NO171501B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-metoksymetylpenem-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-metoksymetylpenem-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO171501B NO171501B NO882528A NO882528A NO171501B NO 171501 B NO171501 B NO 171501B NO 882528 A NO882528 A NO 882528A NO 882528 A NO882528 A NO 882528A NO 171501 B NO171501 B NO 171501B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- penem
- hydroxyethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- CFGWXMNREXZXAY-SSDOTTSWSA-N (5R)-3-(methoxymethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical class COCC1=CN2[C@@H](CC2=O)S1 CFGWXMNREXZXAY-SSDOTTSWSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 benzoyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000005848 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SQLMCFKOJSJNFE-ALRJZHFGSA-N OC(C)C1[C@@H]2N(C(=C(S2)COC)C(=O)OCC=2OC(OC=2)=O)C1=O Chemical compound OC(C)C1[C@@H]2N(C(=C(S2)COC)C(=O)OCC=2OC(OC=2)=O)C1=O SQLMCFKOJSJNFE-ALRJZHFGSA-N 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGCJZNNWUKQZEF-ALRJZHFGSA-N acetyloxymethyl (5r)-6-(1-hydroxyethyl)-3-(methylperoxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COOC)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N2C(=O)C(C(C)O)[C@@H]12 RGCJZNNWUKQZEF-ALRJZHFGSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- JCAPYCBRUKGSRN-ODYOSOFBSA-M sodium (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-(methoxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(S2)COC)C(=O)[O-])C1=O JCAPYCBRUKGSRN-ODYOSOFBSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FZKGLCPKPZBGLX-ROXVQFJHSA-N acetyloxymethyl (5r,6s)-3-(carbamoyloxymethyl)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 FZKGLCPKPZBGLX-ROXVQFJHSA-N 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTYURRZGBXACKT-JPRWIHHQSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl (5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-(methoxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N2C([C@@H]1[C@@H](C)O)=O)C(COC)=C2C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C RTYURRZGBXACKT-JPRWIHHQSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- IKQNRQOUOZJHTR-UHFFFAOYSA-N 3-(carbamoyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 IKQNRQOUOZJHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- NMZCDTDPTLTPSC-PUQNFTFYSA-N acetyloxymethyl (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-(methoxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(S2)COC)C(=O)OCOC(C)=O)C1=O NMZCDTDPTLTPSC-PUQNFTFYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- LEFJCMVMZRXAIH-POZPLHJXSA-N s-[(2r,3s)-4-oxo-3-[(1r)-1-trimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-yl] 2-methoxyethanethioate Chemical compound COCC(=O)S[C@H]1NC(=O)[C@@H]1[C@@H](C)O[Si](C)(C)C LEFJCMVMZRXAIH-POZPLHJXSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse omfatter en analogifremgangsmåte ved fremstilling av et terapeutisk aktivt optisk rent (5R,6S,1<*>R)-konfigurert 6-(1-hydroksyetyl)-2-metoksymetyl-fenem-3-karboksy-derivat representert ved formelen:
hvori R betyr
a) acyloksymetyl eller 1-(acyloksy)etyl, hvor acyl omfatter <c>2~c10 alkanoyl eller <C>4-C8 cykloalkanoyl, b) benzoyloksymetyl eller 1-(benzoyloksy)etyl, enten usubstituert eller substituert på ringen av en fri, metylert eller acetylert hydroksy- eller aminogruppe; c) alkoksykarbonyloksymetyl eller 1-(alkoksykarbonylok-sy)etyl;
d) 3-ftalidyl,
