CN113801119B - 一种吡唑并[1,3,5]三嗪类化合物的合成方法 - Google Patents
一种吡唑并[1,3,5]三嗪类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种吡唑并嘧啶类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明的技术方案要点为：将芳香醛类化合物、3‑氨基吡唑类化合物和碘化铵溶于溶剂中，再加入氧化剂，然后于130‑150℃反应制得目标产物吡唑并[1,3,5]三嗪类化合物。本发明合成过程简单高效，通过一锅串联反应一步直接制得吡唑并[1,3,5]三嗪类化合物，合成过程不需要催化剂，不需要添加剂，操作方便，原料简单，反应条件温和，底物适用范围广。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种吡唑并[1,3,5]三嗪类化合物的合成方法。
背景技术
研究表明，吡唑并[1,3,5]三嗪是嘌呤的电子等排体，能够用于靶向嘌呤的信号受体和酶。因此，吡唑并[1,3,5]三嗪衍生物具有多种生物活性，例如促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂、***素(CB1)受体拮抗剂、腺苷(A)受体拮抗剂、抗胸苷磷酸化酶(TP)抑制剂、酪蛋白激酶II(CK2)抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK2)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE4、PDE10)抑制剂、酪氨酸苏氨酸激酶(TTK)抑制剂、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗惊厥、抗偏头痛、抗抑郁和抗焦虑作用，在生物和医药等领域具有重要的应用价值。而目前相关文献中报道的吡唑并[1,3,5]三嗪类化合物的合成方法主要依赖于3-氨基吡唑与预制备的含氮1,3-双亲电试剂的缩合反应和N-吡唑基脒的杂环化反应。虽然这些方法通常是可靠的，但其中很多都涉及到底物需要预先制备、底物范围窄、反应条件苛刻、后处理繁琐等缺点，这在很大程度上限制了该类合成方法在实际生产中的应用。因此，研究并开发以廉价的试剂为原料、经由简便的操作步骤高效合成吡唑并[1,3,5]三嗪类化合物的方法，不仅具有一定的理论意义，而且具有重要的应用价值。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种吡唑并[1,3,5]三嗪类化合物的合成方法，该方法从简单的原料出发，通过一锅串联反应一步制得目标产物吡唑并[1,3,5]三嗪类化合物，合成过程操作方便，反应条件温和，底物适用范围广，适合于工业化生产。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种吡唑并[1,3,5]三嗪类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将芳香醛类化合物1、3-氨基吡唑类化合物2和碘化铵溶于溶剂中，再加入氧化剂，然后于130-150℃反应制得目标产物吡唑并[1,3,5]三嗪类化合物3，该合成方法中的反应方程式为：
其中R1为苯基、取代苯基、2-萘基、噻吩基、吡啶基或喹啉基，该取代苯基为3,4-二甲基苯基、2,4-二氯基苯基或一元取代苯基，一元取代苯基苯环上的取代基为甲基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、硫甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲酯基、甲砜基或硝基，R2为氢、乙酯基、甲酯基或氰基，R3为氢或甲基，溶剂为氯苯、碘苯、溴苯、邻二氯苯或邻二甲苯，氧化剂为二叔丁基过氧化物(DTBP)、过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)、二甲亚砜(DMSO)、氧气或空气。
进一步优选，所述氧化剂为二叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酸叔丁酯或二甲亚砜时，醛类化合物1、3-氨基吡唑类化合物2、碘化铵与氧化剂的投料摩尔比为2:1:1:3，醛类化合物1与溶剂的投料配比为1mmol:4mL。
进一步优选，所述氧化剂为二叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酸叔丁酯、二甲亚砜或氧气时，合成过程在密封条件下进行；所述氧化剂为空气时，合成过程在敞开条件下进行。
进一步优选，所述吡唑并[1,3,5]三嗪类化合物为下列化合物之一：
本发明与现有技术相比具有以下优点和有益效果：1、本发明合成过程为一锅串联反应，过程简单、高效，同时避免了由于多步反应中多种试剂的使用以及对各步反应中间体的纯化处理等引起的资源浪费和环境污染；2、本发明原料廉价易得；3、本发明反应条件不需要催化剂，不需要添加剂、操作简便；4、本发明底物的适用范围广。因此，本发明为吡唑并[1,3,5]三嗪类化合物的合成提供了一种经济实用且绿色环保的新方法。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在35mL反应瓶中加入苯甲醛1a(106mg,1mmol)、3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)得到淡黄色固体产物3a(161.7mg,94％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.89–8.82(m,2H),8.75–8.68(m,2H),8.65(s,1H),7.74–7.69(m,1H),7.68–7.62(m,2H),7.60–7.51(m,3H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)162.2,160.7,154.7,151.1,149.2,135.4,133.6,132.3,131.5,129.9,129.3,128.7,128.6,103.0,60.6,14.5；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C20H16N4NaO2:367.1165；found:367.1163。
实施例2
在35mL密封管中加入1a(106mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)、二叔丁基过氧化物(219mg,1.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)得到淡黄色固体产物3a(135.9mg,79％)。
实施例3
在35mL密封管中加入1a(106mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)、过氧化苯甲酸叔丁酯(291mg,1.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)得到淡黄色固体产物3a(134.1mg,78％)。
实施例4
在35mL密封管中加入1a(106mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)、二甲亚砜(117mg,1.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)得到淡黄色固体产物3a(58.5mg,34％)。
实施例5
在50mL的Schlenk管中加入1a(106mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后在O2氛围下置于140℃金属浴中搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)得到淡黄色固体产物3a(141mg,82％)。
实施例6
在35mL反应瓶中加入1a(106mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)得到淡黄色固体产物3a(146.2mg,85％)。
实施例7
在35mL反应瓶中加入1a(106mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和碘苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)得到淡黄色固体产物3a(142.8mg,83％)。
实施例8
在35mL反应瓶中加入1a(106mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和溴苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)得到淡黄色固体产物3a(147.9mg,86％)。
