FR2616434A1

FR2616434A1 - Composes de carboxymethyle, procede pour les preparer et medicament les contenant

Info

Publication number: FR2616434A1
Application number: FR8807557A
Authority: FR
Inventors: Marco Alpegiani; Giovanni Franceschi; Ettore Perrone; Franco Zarini; Costantino Della Bruna
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL; Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1987-06-10
Filing date: 1988-06-07
Publication date: 1988-12-16
Anticipated expiration: 2008-06-07
Also published as: CS397588A2; FR2616434B1; AU609488B2; IL86640A; JPS63316784A; CS414991A3; CN1056420A; NO882528D0; ZA884081B; CA1300604C; IE61905B1; NZ224923A; GB8813622D0; PT87679A; MY103733A; HUT47295A; GB8713515D0; HU198943B; CN1030079A; CS268197B2

Abstract

Composé penem 5R, 6S, 1'R substantiellement pur optiquement >= 95 % de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) et ses sels pharmaceutiquement acceptables et les promédicaments estérifiés de ce composé, qui ont une activité antibactérienne, ainsi que le procédé pour les préparer, toutes compositions pharmaceutiques le comprenant et l'emploi de ce composé pour la préparation d'un médicament à usage antibactérien.

Description

La présente invention apporte un acide 6-(1-hydroxyéthyl)-2-

méthoxyméthylpenem-3-carboxylique à configuration (5R,6S,1'R) optiquement pur, représenté par LE formule: OH

H <S OCH3

C <c (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que ses

promédicaments estérifiés. Ces composés peuvent être pré-

sentés sous forme decomposition pharmaceutique comprenant aussi un porteur ou un diluant pharmaceutiquement acceptable et

ils sont utiles comme agents antibactériens pour le traite-

ment des infections chez l'homme et chez les mammifères.

Dans Le cadre de la présente invention, l'expression "optiquement pur" signifie que le produit à configuration (5R,6S,1'R) constitue au moins 95 % de tout mélange de ses stéréoisomères possibles. L'expression "sels pharmaceutiquement acceptables" se rapporte aux sels non toxiques formés par salification du groupe carboxy du composé

de formule (I) avec une base organique ou inorganique.

L'expression englobe les sels des métaux alcalins et des métaux alcaLinoterreux, par exemple les sets de sodium, de

potassium, de magnésium ou de calcium, et les sels d'ammo-

nium avec l'ammoniac ou les amines organiques convenables

comme Les alkylamines inférieures, par exemple la triéthyL-

amine, Les hydroxy-aLkyLamines inférieures, par exemple la

2-hydroxyéthyLamine, la bis-(2-hydroxyéthyl)amine ou la tris-

(2-hydroxyéthyl)-amine, Les esters aliphatiques basiques

des acides carboxyliques., par exempte L'ester 2-diéthylamino-

éthyLique de L'acide 4-aminobenzoique, Les alkylèneamines

inférieures, par exempte La 1-éthylpipéridine, les cyclo-

alkylamines, par exempte la dicyclohexylamine, les benzyl-

amines, par exempte la N,N'-dibenzyLéthyLènediamine, la dibenzylamine ou La N-benzyl-f -phénéthylamine, ou les

aminoacides basiques, par exemple l'arginine. Les sels phar-

maceutiquement acceptables particulièrement préférés du com-

posé de formule (I) sont les sels de sodium, de potassium

et d'arginine.

L'expression "promédicaments estérifiés"

se rapporte aux esters de l'acide penem-carboxylique de for-

mule (I) qui peuvent être clivés dans des conditions physio-

logiques en libérant, in vivo, le composé parent. En parti-

culier, l'expression se réfère aux esters qui peuvent être

absorbés à partir du tractus gastro-intestinal après adminis-

tration orale et qui sont hydrolysés ensuite dans le courant

sanguin par des estérases aspécifiques du sérum. Les promédi-

caments estérifiés préférés sont ceux qui sont englobés par La formule:

OH

dans laquelle R est a) acyloxyméthyle ou 1-(acyloxy)éthyle, b) benzoyloxyméthyle ou 1-(benzoyloxy)éthyle, soit insubstitué, soit substitué sur l'anneau par un groupe hydroxy libre, méthyLé ou acétyLé ou un groupe amino, c) alkoxycarbonyloxyméthyle ou 1-(alkoxycarbonyloxy) éthyle, d) 3-phtalidyle, e) 2-oxo-1,3-dioxolane-4-yle, éventuellement substitué en position 5 par un groupe alkyle C1-C4, f) (2-oxo-1,3dioxolen-4-yl)méthyle, éventuellement substitué en position 5 par un groupe phényle ou un groupe alkyle

C1C4'

g) un groupe CH CO R', dans lequel R' est un alkyle droit ou 2 2 ramifié ou un groupe benzyle; ou h) 2-oxotétrahydrofuran-5-yle, éventuellement substitué en

position 4 par un groupe alkyle C1-C4.

