; 143,35; 148,89 ; 153,05.
6b. tert-butyl {(1 fl)-1 -[({(2fl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4fîS)-4- (2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin- 5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4/?S)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate
Le composé de l'exemple 6 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide blanc - Point de fusion : 130-1360C
[M+2H]2+ expérimental = 596,30 ; M théorique = 1191 ,47
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,28-1,37 (m, 18H) ; 2.07-2,11 (m, 4H) ; 2.63-2,69 (m, 4H) ; 2,61-3,21 (m, 4H); 3,66-3,84 (m, 18H) ; 3,99-4,83 (m, 10H) ; 5,71-5,74 (m, 2H) ; 6,65-6,67 (m, 2H) ; 7,00-7,25 (m, 4H) ; 7,14-7,25 (m, 10H) ; 7,55-7,57 (m, 2H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 28,07; 31,63; 32,04; 36,11 ; 47,33; 48,63 ; 49,91 ; 51,45, 55,85; 60,00; 78,62 ; 99,56; 102,36; 125,75; 128,33; 128,92 ; 137,13; 140,28 ; 141,47 ; 149,76 ; 153,05 ; 155,40 ; 169,59.
Exemple 7 : tert-butyl {(1/?)-1-[({(2fl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3- [(4ffS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)- yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4HS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7- dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate
7a. (4/7S)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5-a] pyrazine
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1e.
Huile incolore - MH+ expérimental = 310,26 ; M théorique = 309,43
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,82-1 ,91 (m, 1H) ; 2,07-2,16 (m, 1 H) ; 2,67 (br, 1H) ; 2,72- 2,77 (m, 2H) ; 3,00 (ddd, 1H) ; 3,27-3,33 (m, 1H) ; 3,85 (d, 1H) ; 3,92-3,99 (m, 2H) ; 6,45 (s, 1 H) ; 7,04 (dd, 1 H) ; 7,17-7,20 (m, 1 H) ; 7,25-7,29 (m, 4H) ; 7,32 (dd, 1 H) ; 7,39 (dd, 1H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 31 ,53 ; 36,56 ; 41 ,81 ; 47,60 ; 52,01 ; 97,87 ; 123,49 ; 124,57 ; 125,89 ; 127,70 ; 128,47 ; 137,19 ; 142,14 ; 143,59 ; 144,73.
7b. tert-butyl {(1 R)-Λ -[({(2/?)-2-[(fert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4fîS)-4- (2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl} dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4/?S)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydro pyrazolo [1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate
Le composé de l'exemple 7 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide jaune clair - Point de fusion : 105-112°C
[M+2H]2+ expérimental = 512,46 ; M théorique = 1023,38
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,26-1,42 (m, 18H) ; 2.13-2,15 (m, 4H) ; 2.67-2,73 (m, 4H) ; 2,91-3,24 (m, 4H) ; 3,88-4,85 (m, 10H) ; 5,76-5,78 (m, 2H) ; 6,60-6,62 (m, 2H) ; 7,11-7,14 (m, 2H) ; 7,21-7,32 (m, 10H) ; 7,42 (s, 2H) ; 7,50 (s, 2H) 7,65-7,67 (m, 2H).
Exemple 8 : tert-butyl {(1 fl)-1 -[({(2ff)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4/?S)- 2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3- oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4f?S)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydro pyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
8a. (4/?S)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a] pyrazine
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1e.
Huile jaune - MH+ expérimental = 294,23 ; M théorique = 293,37
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,80-1 ,84 (m, 1H) ; 2,04-2,08 (m, 1 H) ; 2,57 (br, 1H) ; 2,63- 2,73 (m, 2H) ; 2,95 (ddd, 1H) ; 3,20-3,24 (m, 1H) ; 3,81 (dd, 1H) ; 3,88-3,94 (m, 2H) ; 6,28 (s, 1H) ; 6,45 (dd, 1H) ; 6,55 (dd, 1H) ; 7,09-7,24 (m, 5H) ; 7,57 (dd, 1H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 31,29 ; 36,26 ; 41 ,59 ; 47,53 ; 51 ,79 ; 97,62 ; 104,97 ; 111 ,38 ; 125,68 ; 128,29 ; 128,81 ; 141 ,69 ; 141 ,92 ; 142,94 ; 149,13.
8b. tert-butyl {(1 R)A -[({(2/7)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4fîS)-2-(2- furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]-3- oxopropyl} dithio)methyl]-2-[(4fîS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a] pyrazin-5(4 W)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
Le composé de l'exemple 8 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Huile jaune - [M+2H]2+ expérimental = 496,37 ; M théorique = 991 ,24
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,29-1 ,36 (m, 18H) ; 2.03-2,19 (m, 4H) ; 2.61-2,73 (m, 4H) ; 2,89-3,21 (m, 4H) ; 3,79-4,81 (m, 1OH) ; 5,51-5,71 (m, 2H) ; 6,40-6,47 (m, 2H) ; 6,50 (s, 2H) ; 6,63 (s, 2H) ; 7,11-7,28 (m, 1OH) ; 7,51-7,58 (m, 2H) ; 7,62 (s, 2H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 28,06; 31,38; 31,65 ; 38,20; 47,33; 48,37; 48,58; 49,95 ; 78,61 ; 99,50 ; 105, 36 ; 111,44 ; 125,75 ; 128,18 ;141,39 ; 139,88 ; 142,19 ; 148,64; 155,39; 164,55.
Exemple 9 : tert-butyl {(1 fl)-1 -[({(2fl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3- [(4flS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl} dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4/7S)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5- a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate
9a. (4fîS)-4-pentyl-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1e.
Huile jaune - MH+ expérimental = 270,22 ; M théorique = 269,40
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,88 (t, 3H) ; 1,30-1,34 (m, 4H) ; 1,44-1,46 (m, 2H) ; 1,57- 1,60 (m, 1H) ; 1,81-1,82 (m, 1H) ; 2,54 (br, 1H) ; 3,01 (ddd, 1H) ; 3,27 (dt, 1H) ; 3,85 (dd, 1H) ; 3,94-4,04 (m, 2H) ; 6,48 (s, 1H) ; 7,25 (tt, 1H) ; 7,36 (t, 2H) ; 7,75 (dd, 2H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 13,91 ; 22,04; 24,89; 31,31 ; 34,56; 41,77; 47,52; 52,33 ; 97,63 ; 124,87 ; 127,11 ; 128,48 ; 133,69 ; 143,67 ; 148.76.
