FR2481284A1 - 6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones 4-substituees, leur preparation, leur utilisation comme agents cardiotoniques, et composes intermediaires - Google Patents

Abstract

2-R-4-R-6-PY-3(2H)-PYRIDAZINONE DE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) OU UN DE SES ELS D'ADDITION D'ACIDES, OU PY EST UN GROUPEMENT 4- OU 3-PYRIDINYLE OU 4- OU 3-PYRIDINYLE AYANT UN OU DEUX SUBSTITUANTS ALKYLE INFERIEUR, R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPEMENT ALKYLE INFERIEUR OU HYDROXYALKYLE INFERIEUR, ET R EST UN GROUPEMENT AMINO, CARBAMYLE, CARBOXY, AMINO-CARBAMYLE OU CARBALCOXY INFERIEUR. LA PREPARATION DE CES COMPOSES AINSI QUE LEUR UTILISATION COMME AGENTS CARDIOTONIQUES OU COMME INTERMEDIAIRES EST EGALEMENT DECRITE DANS L'INVENTION.

Description

Cette invention concerne des 6-(pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinones 4-substituées, utilisables comme agents cardiotoniques, leur préparation et leur utilisation comme

agents cardiotoniques.

Haginiwa et al. [Yakugaku Zasshi 98 (1), 67-71

(1978); Chem. Abstrs. 88, 170,096v (1978)] font réagir la 3-

(2H)-pyridazinone avec le pyridine-l-oxyde et du catalyseur

Pd-C platiné pour obtenir la 6-(2-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

La publication de brevet japonais N 19 987/79 publiée le 15 février 1979 et basée sur la demande N 85 192/77 déposée le 15 juillet 1977, décrit, entre autres, la

préparation de la 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone par chauffage à reflux pendant deux heures d'une solution éthanolique d'acide 3-(isonicotinoyl)propanoique [identique à l'acide yoxo-y-(4-pyridinyl)butyrique] et d'hydrazine hydratée. Il est indiqué (à la page 2 de la

traduction anglaise) que la 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone et les 4,5-dihydro-6-(4- ou 3- ou 2-pyridinyl)-5-

R-3(2H)-pyridazinones proches o R est H ou un groupement alkyle inférieur, sont "non seulement utiles comme médicaments en tant qu'agents hypotenseurs et antithrombose car elles ont des actions pharmacologiques comme des actions d'hypotension, d'inhibition de la coagulation des plaquettes sanguines et de stabilisation des membranes, mais également

comme intermédiaires pour la synthèse de tels médicaments".

La présente invention concerne les 2-R-4-R'-6-PY-

3(2H)-pyridazinones de formule I R' \ 2 R

ou leurs sels d'addition d'acides, o PY est un groupement 4-

ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur,

et R' est un groupement amino, carbamyle, carboxy, amino-

carbamyle ou carbalcoxy inférieur. Les composés de formule I o R' est un groupement NH2 (amino) et leurs sels sont utilisables comme agents cardiotoniques, comme le montrent des modes opératoires d'essais cardiotoniques classiques. Les composés préférés sont ceux o R' est un groupement amino, PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle et R est un

atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, éthyle ou 2-

hydroxy-éthyle. D'autres composés de formule I, sauf ceux o R' est un groupement carbOxy et ceux o R' est un groupement carbalcoxy inférieur quand R est un atome d'hydrogènesont également utilisables comme agents cardiotoniques; les composés de formule I o R' est un groupement carboxy et o R' est un groupement carbalcoxy inférieur quand R est un atome d'hydrogène sont utilisables comme intermédiaires, par exemple dans la préparation des composés correspondants o R' est un groupement carbamyle. Les composés o R' est un groupement carbamyle ou aminocarbamyle sont également utilisables comme intermédiaires pour la préparation des composés de formule I o R' est un groupement amino. Les composés préférés de formule I o R' est autre qu'un groupement amino sont ceux o R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle, R' est un groupement carbamyle ou aminocarbamyle et PY est un

groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle.

Les composés de formule I o R est un atome d'hydrogène peuvent exister sous forme tautomère, c'est-à-dire sous forme de 4-R'-6-PY-3(2H)pyridazinones de formule I et/ou sous forme de 4-R'-6-PY-3-pyridazinols de formule IA, représentés comme suit:

R' R'

P 0o PY OH

N N < N

s h-

I IA

Les préférences de structure pour les 3(2H)-pyridazinones ou 3pyridazinols connus indiqueraient que la formule I ci-dessus est la structure tautomère préférée; on a donc préféré utiliser les noms basés sur la structure I, bien qu'il soit entendu que l'une ou l'autre ou les deux structures sont

envisagées ici.

On peut faire réagir un hydroxy[2-oxo-2-PY-éthyl]-

propanedioate de dialkyle inférieur de formule (II) avec un sel d'hydrazine de formule RNHNH2.nHxAn (formule III) pour obtenir le 2,3dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylate d'alkyle inférieur (Ia = I o R' est un groupement carbalcoxy inférieur). On peut faire réagir le composé Ia avec l'hydrazine hydratée ou l'hydrazine anhydre pour obtenir

l'hydrazide 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-

carboxylique (Ib = I oh R' est un groupement aminocarbamyle) o PY et R sont tels que définis ci-dessus pour la formule I, de préférence un groupement 4-pyridinyle et un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle respectivement, n vaut 1 ou 2, x vaut 1, 2 ou 3 et An est un anion d'un acide minéral

fort ou d'un acide sulfonique organique.

On peut transformer le 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-

4-pyridazinecarboxylate d'alkyle inférieur (la) en 2,3-

dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamide (Ic:I o R' est un groupement carbamyle) soit directement par réaction

avec l'ammoniac ou par l'intermédiaire de l'acide 2,3-dihydro-

2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylique correspondant (Id:I o R' est un groupement carboxy) en hydrolysant l'ester en acide, en faisant réagir l'acide avec un agent de chloration pour former le chlorure d'acide et en faisant réagir ce dernier avec l'ammoniac pour former ledit carboxamide(Ic o R' est un groupement carbamyle), R et PY ayant les significations données ci-dessus pour la formule I, et de préférence un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et un

groupement 4-pyridinyle respectivement.

On peut préparer les composés de formule Ie (I o

R' est un groupement amino) en faisant réagir une 2-R-6-PY-

3(2H)-pyridazinone avec l'hydrazine. On peut également faire réagir le 2, 3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamide (Ic) avec un réactif pouvant transformer un groupement

carbamyle en un groupement amino pour obtenir la 4-amino-2-

R-6-PY-3(2H)-pyridazinone (Ie) ou faire réagir l'hydrazide 2,3-dihydro-2R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylique (Ib) avec un réactif pouvant transformer un hydrazide carboxylique en groupement amino, o R et PY ont les significations telles que données ci-dessus pour les composés de formule I. La transformation du composé Ic en composé Ie est de préférence effectuée en utilisant un hypohalite de métal alcalin aqueux, de préférence l'hypobromite ou l'hypochlorite. La transformation du composé Ib en Ie est de préférence effectuée

en utilisant l'acide nitreux.