Dans la définition de R sous a) ci-dessus, le terme "acyle" est utilisé pour comprendre les groupes

alkanoyle C2-C10 ou cycloalkanoyle C4-C8 droits ou ramifiés.

Les promédicaments estérifiés particulière-

ment préférés du composé de formule (I) sont ceux qui figu-

rent sur le tableau suivant;

Tableau 1

HH

H C OCH

R Composé R

1 ICH20OCH3

o =l 0

2 |CH2O C(CH3)3

3.CH20îCH2CH3

4 CH OCCH 2Q

o

0 1C3H.7

8 HOCOCH3

CH 93-

HOCOCH

cîH0CO CH32

2 6 1 6 4 3 4

-4-

CH20 OCH3

11 1 3

12 CH 20COCH CH

13 CH2O0CH H 3

134 0

oH CH3 14 CH2OcOCH3

CHOOH---O

,H-ofoc3 CH 0

16 H-OCOC2H5

CH3 CH CH

CH

17 CHO O

C30 O -CH2r ç CH3 21 CH2Co2Et

22 CH2CO2C(CH3)3

2 2 3 3

-5 - -CH Ph 2f

24 -CH2.

J Y / / /l/ /f

Les composés de la présente invention peu-

vent être préparés par Le procédé suivant: a) par cyclisation d'un composé de formule (III) OP J e co'r-1OCH3 III) g NPh3 Oe2R

dans laquelle P est soit l'hydrogène soit un groupe proté-

geant hydroxy, et R2 est soit R, tel que défini dans la for-

mule (II) ci-dessus, soit un groupe protégeant carboxy; b) par cyclisation d'un composé de formule (IV)

-.,-OCH3

yo (IV) Y-2 col. dans laquelle P et R2 sont tels que définis ci-dessus et Y représente soit l'oxygène soit le soufre; c) par réaction d'un composé de formule (I), ou d'un sel de ce dernier préparé conformément à l'une des routes a) et b) ci-dessus, avec un composé de formule (V)

R - X (V)

dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et X est un radi-

cal chloro, bromo, iodo, mesyloxy, trifluorométhanesulfonyl-

oxy, ou tosyloxy, et quand P est différent de l'hydrogène et que R2 est différent de R, par l'élimination des groupes protecteurs P et R et si on le désire par conversion du composé résultant de la formule (I) en un sel de ce dernier, et/ou par conversion d'un sel résultant du composé de formule

(I) en composé libre, et/ou par conversion d'un sel du com-

posé de formule (I) en un sel différent de ce dernier. Les groupes protecteurs P préférés pour la fonction hydroxyle

sont triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, tétrahydro-

pyranyle, allyloxycarbonyle ou p-nitrobenzyloxycarbonyle.

Quand R2, étant différent de R, est un groupe protégeant

carboxy, il est de préférence aLlyle,p-nitrobenzyle ou p-

méthoxybenzyle. Les conditions pour l'élimination de ces groupes protecteurs sont connues en soi. La cycLisation d'un

composé de formule (III) est effectuée par un simple chauf-

fage dans un solvant organique inerte, de préférence Le benzène, le toluène ou Le dioxane, à des températures de

refLux ou proches du reflux.

La cyclisation d'un composé de formule (IV) est effectuée par traitement avec du triméthylphosphite ou du triéthylphosphite dans un solvant organique inerte comme le chloroforme, le benzène, le toLuene, le xylène ou le dioxane. Les conditions pour cette cyclisation, qui dépend de savoir si Y est l'oxygène ou le soufre sont connues en soi et détaillées dans C. Battistini et autres, Tetrahedron Lett. 25, 2595 (1984) et A. Yoshida et autres, Chem. Pharm. Bull. 31, 768 (1983), et les références qui s'y trouvent. La réaction d'un composé de formule (I), ou d'un

sel de ce dernier, avec un composé de formule (V) est effec-

tuée dans un solvant organique inerte, de préférence le

diméthylformamide, le tétrahydrofurane, le N-méthylpyrroli-

done, ou le diméthylsulfoxide, à des températures allant de -10 C à +40 C, de préférence 0 C à +25 C, éventuellement en présence d'une base comme l'hydrogénocarbonate de sodium, le

carbonate de potassium, La triéthylamine ou la pyridine.