e) 2-okso-l,3-dioksolan-4-yl, eventuelt substituert av en C1-C4 alkylgruppe i 5-stillingen; f) (2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl, eventuelt substituert av en fenyl eller C1-C4 alkylgruppe i 5-stillingen; g) en gruppe O^CC^R', hvor R<*> er C1-C4 rettkjedet eller forgrenet alkyl eller benzyl; eller h) 2-oksotetrahydrofuran-5-yl, eventuelt substituert med en C1-C4 alkylgruppe i 4-stillingen.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse betyr uttrykket "optisk ren" at det (5R,6S,1'R)-konfigurerte produkt utgjør minst 95% av en blanding med derav mulige stereoisomerer. Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" betegner ikke-toksiske salter som er dannet ved å behandle karboksygruppen til en forbindelse med formel (I) med en organisk eller ikke-organisk base. Uttrykket omfatter alkalimetall- og jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium-eller kalsiumsalter og ammoniumsalter med ammoniakk eller passende organiske aminer, slik som laverealkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksy-laverealkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)amin eller tris-(2-hydroksyety1)amin, basiske alifatiske estere av karboksyl-syrer, f.eks. 4-aminobenzosyre-2-dietylaminoetylester, laverealkylenaminer, f.eks. 1-etylpiperidin, cykloalkylami-ner, f.eks. dicykloheksylamin, benzylaminer, f.eks. N,N' - dibenzyletylendiamin, dibenzylamin eller N-benzyl-P-fenetyl-amin eller basiske aminosyrer, f.eks. arginin. Spesielt foretrukne farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen med formel (I) er natrium-, kalium- og argininsaltene.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse er karakterisert ved cyklisering av en forbindelse med formelen
(II)
hvor P er enten hydrogen eller en hydroksybeskyttende gruppe og R<2> er enten R, slik som definert i formel (I) foran, eller er en karboksylbeskyttende gruppe; Y er et oksygen-eller svovelatom og A representerer oksygen eller PPI13 gruppe og eventuelt reagere den dannete forbindelse med formel (I), eller et salt derav, med en forbindelse med formel (IV):
hvor R er som definert foran og X er enten klor, brom, jod, metyloksy, trifluormetansulfonyloksy, eller tolyloksy, og når P er forskjellig fra hydrogen, og R<2> er forskjellig fra R, ved å fjerne de beskyttende gruppene P og R<2>, og hvis ønsket omdanne den dannete forbindelse med formel (I) til et salt derav, og/eller ved å omdanne et dannet salt av
forbindelsen med formel (I) til "den frie forbindelse, og/eller ved å omdanne et salt av forbindelsen med formel (I) til et derav anderledes salt. Foretrukne beskyttende grupper P for hydroksylfunksjonen er trimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, tetrahydropyranyl, allyloksykarbonyl eller p-nitrobenzyloksykarbonyl. Når R<2> er forskjellig fra R er den en karboksybeskyttende gruppe, og er fortrinnsvis allyl, p-nitrobenzyl eller p-metoksybenzyl.
Betingelsene for fjerning av disse beskyttende grupper er kjent per se. Cykliseringen av en forbindelse med formel (II) utføres ved jevn oppvarmning i et inert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis benzen, toluen eller dioksan ved tilbakeløps- eller nær til tilbakeløpstemperaturer, eller ved behandling med trimetylfosfitt eller trietylfosfitt i et inert organisk løsningsmiddel, slik som kloro-form, benzen, toluen, xylen eller dioksan.
Reaksjonen av en forbindelse med formel (I), eller et salt derav, med en forbindelse med formelen (IV) utføres i et inert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid, tetrahydrofuran, N-metylpyrrolidon eller dimetylsulfoksyd, ved temperaturer i området fra -10°C til +40°C, fortrinnsvis fra 0"C til 25°C, eventuelt i nærvær av en base, slik som natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin eller pyridin.
Mellomproduktene med formel (II) kan erholdes ved de følgende azetidinon-forstadier:
hvor P og R<2> er som definert foran, og L er en avgående gruppe, fortrinnsvis acetoksy, benzyloksy, fenylsulfonyl eller klor, ved hjelp av kjente metodikker. De er summert i det følgende skjema:
Forbindelsene med formel (IV), (V), (VI), (VII) er kjente eller kan erholdes fra kjente forbindelser etter i og for seg kjente metoder.