9b. tert-butyl {(1 R)A -[({(2fl)-2-[(fert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4/?S)-4- pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4A7)-yl]propyl}dithio) methyl]-2-oxo-2-[(4/7S)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin- 5(4H)-yl]ethyl}carbamate
Le composé de l'exemple 9 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide jaune - Point de fusion : 94-1000C
[M+2H]2+ expérimental = 472,35 ; M théorique = 943,28
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,81-0,88 (m, 6H) ; 1 ,24-1 ,40 (m, 30H) ; 1 ,76 (m, 4H) ; 2,90-3,10 (m, 4H) ; 3,78-4,89 (m, 10H) ; 5,59-5,64 (m, 2H) ; 6,57-6,61 (m, 2H) ; 7,25- 7,30 (m, 2H) ; 7,35-7,40 (m, 4H) ; 7,48-7,55 (m, 2H) ; 7,71-7,76 (m, 2H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 13,80 ; 21 ,91 ; 27,30 ; 27,52 ; 28,06 ; 31 ,20 ; 33,78 ; 45,33, 47,20 ; 48,32 ; 78,52 ; 99,50 ; 124,84 ; 127,40 ; 128,56 ;133,17 ; 140,65 ; 149,74 ; 155,29 ; 164,43.
Exemple 10 : tert-butyl {(1/7)-1-[({(2fî)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4/?S)- 4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl} dithio)methyl]-2-[(4/?S)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin- 5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
10a. (4/?S)-4-butyl-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazine
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1e.
Huile jaune - MH+ expérimental = 256,24 ; M théorique = 255,36
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,90 (t, 3H) ; 1,32-1,46 (m, 4H) ; 1,58-1,60 (m, 1H) ; 1,81- 1,85 (m, 1H) ; 2,54 (br, 1H) ; 3,01 (ddd, 1H) ; 3,26 (dt, 1H) ; 3,85 (dd, 1H) ; 3,94-4,04 (m, 2H) ; 6,48 (s, 1H) ; 7,25 (tt, 1H) ; 7,36 (t, 2H) ; 7,75 (dd, 2H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 13,93; 22,18; 27,45; 34,29; 41,77; 47,52 ; 52,30; 97,64 ; 124,87 ; 127,11 ; 128,48 ; 133,69 ; 143,67 ; 148,77.
10b. tert-butyl {(1 /7)-1-[({(2H)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4fîS)-4-butyl-2- phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]- 2-[(4f?S)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2- oxoethyl}carbamate
Le composé de l'exemple 10 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f.
Solide blanc - Point de fusion : 95-1020C
[M+2H]2+ expérimental = 458,36 ; M théorique = 915,23
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,83-0,93 (m, 6H) ; 1,24-1,40 (m, 26H) ; 1,70 (m, 4H) ; 2,90-3,13 (m, 4H) ; 3,78-4,28 (m, 10H) ; 5,60-5,64 (m, 2H) ; 6,57-6,61 (m, 2H) ; 7,27- 7,30 (m, 2H) ; 7,35-7,40 (m, 4H) ; 7,49-7,55 (m, 2H) ; 7,73-7,76 (m, 2H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 13,78; 21,91 ; 27,52; 28,06; 31,20; 33,78; 45,22, 47,33; 48,31 ; 49,64; 78,71 ; 99,50; 124,84; 127,41 ; 128,56; 133,17; 140,58; 149,74; 155,14; 164,43. Exemple 11 : tert-butyl {(iflH-fK^/^-Ktert-butoxycarbonyOaminol-S- ^fîS^-^^-dichlorophenylM-^-phenylethyO-e^-dihydropyrazoloti^- a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4fîS)-2-(2,4-dichlorophenyl)- 4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2- oxoethyl}carbamate
Le composé ci-dessous est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 e.
MH+ expérimental = 372.13 ; M théorique = 372.30
11 b. tert-butyl {(1 /T)- 1 -[({(2/7)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4/7S)-2-(2,4- dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]-3- oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4/?S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
Le composé de l'exemple 11 est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1f. Solide jaune
[M+2H]2+ expérimental = 575,33 ; M théorique = 1149,10
Exemple 12 : (2/?)-3-({(2fl)-2-amino-3-[(4/?S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl- 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4/?S)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1- oxopropan-2-amine hydrochloride
On dissout le composé de l'exemple 1 (230 mg, 0,23 mmol) dans un mélange d'acétate d'éthyle (5mL) et d'éthanol (5mL). On ajoute HCI (2Λ/ dans Et2O, 2,9 mL, 5,8 mmol, 25 eq.) et on chauffe le milieu réactionnel à 600C pendant 2 heures et 30 minutes (CCM éluant : DCM / MeOH = 95 / 5, révélateur : ninhydrine), puis on laisse
Ia réaction refroidir à température ambiante. On collecte le précipité par filtration, on le lave 2 fois avec Et2O et on le sèche sous vide à 700C. On obtient 129 mg (60%) du composé de l'exemple 12.
Solide jaune clair
Point de fusion : 218°C (dec)
[M+2H]2+ expérimental = 398,40 ; M théorique = 795,13
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,88-1,85 (m, 26H) ; 3,19-3,58 (m, 4H) ; 4,22-4,99 (m, 10H) ; 5,01-5,19 (m, 2H) ; 5,57-5,68 (m, 2H) ; 6,55 (s, 2H) ; 7,26-7,30 (m, 2H) ; 7,36- 7,38 (m, 4H) ; 7,73-7,77 (m, 4H).
Exemple 13 : (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-oxo-3-[(4/?S)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)- 6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4/?S)-2- phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]propan-2- amine hydrochloride
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 12.
Solide jaune - Point de fusion : 2080C (dec)
[M+2H]2+ expérimental = 406,41 ; M théorique = 811 ,09
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 2,08-2,14 (m, 4H) ; 2,66-2,75 (m, 4H) ; 3,25-3,42 (m, 4H) ; 4,23-4,86 (m, 10H) ; 5,60-5,63 (m, 2H) ; 6,67 (s, 2H) ; 7,14-7,30 (m, 12H) ; 7,34-7,40 (m, 4H) ; 7,73-7,81 (m, 4H) ; 8,60-8,80 (m, 6H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 32,41 ; 36,73 ; 48,16 ; 49,68 ; 50,38 ; 125,93 ; 126,71 ; 128,46 ; 129,16 ; 129,52 ; 134,02 ; 140,47 ; 142,24 ; 150,77 ; 167,15.