Les intermédiaires de formules (III), (IV)

peuvent être obtenus par les précurseurs d'azétidinone sui-

vants: ^PH (VI) <<H (VII) Ph

(VIII)

dans lesquels P et R2 sont tels que définis plus haut et L est un groupe restant, de préférence acétoxy, benzyloxy,

phénylsulfonyle ou chloro, par des méthodes connues en soi.

ElLes sont résumées sur le schéma suivant.

HS,g-OCH3 (VII) À

(VI) S SCH3

|S arOCH3 dc (l) I / (Iix) t S / v1) OCH-CO R

/\; 2 CICCH OCH3

À I 2I 3

) C12/pyr 2 9 sgj-OCH3 / <WPh3/pyr

C1C-CO R

I o

(VIII)

1) c1-cH2ocH3 O 2) 03 Les composés de formuLe (V), (VI), (VII),

(VIII) sont connus ou peuvent être obtenus à partir de com-

posés connus par des méthodes connues en soi.

Le composé de formule (I) et ses sets phar-

maceutiquement acceptables offrent Les avantages d'une

activité antibactérienne éLevée contre Les bactéries Gram-

positif et Gram-négatif, en combinaison avec de bonnes propriétés pharmacocinétiques quand iLs sont administrés à des hommes ou à des mammifères. Grâce à ces propriétés et à leur toxicité tout à fait négLigeable, un excellent index

thérapeutique peut être atteint dans le traitement des mala-

dies infectieuses provoquées par ces micro-organismes.

Il a été constaté que la pureté optique des dérivés de l'acide 6-(1' hydroxyéthyl)-2-méthoxyméthyl-penem- 3-carboxylique, en terme de la proportion de l'isomère à configuration (5R,6S,1'R) présent dans un mélange isomère, joue un rôle essentiel dans la puissance, la largeur du spectre et la stabitité chimioenzymatique du produit. Ainsi, le sel de sodium du composé de formule (I), quand il est comparé à un mélange complexe de stéréoisomères racémiques décrit dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique N 4 272 437, préparé comme ilyest décrit (Exemple 36), a montré une activité in vitro accrue d'un facteur de 8 à 30 en fonction de la souche testée (Tableau 2). En outre, quand il est comparé au mélange antérieur décrit, le composé pur à configuration (5t,6S,1'R) de formule (I), préparé comme décrit ici, a montré une stabilité supérieure vis-àvis des A -lactamases bactériennes et des déshydropeptidases rénales et une stabilité

chimique considérablement améliorée dans toute la gamme du pH.

Ces constatations ont été confirmées par des expérimentations in vivo (Tableau 3); en fait, alors que le sel de sodium du composé de formule (I) a montré une efficacité excellente

pour le contr8le et le traitement des infections expérimen-

tales provoquées par des bactéries Gram-positif et Gram-

négatif chez la souris, dans les mêmes conditions expérimen-

tales le mélange de l'art antérieur n'a montré aucun niveau thérapeutiquement utile d'activité antimicrobienne. Quand les deux produits ont été analysés et comparés, il a été constaté

que le mélange de l'art antérieur contenait l'épimère à con-

figuration (5R,6S,1'R) en une quantité si petite qu'elle était

à peine mesurable par intégration RMN.

Cette constatation est cohérente avec les résultats publiés au sujet du mélange épimère d'un penem similaire obtenu par les mêmes auteurs par la même route: 1 1

Y.Ueda, A. Martel, J.-P. Daris, B. Belleau and M. Menard, Can.

J. Chem. 60, 904, 1982. Ainsi le composant majeur du produit de l'art antérieur s'est révélé être le racémate 5,6-cis-1'R c'est-à-dire une quantité équimoléculaire des énantiomères 5R, 6R,1'R et 5S,6S,1'S. Les composés de formule (II), qui sont des promédicaments estérifiés du composé de formule (I), offrent

l'avantage d'une biodisponibilité très favorable après l'admi-

nistration orale. Cette absorption supérieure à partir du tractus gastrointestinal, couplée avec les bons paramètres pharmacocinétiques propres au composé de formule 1 qui est libéré in vivo, se traduit par des niveaux plasmatiques plus élevés et plus prolongés en comparaison avec les autres promédicaments estérifiés penem, par exemple en comparaison avec le composé de la plus haute qualité de ce type FCE 22891 (G. Franceschi et autres, J. Antibiotics 36, 938, 1983). Ceci

ressort du Tableau 4, o les composés n 1 et n 20 de la pré-

sente invention sont comparés aux promédicaments estérifiés

correspondants de FCE 22101, nommément FCE 22891 et FCE 23761.