Un autre aspect de l'invention concerne les hydroxy[2-oxo-2-PY-éthyl] propanedioates de dialkyle inférieur de formule II COO à 1 i PY-d-CH2- OH OOR ou leurs sels d'addition d'acides, o PY est tel que défini cidessus pour la formule I, et est de préférence un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle et R1 est un

groupement alkyle inférieur, de préférence éthyle ou méthyle.

On peut faire réagir l'acétylpyridine de formule PY-COCH3 (IV) avec l'oxomalonate de dialkyle inférieur pour obtenir un hydroxy[2-oxo-2-PYéthyl]propanedioate de dialkyle inférieur de formule (II) o PY est tel que défini dans la

formule I ci-dessus, et de préférence un groupement 4-

pyridinyle.

Une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque comprend un support inerte acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme composant

actif, une quantité efficace d'une 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-

pyridazinone cardiotonique de formule I, c'est-à-dire o R' est un groupement amino, carbamyle, aminocarbamyle ou carbalcoxy inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur mais

est seulement un groupement alkyle inférieur ou hydroxy-

alkyle inférieur quand R' est un groupement carbalcoxy inférieur, et PY est tel que défini dans la formule I, ou un de ses sels d'addition d'acides acceptables sur le plan pharmaceutique. Les composés cardiotoniques préférés sont

ceux o PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle.

Pour augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, on administre à un patient, par voie orale ou parentérale, sous forme posologique

solide ou liquide, une quantité efficace d'une 2-R-4-R"-6-

PY-3(2H)-pyridazinone ou un de ses sels d'addition d'acides

pharmaceutiquement acceptables, tels que définis ci-dessus.

L'expression "alkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple comme l'une des significations de R (formules I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie ou III), comme la signification de R1 (formule II) ou comme substituant de PY (formules I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie ou II) désigne des radicaux alkyle ayant de un à six atomes de carbone qui peuvent être en chaînes droites ou ramifiées, représentés par les groupements méthyle, éthyle,

n-propyle, isopropyle, n-butyle, 2-butyle, isobutyle.

Le symbole PY tel qu'utilisé ici, par exemple comme substituant en position 6 des composés de formules I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie ou II, désigne les groupements 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle

inférieur, représentés par les groupements 2-méthyl-4-

pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 3-méthyl-4-pyridinyle, 2-méthyl-3pyridinyle, 6-méthyl-3-pyridinyle (également appelé 2-méthyl-5-pyridinyle) , 2,3-diméthyl-4-pyridinyle,

2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 2-éthyl-4-pyridinyle, 2-isopropyl-

4-pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinyle, 2-n-hexyl-4-pyridinyle,

2,6-diéthyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-3-pyridinyle, 2,6-

diisopropyl-4-pyridinyle, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyle, etc. L'expression "hydroxyalkyle inférieur", telle qu'utilisée ici, par exemple comme l'une des significations de R dans les formules I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie ou III, désigne des radicaux hydroxyalkyle ayant de deux à six atomes de carbone et dont le groupement hydroxy et la liaison de valence libre (ou liaison de raccordement) se trouvent sur des atomes de carbone différents, à chaîne droite ou ramifiée, représentés par les groupements 2hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxy-2méthylpropyle,

2-hydroxy-1,1-diméthyléthyle, 4-hydroxybutyle, 5-hydroxy-

amyle, 6-hydroxyhexyle, etc. L'expression "carbalcoxy inférieur" telle qu'utilisée ici comme l'une des significations de R' dans les formules I et Ia, désigne des radicaux carbalcoxy dont la

partie alcoxy peut être droite ou ramifiée et a de un à six.

atomes de carbone, par exemple les radicaux carbométhoxy, -

carbéthoxy, carbo-n-propoxy, carbisopropoxy, carbo-n-butoxy,

carbo-t-butoxy et carbo-n-hexoxy.

Les composés de l'invention de formules I, Ia, Ib, Ic, Ie et II sont utilisables tant sous la forme de base libre que sous la forme de sels d'addition d'acides, et ces deux formes font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acides sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation; et en pratique l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de la forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides comprennent de préférence ceux qui produisent, quand ils sont combinés à la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés cardiotoniques intéressantes inhérentes à la base libre des composés de l'invention actifs sur le plan cardiotonique ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions. Dans la mise en oeuvre de l'invention, il est commode d'utiliser la forme base libre; cependant, les sels pharmaceutiquement acceptables appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux provenant d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide sulfamique; et d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique,

l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane-

sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluène-

sulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, etc., donnant respectivement les chlorhydrate, sulfate, phosphate, sulfamate, acétate, citrate, lactate, tartrate,

méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, p-

toluènesulfonate, cyclohexylsulfamate et quinate.

On prépare les sels d'addition d'acides des composés basiques en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres solvants appropriés contenant l'acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution, ou bien en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration

de la solution.

Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables des composés basiques, tous les sels d'addition d'acides font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acides sont tous utilisables comme sources de la forme base libre même si le sel particulier n'est en lui-même recherché que comme produit intermédiaire, par exemple quand on forme le sel seulement dans un but de purification ou d'identification ou quand on l'utilise comme intermédiaire de préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable par des

modes opératoires d'échange d'ions.

Les structures moléculaires des composés de l'invention ont été attribuées sur la base des résultats fournis par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse, et par la correspondance entre les

valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire.

La réaction de l'acétylpyridine de formule PY-

COCH3 (IV) avec un oxomalonate de dialkyle inférieur pour obtenir un hydroxy[2-oxo-2-PY-éthyl]propanedioate de dialkyle inférieur de formule (II) o PY est défini comme dans la formule I ci-dessus, est effectuée en chauffant les réactifs à environ 80 C - 120 C, de préférence environ 90 C à 110 C. La réaction est commodément effectuée sur un bain de vapeur. On effectue de préférence la réaction en utilisant un oxomalonate de diéthyle ou de diméthyle. Cette préparation

est illustrée ci-dessous dans les Exemples A-1 à A-9.

La préparation des 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-

pyridazinecarboxylates d'alkyle inférieur, par réaction d'un hydroxy[2oxo-2-PY-éthyllpropanedioate de dialkyle inférieur de formule (II) avec un sel d'hydrazine de formule RNHNH2.nHxAn (III) o PY et R sont tels que définis 2 x précédemment pour la formule I et n, x et An sont tels que définis pour la formule III ci-dessus, est effectuée en chauffant les réactifs à environ 60 C - 100 C, de préférence environ 75 C à 85 C, et de préférence en présence d'un solvant approprié, par exemple un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol ou l'alcool isopropylique. D'autres solvants appropriés sont le dioxanne, le tétrahydrofuranne, la pyridine, l'éthylèneglycol, etc. Les sels de R-hydrazine préférés sont les dichlorhydrates ou les sulfates. Cette préparation est illustrée cidessous dans les Exemples C-2 à C-17. On notera

également l'Exemple B-1 o on chauffe l'hydroxy[2-oxo-2-(4-

pyridinyl)éthyl]propanedioate de diéthyle à reflux avec le monochlorhydrate d'hydrazine dans le méthanol pendant une période de temps relativement courte (moins de deux heures)

pour obtenir le' 2,3,4,5-tétrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle qui, comme le montre l'Exemple C-l, est facilement déshydraté par traitement d'une solution de ce composé dans un solvant

approprié, par exemple l'acétonitrile, l'éthanol, le tétra-

hydrofuranne ou le dioxanne, par l'acide chlorhydrique pour

obtenir le 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-

carboxylate d'éthyle.