Exemple 14 : (2/?)-3-({(2/î)-2-amino-3-oxo-3-[(4/?S)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin- 4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4AV)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4/7S)-4-
(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)- yl]propan-2-amine hydrochloride
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 12.
Solide blanc - Point de fusion : 227°C (dec)
[M+2H]2+ expérimental = 407,40 ; M théorique = 813,07
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 2,12 (m, 4H) ; 2,73-2,77 (m, 4H) ; 3,26-5,82 (m, 14H) ; 5,61-5,89 (m, 2H) ; 6,67 (s, 2H) ; 7,18-7,42 (m, 12H) ; 8,24-8,32 (m, 4H) ; 8,78-8,88 (m, 10H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 34,11 ; 36,07 ; 44,91 ; 48,48 ; 49,04 ; 52,06 ; 104,48 ; 122,06 ; 126,57 ; 126,72 ; 139,80 ; 141,67 ; 142,79 ; 145,56 ; 148,01 ; 166,88.
Exemple 15 : (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-oxo-3-[(4/?S)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin- 3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[[4RS)-A- (2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)- yl]propan-2-amine hydrochloride
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 12.
Solide jaune clair - Point de fusion : 2230C (dec)
[M+2H]2+ expérimental = 407,44 ; M théorique = 813,07
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 2,09-2,12 (m, 4H) ; 2,71-2,77 (m, 4H) ; 3,20-3,57 (m, 4H) ; 3,58-5,09 (m, 10H) ; 5,60-5,68 (m, 2H) ; 6,99-7,07 (s, 2H) ; 7,17-7,29 (m, 10H) ; 7,97- 7,99 (m, 2H) ; 8,73-8,90 (m, 10H) ; 9,21-9,24 (m, 2H).
Exemple 16 : (2/7)-3-({(2/7)-2-amino-3-[(4/7S)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2- phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1 - [(4fîS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4W)-yl]-1 -oxopropan-2-amine hydrochloride
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 12.
Solide beige - Point de fusion : 2210C (dec)
[M+2H]2+ expérimental = 450,17 ; M théorique = 899,11
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 2,08-2,11 (m, 4H) ; 2,65-2,77 (m, 4H) ; 3,21-3,52 (m, 4H) ; 3,89-4,83 (m, 10H) ; 5,50-5,74 (m, 2H) ; 6,53-6,64 (s, 2H) ; 6,88-6,93 (m, 2H) ; 7,16- 7,33 (m, 14H) ; 8,66-8,86 (m, 6H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 31 ,60 ; 35,78 ; 47,18 ; 48,54 ; 48,67 ; 49,45 ; 99,27 ; 100,97 ; 105,39 ; 108,42 ; 118,69 ; 125,87 ; 127,45 ; 128,23 ; 139,55 ; 141 ,36 ; 146,74 ; 147,58 ; 149,69 ; 166,29.
Exemple 17 : (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-oxo-3-[(4/?S)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1 - oxo-1-[(4/7S)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 12.
Solide jaune clair - Point de fusion : 2110C (dec)
[M+2H]2+ expérimental = 496,38 ; M théorique = 991 ,25
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 2,1 (m, 4H) ; 2,65-2,74 (m, 4H) ; 3,20-3,41 (m, 4H) ; 3,70- 3,71 (m, 6H) ; 3,75-3,80 (m, 12H) ; 3,93-5,78 (m, 12H) ; 6,64-6,75 (m, 2H) ; 6,96-7,03 (m, 4H) ; 7,15-7,25 (m, 1OH) ; 8,71-8,90 (m, 6H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 31 ,59 ; 32,04 ; 35,99 ; 47,28 ; 48,63 ; 48,87 ; 49,53 ; 55,86 ; 60,05 ; 99,80 ; 102,42 ; 125,80 ; 128,25 ; 128,80 ; 137,16 ; 139,62 ; 141,43 ; 149,78 ; 153,06 ; 166,99.
Exemple 18 : (2/7)-3-({(2ff)-2-amino-3-oxo-3-[(4fîS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2- thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 - [(4/?S)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4W)- yl]propan-2-amine hydrochloride
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 12.
Solide jaune clair - Point de fusion : 218°C (dec)
[M+2H]2+ expérimental = 412,36 ; M théorique = 823,14
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 2,04,2,07 (m, 4H) ; 2,59-2,69 (m, 4H) ; 3,18-3,49 (m, 4H) ; 3,81-4,89 (m, 10H) ; 5,51-5,73 (m, 2H) ; 6,51-6,52 (m, 2H) ; 7,00-7,02 (m, 2H) ; 7,11- 7,23 (m, 10H) ; 7,30-7,33 (m, 2H) ; 7,37-7,39 (m, 2H) ; 8,61-8,65 (m, 6H).
Exemple 19 : (2/7)-3-({(2fî)-2-amino-3-[(4/?S)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4fîS)-2-(2-furyl)- 4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2- amine hydrochloride
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 12.
Solide jaune clair - Point de fusion : 2070C (dec)
[M+2H]2+ expérimental = 396,37 ; M théorique = 791 ,01
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,96,2,21 (m, 4H) ; 2,62-2,71 (m, 4H) ; 3,23-3,58 (m, 4H) ; 3,92-4,93 (m, 10H) ; 5,61-5,76 (m, 2H) ; 6,40-6,53 (m, 4H) ; 6,67 (m, 2H) ; 7,11-7,28 (m, 10H) ; 7,67 (m, 2H) ; 8,69-8,92 (m, 6H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 31,43 ; 31,87 ; 35,72 ; 47,30 ; 48,48 ; 48,63 ; 49,41 ; 99,44 ; 111 ,52 ; 125,79 ; 128,22 ; 139,36 ; 141 ,35 ; 142,29 ; 148,45 ; 166,29.
Exemple 20 : (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-oxo-3-[(4fîS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4/7S)-4-pentyl-2- phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4ft)-yl]propan-2-arnine hydrochloride
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 12.