Forbindelsen med formel (I) og dens farmasøytisk aksepter-bare salter tilbyr fordelene av høy antibakteriell aktivitet mot gram-positive og gram-negataive bakterier, kombinert med gode farmakokinetiske egenskaper når administrert til mennesker eller pattedyr. På grunn av disse egenskaper og deres ganske ubetydelige toksisitet, kan et utmerket terapeutisk indeks erholdes ved behandlingen av infeksjons-sykdommer forårsaket av nevnte mikroorganismer.
Det er funnet at den optiske renhet til 6-(1<1->hydroksyety1)-2-metoksymetyl-penem-3-karboksylsyrederivater, i betegnelsen som forholdet av (5R,6S,1'R)-konfigurert isomer tilstede i en isomer blanding, spiller en viktig rolle i styrken, spektervidden og den kjemienzymatiske stabilitet til produktet. Slik viser natriumsaltet av forbindelsen med formel (I), når sammenlignet med den komplekse blanding av racemiske stereoisomerer beskrevet i US-patent nr. 4 272 437, fremstilt som deri beskrevet (eksempel 36), en in vitro aktivitet som var økt med en faktor fra 8 til 30, avhengig av arten som ble testet (tabell 2). Dessuten, når man sammenligner med den tidligere beskrevne blanding viste den rene (5R,6S,1<*>R)-konfigurerte forbindelse med formel (I), fremstilt som heri beskrevet, overlegen stabilitet mot bakterielle 3-laktamaser og nyere dehydropeptidaser, og en betydelig forbedret kjemisk stabilitet over hele pH-området. Disse oppdagelsene ble bekreftet ved in vivo eksperimenter (tabell 3); spesielt mens natriumsaltet av forbindelsen med formel (I) viste utmerket virksomhet i kontrollen og behandlingen av eksperimentelle infeksjoner forårsaket av gram-positive og gram-negative bakterier i mus, viste teknikkens stand under de samme eksperimentelle forhold ingen terapeutisk brukbare nivåer av antimikrobiell aktivitet. Når de to produkter ble analysert og sammenlignet ble det funnet at teknikkens stand blanding inneholdt 5R,6S,1<*>R)-konfigurert epimer i så små mengder at de var nesten ikke målbare ved NMR integrasjon. Denne oppdagelse er i overensstemmelse med resultatene publisert for den epimeriske blanding av et tilsvarende P-laktam oppnådd av de samme forfattere ved identisk metode: Y. Ueda, A. Martel,
J. P. Daris, B. Belleau og M. Menard, Can. J. Chem. 60, 904, 1982. Således ble hovedforbindelsen i teknikkens stands produkt funnet å være 5,6-cis-l'R-racematet, dvs. en ekvimolekylær mengde av 5R,6R,1'R og 5S,6S,1<1>S-enantiomere.
Forbindelsene med formel (I) tilbyr fordelen av en meget gunstig biotilgjengelighet etter oral administrasjon. Deres overlegne absorpsjon fra mage-tarm-kanalen med de gode farmakokinetiske parametre egnet for forbindelsen med formel (I) som er utløst in vivo, resulterer i høyere og mere forlengete plasma-nivåer når sammenlignet med andre e-laktamestermedisinforløpere, f.eks. med den mest utviklede forbindelse av denne type, FCE 22891 (G. Franceschi et al., J. Antibiotics, 36, 938, 1983). Dette fremgår av tabell 4, hvor forbindelsene nr. 1 og nr. 20 til foreliggende forbindelse sammenlignes med de tilsvarende estermedisinforløpere til FCE 22101, nemlig FCE 22891 og FCE 23761.
EKSEMPEL 1
Allyl (5R,6S)-6-[l(R) tert.butyldimetylsilyloksy-etyl]-2-metoksymetyl-penem-3-karboksylat
(3S,4R)-l-[l-allyloksykarbonyl)-1-(trifenylfosforanyliden)-metyl]-3-[l(R)tert.butyldimetylsilyloksyetyl]-4-(argen-totio)-azetidin-2-on (727 mg) ble oppløst i tørt CH3CN (20 ml) og behandlet med metoksyacetylklorid (110 pl).Etter røring i 10 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat, filtret gjennom celitt, vasket med 5% vandig natriumhydrogenkarbonat og deretter to ganger med saltoppløsning. Etter avdampning av løsningsmidlet i vakuum ble resten tatt opp i toluen (150 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 90 minutter.
Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og deretter krornatografert (230-400 Mesh silikagel; cykloheksanetylacetat 80/20 som elueringsmiddel) og ga tittelproduktet som en gullig olje (360 mg; 87%)
-l
IR (CHC1 )l/> 1785, 1700 cm
3
NMR (90 MHz, CDC1 ) <T : 0,09 (6H, s)
0,89 (9H, s)
1;26 (3H, d, J=6.5 Hz)
3,39 (3H, s)
3.67 (1H, dd, J= C 2 and 7 Hz)
4r23 (1H, m)
4.5-4.8 (4H, m)
5.0-5.5 (2H, m)
5 .56 ( 1H, d , J < 2Hz)
5-55-6.05 (1H, m)
EKSEMPEL 2
Allyl(5R,6S)-6-[1(R)hydroksyetyl]-2-metoksymetyl-penem-3-karboksylat
En løsning av allyl(5R,6S)-6-[1(R)tert.butyldimetylsilylok-syetyl]-2-metoksymetyl-penem-3-karboksylat (3 60 mg) i tørt tetrahydrofuran (6 ml) ble i rekkefølge behandlet med eddiksyre (0,6 ml) og tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (930 mg) under røring.
Løsningen fikk henstå over natten ved romtemperatur, deretter konsentrert til et lite volum og kromatografert på silikagel (cykloheksan/etylacetat 1/1 som elueringsmiddel) for å gi tittelproduktet som hvitt pulver (250 mg)
UV (CHC13) maks. 326 nm.
EKSEMPEL 3
Allyl (5R, 6S)-6-[1(R)hydroksyetyl]-2-metoksymetyl-penem-3-karboksylat
En oppløsning av (3S,4R)-1-[1-(allyloksykarbonyl)-1-(trifenylfosforanyliden)metyl]-3-[1(R)hydroksyetyl]-4-(argentotio)-azetidin-2-on (6,1 g) i tørt acetonitril (250 ml) ved -10°C. Etylacetat ble tilsatt og den resulterende blanding ble filtrert over celitt. Den organiske fase ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Flash-kromatografi av resten (silikagel 230-400 Mesh; heksanetylacetatblandinger som elueringsmidler) ga (3S,4R)-1-[1-(allyloksykarbonyl)-1-(trifenylfosforanyliden)metyl]-3-[1(R)hydroksyetyl]-4-(metoksyacetyltio)acetidin-2-on som gullig skum (4,2 g).
Det ovenfor fremstilte produkt ble oppløst i toluen (250 ml) og tilbakeløpsbehandlet 2 timer. Resten, etter avkjøling og fjerning av løsningsmidlet, ble renset gjennom silikagelkro-matografi (cykloheksan-etylacetatblandinger som elueringsmidler) for å gi tittelproduktet som et hvitt pulver (2,5
g)<.>
IR (KBr) N> 1775, 1705 cirT1
UV (EtOH) A maks. 326 nm
EKSEMPEL 4
(5R, 6S)-6-[1(R)-hydroksyetyl]-2-metoksymetyl-penem-3-karboksylsyrenatriumsalt
Allyl (5R,6S)-6-[1(R)hydroksyetyl]-2-metoksymetyl-penem-3-karboksylat (2,5 g) oppløst i tørt tetrahydrofuran (60 ml), ble i tur og orden behandlet med natriumetylheksanoat (1,05 g) , trifenylfosfin (300 mg) og tetrakis(trifenylfosfin) palladium (0) (100 mg). Røring ble fortsatt i 30 minutter, hvoretter TLC kontroll viste at ikke mere utgangsmateriale var tilbake.