La présente invention comprend les prépara-

tions pharmaceutiques pour l'usage humain ou vétérinaire

contenant le composé de formule (I), ses sels pharmaceutique-

ment acceptables et ses esters promédicaments.

Pour l'administration orale, il est possible d'utiliser des tablettes ou des capsules de gélatine qui contiennent un ester promédicament, choisi de préférence parmi ceux qui sont englobés par la formule (II), choisi de manière plus préférable encore parmi ceux qui figurent sur la liste du tableau 1, avec des dituants, par exemple lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose et/ou glycine, et des lubrifiants, par exemple silice, talc, acide stéarique ou ses sels comme le stearate de magnésium ou de calcium, et/ou du polyéthyLèneglycol; des tablettes contiennent aussi des liants, par exemple du silicate de magnésiumaluminium, des amidons comme l'amidon de mais, de blé, de riz ou de l'arrow-root, de la gélatine, du tragacanthe, de la méthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose de sodium et/ou de la polyvinylpyrrolidone et, si on le désire, des désintégrateurs, par exemple des amidons, de l'agaragar, de l'acide alginique ou un sel de ce dernier comme l'alginate de sodium et/ou des méLanges effervescents ou adsorbants, des

colorants, des aromatisants, ou des édulcorants.

Pour l'administration parentérale, sont uti-

lisables des solutions pour infusion, de préférence des solu-

tions aqueuses isotoniques, ou des suspensions, qu'il est possible de préparer avant usage, par exemple à partir de

préparations lyophilisées qui contiennent le composé de for-

mule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce der-

nier, choisi de préférence dans le groupe composé des sels de sodium, de potassium ou d'arginine, qui peut être présent à lui seul ou en même temps qu'un véhicule, par exemple du mannitol. Ces préparations peuvent être stérilisées et/

ou peuvent contenir des adjuvants, par exemple des préserva-

tifs, des stabilisants, des agents mouillants et/ou des émul-

sifiants, des solubilisants, des sels pour régler la pression

osmotique et/ou des tampons.

Les présentes préparations pharmaceutiques qui peuvent contenir, si on le désire, d'autres substances appréciables au point de vue pharmacologique, sont préparées d'une manière connue en soi, par exemple au moyen de procédés classiques de malaxage, de dissolution ou de lyophilisation

et peuvent contenir de 0,1 % approximativement à 100 %, spécia-

lement de 1 X approximativement à 50 % approximativement, ou

dans le cas de produits lyophilisés, jusqu'à 100 % d'ingré-

dient actif.

En fonction du type de l'infection et de

l'état de l'organisme infecté, la dose quotidienne utili-

sée pour le traitement d'un animal à sang chaud, (homme ou animal), pesant approximativement 70 kg est de 125 mg à 5 g approximativement. TabLeau 2 - Activité antibactérienne in vitro du composé optiquement pur- de formule (I),sel de sodium, et du mélange stéréoisomère connu et préparé selon

le brevet américain N 4 272 437, exemple 36.