Solide beige - Point de fusion : 199-2040C (dec)
[M+2H]2+ expérimental = 372,30 ; M théorique = 743,06
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,78-0,87 (m, 6H) ; 1 ,25-1 ,38 (m, 12H) ; 1 ,75-1 ,83 (m, 4H) ; 3,19-3,43 (m, 4H) ; 3,84-4,39 (m, 10H) ; 5,44-5,67 (m, 2H) ; 6,56-6,65 (m, 2H) ; 7,26-7,30 (m, 2H) ; 7,34-7,39 (m, 4H) ; 7,73-7,77 (m, 4H) ; 8,63-8,80 (m, 6H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 13,93 ; 21 ,86 ; 24,88 ; 30,86 ; 31 ,09 ; 33,84 ; 47,17 ; 48,50 ; 48,67 ; 99,51 ; 124,87 ; 127,52 ; 128,48 ; 133,10 ; 139,83 ; 148,76 ; 165,99.
Exemple 21 : (2/?)-3-({(2/7)-2-amino-3-[(4/?S)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydro pyrazolo [1 ,5-a] pyrazin-5(4W)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1 -[(4/?S)-4-butyl-2-phenyl- 6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]-1 -oxopropan-2-amine hydrochloride
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 12.
Solide beige - Point de fusion : 210-2150C (dec)
[M+2H]2+ expérimental = 358,28 ; M théorique = 715,00
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,82-0,91 (m, 6H) ; 1,25-1 ,36 (m, 8H) ; 1 ,75-1 ,84 (m, 4H) ; 3,21-3,44 (m, 4H) ; 3,84-4,95 (m, 10H) ; 5,45-5,55 (m, 2H) ; 6,60-6,65 (m, 2H) ; 7,26- 7,29 (m, 2H) ; 7,34-7,39 (m, 4H) ; 7,73-7,77 (m, 4H) ; 8,63-8,81 (m, 6H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 13,83 ; 21 ,97 ; 27,33 ; 27,39 ; 33,62 ; 47,15 ; 48,75 ; 49,48 ; 99,51 ; 124,99 ; 127,52 ; 128,59 ; 133,10 ; 139,78 ; 149,78 ; 165,98.
Exemple 22 : (2/7)-3-({(2«)-2-amino-3-[(4/?S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2- phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1- [(4fîS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5- a]pyrazin-5(4W)-yl]-1 -oxopropan-2-amine hydrochloride
Le composé ci-dessus est synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 12.
Solide jaune pâle - Point de fusion : 198-2020C
MH+ expérimental = 947.28 ; M théorique = 948.87
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 2,09-2,15 (m, 4H) ; 2,66-2,76 (m, 4H) ; 3,27-3,42 (m, 4H) ; 3,98-4,42 (m, 10H) ; 6,66-6,73 (m, 2H) ; 7,16-7,28 (m, 10H) ; 7,43-7,45 (m, 2H) ; 7,66-7,69 (m, 2H) ; 7,76-7,79 (m, 2H) ; 8,60-8,79 (m, 6H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 32,41 ; 36,56 ; 48,23 ; 49,72 ; 50,27 ; 104,29 ; 126,74 ; 128,41 ; 129,17 ; 130,55 ; 131 ,68 ; 132,28 ; 132,63 ; 133,67 ; 139,93 ; 142,18 ; 147,29 ; 167,21.
Exemple 23 : te/t-butyl {(1 fl)-1 -[({(2fl)-2-[(fert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4S)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3- oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
23a. (4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a] pyrazine
Un solide blanc ; Point de fusion : 113°C
MH+ expérimental = 296,25 ; M théorique = 295,43
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,91-1 ,85 (m, 13H) ; 2,44 (s, 1H) ; 3,01 (ddd, 1H) ; 3,27 (dt, 1 H) ; 3,91-4,00 (m, 3H) ; 6,45 (s, 1H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,36 (t, 2H) ; 7,75 (d, 2H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 25,30 ; 25,56 ; 32,22 ; 33,54 ; 34,32 ; 42,05 ; 47,47 ; 49,66 ; 97,50 ; 124,86 ; 127,10 ; 128,48 ; 133,69 ; 144,17 ; 149,12.
23b. tert-butyl {(1 /3)-1-[({(2fr)-2-[(fe/t-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4S)-4-
(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyra2in-5(4W)-yl]-3- oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
On procède de façon analogue à la préparation du composé 1f.
Un solide blanc ; Point de fusion : 106-1080C
[M+2H]2+ expérimental = 498,35 ; M théorique = 995,36
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,24-1 ,40 (m, 18H) ; 0,85-1 ,93 (m, 26H) ; 2,79-3,07 (m, 4H) ; 3,41-4,77 (m, 10H) ; 5,73-5,75 (m, 2H) ; 6,52-6,55 (m, 2H) 7,24-7,28 (m, 2H) 7,45-7,48 (m, 2H) ; 7,71-7,77 (m, 4H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 25,40 ; 26,05 ; 27,98 ; 32,51 ; 33,07; 33, 16 ; 41,68 ; 46,09 ; 47,34 ; 49,65 ; 97,50 ; 124,86 ; 127, 10 ; 128,48 ; 133,69 ; 144, 17; 149, 12.
Exemple 24 : (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4S)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1- oxopropan-2-amine hydrochloride
On procède de façon analogue à la préparation du composé 12.
Solide jaune pâle
Point de fusion : 214-2190C
[M+2H]2+ expérimental = 398,40 ; M théorique = 795,13
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,88-1 ,90 (m, 26H) ; 3,18-3,42 (m, 4H) ; 3,87-4,80 (m, 10H) ; 5,22-5,63 (m, 2H) ; 6,43-6,58 (m, 2H) ; 7,26-7,30 (m, 2H) ; 7,34-7,39 (m, 4H) ; 7,73-7,77 (m, 4H) ; 8,70-8,75 (m, 6H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 25,35 ; 26,09 ; 32,52 ; 32,86 ; 38,08 ; 41 ,37 ; 46,98 ; 47,19 ; 48,62 ; 99,41 ; 124,85 ; 127,53 ; 128,22 ; 133,08 ; 139,94 ; 149,83 ; 165,86.