Dietyleter (40 ml) ble tilsatt og bunnfallet ble isolert ved sentrifugering. Det urene materiale ble løst i den minimale mengde vann og renset ved omvendt-fase-kromatografi (LiChroprep ® RP C-18 Merck; vann deretter vann-aceton som elueringsmidler), og de produkter som inneholder fraksjoner ble samlet opp og frysetørket for å gi tittelproduktet som et hvitt pulver (1,8 g).
IR (KBr)lJl755, 1600, 1575 cm
UV (H 0) X max 258 nm { £ =4044); Xmax 306 nm (£=6076)
2
NMR (200 MHz, T> 0) S: 1,30 (3H,d, J=6,3 Hz)
3;38 (3H,s)
3,91 (lH.dd, J=l,6 and 6..0 Hz)
4,25 (lH.m)
4;48 and 4?79 (2H, two d, J=14.0 Hz)
5.66 (lH,d, J=l,6 Hz)
EKSEMPEL 5
Acetoksymetyl (5R, 6S) -6—[1 (R) -hydroksyetyl]-2-metoksymetyl-penem-3-karboksylat
(5R, 6S) -6-[1(R)hydroksyetyl]-2-metoksymetyl-penem-3-karboksylsyre natriumsalt (258 mg) i tørt DMF (3 ml) ble behandlet med acetoksymetylbromid (145 mg) ved 0°C, og deretter rørt 2 timer ved romtemperatur.
Etter avskilling mellom AcOEt og 2%'ig vandig NaHC03 ble den organiske fase vasket to ganger med saltoppløsning, deretter tørket og konsentrert i vakuum. Tilsetning av diisopropyleter til det urene produkt ga et hvitt bunnfall som ble filtrert og tørket (220 mg).
IR (KBr Tl) 3590, 1780, 1765, 1715, 1580 cm"<1>
UV (CHC1 ) Å max 327 nm
3
NMR (CDC1 , 90 MHz) £: 1.33 (3H,d, J=6,5Hz)
2,12 (3H,s)
2.3 (1H, bs, exch D 0)
2
3.39 (3H,s)
3.71 (lH.dd, J= < 2 and 6,5 Hz)
4.17 (lH,m)
4,47 and 4.73 (2H, two d,J=16 Hz)
5.58 (lH,d J <2 Hz)
5-82 (2H, center of ABq)
EKSEMPEL 6
(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl (5R,6S)-6-[l(R)-hydroksyetyl ] -2-metoks<y>me"t<yi-p>enem-3-karboksylat
En løsning av (5R, 6S)-6-[1(R)-hydroksyetyl]-2-metoksymetyl-penem-3-karboksylsyre natriumsalt (2 58 mg) i tørt DMF (3 ml) ble behandlet med (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl-bromid (180 mg) og rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i etylacetat/vann, den organiske fase ble vasket to ganger med vann og deretter tørket og konsentrert i vakuum. Behandling av resten med diisopropyleter ga hvite krystaller (240 mg).
UV (CHCl ) ^ max 326 nm
3 -1
IR (IR) i) 3450, 1820, 1780, 1725, 1710 cm
NMR (CDC1 , 90 MHz) $ : \ ;22 (3H,d, 6.5 Hz)
2.17 (3H.S)
2.37 (1H, bs, exch. DO)
/ 2
3.38 (3H.S)
3.69 (lH,dd,<2 and 6,5 Hz)
4,20 (lH,m)
4.43 and 4.70 (2H, twc d, J=16 Hz)
4.93 (2H.S)
5.60 (lH.d, J < 2 Hz)
EKSEMPEL 7
(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl (5R,6S)-6-[l(R) - hydroksyetyl]-2-metoksymetyl-penem-3-karboksylat
Trinn A
Til en rørt løsning av (3S,4R)-3-[l(R)trimetylsilylok-syetyl]-4-metoksyacetyltio-azetidin-2-on (3,3 g) i tørt toluen (35 ml) ved ICC ble trietylamin (1,8 ml) tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av (5-metyl-2-okso-l,3-diok-solen-4-yl)-metyloksalylklorid (2,7 g) i toluen (10 ml). Den resulterende løsning ble rørt i 15 minutter ved romtemperatur, deretter vasket med vann, 5%'ig vandig natriumhydrogenkarbonat og igjen med vann. Etter tørking over Na2S04 ble den orgaiske løsning konsentrert til et volum på 20 ml. Trietylfosfitt (4 ml) ble tilsatt og løsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer.