M1icroorganisme Concentration inhibitrice minimale (ug/ml) isomère 5R,6S, 1'R stéréoisomère Staphylococcus aureus Smith 0,09 0,78 + S. aureus 39/2 Pen 0,09 6,25 S. aureus 2 MR 3.12 >25 S. aureus 2101 MR 3,12 >25 S. aureus 5635 MR 0,19 3712 S. epidermidis ATCC 12228 0,09 1,56 Streptococcus pyogenes ATCC 12384 0,022 0,39 S. salivarius ATCC 9758 0, 022 0,19 S. faecalis ATCC 6057 1r56 >25 S. faecalis 55 3;12 25 > 25 S. faecium ATCC 8043 3r12 >25 Escherichia coli K 12 0,39 6,25 E. coli R6K (TEM 1) 0,39 12t5 E. coli RP1 (TEM 2) 0/78 25 E. coli p453 (SHV-1) 0J39 6, 25 E. coli R997 (HSM-1) 0,39 6,25 E. coli RGN238 (OXA-1) 0O78 12t5 E. coli R46 (OXA-2) 0,39 12e5 E. coli R57b (OXA-3) 0,39 6,25 E. coli B 0;39 6t25 E. coli B cef. R 0/78 > 25 Salmonella typhi ATCC 1a028 0139 6J25 Shigella flexneri ATCC 11836 0;19 1,56 Tableau 2 (suite) Klebsiella aerogenes 1522E 0,39 3,12 K. Aerogenes 1082 E cef. R 0,39 6125 Enterobacter cloacae 1321E 0t39 3J12 E. cloacae P99 cef. R. 0,39 6/25 E. aerogenes F46 0;78 12;5 E. aerogenes 225 0,78 25 Citrobacter freundii ATCC 8090 0,39 3;12 C. freundii 4051 cef. R 6,25 > 25 Serratia marcescens ATCC 2902 6,25 >25 Acinetobacter calcoaceticus Bg 3 1,56 > 25 A. calcolaceticus N 409 6,25 >25 Proteus mirabilis FI 7474 0.78 12,5 P. rettgeri ATCC 925 lr56 >25 P. morganii ATCC 25830 1156 > 25 P. vulgaris 51 39 625 Providencia stuartii Bs 60 3,12 >25 3t1>25 Pseudomonas aeruginosa 2598 > 25 > 25 P. aeruginosa ATCC 19660 > 25 > Tableau 3 - Efficacité thérapeutique contre des infections expérimentales chez la souris du composé optiquement pur de formule (I), sel de sodium, et d'un ester promédicament représentatif de ce composé (Composé 20) Infections Thérapie après DE50 infection (mg/kg,dose cumulative (en heures) sel de sodiuma ester Composé 20b) Staphyloccocus 2 0,21 aureus Smith Escherichia coli G 0,5 - 1,5 - 6 6,7 13,1 a) administration sous-cutanée b) administration orale Tableau 4 - Paramètres pharmacocinétiques des esters promédicaments représentatifs

du composé de formule (I) en comparai-

son avec les esters correspondants de

FCE 22101

Composé (1) Paramètres Comp.1 Comparaison Comp.20 Comparaison

FCE 22891) (FCE 23761)

CUA i.v. du médi- 920 307 920 307 (2) cament apparenté (/9g min/ml) CUA os du promédi- 763 151 745 85 cament Biodisponibilité 83 49 81 27 orale %(3) t 1/2 os ( 9 7 (min) 7 6 13 9,5 1) Composé 1: X=OCH3, R=CH2OCOCH3 Composé 20: X=OCH3,

H C

/ 5 R -CHCH

R- 3

io2xR O. 0 Les composés de comparaison ont X = OCONH2 2) A 20 mg/kg chez la souris 3) Biodisponibilité orale % = (CUA os) promédicament 100 (CUA iv) médicament ExempDle 1

(5R.6S)-6-.1(R) tert.ButyLdiméthylsiLyLoxy-éthyl1-2-

Méthoxyméthv l-penem-3-carboxy late d'alLYLe.

727 mg de (3S,4R)-1-[1-(Allyloxycarbonyl)-1-

(TriphénytLphosphoranyliden)méthyl -3- 1(R) tert. butyldiméthyLsilyloxyéthyl -4-(argentothio)-azétidine-2-one ont été mis en solution dans CH3CN (20 mi) et traités avec du chlorure

de méthoxyacétyle (110 ut). Après agitation pendant 10 minu-

tes à la température de ta pièce, le mélange en réaction a été dilué à l'aide d'acétate d'éthyle, filtré à travers de la célite, lavé à L'aide d'hydrogénocarbonate de sodium

aqueux à 5 %, puis deux fois avec de la saumure.

Après évaporation du solvant sous vide, le résultat a été repris dans du toluène (150 ml) et chauffé

sous reflux pendant 90 minutes.

La solution a été concentrée sous pression

réduite puis soumise à chromatographie (gel de silice 230-

400 Mesh; cyclohexane-acétate d'éthyle 80/20 comme éluant) et a donné le produit indiqué en titre sous forme d'une

huile jaunâtre (360 mg; 87 %).

IR (CHCl3) V 1785, 1700 cm1 RMN (90 MHz,CDCI3)-: 0,09 (6H, s) 0,89 (9H, s) -1,26 (3H, d, J=6,5 Hz) 3,39 (3H, s) 3,67 (1H,dd, J= < 2 et 7 Hz) 4,23 (1H,m) 4,5-4,8 (4H,m) 5,0-5,5 (2H, m) ,56 (1H, d, J < 2Hz) ,55-6,05 (1H, m) ExemDle 2

(5R. 6S)-6-L1 (R)HydroxyéthyLl-2-Méthoxyméthyl-penem-3-

carboxylate d'allyle

Une solution de (5R, 6S)-6-[1(R) tert. butyl-

diméthylsilyloxyéthyl]-2-méthoxyméthyl-penem-3-carboxylate

d'allyle (360 mg) dans du tétrahydrofurane sec (6ml) a été trai-

téeséquentiellement à l'aide d'acide acétique (0,6 ml) et de fluorure de tétrabutylammonium trihydraté (930 mg), avec agitation. La solution a été laissée au repos pendant une nuit à la température de la pièce puisque concentrée jusqu'à un faible volume et soumise à chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 1/1 comme éluant), ce qui a donné le produit indiqué en titre sous

forme d'une poudre blanche (250 mg).