实施例9
在35mL反应瓶中加入1a(106mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二甲苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)得到淡黄色固体产物3a(141mg,82％)。
实施例10
在35mL反应瓶中加入1a(106mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于130℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)得到淡黄色固体产物3a(135.9mg,79％)。
实施例11
在35mL反应瓶中加入1a(106mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于150℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)得到淡黄色固体产物3a(158.2mg,92％)。
实施例12
在35mL反应瓶中加入1b(120mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)得到白色固体产物3b(176.7mg,95％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.75(d,J＝8.4Hz,2H),8.60(s,1H),8.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),2.48(s,3H),2.44(s,3H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)162.3,160.7,154.4,151.2,148.9,144.5,142.8,132.7,131.5,129.3,129.2,127.1,102.5,60.4,21.8,21.7,14.5；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C22H20N4NaO2:395.1478；found:395.1477。
实施例13
在35mL反应瓶中加入1c(162mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)得到淡黄色固体产物3c(191.5mg,84％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.78–8.74(m,2H),8.65–8.60(m,3H),7.68–7.64(m,2H),7.58–7.54(m,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H),1.41(s,9H),1.39(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)162.4,160.8,157.4,155.8,154.6,151.1,149.0,132.8,131.3,129.1,127.1,125.6,102.6,60.5,35.2,35.0,31.2,31.0,14.5；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C28H32N4NaO2:479.2417；found:479.2416。
实施例14
在35mL反应瓶中加入1d(136mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到黄色固体产物3d(171.7mg,85％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.98–8.91(m,2H),8.67–8.62(m,2H),8.59(s,1H),7.12–7.07(m,2H),7.05–7.00(m,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)；163.9,163.0,162.5,160.3,153.7,151.4,148.8,133.8,131.1,128.2,122.2,113.9,102.1,60.4,55.6,55.4,14.5.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd forC22H20N4NaO4:427.1377；found:427.1378。
实施例15
在35mL反应瓶中加入1e(150mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到黄色固体产物3e(187.9mg,87％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.95–8.90(m,2H),8.65–8.60(m,2H),8.58(s,1H),7.10–7.05(m,2H),7.03–6.98(m,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),4.19–4.11(m,4H),1.51–1.44(m,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)163.3,162.5,162.4,160.4,153.7,151.4,148.7,133.8,131.1,128.0,122.0,114.3(3),114.3(1),102.0,63.9,63.6,60.4,14.7,14.6,14.5；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcdfor C24H24N4NaO4:455.1690；found:455.1689。
实施例16
在35mL反应瓶中加入1f(152mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝15/1，v/v)得到黄色固体产物3f(146.1mg,67％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.87–8.82(m,2H),8.62–8.55(m,3H),7.44–7.39(m,2H),7.37–7.32(m,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),2.58(s,3H),2.57(s,3H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)162.3,160.2,153.9,151.2,148.9,147.1,144.5,131.8,131.7,129.5,125.7,125.3,124.8,102.5,60.5,14.9,14.7,14.5；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C22H20N4NaO2S2:459.0920；found:459.0919。
实施例17
在35mL反应瓶中加入1g(124mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝15/1，v/v)得到白色固体产物3g(161.5mg,85％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.99–8.93(m,2H),8.70–8.64(m,2H),8.62(s,1H),7.34–7.28(m,2H),7.23–7.17(m,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)167.3,166.9,164.7,164.3,162.1,159.5,153.4,151.0,149.2,134.4,134.3,131.6,131.5(0),131.4(7),131.4,125.9(3),125.9(0),116.0,115.9,115.8,115.7,102.9,60.6,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C20H14F2N4NaO2:403.0977；found:403.0975。
实施例18