Exemple 25 : tert-butyl {(1 /7)-1-[({(2ff)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4fî)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3- oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4fl)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
25a. (4/7)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a] pyrazine
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 23a en utilisant le (1 S,2S)-TsDPEN au lieu du (1 /?,2f?)-TsDPEN. On obtient un solide blanc ; Point de fusion : 117-118°C
MH+ expérimental = 296,27 ; M théorique = 295,43
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,88-1 ,88 (m, 13H) ; 2,45 (s, 1H) ; 3,03 (ddd, 1 H) ; 3,26 (dt, 1 H) ; 3,91-4,00 (m, 3H) ; 6,45 (s, 1H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,37 (t, 2H) ; 7,75 (d, 2H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 25,60 ; 25,89 ; 26,16 ; 31 ,83 ; 33,15 ; 33,93 ; 41 ,65 ; 42,38 ; 47,47 ; 49,67 ; 97,50 ; 124,86 ; 127,10 ; 128,48 ; 133,69 ; 144,17 ; 148,72.
25b. tert-butyl {(1 /7)-1-[({(2fî)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4fî)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]-3- oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4fl)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
On procède de façon analogue à la préparation du composé 1f.
Un solide blanc ; Point de fusion : 114-139°C
[M+2H]2+ expérimental = 498,37 ; M théorique = 995,36
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,24-1 ,40 (m, 18H) ; 0,85-1,93 (m, 26H) ; 2,79-3,07 (m, 4H) ; 3,41-4,77 (m, 10H) ; 5,81-5,83 (m, 2H) ; 6,61-6,64 (m, 2H) 7,33-7,36 (m, 2H) 7,41-7,46 (m, 2H) ; 7,79-7,83 (m, 4H).
Exemple 26 : (1 fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-[(4/î)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4Λ)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1- oxopropan-2-amine hydrochloride
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 12.
Solide jaune blanc - Point de fusion : 212-217°C
[M+2H]2+ expérimental = 398,41 ; M théorique = 795,13
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,91-1 ,97 (m, 26H) ; 3,33-3,57 (m, 4H) ; 3,86-4,98 (m, 10H) ; 5,83 (m, 2H) ; 6,54-6,61 (m, 2H) ; 7,20-7,40 (m, 6H) ; 7,73-7,77 (m, 4H) ; 8,70- 8,75 (m, 6H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 25,55 ; 25,78 ; 26,04 ; 32,16 ; 33,10 ; 33,34 ; 38,00 ; 41 ,67 ; 46,37 ; 47,36 ; 48,37 ; 99,29 ; 125,02 ; 127,52 ; 128,60 ; 133,13 ; 140,40 ; 149,79 ; 166,78.
Exemple 27 : tert-butyl {(1 fl)-1 -[({(2/7)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4/?S)- 4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin- 5(6H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4fîS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl- 7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
On fait réagir le composé de l'exemple 1a (2,65 g, 11 ,5 mmol) dans le DMF (50 ml_) avec la te/t-butyl (3-bromopropyl)carbamate (3,55 g, 14,9 mmol, 1 ,3 eq.) en présence du carbonate de potassium (1,90 g, 13,7 mmol, 1 ,2 eq.). On chauffe le milieu réactionnel à 1100C pendant 6 heures (CCM, éluant : heptane / AcOEt = 98 / 2). On évapore ensuite le DMF et on dissout le résidu dans AcOEt. On le lave ensuite 2 fois avec de l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, puis on la filtre et on la concentre sous vide. On purifie le résidu sur SiO2 (éluant : heptane / AcOEt
= 60 / 40) pour obtenir le composé de l'exemple 27a (3,93 g, 72%) sous forme d'une huile translucide.
MH+ expérimental = 389,28 ; M théorique = 388,46
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,36 (s, 9H) ; 1 ,87-1 ,94 (tt, 2H) ; 2,91-2,97 (m, 2H) ; 3,30 (s, 3H) ; 3,68 (s, 3H) ; 4,35 (t, 2H) ; 6,81 (br, 1H) ; 7,13 (s, 1H) ; 7,31 (m, 1 H) ; 7,41 (m, 2H) ; 7,83 (m, 2H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 28,38 ; 30,74 ; 37,60 ; 49,04 ; 61 ,52 ; 77,68 ; 105,36 ; 125,35 ; 127,96 ; 128,83 ; 132,71 ; 134,88 ; 148,89 ; 155,71 ; 159,98.
27b. tert-butyl {3-[5-(cyclohexylacetyl)-3-phenyl-1 W-pyrazol-1-yl]propyl} carbamate
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 1c. On obtient une huile jaune.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,85-1 ,89 (m, 11H) ; 1 ,37 (s, 9H) ; 2,80 (d, 2H) ; 2,95 (m, 2H) ; 4,47 (t, 2H) ; 6,80 (br, 1H) ; 7,33 (m, 1H) ; 7,43 (m 2H) ; 7,66 (s, 1 H) ; 7,85 (m, 2H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 25,57 ; 25,76 ; 27,44 ; 28,19 ; 30,41 ; 32,50 ; 34,17 ; 37,37 ; 47,41 ; 49,52 ; 77,48 ; 109,28 ; 125,12 ; 127,92 ; 128,68 ; 132,20 ; 139, 77 ; 148,69 ; 155,49 ; 191,41.
MH+ expérimental = 426,31 ; M théorique = 425,57
27c. 4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-6W-pyrazolo[1 ,5-a][1 ,4] diazepine
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 1d. On obtient une huile jaune.
MH+ expérimental = 308,27 ; M théorique = 307,44
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,87-1 ,65 (m, 10H) ; 1 ,74-1 ,81 (m, 1 H) ; 2,12-2,15 (m, 2H) ; 2,73-2,78 (m, 2H) ; 3,53-3,56 (m, 2H) ; 4,26 (t, 2H) ; 7,02 (s, 1 H) ; 7,25 (m, 1 H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,80 (m, 2H).
27d. (4/?S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a] [1 ,4]diazepine
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 1e. On obtient une huile translucide.
MH+ expérimental = 310,31 ; M théorique = 309,45
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,89-1 ,85 (m, 15H) ; 2,49 (br, 1 H) ; 2,88-3,29 (ddd, 2H) ; 3,71-4,39 (m, 3H) ; 6,46 (s, 1H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,36 (t, 2H) ; 7,75 (d, 2H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 25,73 ; 25,90 ; 26,18 ; 29,83 ; 32,13 ; 33,52 ; 33,68 ; 41 ,02 ; 49,86 ; 50,60 ; 51 ,98 ; 99,89 ; 124,77 ; 126,92 ; 128,46 ; 133,72 ; 147,07 ; 150,29.