La transformation du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-

pyridazinecarboxylate d'alkyle inférieur (Ia) en 4-pyridazine-

carboxamide correspondant (Ic), est commodément effectuée en faisant barboter de l'ammoniac dans une solution du composé Ia dans un solvant approprié inerte, par exemple un alcanol inférieur, et de préférence l'éthanol ou le méthanol. D'autres solvants appropriés comprennent l'alcool isopropylique, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc. La

réaction est facilement effectuée à la température ambiante.

Cette préparation est illustrée ci-dessous dans les Exemples

D-1 à D-16.

La transformation du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-

pyridazinecarboxylate d'alkyle inférieur (Ia) en hydrazide 2,3-dihydro-2R-3-oxo-6-PY-pyridazinecarboxylique correspondant (Ib) par réaction avec l'hydrazine hydratée ou l'hydrazine anhydre est effectuée en chauffant les réactifs à environ 60 C - 100 C, de préférence environ 75 C à 85 C dans un solvant approprié, par exemple un alcanol inférieur,

de préférence le méthanol, l'éthanol ou l'alcool isopropylique.

D'autres solvants appropriés comprennent la pyridine, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc. Cette préparation est

illustrée ci-dessous dans les Exemples E-1 à E-16.

L'hydrolyse du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-

pyridazinecarboxylate d'alkyle inférieur (Ia) en acide carboxylique correspondant (Id) est effectuée en chauffant l'ester (Ia) avec une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin, par exemple et de préférence une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, chauffage commodément effectué en chauffant les réactifs sur un bain de vapeur. On peut également effectuer l'hydrolyse du 4-pyridazinecarboxylate (Ia) en acide 4-pyridazinecarboxylique (Id) en chauffant l'ester (Ia) avec une solution aqueuse d'un acide minéral fort, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc. Cette hydrolyse est illustrée cidessous dans les

Exemples F-1 à F-16.

La transformation de l'hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-

6-PY-4-pyridazinecarboxylique (Ib) en 4-amino-2-R-6-PY-3(2H)-

pyridazinone'(Ie) est effectuée en chauffant Ib avec un réactif pouvant transformer l'hydrazide carboxylique en groupement amino. Cette réaction est effectuée en faisant d'abord réagir le composé Ib avec l'acide nitreux dans un

milieu aqueux à une faible température, de preférence en-

dessous de 5 C, pour former in situ l'azide 4-pyridazine-

carboxylique correspondant puis en chauffant le mélange réactionnel, de préférence à environ 45-65 C, jusqu'à l'arrêt

du dégagement d'azote. Cette transformation est illustrée ci-

dessous dans les Exemples G-1 et G-23 à G-41.

La transformation du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-

pyridazinecarboxamide (Ic) en 4-amino-2-R-6-PY-3(2H)-

pyridazinone (Ie) est effectuée en faisant réagir le composé Ic avec un réactif pouvant transformer un groupement carbamyle en groupement amino. La réaction est commodément effectuée en chauffant un mélange aqueux contenant Ic et un hypohalite de métal alcalin, de préférence l'hypobromite ou l'hypochlorite, puis en acidifiant le mélange réactionnel, de préférence avec un acide minéral aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique. La réaction peut être effectuée à environ 50 C à environ 120 C, de préférence à environ 70 C - 100 C. Cette transformation est illustrée ci-dessous dans les Exemples

G-42 à G-61.

La transformation d'une 2-R-6-PY-3-(2H)-pyridazinone en 4-amino-2-R-6-PY3(2H)-pyridazinone (Ie), par réaction avec l'hydrazine hydratée ou l'hydrazine anhydre, est effectuée en chauffant les réactifs, en l'absence ou en présence d'un solvant inerte approprié, à une température d'environ 80 C à environ 130 C, de préférence d'environ 90 C à 110 C. Bien que lron effectue de préférence la réaction en utilisant un excès d'hydrazine ou d'hydrazine hydratée comme solvant, on peut l'effectuer en utilisant un solvant inerte approprié, par exemple le dioxanne, l'éthanol, l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol, etc. On peut également

effectuer la réaction dans un autoclave avec ou sans solvant.

Cette transformation est illustrée ci-dessous dans les

Exemples G-2 à G-22.

La préparation des 4,5-dihydro-2-(alkyl inférieur)-

6-PY-3(2H)-pyridazinones par réaction d'un 4-oxo-4-PY-

butanenitrile avec un sel de N-R hydrazine, sel d'un acide

minéral fort ou d'un acide sulfonique organique, les 4,5-

dihydro-2-(alkyl inférieur ou hydroxyalkyl inférieur)-6-PY-

3(2H)-pyridazinones et leur utilisation comme agents cardiotoniques sont le sujet de la demande N 81 08252

déposée le 24 Avril 1981.

La préparation des 4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-

pyridazinones ou des 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinols tautomères par réaction du 4-oxo-4-PY-butanenitrile est

illustrée ci-dessous dans les Exemples H-1 à H-6.

Les 4-oxo-4-PY-butanenitriles intermédiaires sont en général des composés connus, voir par exemple Stetter et il al., Chem. Ber. 107, 210 (1974), et sont préparés par des

provédés connus de façon générale.

La transformation des 4,5-dihydro-2-R-6-PY-3(2H)-

pyridazinones ou, quand R est H, des 4,5-dihydro-6-PY-3-

pyridazinols tautomères, par réaction avec le brome pour obtenir les 2-R6-PY-3(2H)-pyridazinones intermédiaires correspondantes, ces dernières 2R-6-PY-3(2H)-pyridazinones et leur utilisation comme agents cardiotoniques sont le sujet de la demande de brevet français N 80 18304 déposée le 21

août 1980.

Les exemples suivants illustreront mieux

l'invention sans toutefois la limiter.

A. Hydroxy[2-oxo-2-(pyridinyl)éthyl]propanedioates de dialkyle inférieur

A-1. Hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]propane-

dioate de diéthyle On chauffe au bain de vapeur pendant trois heures un mélange contenant 8,71 g d'oxomalonate de diéthyle et 6,06 g de 4acétylpyridine puis on le refroidit. On solidifie partiellement un petit échantillon du mélange réactionnel dans un petit tube à essai, en frottant l'échantillon avec une barre de verre contre l'intérieur du tube à essai. On dissout le reste du mélange réactionnel refroidi dans 13 ml de méthanol, on refroidit la solution et on l'ensemence avec les cristaux formés dans le petit tube à essai et on laisse le mélange résultant se solidifier. On recueille le solide et on le lave avec une petite quantité de méthanol et on le

sèche à l'air, ce qui donne 4,7 g d'hydroxy[2-oxo-2-(4-

pyridinyl)éthyl]propanedioate de diéthyle, p.f. 130-131,5 C.