在35mL反应瓶中加入1h(140.5mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)得到白色固体产物3h(190mg,92％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.87–8.81(m,2H),8.61(s,1H),8.58–8.52(m,2H),7.62–7.54(m,2H),7.50–7.44(m,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)161.9,159.4,153.5,150.9,149.2,140.3,138.7,133.6,132.9,130.4,128.9(3),128.9(1),128.0,103.1,60.6,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C20H14Cl2N4NaO2:435.0386；found:435.0389。
实施例19
在35mL反应瓶中加入1i(185mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)得到淡黄色固体产物3i(225.9mg,90％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.79–8.73(m,2H),8.63(s,1H),8.54–8.46(m,2H),7.79–7.73(m,2H),7.67–7.62(m,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)161.9,159.6,153.7,150.9,149.3,134.1,132.9,131.9,130.6,129.2,128.5,127.5,103.2,60.7,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C20H14Br2N4NaO2:524.9356；found:524.9353。
实施例20
在35mL反应瓶中加入1j(174mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)得到淡绿色固体产物3j(223.2mg,93％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.96(d,J＝8.0Hz,2H),8.74(d,J＝8.0Hz,2H),8.66(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)161.7,158.9,153.5,150.7,149.6,138.2,135.1,134.8,133.9,133.6,132.8,131.9,129.4,125.6(8),125.6(5),125.6(1),125.5(7),125.5(5),125.5(1),125.4(8),125.4,125.2,124.8,122.5,122.1,103.8,60.8,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcdfor C22H14F6N4NaO2:503.0913；found:503.0913。
实施例21
在35mL反应瓶中加入1k(190mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)得到淡黄色固体产物3k(225.3mg,88％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.00–8.93(m,2H),8.72–8.65(m,2H),8.64(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)161.9,159.2,153.3,153.0,152.3,150.8,149.4,133.7,133.5,131.0,127.8,121.6(4),121.5(9),120.5,120.2,119.1,119.0,103.3,60.7,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C22H14F6N4NaO4:535.0811；found:535.0811。
实施例22
在35mL反应瓶中加入1l(131mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，v/v)得到黄色固体产物3l(159.6mg,81％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.03(d,J＝8.4Hz,2H),8.79(d,J＝8.4Hz,2H),8.73(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)161.6,158.5,153.2,150.6,149.9,138.9,133.4,132.5,132.2,132.0,129.6,118.3,117.7,117.0,115.6,104.2,60.9,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd forC22H14N6NaO2:417.1070；found:417.1073。
实施例23
在35mL反应瓶中加入1m(164mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝8/1，v/v)得到淡黄色固体产物3m(188.6mg,82％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.93(d,J＝8.4Hz,2H),8.72(d,J＝8.4Hz,2H),8.67(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,2H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(s,3H),3.98(s,3H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)166.5,166.0,161.8,159.4,153.8,150.8,149.5,139.0,134.3,133.4,133.2,131.5,129.8,129.5,129.1,103.7,60.7,52.6,52.4,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C24H20N4NaO6:483.1275；found:483.1278。
实施例24
在35mL反应瓶中加入1n(184mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，v/v)得到淡黄色固体产物3n(162.5mg,65％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.07(d,J＝8.4Hz,2H),8.89(d,J＝8.4Hz,2H),8.75(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,2H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.17(s,3H),3.15(s,3H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):161.6,158.6,153.4,150.6,150.0,144.8,143.6,139.9,134.4,132.5,130.1,127.8,127.6,104.4,61.0,44.4(3),44.3(7),14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C22H20N4NaO6S2:523.0716；found:523.0718。
实施例25
在35mL反应瓶中加入1o(120mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)得到白色固体产物3o(133.9mg,72％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.61(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.57–7.51(m,1H),7.45–7.39(m,3H),7.37–7.32(m,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),2.89(s,3H),2.38(s,3H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)162.9,162.3,157.1,149.5,149.2,139.8,137.7,134.8,132.1,131.8,131.7,131.2,131.1,129.7(8),129.7(6),126.0,125.9,103.6,60.6,22.8,20.2,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C22H20N4NaO2:395.1478；found:395.1482。