Blandingen ble kjølt ved romtemperatur, deretter vasket tre ganger med vann, derpå tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet og kromatografi av resten over silikagel (n.heksan-etylacetat som elueringsmidler) ga (5-metyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-yl)metyl (5R,6S)-6-[l(R)-trimetyl-silyloksyetyl]-2-metoksymetyl-penem-3-karboksylat som en fargeløs olje (2,9 g).
Trinn B
Forannevnte produkt ble oppløst i 95%<!>ig etanol (160 ml) og eddiksyre (2 ml) ble tilsatt. Etter røring i 1 time ved romtemperatur ble blandingen konsentrert under vakuum til tørrhet. Tilsetning av diisopropyleter (50 ml) ga hvite krystaller som ble filtrert fra og tørket (2,0 g)
UV (CHCl3) X maks. 326 nm
IR (KBr) V 3450, 1820, 1780, 1725, 1710,1580 cm"<1>
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av et terapeutisk aktivt, i det vesentlige (£95%) optisk rent (5R,6S,1<1>R)-penem med formelen
hvori R betyr a) acyloksymetyl eller 1-(acyloksy)etyl, hvor acyl omfatter C2-C1Q alkanoyl eller C4-C3 cykloalkanoyl, b) benzoyloksymetyl eller 1-(benzoyloksy)etyl, enten usubstituert eller substituert på ringen av en fri, metylert eller acetylert hydroksy- eller aminogruppe; c) alkoksykarbonyloksymetyl eller 1-(alkoksykarbonylok-sy)etyl; d) 3-ftalidyl, e) 2-okso-l,3-dioksolan-4-yl, eventuelt substituert av en cl~c4 alkylgruppe i 5-stillingen; f) (2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl, eventuelt substituert av en fenyl eller C^- C^ alkylgruppe i 5-stillingen; g) en gruppe O^CC^R', hvor R' er C^ C^ rettkjedet eller forgrenet alkyl eller benzyl; eller h) 2-oksotetrahydrofuran-5-yl, eventuelt substituert med en
cl~c4 alkylgruppe i 4-stillingen.
karakterisert ved å cyklisere en forbindelse med formel (II)
hvori P er enten hydrogen eller en hydroksybeskyttende gruppe, og R<2> er enten R, slik som definert foran, eller en karboksybeskytttende gruppe, A er et oksygenatom eller en PPI13 gruppe, og Y er enten oksygen eller svovel, og
fjerne den beskyttende gruppe P, og hvis R2 har betydningen hydrogen omdanne den erholdte forbindelse til et salt derav som omdannes til forbindelsen med formel (I) ved å behandle den erholdte forbindelse med en forbindelse med formel (V)
hvor R er som definert foran, og X er enten klor-, brom-, jodatom eller mesyloksy- tosyloksy- eller trifluormetansul-fonyloksygruppe.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av acetoksymetyl 6-(1-hydroksyetyl)-2-metoksyoksymetyl-penem-3-karboksylat,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (2- okso-1,3-dioksolen-4-y1)mety1-6-(1-hydroksyety1)-2-metoksymety1-penem-3-karboksy1at, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878713515A GB8713515D0 (en) | 1987-06-10 | 1987-06-10 | Methoxymethyl compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO882528D0 NO882528D0 (no) | 1988-06-08 |
| NO882528L NO882528L (no) | 1988-12-12 |
| NO171501B true NO171501B (no) | 1992-12-14 |
| NO171501C NO171501C (no) | 1993-03-24 |
Family
ID=10618657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO882528A NO171501C (no) | 1987-06-10 | 1988-06-08 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-metoksymetylpenem-derivater |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952577A (no) |
| EP (1) | EP0295100B1 (no) |
| JP (1) | JP2547341B2 (no) |
| KR (1) | KR890000495A (no) |
| CN (2) | CN1025032C (no) |
| AT (1) | AT395590B (no) |
| AU (2) | AU609488B2 (no) |
| CA (1) | CA1300604C (no) |
| CH (2) | CH678058A5 (no) |
| CS (2) | CS268197B2 (no) |
| DE (1) | DE3851470T2 (no) |
| DK (1) | DK313788A (no) |
| ES (1) | ES2009935A6 (no) |