On obtient davantage de produit à partir de la liqueur mère comme suit: on évapore le filtrat précédent à siccité dans un évaporateur rotatif tout en chauffant au bain de vapeur et on chauffe le résidu pendant une heure supplémentaire sur ce bain. Comme le résidu ne s'est pas solidifié, on prélève un petit échantillon qui donne un solide dans un tube à essai quand on le recouvre d'éthanol et qu'on l'ensemence avec le produit précédent. On dissout le solide dans une quantité minimale d'éthanol chaud, on concentre rapidement la solution résultante sur un bain de vapeur puis on la refroidit. On recueille le solide résultant, on le lave avec une petite quantité d'éthanol et on le sèche à l'air, ce qui donne

4,4 g supplémentaires d'hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]-

propanedioate de diéthyle, p.f. 127-130 C. On dissout les deux récoltes combinées (4,7 + 4,4 = 9,1 g soit un renim.ent de 61,7 %) dans environ 23 mi de méthanol chaud et on refroidit soigneusement la solution. On rince le solide blanc qui se sépare avec un peu de méthanol, on le sèche rapidement à l'air puis on le sèche à 25 C sur P205 sous 13,3 millibars pendant une fin de semaihe, ce qui donne 7,4 g d'hydroxy[2-oxo-2-(4pyridinyl)éthyllpropanedioate de diéthyle,

p.f. 131-132 C.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-1 mais en utilisant à la place de la 4-acétylpyridine une

quantité équimolaire correspondante de la 3- ou 4-acétyl-

pyridine, on voit que l'on peut obtenir les hydroxy[2-oxo-2-

(pyridinyl)éthyl]propanedioates de diéthyle correspondants

des Exemples A-2 à A-6.

A-2. 'Hydroxy[2-oxo-2-(3-pyridinyl)éthyl]-propane-

dioate de diéthyle en utilisant la 3-acétylpyridine.

A-3. Hydroxy[2-oxo-2-(2-méthyl-3-pyridinyl)éthyl]-

propanedioate de diéthyle en utilisant la 3-acétyl-2-méthyl-

pyridine.

A-4. Hydroxy[2-oxo-2-(5-méthyl-3-pyridinyl)éthyl]-

propanedioate de diéthyle en utilisant la 3-acétyl-5-méthyl-

pyridine.

A-5. Hydroxy[2-oxo-2-(3-éthyl-4-pyridinyl)éthyll-

propanedioate de diéthyle en utilisant la 4-acétyl-3-éthyl-

pyridine.

A-6. Hydroxy[2-oxo-2-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-

éthyl]propanedioate de diéthyle en utilisant la 4-acétyl-2,6-

diméthylpyridine. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-1 mais en utilisant à la place de l'oxomalonate de diéthyle une quantité équimolaire de l'oxomalonate de dialkyle inférieur approprié, on voit que l'on peut obtenir les esters

dialkyliques inférieurs correspondants des Exemples A-7 à A-9.

A-7. Hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]propane-

dioate de diméthyle.

A-8. Hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]propane-

dioate de di-n-propyle.

A-9. Hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]propane-

dioate de diisobutyle.

B. 2,3,4,5-Tétrahydro-2-R-4-hydroxy-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-

carboxylates d'alkyle inférieur

B-1. 2,3,4,5-Tétrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle

On ajoute 5,9 g d'hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)-

éthyl]propanedioate de diéthyle à une solution chaude contenant 1,4 g de monochlorhydrate d'hydrazine dans 150 ml de méthanol, on chauffe le mélange réactionnel résultant à reflux doucement pendant une heure et 45 minutes, on le refroidit rapidement puis on l'évapore à siccité dans un évaporateur rotatif. On chauffe le résidu gommeux résultant avec une petite quantité d'acétonitrile pour obtenir une substance cristalline; on refroidit alors le mélange. On recueille les cristaux, on les lave avec une petite quantité d'acétonitrile et on les sèche à l'air, ce qui donne 2,25 g

de chlorhydrate de 2,3,4,5-tétrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, p.f. 160-163 C avec décomposition. On dissout 1,65 g de ce monochlorhydrate dans environ 10 ml d'eau, on filtre la solution et on ajoute du bicarbonate de sodium solide par petites portions jusqu'à ce que s'arrête le dégagement de gaz carbonique. On recueille le solide blanc qui a précipité, on le rince avec de l'eau et on le sèche sur P205 à 13,3 millibars et 25 C pendant six

heures, ce qui donne 1,2 g de 2,3,4,5-tétrahydro-4-hydroxy-3-

oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, p.f.

193-195 C avec décomposition.

Comme le montre l'Exemple C-1, le produit 4-hydroxy-

tétrahydrogéné du paragraphe précédent est facilement déshydraté en le traitant par un acide minéral fort ou un acide sulfonique organique, de préférence l'acide chlorhydrique,

pour obtenir le 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-

carboxylate d'éthyle. Il apparait ainsi que les transformations décrites dans les Exemples C-2 à C-17 se font par

l'intermédiaire des 2,3,4,5-tétrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-PY-

4-pyridazinecarboxylates d'alkyle inférieur correspondants dont aucun n'a en fait été isolé à part le produit de

l'Exemple B-1.

C. 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylates d'alkyle inférieur

C-1. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4- pyridazinecarboxylate d'éthyle Cette préparation montre la transformation

du composé de l'Exemple B-1 en composé cité en titre. Dans un litre d'acétonitrile, on fait barboter du gaz chlorhydrique en agitant pendant environ cinq minutes. A ce mélange, on

ajoute 9,5 g de 2,3,4,5-tétrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle et on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant quinze minutes supplémentaires. On agite le mélange réactionnel pendant une heure et un solide se sépare. On agite le mélange résultant pendant deux heures supplémentaires puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit (environ 15 heures). On recueille le solide blanc, on le sèche dans une étuve sous vide pendant deux heures à 40 C sur

P205 et l'on obtient 8,0 g de dichlorhydrate de 2,3-dihydro-

3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, p.f.

212-220 C avec décomposition. On dissout le chlorhydrate dans une quantité minimale d'eau et on alcalinise la solution avec du bicarbonate de sodium solide. On recueille le précipité résultant, on le lave avec de l'eau et on le sèche dans une étuve sous vide sur P205 à 25 C pendant une nuit, et l'on

obtient 5,5 g de 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle, p.f. 196-197 C.

C-2. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle On effectue la synthèse suivante du composé cité en

titre en utilisant directement le composé de l'Exemple A-1.