27e. terf-butyl {(1 /7)-1-[({(2fî)-2-[(fert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4fîS)-4- (cyclohexyl methyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4W-pyrazolo[1 ,5-a][1 ,4]diazepin-5(6H)- yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4f?S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8- dihydro-4W-pyrazolo[1 ,5-a][1 ,4]diazepin-5(6H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 1f. On obtient un solide jaune pâle
Point de fusion : 105-116°C
[M+2H]2+ expérimental = 512,42 ; M théorique = 1023,41
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,31-1 ,41 (m, 18H) ; 0,70-1,96 (m, 30H) ; 2,7-3,3 (m, 4H) ; 3,5-4,5 (m, 10H) ; 5,74 (m, 2H) ; 6,6 (m, 2H) 7,23-7,27 (m, 2H) 7,33-7,39 (m, 4H) ; 7,72-7,75 (m, 4H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 25,49 ; 35,74 ; 26,01 ; 27,97 ; 28,08 ; 28,59 ; 31 ,71 ; 32,92 ; 33,06 ; 33,41 ; 38,20 ; 50,07 ; 51 ,13 ; 54,85 ; 78,54 ; 99,49 ; 124,80 ; 124,89 ; 127,20 ; 128,52 ; 133,14 ; 133,18 ; 144,01 ; 147,71 ; 154,88 ; 155,03.
Exemple 28 : {(1 fl)-1 -[({(2Λ)-2-amino-3-[(4/?S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl- 7,8-dihydro-4W-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6W)-yl]-3-oxopropyl}dithio) methyl]-2-[(4/?S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo [1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-2-oxoethyl}amine hydrochloride
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 12.
Solide rosé pâle - Point de fusion : 198-2080C
[M+2H]2+ expérimental = 412,37 ; M théorique = 823,18
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,89-2,2 (m, 30H) ; 3,18-3,42 (m, 4H) ; 3,87-4,80 (m, 10H) ; 5,9 (m, 2H) ; 6,63-6,68 (m, 2H) ; 7,23-7,27 (m, 2H) ; 7,34-7,38 (m, 4H) ; 7,71- 7,76 (m, 4H) ; 8,56-8,74 (m, 6H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 25,41 ; 25,62 ; 25,73 ; 26,04 ; 31,55 ; 32,12 ; 32,92 ; 33,13 ; 33,20 ; 37,93 ; 48,86 ; 51 ,16 ; 99,49 ; 124,82 ; 127,32 ; 128,65 ; 133,09 ; 143,56 ; 147,80 ; 166,99.
Exemple 29 : (2fî)-2-amino-3-[(4/?S)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropane-1 -thiol hydrochloride
On dissout le composé de l'exemple 19 (93,7 mg ; 0,100 mmol) dans de l'ethanol, on ajoute du dithiothreitol (23 mg ; 0,150 mmol) et l'on chauffe la réaction au reflux pendant 5h sous atmosphère d'argon, puis à température ambiante pendant 12h. On refroidit la réaction à 5°C puis on ajoute du TBME puis de TEt2O. On recueille le précipité sur frite et on le lave à I1Et2O, puis on le sèche sous vide, pour obtenir un solide beige (85 mg, 90%).
[M+H] + expérimental = 397,22 ; M théorique = 396,51
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 2,09-2,14 (m, 2H) ; 2,66-2,75 (m, 2H) ; 3,2-3,6 (m, 3H) ; 3,8-4,9 (m, 5H) ; 5,65-5,80 (m, 1H) ; 6,48-6,54 (m, 2H) ; 6,67 (m, 1H) ; 7,15-7,29 (m, 5H) ; 7,67 (m, 1 H) ; 8,4-8,9 (m, 3H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 24,65 ; 31 ,45 ; 35,68 ; 38,07 ; 47,26 ; 48,76 ; 49,25 ; 51 ,34 ; 105,55 ; 111,49 ; 125,81 ; 128,25 ; 139,38 ; 141 ,02 ; 142,28 ; 148,45 ; 166,56.
Exemple 30 : terf-butyl {(1fl)-1-[({(2fl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3- [(4/?S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)- yl]-3-oxopropyl}diselanyl)methyl]-2-[(4ffS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4f/)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
On procède de façon analogue à la préparation de le composé 1f en employant de la Λ/,Λ/'-di-Boc-L-selenocystine. On obtient un solide jaune pâle.
Point de fusion : 117-1200C
[M+H]+ expérimental monoisotopique = 1091 ,47 ; M moyenne isotopique = 1089,15
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,25-1 ,37 (m, 18H) ; 0,83-1 ,74 (m, 26H) ; 2,9-3,4 (m, 4H) ; 3,7-4,8 (m, 10H) ; 5,73 (m, 2H) ; 6,39-6,55 (m, 2H) 7,25-7,29 (m, 2H) 7,34-7,44 (m, 4H) ; 7,71-7,76 (m, 4H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 25,40 ; 25,54 ; 25,68 ; 26,06 ; 31 ,21 ; 32,55 ; 32,75 ; 32,97 ; 33,14 ; 38,89 ; 47,33 ; 124,85 ; 127,42 ; 128,59 ; 133,16 ; 140,82 ; 149,66 ; 154,67 ; 169,48.
Exempte 31 : {(1 fl)-1 -[({(2fl)-2-amino-3-[(4/?S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl- 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}diselanyl)methyl]-2- [(4/?S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4rt)- yl]-2-oxoethyl}amine hydrochloride
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 12.
Solide jaune clair
Point de fusion : 217-2200C (dec)
[M+H]+ expérimental monoisotopique = 891 ,4 ; M moyenne isotopique = 888,92
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,88-1,84 (m, 26H) ; 3,41-3,46 (m, 4H) ; 3,87-4,78 (m, 10H) ; 5,60-5,63 (m, 2H) ; 6,56 (s, 2H) ; 7,26-7,30 (m, 2H) ; 7,35-7,39 (m, 4H) ; 7,75- 7,78 (m, 4H) ; 8,63 (br, 6H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 25,35 ; 26,07 ; 29,20 ; 32,48 ; 32,88 ; 32,93 ; 41 ,35 ; 46,96 ; 49,86 ; 99,38 ; 125,04 ; 127,52 ; 128,57 ; 133,08 ; 139,91 ; 149,82 ; 166,07.