UV (CHCl3) A max 326 nm.

Exemple 3

(5R, 6S)-6-C1(R)HydroxyéthylU-2-Méthoxyméthyl-penem-3-

carboxylate d'allYle Une solution de (3S,4R)-1-[1-(allyloxycarbonyl) -1(triphénylphosphoranyliden)-méthyl -3--1 (R)hydroxyéthyL]- -4-(argentohio) -azétidine-2-one (6,1 g) dans de l'acétonitriLe sec (250 ml) à - 100C a été traitée à l'aide de chlorure de méthoxyacétyle (1,2 ml), puis l'agitation a été maintenue pendant 15 minutes à 0 C. De l'acétage d'éthyle a été ajouté et le mélange résultant a été filtré sur de la célite. La phase organique a été lavée à l'aide d'hydrogénocarbonate de

sodium aqueux, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée.

La chromatographie éclair du résidu (Silica gel 230-400 Mesh; mélanges hexane-acétate d'éthyle comme éluants) a donné (3S,4R)-1-[1allyloxycarbonyl)-1-(triphénylphosphoranyliden)

méthyl]-3-[4(R)hydroxyéthyl]-4- (méthoxyacétylthio)-azétidine-

2-one sous forme d'une mousse jaunâtre (4,2 g).

Le produit préparé ci-dessus a été mis en solu-

tion dans du toluene (250 mL) et tenu sous reflux pendant 2 heures. Le résidu, après refroidissement et élimination du solvant, a été purifié par chromatographie sur gel de silice (mélanges cyclohexane-acétage d'éthyle comme éluants), ce qui a procuré le produit indiqué en titre sous forme d'une

poudre blanche (2,5 g).

IR (KBr) v 1775, 1705 cm1

UV (EtOH) A max 326 nm.

Exemple 4

Acide (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyéthyl]-2-Méthoxyméthyl-Penem-3-

carboxylique, sel de sodium

Du (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyéthyl -2-Méthoxyméthyl-

Penem-3-carboxylate d'allyle (2,5 g) en solution dans du tétrahydrofurane sec (60 ml) a été traité séquentiellement

avec de l'éthyl-hexanoate de sodium (1,05 g), du triphényl-

phosphine (300 mg) et de palladium tétrakis (triphényl-

phosphine) (0) (100 mg). L'agitation a été poursuivie pendant 30 minutes, après quoi le contrôLe par chromatographie sur couche mince a montré qu'aucune matière de départ n'était restée. De l'éther diéthylique (40 ml) a été ajouté et le précipité a été isolé par centrifugation. La matière brute a été mise en solution dans la quantité minimale d'eau

et purifiée par chromatographie en phase inverse (LiChroprep-

RP C-18 Merck; eau puis eau-acetone comme éluants); les

fractions contenant le produit ont été recueillies et sé-

chées au froid pour donner le produit indiqué en titre sous

forme d'une poudre blanche (1,8 g).

IR (KBr) V 1755, 1600, 1575 cm1 UV (H20) A max 258 nm (ú=4044); ?max 306 nm

(ú= 6076)

RMN (200 MHz, D20): 1,30 (3H,d, J=6, 3 Hz) 3,38 (3H,s) 3,91 (1H,dd,J=1,6 et 6,0 Hz) 4,25 (1H,m) 4,48 et 4,79 (2Hkdeux d,J=14,0 Hz) ,66 (1H,d, J=1, 6 Hz

Exemple 5

(5R,6S)-6-[1 (R)-Hydroxyéthyl -2-MéthoxyméthyL-Peoem-3-

carboxylate d'acétoxyméthyle

Du sel de sodium de l'acide (5R,6S)-6-1 (R)-

hydroxyéthyl]-2- méthoxyméthyL-penem-3-carboxyLique (258 mg)

dans DMF sec (3 mL) a été traité à l'aide de bromure d'acé-

* toxyméthyle (145 mg) à 0 C, puis agité pendant deux heures

à la température de la pièce.

Apres séparation entre AcOEt et NaHCO3 aqueux à 2 %t la phase organique a été Lavée deux fois avec de la saumure puis séchée et concentrée sous vide. L'addition

d'éther diisopropylique au produit brut a donné un préci-

pité blanc qui a été recueilli par filtration et séché

(220 mg).