A une solution chaude contenant 16,0 g de dichlorhydrate d'hydrazine dans 1 litre d'éthanol absolu, on ajoute en

agitant 44,25 g d'hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]propane-

dioate de diéthyle, en rinçant le récipient qui le contient avec 250 ml d'éthanol absolu, et on chauffe le mélange 1'; réactionnel résultant à reflux pendant 19 heures. On distille environ 300 ml d'éthanol sous pression réduite et on évapore le mélange réactionnel résultant sur un évaporateur rotatif, pour obtenir un solide jaune brun. On délaie le solide avec 100 ml d'eau et on transfère le mélange dans un ballon de 500 ml, en rinçant la substance avec 25 ml supplémentaires d'eau. Au mélange aqueux, on ajoute avec précaution du bicarbonate de sodium solide jusqu'à ce que s'arrête le dégagement de gaz carbonique. On recueille le solide, on le rince avec de l'eau, on le sèche à l'air puis on le sèche dans une étuve sous vide sur P205 à 13,3 millibars à 25 C,

ce qui donne le 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle.

C-3. 2,3-Dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-

4-pyridazinecarboxylate d'éthyle On chauffe à reflux en agitant pendant une nuit (environ 15 heures) un mélange contenant 26 g de

dichlorhydrate de 1-méthylhydrazine, 148 g d'hydroxy[2-oxo-2-

(4-pyridinyl)éthyl]propanedioate de diéthyle dans 1500 ml d'éthanol absolu, on chauffe le mélange réactionnel sous vide pour chasser le solvant et on reprend le résidu gommeux dans environ 600 ml d'eau et on alcalinise la solution aqueuse avec du carbonate de potassium solide jusqu'à ce qu'elle soit basique au tournesol. On recueille le solide qui a précipité et on le combine ensuite avec du produit supplémentaire

obtenu à partir du filtrat qui se révèle être encore acide.

On alcalinise le filtrat avec du carbonate de potassium aqueux à 10 % et on extrait le mélange alcalin avec du chloroforme et on chauffe l'extrait chloroformique sous vide pour chasser le solvant. On réunit le produit solide résultant avec le produit obtenu précédemment et on recristallise le matériau combiné dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane et on le sèche d'abord à 40 C pendant 17 heures puis à 60 C

pendant 17 heures, ce qui donne 34 g de 2,3-dihydro-2-méthyl-

3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, p.f.

128-129 C.

On prépare commodément les sels d'addition

d'acides du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle en ajoutant à un mélange de

1 g de 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate respectivement). On peut également préparer commodément le

lactate ou le chlorhydrate du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-

(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, en solution aqueuse, en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités

équimolaires du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-

4-pyridazinecarboxylate d'éthyle et de l'acide lactique ou

de l'acide chlorhydrique respectivement.

En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus

dans l'Exemple C-2 mais en utilisant à la place du hydroxy-

* [2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]propanedioate de diéthyle une

quantité équimolaire du hydroxy[2-oxo-2-(pyridinyl)éthyl]-

propanedioate de diéthyle approprié, on voit que l'on peut

obtenir les 2,3-dihydro-3-oxo-6-(pyridinyl)-4-pyridazine-

carboxylates d'éthyle correspondants des Exemples C-4 à C-8.

C-4. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle.

C-S. 2,3-Dihydro-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-oxo-

4-pyridazinecar3oxylate d'éthyle.

C-6. 2,3-Dihydro-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3-oxo-

4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

C-7. 6-(3-Ethyl-4-pyridinyl),-2,3-dihydro-3-oxo-4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle.

C-8. 2,3-Dihydro-6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3-

oxo-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple

C-3 mais en utilisant à la place du dichlorhydrate de 1-méthyl-

hydrazine une quantité équimolaire du dichlorhydrate de 1-R-

hydrazine correspondant ou d'un autre sel d'un acide minéral fort ou d'un acide sulfonique organique de la 1-R-hydrazine,

on voit que l'on peut obtenir les 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-(4-

- pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylates d'éthyle correspondants

des Exemples C-9 à C-17.

C-9. 2-Ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle.

C-10. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-

4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

C-11. 2,3-Dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-

4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

C-12. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-

4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

C-13. 2-n-hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-

4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

C-14. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxyéthyl)-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

C-15. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

C-16. 2,3-Dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

C-17. 2,3-Dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.

D. 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamides

D-1. 2,3-Dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxamide On fait barboter de l'ammoniac dans 800 ml d'éthanol absolu en agitant pendant 20 minutes. Au mélange, on ajoute

ensuite 50 g de'2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle; on agite le mélange réactionnel pendant 40 minutes puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On recueille le précipité, ongle lave avec de l'éthanol absolu, on le recristallise dans l'éthanol absolu et on le sèche dans une

étuve sous vide pendant une nuit, ce qui donne 15 g de 2,3-

dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide, p.f. 234235 C. On obtient 17,5 g de produit en distillant le

solvant de la liqueur mère.

On prépare commodément les sels d'addition d'acides

du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-

carboxamide en ajoutant, à une mélange de 1 g de 2,3-dihydro-

2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité (par exemple le

chlorhydrate, le méthanesulfonate, le sulfate, respectivement).

On peut également préparer commodément le lactate ou le

chlorhydrate du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxamide, en solution aqueuse, en ajoutant à de

l'eau en agitant des quantités équimolaires du 2,3-dihydro-2-

méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide et

l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique respectivement.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple

D-1 mais en utilisant à la place du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-

oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle une

quantité équimolaire du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle approprié, on voit que l'on

peut obtenir les 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-

carboxamides correspondants des Exemples D-2 à D-16.

D-2. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxamide.

D-3. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxamide.

D-4. 2,3-Dihydro-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-oxo-

4-pyridazinecarboxamide.

D-5. 2,3-Dihydro-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-

pyridazinecarboxamide.

D-6. 6-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4-

pyridazinecarboxamide.

D-7. 2,3-Dihydro-6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3-

oxo-4-pyridazinecarboxamide.

D-8. 2-Ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxamide.

D-9. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-

4-pyridazinecarboxamide.

D-10. 2,3-Dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-

4-pyridazinecarboxamide.

D-11. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-

4-pyridazinecarboxamide.

D-12. 2-n-Hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-

4-pyridazinecarboxamide.

D-13. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxyéthyl)-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide.

D-14. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide.

D-15. 2,3-Dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide.

D-16. 2,3-Dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide.

E. Hydrazides 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-

çarboxyliques

E-1. Hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxylique On chauffe au bain de vapeur en agitant pendant

environ 10 minutes un mélange contenant 10 g de 2,3-dihydro-

3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle et 300 ml d'éthanol absolu. Au mélange agité résultant, on ajoute 4 g d'hydrazine anhydre, et un solide commence à précipiter dans les cinq minutes. On chauffe le mélange réactionnel pendant environ une heure en agitant. On recueille le solide qui se sépare, on le sèche dans une étuve sous vide à 65 C sur P205 pendant une nuit, ce qui donne 9,4 g de l'hydrazide 2,3dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique,

p.f. > 300 C.

E-2. Hydrazide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique On effectue cette préparation en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple E-1 et en utilisant 8,5 g

de 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-

carboxylate d'éthyle, 10,8 g d'hydrazine anhydre et 150 ml d'éthanol. On effectue la réaction une deuxième fois en utilisant les mêmes quantités de réactifs. On réunit les produits et on les recristallise dans l'éthanol absolu, ce

qui donne 10 g d'hydrazide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique, p.f. 209-210 C. On obtient à partir de la liqueur mère une seconde récolte de

3 g, p.f. 212-213 C.