实施例26
在35mL反应瓶中加入1p(124mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝15/1，v/v)得到淡黄色固体产物3p(106.4mg,56％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.65(s,1H),8.41(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.01–7.96(m,1H),7.72–7.66(m,1H),7.57–7.51(m,1H),7.42(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.37–7.32(m,1H),7.32–7.28(m,1H),7.27–7.21(m,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)163.4,162.0,161.9,160.8,159.4,159.3(4),159.2(9),153.4,149.5,134.6,134.5,133.6,133.5,132.5,131.7(2),131.7(0),124.5(5),124.5(1),124.3,124.2,124.0(4),123.9(6),118.6,118.4,117.4,117.2,116.8,116.6,104.1,60.8,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C20H14F2N4NaO2:403.0977；found:403.0977。
实施例27
在35mL反应瓶中加入1q(120mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)得到淡黄色固体产物3q(163.7mg,88％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.61(s,1H),8.60–8.55(m,2H),8.51–8.44(m,2H),7.53–7.45(m,2H),7.43–7.34(m,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),2.51(s,3H),2.47(s,3H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)162.2,160.7,154.7,151.0,148.9,138.3,138.2,135.2,134.3,133.0,131.7,129.8,129.6,128.6,128.4,128.3,126.5,102.7,60.4,21.5,21.4,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C22H20N4NaO2:395.1478；found:395.1476。
实施例28
在35mL反应瓶中加入1r(136mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到淡黄色固体产物3r(161.6mg,80％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.62(s,1H),8.43(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),8.40–8.37(m,1H),8.29–8.23(m,1H),8.21–8.15(m,1H),7.54–7.48(m,1H),7.45–7.38(m,1H),7.24–7.19(m,1H),7.12–7.06(m,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.92(s,3H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)162.2,160.2,159.8,159.4,154.2,150.9,149.1,136.7,131.0,129.6,129.5,123.9,121.8,119.4,118.6,116.5,113.5,102.9,60.5,55.5,55.3,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C22H20N4NaO4:427.1377；found:427.1377。
实施例29
在35mL反应瓶中加入1s(124mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)得到淡黄色固体产物3s(148.2mg,78％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.70(d,J＝8.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.63–8.59(m,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),8.34–8.27(m,1H),7.64–7.56(m,1H),7.52–7.45(m,1H),7.40(td,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.28–7.21(m,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)164.2,163.5,161.9,161.8,161.1,159.2,159.1,153.2(3),153.2(0),150.8,149.4,137.5,137.4,131.6,131.5,130.2(3),130.2(1),130.1(5),130.1,127.4,127.3,124.8(4),124.8(2),120.9,120.7,119.3,119.1,118.6,118.4,116.0,115.7,103.4,60.7,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C20H14F2N4NaO2:403.0977；found:403.0976。
实施例30
在35mL反应瓶中加入1t(140.5mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)得到淡黄色固体产物3t(175.5mg,85％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.83(t,J＝1.8Hz,1H),8.78–8.72(m,1H),8.62(s,1H),8.56(t,J＝1.8Hz,1H),8.49(dt,J＝7.6,1.6Hz 1H),7.67–7.63(m,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.52–7.48(m,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)161.8,158.9,153.2,150.7,149.4,136.8,134.8,134.7,133.7,132.2,131.3,131.2,129.9,129.8,129.6,129.0,127.2,103.4,60.7,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcdfor C20H14Cl2N4NaO2:435.0386；found:435.0387。
实施例31
在35mL反应瓶中加入1u(185mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝15/1，v/v)得到淡黄色固体产物3u(218.3mg,87％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.97(t,J＝1.6Hz,1H),8.78(d,J＝8.0Hz,1H),8.71(t,J＝1.6Hz,1H),8.62(s,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.84–7.76(m,1H),7.68–7.63(m,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)161.8,158.8,153.1,150.6,149.4,137.0,136.6,135.1,134.1,131.9,131.3,130.1(2),130.0(7),130.0,127.7,122.9,122.6,103.4,60.7,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C20H14Br2N4NaO2:524.9356；found:524.9365。