IR (KBr)V3590, 1780, 1765, 1715, 1580 cm1

UV (CHCI3) \ max 327 nm.

RMN (CDCl3, 90 MHz)t: 1,33 (3H,d, J=6,5 Hz) 2,12 (3H, s) 2,3 (1H,bs,éch. D20) 3,39 (3H,s) 3,71 (1H,dd, J=<2 et 6,5 Hz) 4,17 (1H,m) 4,47 et 4,73 (2H,deux d,J=16 Hz) 5,58 (1H,d J<2 Hz) ,82 (2H, centre de ABq)

26 1 6434

Exemple 6

(5R,6S)-6-[1 (R)-Hydroxvéthyl]-2-méthoxyméthyl-oenem-3-

carboxyLate de (5-méthyl-2-oxo-1 3-dioxolen-4-y L)méthyLe Une solution du sel de sodium de l'acide (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyéthyl3-2-méthoxymé-thylpenem-3- carboxylique (258 mg) dans DMF sec (3 ml) a été traité à

l'aide de bromure de (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-

méthyle (180 mg) et agitée à la température de La pièce pen-

dant 2 heures. Le mélange en réaction a été versé dans le mélange acétate d'éthyLe/eau, la phase organique a été lavée deux fois à l'aide d'eau, puis séchée et concentrée

sous vide. Le traitement du résidu à l'aide d'éther diiso-

propylique a donné des cristaux blancs (240 mg).

UV (CHCl3)> max 326 nm.

IR (IR) V 3450,1820,1780,1725,1710 cm RMN (CDCL3, 90 MHz)5: 1,32 (3H,d, 6, 5 Hz)

2,17 (3H,S)

2,37 (1H,bs,éch. D20)

3,38 (3H,S)

3,69 (1H,dd,<2 et 6,5 Hz) 4,20 (1H,m) 4,43 et 4,70 (2H,deux d, J=16 Hz)

4,93 (2H,S)

5,60 (1H,d, J < 2 Hz)

26 1 6 434

ExemDLe 7

(5R.6S)-6-[1 (R)-HvdroxyéthyL] -2-méthoxyméthyl-penem-3-

carboxyLate de (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxoLen-4-yl)-méthyle Etape A A une solution agitée de (3S,4R)-3-[(R)triméthyl- siLyloxyéthyl]-4méthoxyacétyL-thio azétidine-2-one (3,3 g)

dans du toluène sec (35 mL) à 10 C, on a ajouté de La tri-

éthylamine (1,8 mL) suivie de L'addition goutte à goutte de

chlorure de (5-méthyL-2-oxo-1,3-dioxoLen-4-yl)méthyL-

oxalyLe (2,7 g) dans du toLuène (10 mL). La solution résuL-

tante a été agitée 15mn à La température de la pièce, puis Lavée à L'aide d'eau, d'hydrogénocarbonate de sodium aqueux à 5% et d'eau à nouveau. Après séchage sur Na2SO4 la solution organique a été concentrée jusqu'à un volume de 20 mL. Du triéthylphosphite (4 ml) a été ajouté et La solution a été tenue sous reflux pendant 5 h. Le mélange a été refroidi à la température de La pièce puis lavé trois fois à l'aide d'eau et séché sur du sulfate de sodium. L'élimination du solvant et la

chromatographie du résidu sur du gel de silice (n.hexane-

acétate d'éthyle comme éluants) a donné (SR,6S)-6-t[Il(R)-

triméthylsilyloxyéthyl] -2-méthoxyméthyl-penem-3-carboxylate de (5-méthyl2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-méthyle sous forme

d'une huile incolore (2,9 g).

Etape B Le produit ci-dessus a été mis en solution dans de l'éthanol à 95 X (160 mL) et de l'acide acétique (2 mL)

a été ajouté. Après agitation pendant une heure à la tem-

pérature de la pièce, Le mélange a été concentré sous vide jusqu'à siccité. L'addition d'éther diisopropylique (50 ml) a donné des cristaux blancs qui ont été recueillis par

filtration et séchés (2 g).

UV (CHCL3) max 326 nm.

IR (KBr) 3450, 1820, 1780, 1725, 1710, 1580 cm V1.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composé penem (5R,6S,1'R) substantiellement pur optiquement (3 95 %) de formule:

$ SOCH3

et ses sels pharmaceutiquement acceptables ou ses promédi-

caments estérifiés.

2. Composé selon la revendication 1, qui est

le sel de sodium du composé de formule (I).