On prépare les sels d'addition d'acides de

l'hydrazide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxylique en ajoutant, à un mélange de 1 g d'hydrazide 2,3dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4- pyridazinecarboxylique dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide sulfurique) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate respectivement). On peut également préparer commodément en solution aqueuse le lactate ou le chlorhydrate

de l'hydrazide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxylique, en ajoutant à de l'eau, en agitant,

des quantités équimolaires de l'hydrazide 2,3-dihydro-2-

méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarDbcxylique et de

l'acide lactique ou de l'acide chlorhydrique respectivement.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple

E-1 mais en utilisant à la place du 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle une quantité

équimolaire du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-

carboxylate d'éthyle approprié, on voit que l'on peut obtenir

les hydrazides 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-

carboxyliques correspondants des Exemples E-3 à E-16.

E-3. Hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-

4-pyridazinecarboxylique.

E-4. Hydrazide 2,3-dihydro-6-(2-méthyl-3-

pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.

E-5. Hydrazide 2,3-dihydro-6-(5-méthyl-3-

pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.

E-6. Hydrazide 6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2,3-

dihydro-3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.

E-7. Hydrazide 2,3-dihydro-6-(2,6-diméthyl-4-

pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.

E-8. Hydrazide 2-éthyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

E-9. Hydrazide 2-isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-

(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

E-10. Hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6-

(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

E-11. Hydrazide 2,3-dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-

(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

E-12. Hydrazide 2-n-hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

E-13. Hydrazide 2,3-dihydro-2-(2-hydroxyéthyl)-3-

oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

E-14. Hydrazide 2,3-dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3-

oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

E-15. Hydrazide 2,3-dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-

3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

E-16. Hydrazide 2,3-dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-

oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique. -

F. Acides 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxyliques

F-1. Acide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxylique On chauffe au bain de vapeur pendant six heures un

mélange contenant 10 g de 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-

4-pyridazinecarboxylate d'éthyle et 100 ml d'une solution

aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium, on le laisse refroidir.

jusqu'à la température ambiante puis on le traite lentement par de l'acide acétique jusqu'à ce qu'un solide commence à se séparer. On laisse le mélange reposer jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus de solide puis on recueille le solide, on le sèche dans une étuve sous vide sur P205 à 450C, ce qui

donne 7,7 g d'acide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxylique, p.f. > 3100 C.

F-2. Acide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique

A un mélange contenant du hydroxy[2-oxo-2-(4-

pyridinyl)éthy!ipropanedioate de diéthyle et 40 mi d'éthanol absolu, on ajoute 4,6 g de 1-méthylhydrazine que l'on a préalablement traité par 6 ml d'acide chlorhydrique 6N. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit puis on distille le solvant sous vide. On traite le résidu jaune résultant par 300 ml d'une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant une nuit. On laisse le miélange réactionnel refroidir jusqu'à la température ambiante et on recueille le solide qui se sépare. On recristallise le solide dans 120 ml d'acide acétique en utilisant du charbon décolorant et on traite par 120 ml d'eau chaude le filtrat chaud obtenu après élimination du charbon décolorant. On laisse la solution résultante refroidir et on laisse le mélange résultant

contenant du produit cristallin reposer pendant un week-end.

On recueille le solide et on le sèche dans une étuve sous vide à 80 C sur P205 pendant une nuit et l'on obtient 9,4 g

d'acide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxylique, p.f. 267-268 C.

- En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple

F-1 mais en utilisant à la place du 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, une quantité

équimolaire du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-

carboxylate d'éthyle approprié, on voit que l'on peut obtenir

les acides 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxyli-

ques correspondants des Exemples F-3 à F-16.

F-3. Acide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxylique.

F-4. Acide 2,3-dihydro-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-

oxo-4-pyridazinecarboxylique.

F-5. Acide 2,3-dihydro-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3-

oxo-4-pyridazinecarboxylique.

F-6. Acide 6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-

oxo-4-pyridazinecarboxylique.

F-7. Acide 2,3-dihydro-6-(2,6-diméthyl-4-

pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.

F-8. Acide 2-éthyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

F-9. Acide 2-isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

F-10. Acide 2,3-dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

F-11. Acide 2,3-dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

F-12. Acide 2-n-hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

F-13. Acide 2,3-dihydro-2-(2-hydroxyéthyl)-3-

oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique. F-14. Acide 2,3-dihydro-2(2-hydroxypropyl)-3-oxo- 6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

F-15. Acide 2,3-dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-

6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

F-16. Acide 2,3-dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-

6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.

G. 4-Amino-6-PY-2-R-3(2H)-pyridazinones G-1. 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H) -pyridazinone Le mode opératoire précédent décrit la préparation

du composé cité en titre à partir de l'hydrazide 2,3-dihydro-

3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique correspondant (Exemple E-1) . A un mélange contenant 28 g de l'hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique et 700 ml d'acide chlorhydrique concentré et 400 ml d'eau, le mélange étant refroidi dans un bain de glace et de chlorure de sodium, on ajoute une solution contenant 20 g de nitrite de sodium dans 75 ml d'eau en agitant vigoureusement, en 30 minutes, en maintenant la température interne en-dessous de C. On agite le mélange réactionnel froid dans le bain de sel et de glace pendant 45 minutes supplémentaires puis à la température ambiante pendant 30 minutes puis on le chauffe doucement sur un bain de vapeur. Quand la température interne atteint 55-60 C, le dégagement d'azote devient rapide. On enlève la source de vapeur d'eau jusqu'à ce que la réaction se modère. Puis on chauffe le mélange réactionnel au bain de vapeur pendant deux heures et on le refroidit dans un bain de glace. On filtre le solide qui se sépare et on le lave avec de l'eau (voir ci-dessous pour l'identification du solide). On concentre à siccité sous vide le filtrat acide aqueux et les eaux de lavage réunies et, au résidu, on ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium jusqu'à ce que le mélange soit faiblement basique. On réacidifie le mélange avec de l'acide acétique et on le refroidit dans un bain de glace. On recueille le solide jaune résultant, on le lave avec de l'eau et on le sèche. On met ce solide (14,2 g) en suspension dans ml d'une solution à 10 % de bicarbonate de sodium, on traite par 100 ml d'eau et on agite le mélange résultant pendant une heure à la température ambiante. On recueille le solide jaune, on le lave à l'eau et on le sèche dans une étuve à 90 C. On dissout le solide dans 300 ml d'acide chlorhydrique 6N en le chauffant au bain de vapeur. On filtre la solution chaude et on laisse le filtrat reposer à la température ambiante pendant une nuit. On recueille le produit cristallisé jaune vif, on le lave avec une petite quantité d'eau distillée et on le sèche dans une étuve à 85 C, ce qui