Exempte 32 : (2fl)-3-({(2/7)-2-amino-3-oxo-3-[(4/?S)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin- 2-yl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4RS)-A- (2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)- yl]propan-2-amine hydrochloride
On procède de façon analogue à la préparation de l'exemple 12.
Solide blanc - Point de fusion : 232-234°C (dec)
[M+2H]2+ expérimental = 407,51 ; M théorique = 813,07
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 2,12 (m, 4H) ; 2,66-2,80 (m, 4H) ; 3,24-5,85 (m, 14H) ; 5,62-5,85 (m, 2H) ; 6,67 (s, 2H) ; 7,16-7,71 (m, 12H) ; 8,17-8,32 (m, 4H) ; 8,69-8,91 (m, 10H).
RMN-13C (δ ppm, DMSO) : 31 ,02 ; 31 ,17 ; 35,41 ; 37,70 ; 47,59 ; 48,35 ; 49.04 ; 102,50 ; 121,42 ; 124,17 ; 125,61 ; 127,95 ; 128,07 ; 140, 35 ; 140,89 ; 166, 74.
Etude pharmacologiαue des produits de l'invention
Protocole .des teste : caractérisation de l'activité anti-proliférative :
A titre d'exemple, on étudiera l'effet d'un traitement sur trois lignées de cellules humaines DU 145, LNCaP et A2058 par les composés des exemples décrits précédemment. Les lignées cellulaires DU 145 et LNCaP (cellules humaines de cancer de la prostate) et A2058 (cellules humaines de cancer du mélanome) ont été acquises auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA). Les cellules placées dans 80 μl de milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10% de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 50000 unités/l de pénicilline et 50 mg/l streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) ont été ensemencées sur une plaque de 96 puits au jour 0. Les cellules ont été traitées au jour 1 pendant 96 heures avec des concentrations croissantes de chacun des composés à tester jusqu'à 10 μM. A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WST1 par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules viables conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Ces tests sont effectués en double avec 8 déterminations par concentration testée. Pour chaque composé à tester, les valeurs incluses dans la partie linéaire de la sigmoïde ont été retenues pour une analyse en régression linéaire et utilisées pour estimer la concentration inhibitrice Cl50. Les produits sont solubilisés dans le diméthylsulfoxide (DMSO) à 10'2 M et utilisés en culture avec 0, 1 % DMSO en final.
Résu!tatsmdesjests :
a) Les composés des exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées DU 145 une Cl50 inférieure ou égale à :
- 20 μM : exemples : 16 ; 21 ; 22 ;
- 15 μM : exemples : 13 ; 17 ; 18 ; 19 ; 20 ; 24
- 10 μM : exemples : 12
b) Les composés des exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées LNCaP une Cl50 inférieure ou égale à :
- 10 μM : exemples : 3 ; 14 ; 15 ; 16 ; 17 ; 20
- 5 μM : exemples : 18 ; 19 ; 21
- 1 μM : exemples : 12 ; 13 ; 22 ; 24
c) Les composés des exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées A2058 une Cl50 inférieure ou égale à :
- 30 μM : exemples : 14 ; 16
- 20 μM : exemples : 15 ; 17 ; 18 ; 19
- 10 mM : exemples : 12 ; 13 ; 20 ; 21 ; 22 ; 24.
Claims
1. Composé de formule générale (I)
Z représente un atome hydrogène ou un radical de formule générale
R1 et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical aryle ou hétéroaryle, les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants idendiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, aryle, aryloxy, -NRR1, -C(O)-NRR1, -NRN- C(O)R1, -SO2-R, -SiRR1R" ou un hétérocycloalkyle ; ou bien un radical de formule
R3 représente un radical (CrC8)alkyle ou un radical cycloalkylalkyle, aryle ou arylalkyle, le groupe aryle des radicaux aryle et arylalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants idendiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, aryle, aryloxy, -NRR1, -C(O)- NRR1, -NRN-C(O)R1 , -SO2-R, -SiRR1R" ou un hétérocycloalkyle ; RN représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R, R1 et R" représentent, indépendamment, un radical alkyle ou aryle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule -CO-O-R5 ;
R5 représente un radical alkyle ou arylalkyle ;
n représente le nombre entier 1 ou 2 ;
X représente un atome de souffre ou un atome de sélénium ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Z représente un atome d'hydrogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Z représente un radical de formule générale
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
4. Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X représente un atome de soufre ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
5. Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X représente un atome de sélénium ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
6. Composé selon l'une revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
7. Composé selon l'une revendications précédentes, caractérisé en ce que R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule -CO-O-R5 et R5 représente un radical alkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
8. Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que n est égal à 1 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
9. Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R1 représente un radical aryle ou hétéroaryle, le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants idendiques ou différents choisis parmi halo et alkoxy,
ou bien un radical de formule
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
10. Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R3 représente un radical alkyle en C4-C8, arylalkyle ou cycloalkylalkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
11. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
12. Composé selon l'une des revendications 1 et 11 , caractérisé en ce que R3 représente un radical cycloalkylalkyle ou arylalkyl ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
13. Composé selon l'une des revendications 1 et 11 à 12 caractérisé en ce que R1 représente un radical aryle ou hétéroaryle, le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants halo idendiques ou différents ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
14. Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R1 représente un radical hétéroaryle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
15. Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une des caractéristiques suivantes : - le radical cycloalkyle des groupes cycloalkyle et cycloalkylalkyle, est le radical hexyle ;
- le radical aryle des groupes aryle et arylalkyle, est le radical phényle, et
- l'hétéroaryle est choisi parmi les radicaux suivants ; furyle, thiényle, pyridinyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
16. Composé selon l'une des revendications 1 à 15 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
- tert-butyl {(1 f?)-1-[({(2fl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4HS)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl} dithio)methyl]-2-[(4/?S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a] pyrazin-5(4A7)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 /?)-1-[({(2fl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4fîS)-2-phenyl-4- (2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2- oxo-2-[(4fîS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)- yl]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 f?)-1-[({(2fî)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4f?S)-4-(2- phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4f?S)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 fî)-1 -[({(2fl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4fîS)-4-(2- phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] propyl} dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4flS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydro pyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4AV)-yl]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 fl)-2-[(4fîS)-2-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1 -[({(2fl)-3-[(4fîS)-2-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-4- (2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-[(tert-butoxycarbonyl) amino]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 H)-1-[({(2fl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4fîS)-4-(2- phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 )5-a]pyrazin-5(4H)-yl] propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4fîS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ; - tert-butyl {(1 fl)-1-[({(2f?)-2-[(te/t-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4fîS)-4-(2- phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-clihydropyra2θlo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio) methyl]-2-oxo-2-[(4/?S)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6)7-clihydropyrazolo[1 ,5- a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ;