3. Composé selon la revendication 1, qui est le

sel de potassium du composé de formule (I).

4. Composé selon la revendication 1, qui est le

sel du composé de formule (I) avec une alkylène (C1-C4)-

amine, une benzylamine, une hydroxy-alkyl(C1-C4)-amine, un ester aliphatique basique d'un acide carboxylique ou d'un

aminoacide basique.

5. Composé selon la revendication 1, qui est le

sel d'arginine du composé de formule (I).

6. Composé précurseur du composé selon la revendi-

cation 1, qui a la formule: OH dans laquelle R est a) acyloxyméthyle ou 1(acyloxy)éthyle; b) benzoyloxyméthyle ou 1-(benzoyloxy)éthyle, soit insubstitué soit substitué dans l'eanneau par un groupe amino ou hydroxy libre, méthylé ou acétylé; c) alkoxycarbonyloxyméthyle ou 1(alkoxycarbonyloxy)éthyle; d) 3-phtalidyle; e) 2-oxo-1,3-dioxolan-4-yle, éventuellement substitué par un groupe alkyleC1-C4 en position 5; f) (2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)méthyle, éventuellement substitué par un groupe phényleourigroupe alkyL C1-C4 en position 5; g) un groupe CH2CO2R', dans lequel R' est un alkyleC1-C4 droit ou ramifié, ou benzyle; or h) 2-oxotétrahydrofurane-5-yle, éventuellement substitué

par un groupe alkyleC1-C4 en position 4.

7. Composé selon la revendication 6, dans lequel

R est: pivaloyloxyméthyle, propioyloxyméthyLe, cyclohexyl-

acétoxyméthyle, cyclohexanecarboxyméthyle, dipropylacétoxy-

méthyle, 1-(acétoxy)éthyle, 1-(cyclohexylacétoxy)éthyle, 1-(1acétylsalicyloxy)éthyle, méthoxycarbonyloxyméthyle, éthoxycarbonyloxyméthyle, isopropoxycarbonyloxyméthyle,

cyclohexylméthoxycarbonyloxyméthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy)-

éthyLe, 1-(éthocarbonyloxy)-éthyle, 1-(bornyloxycarbonyloxy)-

éthyle, 3-phtalidyLe, 2-oxo-1,3-dioxolan-4-yle, (5-méthyl-2-oxo-1,3dioxolen-4-yL)méthyle, éthoxycarbonylméthyle, tert-butoxycarbonylméthyle, (5-phényl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yL)méthyLe, (2-oxo-1,3-dioxoLen-4-yl) méthyLe ou 2-oxotétrahydrofuran-5-yle.

8. Composé selon la revendication 6 qui est le 6-(1-hydroxyéthyl)-2-méthoxyoxyméthyl-penem-3-carboxyLate

d'acétoxyméthyle.

9. Composé selon la revendication 6, qui est le 6-(1-hydroxyéthyl)-2méthoxyméthy l-penem-3-carboxylate de (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yL)méthyle.

10. Procédé pour la préparation d'un composé penem (5R,6S,1'R) substantiellement pur optiquement (C 95 X) de formule CI) tel que défini à la revendication 1, ou un sel ou un promédicament estérifié de ce composé, procédé qui comprend les opérations suivantes: a) la cyclisation d'un composé de formule (III) OCH3 x (III) con2

dans laquele P est soit l'hydrogène soit un groupe proté-

geant hydroxy et R2 est soit R tel que défini dans la reven-

dication 6, ou un groupe protégeant carboxy; ou b) la cyclisation d'un composé de formule (IV) P

CI 3--C

y (IV) 1 2

CO2R

dans laquelle P et R2 sont tels que définis ci-dessus et Y est soit l'oxygène soit le soufre; et c) si nécessaire l'élimination des groupes protecteurs éventuels P et R2du composant résultant et, si on désire, la conversion d'un composé de formule (I) en un sel ou en un sel résultant de ce dernier en un composé de formule (I) ou

en un sel différent ou la conversion d'un composé de for-

mule (I) ou d'un sel de ce dernier en un promédicament estérifié par traitement avec un composé de formule (V)

R-X (V)

dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et X est soit un atome de chlore, de brome, d'iode ou un groupe mésyloxy,

tosyloxy ou trifluorométhanesulphonyloxy.

11. Composition pharmaceutique comprenant un

composé selon la revendication 1 comme ingrédient actif et-

un véhicule ou un diluant pharmaceutiquement acceptable.

12. Utilisation d'un composé conforme à la reven-

dication 1 pour la préparation d'un médicament utilisable

comme agent antibactérien.