donne 6,8 g de monochlorhydrate monohydraté de 4-amino-6-

(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, p.f. > 340 C. On dissout dans une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium le solide jaune brun résultant, que l'on a filtré à partir du mélange réactionnel acide et que -l'on a lavé avec de l'eau, et on filtre la solution. On acidifie le filtrat avec de l'acide acétique et un solide cristallise. On refroidit le mélange dans un bain de-glace. On recueille le matériau cristallisé, on le lave avec de l'eau et on le sèche dans une étuve à C, ce qui donne 13,5 g de substance, p.f. > 320 C, dont le spectre RMN montre qu'il s'agit du même composé que celui de

l'Exemple F-1, c'est-à-dire l'acide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique. Le mode opératoire précédent de l'Exemple G-1 passe d'abord par l'azide de l'acide comme le montre l'isolement suivant de l'azide sous forme de son monochlorhydrate: à une solution refroidie dans un bain de glace et contenant 3,0 g

d'hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-

carboxylique et 60 ml d'acide chlorhydrique 6N, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution contenant 3,0 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau en 30 minutes. On agite

ensuite le mélange réactionnel pendant une heure supplémen-

taire, en le laissant se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On recueille le solide qui se sépare, on le lave avec- de l'eau et on le sèche dans une étuve sous vide sur P205 à 25 C pendant 48 heures, et l'on obtient 3,0 g de

monochlorhydrate d'azide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-

pyridazinecarboxylique, p.f. > 300 C.

G-2. 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone Le mode opératoire suivant décrit la préparation du composé cité en titre, par réaction de l'hydrazine avec la 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, forme tautomère du 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol. On chauffe au bain de vapeur

pendant trois jours un mélange contenant 10 g de 6-(4-

pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et 70 ml d'hydrazine hydratée et on distille sous vide l'excès d'hydrazine. On chauffe le résidu restant avec environ 300 ml de méthanol et on recueille le solide par filtration. On réunit le solide avec un solide correspondant obtenu dans un autre essai partant de 15,7 g de 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et 21 ml d'hydrazine hydratée, et on dissout les solides dans une solution aqueuse de carbonate de potassium et on les reprécipite par addition d'acide acétique. On sèche le précipité pendant neuf heures à 40 C sur P205 et pendant une nuit à 80 C. Comme son spectre RMN montre que le solide contient toujours de l'acide acétique, on le sèche à nouveau dans une étuve sous vide à 80 C pendant deux jours et l'on

obtient 18,2 g (rendement de 69 %) de 4-amino-6-(4-

pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, p.f. > 300 C.

On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 4-amino-6-(4pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone en ajoutant

à un mélange de 1 g de 4-amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide sulfurique) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate respectivement) . On prépare également commodément le lactate

ou le chlorhydrate de la 4-amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone, en solution aqueuse, en aje itant à de l'eau, en

agitant, des quantités équimolaires de 4-amino-6-(4-

pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et d'acide lactique ou d'acide

chlorhydrique respectivement.

G-3. 4-Amino-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone On prépare ce composé, 6,4 g, p.f. 229-235 C, en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple G-2 mais en utilisant 12 g de 2méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et 100 ml d'hydrazine hydratée, puis en recristallisant dans l'acétonitrile en utilisant du charbon décolorant. On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 4amino-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone,

en ajoutant à un mélange de 1 g de 4-amino-2-méthyl-6-(4-

pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide sulfurique) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate respectivement). On prépare également

commodément le lactate ou le chlorhydrate de la 4-amino-2-

méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau et sous agitation des quantités

équimolaires de la 4-amino-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone et de l'acide lactique ou de l'acide chlorhydrique respectivement. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple

G-2 mais en utilisant à la place de la 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone une quantité équimolaire de la 2-R-6-PY-3(2H)-

pyridazinone appropriée, on voit que l'on peut obtenir les

4-amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinones des Exemples G-4 à G-22.

G-4. 4-Amino-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.

G-5. 4-Amino-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone.

* G-6. 4-Amino-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone.

G-7. 4-Amino-6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone.

G-8. 4-Amino-6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone.

G-9. 4-Amino-2-éthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone.

G-10. 4-Amino-2-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone.

G-11. 4-Amino-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone.

G-12. 4-Amino-2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-

pyridazinone.

G-13. 4-Amino-2-n-hexyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone.

G-14. 4-Amino-2-(2-hydroxyéthyl)-6-(4-pyridinyl)-

3 (2H)-pyridazinone.

G-15. 4-Amino-2-(2-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-

3(2H)-pyridazinone.

G-16. 4-Amino-2-(3-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-

3 (2H)-pyridazinone.

G-17. 4-Amino-2-(4-hydroxybutyl)-6-(4-pyridinyl)-

3(2H)-pyridazinone.

G-18. 4-Amino-2-méthyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone. G-19. 4-Amino-2-méthyl-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-

3(2H)-pyridazinone.

G-20. 4-Amino-2-méthyl-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-

3(2H)-pyridazinone.

G-21. 4-Amino-6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2-méthyl-

3 (2H)-pyridazinone.

G-22. 4-Amino-2-méthyl-6-(2,6-diméthyl-4-

pyridinyl)-3(2H -pyridazinone.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple

G-1 mais en utilisant à la place de l'hydrazide 2,3-dihydro-

3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique une quantité

équimolaire de l'hydrazide 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-

pyridazinecarboxylique appropriée, on voit que l'on peut

obtenir en tant qu'Exemples G-23 à G-41 les 4-amino-6-PY-2-R-

3(2H)-pyridazinones correspondantes déjà obtenues dans les

Exemples G-4 à G-22.

G-42. 4-Amino-2-méthyl-6-(4-pyridinyl) -3(2H)-

pyridazinonè A une solution contenant 9,0 g d'hydroxyde de sodium dans 130 ml d'eau maintenue à 0 C, on ajoute goutte à goutte en agitant 2,3 ml de brome. Au mélange aqueux, on ajoute en

agitant 8,0 g de 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-

4-pyridazinecarboxamide et on chauffe le mélange réactionnel résultant au bain de vapeur pendant quatre heures. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, on l'acidifie lentement avec de l'acide chlorhydrique 6N et on agite le mélange acide résultant pendant 25 minutes supplémentaires. On neutralise le mélange acide avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de potassium et on refroidit le mélange. On recueille le précipité, on le lave, on le sèche, on le recristallise dans l'acétonitrile, on le recueille, on le lave à l'eau et on le sèche environ 15 heures dans une étuve sous vide à 65 C sur

P205 et l'on obtient la 4-amino-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3-

(2H)-pyridazinone. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple

G-42 mais en utilisant à la place du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-

oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide une quantité

équimolaire du 2,3-dihydro-3-oxo-6-PY-2-R-4-pyridazine-

carboxamide approprié, on voit que l'on peut obtenir en tant

qu'Exemples G-43 à G-61 les 4-amino-6-PY-2-R-3(2H)-

pyridazinones correspondantes déjà obtenues dans les Exemples

G-4 à G-22.