| FI (1) | FI89490C (no) |
| FR (1) | FR2616434B1 (no) |
| GB (2) | GB8713515D0 (no) |
| HK (1) | HK65291A (no) |
| HU (1) | HU198943B (no) |
| IE (1) | IE61905B1 (no) |
| IL (1) | IL86640A (no) |
| IT (1) | IT1221792B (no) |
| MY (1) | MY103733A (no) |
| NO (1) | NO171501C (no) |
| NZ (1) | NZ224923A (no) |
| PH (1) | PH26311A (no) |
| PT (1) | PT87679B (no) |
| SG (1) | SG60791G (no) |
| SU (1) | SU1586517A3 (no) |
| YU (1) | YU46914B (no) |
| ZA (1) | ZA884081B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5416208A (en) * | 1989-07-05 | 1995-05-16 | Farmitalia Carlo Erba S R L | Process for penems |
| GB8915392D0 (en) * | 1989-07-05 | 1989-08-23 | Erba Carlo Spa | Process for penems |
| ATE186537T1 (de) * | 1990-08-20 | 1999-11-15 | Suntory Ltd | Antibakterielle penem-ester derivate |
| US5506225A (en) * | 1990-08-20 | 1996-04-09 | Suntory Limited | Antibacterial penem compounds |
| AU652954B2 (en) * | 1990-08-20 | 1994-09-15 | Asubio Pharma Co., Ltd. | Antibacterial penem esters derivatives |
| GB9210371D0 (en) * | 1992-05-14 | 1992-07-01 | Erba Carlo Spa | Hydroxy protecting group removal in penems |
| US5399679A (en) * | 1992-06-16 | 1995-03-21 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones |
| GB9216102D0 (en) * | 1992-07-29 | 1992-09-09 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical substances |
| PE20080940A1 (es) * | 2006-06-28 | 2008-07-09 | Pfizer Prod Inc | Profarmacos de penem |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| EP0003960B1 (de) * | 1978-02-02 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| US4272437A (en) * | 1978-12-18 | 1981-06-09 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates |
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| US4558042A (en) * | 1981-05-06 | 1985-12-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| SU1389680A3 (ru) * | 1981-12-11 | 1988-04-15 | Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма) | Способ получени оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| JPH075463B2 (ja) * | 1985-03-09 | 1995-01-25 | サントリー株式会社 | 抗菌剤 |
| EP0201459A1 (de) * | 1985-05-06 | 1986-11-12 | Ciba-Geigy Ag | Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| GB2166435B (en) * | 1985-05-09 | 1988-08-24 | Erba Carlo Spa | Penams, their preparation and their use |
| EP0233155A1 (de) * | 1986-02-14 | 1987-08-19 | Ciba-Geigy Ag | Aminoacyloxymethyl-Verbindungen |
| GB8624686D0 (en) * | 1986-10-15 | 1986-11-19 | Erba Farmitalia | Preparing penems |
| JPH01207387A (ja) * | 1988-02-15 | 1989-08-21 | Res Assoc Util Of Light Oil | 炭化水素の製造方法 |
-
1987
- 1987-06-10 GB GB878713515A patent/GB8713515D0/en active Pending
-
1988
- 1988-06-06 IL IL86640A patent/IL86640A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-06 IT IT20868/88A patent/IT1221792B/it active
- 1988-06-06 AT AT0146488A patent/AT395590B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-06 US US07/202,542 patent/US4952577A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-07 NZ NZ224923A patent/NZ224923A/xx unknown
- 1988-06-07 MY MYPI88000614A patent/MY103733A/en unknown
- 1988-06-07 ES ES8801778A patent/ES2009935A6/es not_active Expired
- 1988-06-07 FR FR8807557A patent/FR2616434B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-07 AU AU17461/88A patent/AU609488B2/en not_active Ceased
- 1988-06-07 IE IE168788A patent/IE61905B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 PH PH37017A patent/PH26311A/en unknown
- 1988-06-08 CN CN88103425A patent/CN1025032C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-08 NO NO882528A patent/NO171501C/no unknown