- tert-butyl {(1 fl)-1 -[({(2fl)-2-[(terf-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4A?S)-2-(2-f uryl)-4-(2- phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2- [(4ffS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]-2- oxoethyljcarbamate ;
- tert-butyl {(1 fl)-1-[({(2f?)-2-[(te/t-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4fîS)-4-pentyl-2- phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-
[(4fîS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl} carbamate ;
- tert-butyl {(1 fî)-1-[({(2f?)-2-[(te/t-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4fî^-4-butyl-2-phenyl- 6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4f?S)-4- butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- terf-butyl {(1 /7)-1-[({(2fî)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4flS)-2-(2,4- dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3- oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4fîS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- (2H)-3-({(2fî)-2-amino-3-[(4fîS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4/:?S)-4- (cyclohexylmethyl)-2-pheny;l-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1- oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2fl)-3-({(2π)-2-amino-3-oxo-3-[(4/?S)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydro pyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4fî^-2-phenyl-4-(2- phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride ;
- (2fî)-3-({(2fl)-2-amino-3-oxo-3-[(4f?S)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4fîS)-4-(2- phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2- amine hydrochloride ; - (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-oxo-3-[(4f?S)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4/?S)-4-(2- phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4/-/)-yl]propan-2- amine hydrochloride ;
- (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-[(4fîS)-2-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1 -[(4fîS)-2-(1 ,3- benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1- oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-oxo-3-[(4ffS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4/-/)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4f?S)-4-(2- phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] propan-2-amine hydrochloride ;
- (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-oxo-3-[(4fîS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4/?S)-4-(2- phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride
- (2fl)-3-({(2fî)-2-amino-3-[(4fîS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4fîS)-2-(2-furyl)-4-(2- phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2fî)-3-({(2f?)-2-amino-3-oxo-3-[(4fîS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a] pyrazin-5(4A7)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4fîS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4W)-yl]piOpan-2-amine hydrochloride ;
- (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-[(4flS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin- 5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1 -[(4f?S)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-[(4/:?S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6)7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4AV)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4fîS)-2-(2,4- dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1- oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- terf-butyl {(1 fl)-1-[({(2f?)-2-[(terf-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4S)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3- oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ;
- (2fl)-3-({(2fl)-2-amino-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4/-/)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4S)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1 - oxopropan-2-amine hydrochloride ;
- tert-butyl {(1 F9-1-[({(2F0-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4fl)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4AY)-yl]-3- oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4fl)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
- (1 /?)-3-({(2f?)-2-amino-3-[(4fl)-4-(cyclohexylπnethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyràzin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4fl)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4^/)-yl]-1- oxopropan-2-amine hydrochloride
- tert-butyl {(1 /=î)-1 -[({(2fl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4fîS)-4-
(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1 ,5-a][1 ,4]diazepin-5(6AV)-yl]-3- oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H- pyrazolo[1 ,5-a][1 ,4]diazepin-5(6H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
- {(1 flH -[({(2/?)-2-amino-3-[(4flS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H- pyrazolo[1 ,5-a][1 ,4]diazepin-5(6W)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4f?S)-4-
(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1 ,5-a][1,4]diazepin-5(6W)-yl]-2- oxoethyljamine hydrochloride
- (2fl)-2-amino-3-[(4f?S)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropane-1 -thiol hydrochloride
- tert-butyl {(1 fl)-1 -[({(2fl)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4fîS)-4-
(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3- oxopropyl}diselanyl)methyl]-2-[(4/:fS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate
- {(1 fl)-1 -[({(2fl)-2-amino-3-[(4fîS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydro pyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}diselanyl)methyl]-2-[(4f?S)-4-
(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2- oxoethyljamine hydrochloride ; - (2H)-3-({(2fl)-2-amino-3-oxo-3-[(4fîS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6,7- dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1 -oxo-1 -[(4HS)-4-(2- phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6,7-dihydropyrazolo[1 ,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2- amine hydrochloride ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
17. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Vl)
dans laquelle les radicaux R1, R2 et R3 et n sont tels que définis à la revendication 1 , avec un acide carboxylique de formule générale (VII)
dans laquelle R5 et X sont tels que définis à la revendication 1 , dans des conditions dites de couplage peptidique, à une température comprise entre O0C et 3O0C, dans un solvant aprotique, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Z est différent de l'atome d'hydrogène et R4 représente le radical -CO-O-R5 ,
- composé de formule (I) dans laquelle R4 représente le radical -CO-O-R5 qui peut être déprotégé, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle Z est différent de l'atome d'hydrogène et R4 représente l'atome d'hydrogène,
- et enfin le composé de formule (I) dans laquelle Z est différent de l'atome d'hydrogène qui peut être réduit pour obtenir le composé correspondant de formule
(I) dans laquelle Z représente l'atome d'hydrogène.
18. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 16 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
19. A titre de médicament, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 16 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
20. Utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 16 ou un des sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les cancers, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto- immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires, les allergies ou la douleur.
21. Utilisation selon la revendication 20, caractérisée en ce que le médicament est destiné à traiter ou prévenir les cancers.
22. Utilisation selon la revendication 21 , caractérisée en ce que les cancers sont choisis parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
23. Composé de formule générale (Vl)
sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle les radicaux R1, R2 et R3 et n sont tels que définis à la revendication 1.
24. Procédé de préparation d'un composé de formule (Vl) tel que défini à la revendication 23, caractérisé en ce que l'on soumet le composé (IV) 
dans laquelle les radicaux R , R et R et n sont tels que définis à la revendication 1 ,
à des conditions acides pour libérer la fonction aminé et former, après neutralisation, le composé (V)
dans laquelle les radicaux R1, R2 et R3 et n sont tels que définis à la revendication 1 , puis la fonction imine du composé de formule générale (V) ainsi formé est alors soumise à des conditions réductrices pour donner l'aminé cyclique correspondante (Vl).
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