实施例32
在35mL反应瓶中加入1v(174mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)得到淡黄色固体产物3v(204mg,85％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.18(s,1H),9.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.88(s,1H),8.80(d,J＝8.0Hz,1H),8.66(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(dd,J＝14.8,7.2Hz,2H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)161.8,158.8,153.3,150.6,149.7,135.8,134.7,132.2,131.4(5),131.4(0),131.1(3),131.0(7),130.3(2),130.2(5),130.2(2),130.1(8),130.1(5),129.3,129.2,128.8(2),128.7(9),128.7(5),128.7,128.5(3),128.4(9),128.4(5),128.4(1),125.9(0),125.8(6),125.8(2),125.7(8),125.2,124.9,122.5,122.2,103.7,60.8,14.3；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcdfor C22H14F6N4NaO2:503.0913；found:503.0915。
实施例33
在35mL反应瓶中加入1w(151mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝8/1，v/v)得到黄色固体产物3w(160.6mg,74％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.85(s,1H),9.47(s,1H),9.27(d,J＝8.0Hz,1H),9.03(d,J＝7.6Hz,1H),8.76(s,1H),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(t,J＝8.0Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),1.53(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)161.6,158.1,152.8,150.5,150.1,148.8,148.3,137.0,136.7,134.7,131.0,130.0,128.2,126.7(7),126.7(6),124.0,104.3,61.0,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd forC20H14N6NaO6:457.0867；found:457.0866。
实施例34
在35mL反应瓶中加入1x(134mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝15/1，v/v)得到淡褐色固体产物3x(168.1mg,84％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.60(s,1H),8.58–8.53(m,2H),8.47–8.39(m,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),2.42(s,3H),2.39(s,3H),2.39(s,3H),2.36(s,3H),1.50(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)162.4,160.9,154.7,151.2,148.8,143.2,141.6,137.0,136.9,133.1,132.2,130.2,130.0,129.8,129.1,127.5,126.9,102.4,60.4,20.2,20.1,20.0,19.9,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C24H24N4NaO2:423.1791；found:423.1789。
实施例35
在35mL反应瓶中加入1y(175mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝15/1，v/v)得到白色固体产物3y(175.9mg,73％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.65(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.67–7.56(m,2H),7.51(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)161.7,160.1,154.3,149.8,148.9,138.8,137.5,134.8,134.6,133.7,133.1,132.0,131.2,130.5,127.8,127.6,127.3,104.7,60.9,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C20H12Cl4N4NaO2:502.9607；found:502.9604。
实施例36
在35mL反应瓶中加入1z(156mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝15/1，v/v)得到黄色固体产物3z(175.4mg,79％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.62(s,1H),9.22(s,1H),8.79(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.73(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.66(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.94(t,J＝8.8Hz,2H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.67–7.51(m,4H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),1.53(t,J＝7.0Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)162.3,160.5,154.3,151.2,149.1,135.6,135.3,134.2,133.0,132.8,132.4,130.4,130.0,129.5,129.0,128.3,128.2,127.9,127.8,127.7,127.0,126.8,126.5,126.3,125.3,102.9,60.6,14.5；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd forC28H20N4NaO2:467.1478；found:467.1479。
实施例37
在35mL反应瓶中加入1aa(112mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)得到淡黄色固体产物3aa(103.2mg,58％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.00(d,J＝3.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.91(d,J＝4.4Hz,1H),7.66–7.59(m,1H),7.35(t,J＝4.6Hz,1H),7.22(t,J＝4.2Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)162.3,157.4,150.4,149.6,149.2,141.3,137.8,136.8,132.5,132.1,131.8,128.8,128.6,102.6,60.6,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C16H12N4NaO2S2:379.0294；found:379.0295。
实施例38