- 1988-06-08 CA CA000568910A patent/CA1300604C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-08 FI FI882696A patent/FI89490C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 PT PT87679A patent/PT87679B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 CS CS883975A patent/CS268197B2/cs unknown
- 1988-06-08 ZA ZA884081A patent/ZA884081B/xx unknown
- 1988-06-08 CN CN91103934A patent/CN1056420A/zh active Pending
- 1988-06-09 DE DE3851470T patent/DE3851470T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-09 EP EP88305277A patent/EP0295100B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 JP JP63142745A patent/JP2547341B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 YU YU112188A patent/YU46914B/sh unknown
- 1988-06-09 SU SU884355870A patent/SU1586517A3/ru active
- 1988-06-09 KR KR1019880006893A patent/KR890000495A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-06-09 GB GB8813622A patent/GB2205831B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-09 DK DK313788A patent/DK313788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-06-09 HU HU882993A patent/HU198943B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 CH CH2200/88A patent/CH678058A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 CH CH2286/91A patent/CH682324A5/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-25 SG SG607/91A patent/SG60791G/en unknown
- 1991-07-31 AU AU81461/91A patent/AU8146191A/en not_active Abandoned
- 1991-08-15 HK HK652/91A patent/HK65291A/xx unknown
- 1991-12-30 CS CS914149A patent/CS414991A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4510086A (en) | 2(4-Allylthioazetidin-2-on-1-yl)acetic acid ester compounds | |
| CH646173A5 (de) | Thia-azaverbindungen mit beta-lactamring. | |
| PL122371B1 (en) | Process for manufacturing novel 2-penem-3-carboxylic compounds | |
| EP0199446B1 (en) | Penem compounds, production and use thereof | |
| NO171501B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-metoksymetylpenem-derivater | |
| US4093626A (en) | β-Lactam antibiotics | |
| EP0040408A1 (en) | Beta-lactam compounds and process for production thereof | |
| NO834189L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6-hydroksy-laverealkyl-penem-forbindelser | |
| EP0273747B1 (en) | Penem derivatives, production and use thereof | |
| HU192819B (en) | Process for preparing antibacterial penemic derivatives | |
| NZ199487A (en) | Azabicycloheptene derivatives,intermediates and pharmaceutical compositions | |
| EP0061231A1 (en) | Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives | |
| JPS6222786A (ja) | 複素環メチレンペネム化合物、その製造法および抗菌組成物 | |
| EP0112283B1 (de) | Heterocyclylthioverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren | |
| NO841788L (no) | Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte | |
| JPS5946288A (ja) | β−ラクタム誘導体の製造方法 | |
| US4540580A (en) | 2-[(1'R)-1'-Aminoalkyl]penems | |
| IT9009393A1 (it) | Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativi | |
| FI81584C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-alfa-hydroxietyl-2-substituerad-2-penem-3-karboxylsyror. | |
| EP0121502A1 (en) | Novel penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation | |
| JPH0225914B2 (no) | ||
| DE2949269A1 (de) | (beta) -lactamverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| GB2207133A (en) | Penem derivatives | |
| 伊牟田充 et al. | Carbapenem and penem antibiotics. III. Synthesis and antibacterial activity of 2-functionalized-methyl penems related to asparenomycins. | |
| NO871933L (no) | 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-derivater. |