在35mL反应瓶中加入1ab(107mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，v/v)得到黄色固体产物3ab(74.4mg,43％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.01(dd,J＝4.8,1.6Hz,2H),8.89(dd,J＝4.4,1.2Hz,2H),8.76(s,1H),8.73(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),8.50(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),1.51(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)161.6,158.6,153.3,150.8,150.7,150.5,150.0,142.2,136.7,124.3,122.4,104.5,61.0,14.4；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC18H15N6O2:347.1251；found:347.1254。
实施例39
在35mL反应瓶中加入1ac(107mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，v/v)得到黄色固体产物3ac(72.7mg,42％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)10.07(d,J＝1.6Hz,1H),9.89(d,J＝1.6Hz,1H),9.29–9.22(m,1H),9.00–8.89(m,2H),8.83(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.73(s,1H),7.64–7.59(m,1H),7.53–7.50(m,1H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)161.9,158.9,154.0,152.9,152.3,150.8,149.8,138.9,136.4,130.9,130.8,128.8,126.0,123.6,123.3,103.9,60.9,14.5；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C18H14N6NaO2:369.1070；found:369.1074。
实施例40
在35mL反应瓶中加入1ad(157mg,1mmol)、2a(77.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，v/v)得到黄色固体产物3ad(120.5mg,54％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.63(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),9.23(d,J＝4.4Hz,1H),9.11(d,J＝4.4Hz,1H),8.71(s,1H),8.48(d,J＝4.4Hz,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),8.03(d,J＝4.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.89–7.81(m,2H),7.78–7.72(m,1H),7.66–7.61(m,1H),4.54(q,J＝7.2Hz,2H),1.54(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)161.7,160.5,154.8,150.3,150.0,149.6,149.5,149.0,148.9,138.8,134.4,130.7,130.5,130.4,129.7,128.3,126.2,125.5,124.5,124.3,123.9,122.3,105.4,61.1,14.5；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C26H18N6NaO2:469.1383；found:469.1381。
实施例41
在35mL反应瓶中加入1a(106mg,1mmol)、2b(70.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝15/1，v/v)得到白色固体产物3ae(151.8mg,92％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.85–8.79(m,2H),8.70–8.64(m,2H),8.62(s,1H),7.70–7.65(m,1H),7.63–7.57(m,2H),7.56–7.49(m,3H),4.00(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)162.5,160.6,154.5,150.9,149.1,135.2,133.5,132.2,131.4,129.8,129.2,128.6,128.4,102.6,51.7；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C19H14N4NaO2:353.1009；found:353.1008。
实施例42
在35mL反应瓶中加入1a(106mg,1mmol)、2c(54mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，v/v)得到白色固体产物3af(69.8mg,47％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.88–8.84(m,2H),8.73–8.69(m,2H),8.47(s,1H),7.77–7.73(m,1H),7.69–7.64(m,2H),7.63–7.55(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)161.2,154.8,153.9,148.4,134.7,134.1,132.8,131.6,129.5,129.3,128.9,128.7,112.3,83.0；HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C18H11N5Na:320.0907；found:320.0907。
实施例43
在35mL反应瓶中加入1a(106mg,1mmol)、2d(48.6mg,0.5mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和邻二氯苯(2mL)，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h。加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝8/1，v/v)得到白色固体产物3ag(104.4mg,73％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)11.73(s,1H),8.68–8.61(m,2H),7.92–7.86(m,2H),7.62–7.57(m,3H),7.56–7.48(m,3H),2.51(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)163.2,161.8,157.3,143.3,137.7,137.6,130.8,130.4,129.7,128.8,128.6,128.4,109.6,16.0；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdfor C18H15N4:287.1291；found:287.1292。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (1)
1.一种吡唑并[1,3,5]三嗪类化合物的合成方法，其特征在于，步骤如下：
在35mL反应瓶中加入1mmol苯甲醛1a、0.5mmol 3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯2a、0.5mmol碘化铵和2mL邻二氯苯，然后置于140℃金属浴中敞口搅拌反应8h；加入50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，之后有机相用质量浓度为10％的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，旋干，过硅胶柱分离得到吡唑并[1,3,5]三嗪类化合物3a，反应过程如下：
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