H. 4,5-Dihydro-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinones H-1. 4,5-Dihydro-6-(4pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone On chauffe à reflux en agitant pendant une nuit

(environ 15 heures) un mélange contenant 2,4 g de 4-oxo-4-(4-

pyridinyl)butanenitrile (identique au y-oxo-y-(4-

pyridinyl)butyronitrile), 1,96.g de sulfate d'hydrazine, ml d'éthanol absolu et 100 ml d'eau. On chauffe le

mélange réactionnel sous vide pour chasser le mélange solvant.

On reprend le résidu résultant dans de l'eau et on le filtre.

On neutralise le filtrat avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium et il se sépare un solide jaune. On recueille le solide, on le lave à l'eau, on le sèche sous vide sur P205 pendant quatre heures. On trouve que son spectre de résonance magnétique nucléaire et son spectre de masse sont compatibles avec celui du produit désiré mais présentent des traces d'impuretés. On recristallise alors le solide dans l'éthanol absolu, on le sèche sous vide sur P205 pendant une nuit et l'on obtient sous forme de cristaux dorés 0,9 g de 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone,

p.f. 185-187 C, tautomère du 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-

pyridazinol. On peut également effectuer la réaction précédente en utilisant une quantité équimolaire de dichlorhydrate d'hydrazine ou de di(méthanesulfonate) d'hydrazine à la place

du sulfate d'hydrazine.

On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 4,5-dihydro-6(4-pyridinyl)-(2H)-pyridazinone en

ajoutant à un mélange de 1 g de 4,5-dihydro-6=(4-pyridinyl)-

3(2H)-pyridazinone dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide sulfurique) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant les sels qui ont précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate et le sulfate respectivement). On peut également commodément préparer le lactate ou le chlorhydrate en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités

équimolaires de la 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone et de l'acide lactique ou de l'acide chlorhydrique respectivement. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple

H-1 mais en utilisant à la place du 4-oxo-4-(4-pyridinyl)-

butanenitrile une quantité équimolaire du 4-oxo-4-PY-butane-

nitrile correspondant, on voit que l'on peut obtenir les 4,5-

dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinones correspondantes des Exemples

H-2 à H-6.

H-2. 4,5-Dihydro-6-(3-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinone.

H-3. 4,5-Dihydro-6-(2-méthyl-2-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone.

H-4. 4,5-Dihydro-6-(5-méthyl-l pyridinyl)-3-(2H)-

pyridazinone.

H-5. 6-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-3(2H)-

pyridazinone.

H-6. 4,5-Dihydro-6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-

3(1H)-pyridazinone. L'utilité des composés de formule I o R' est R" (c'est-à-dire un groupement amino, carbamyle, aminocarbamyle ou carbalcoxy inférieur) et R est un groupement alkyle

inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, c'est-à-dire les 2-R-

4-R"-6-PY-3(2H)-pyridazinones, ou leurs sels, en tant qu'agents cardiotoniques, est démontrée par leur efficacité dans des modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, par exemple en ce qu'ils provoquent une augmentation significative de la force de contraction des oreillettes et muscles papillaires isolés de chat. On

trouvera des descriptions détaillées de ces modes opératoires

d'essai dans le brevet des E.U.A. No 4.072.746.

Quand on les teste par ce mode opératoire, on trouve que lesdites 2-R-4R"-6-PY-3(2H)-pyridazinones ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables donnent, à des doses de 30, 100 et/ou 300 pg/ml, des augmentations significatives, c'est-à-dire supérieures à 25 %, de la force du muscle papillaire et/ou des augmentations significatives, c'est-à-dire supérieures à 25 %, de la force de l'oreillette droite, tout en ne provoquant qu'un pourcentage d'augmentation inférieur de la vitesse de l'oreillette droite. Par exemple, quand on les essaie aux doses indiquées par ce mode opératoire, on trouve que les composés préférés de formule Ie provoquent des augmentations d'environ 30 % à plus de 200 % de la force des muscles papillaires et/ou de la force de l'oreillette droite: composés des Exemples G-2 et G-3. Quand on les essaie aux doses indiquées selon ce mode opératoire, on trouve que les composés préférés suivants de formules Ia, Ic et Ib provoquent des augmentations de 28 à 72 % de la force du muscle papillaire et/ou de la force de l'oreillette

droite: composés des Exemples C-3, D-1 et E-2.

Quand on les essaie par le mode opératoire sur chien anesthésié, on trouve que les composés de formule Ie ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables provoquent, à des doses de 1,0, 3,0 et/ou 10 mg/kg administrées par voie intraveineuse, des augmentations significatives, c'est-à-dire de 25 % ou plus, de la force de contraction cardiaque ou contractilité cardiaque, avec des changements-inférieurs de la vitesse du coeur et de la pression sanguine. Par exemple, quand on les teste aux doses indiquées selon ce mode opératoire, on trouve qu'un composé préféré, celui de l'Exemple G-2, provoque des augmentations de 46 % et plus de la force de contraction et des changements

inférieurs de la pression sanguine et de la vitesse du coeur.

En pratique clinique, un composé actif sur le plan cardiotonique ou un de ses sels selon la présente invention sera normalement administré par voie orale ou parentérale

dans une grande variété de formes posologiques.

Les compositions solides pour l'administration orale des composés cardiotoniques de l'invention comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granules. Dans de telles compositions solides, au moins l'un des composés actifs est mélangé avec au moins un diluant inerte comme

l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose.

Ces compositions peuvent également contenir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, le talc, etc. Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs acceptables sur le plan pharmaceutique, contenant des diluants inertes couramment utilisés dans le domaine, comme l'eau et la paraffine liquide. Eh dehors des diluants inertes, de telles compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants et de mise en suspension, et des édulcorants, des aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Selon l'invention, les compositions pour l'administration par voie orale comprennent également les capsules de matériau absorbable, comme la gélatine, contenant le composant actif avec ou sans

addition de diluants ou excipients.

Les préparations selon l'invention destinées à l'administration par voie parentérale comprennent les solutions, les suspensions et les émulsions aqueuses, aqueuses-organiques et organiques stériles. Des exemples des solvants organiques ou des milieux de suspension sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales 3.2 comme l'huile d'olive, et les esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, des agents émulsifiants et des agents de mise en dispersion. Les compositions peuvent être stérilisées, par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être fabriquées sous forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou tout autre

milieu injectable stérile, immédiatement avant l'utilisation.

On peut faire varier les pourcentages de composant actif dans la composition de façon à obtenir une dose -appropriée. La dose administrée à un patient particulier est variable, selon le jugement du médecin utilisant les critères suivants: voie d'administration, durée du traitement, taille et état du patient, puissance du composé actif et réaction du patient à ce composé. La dose efficace de composé actif ne peut donc être déterminée que par le médecin en considérant tous les critères précédents et en utilisant' son

meilleur jugement sur le comportement du patient.

3-

Claims (10)

REVENDICATIONS

1. 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinone de formule I R' s pY B 3-O r N--N R ou un de ses sels d'addition d'acides, o PY est un groupement 4- ou 3pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur,

et R' est un groupement amino, carbamyle, carboxy, amino-

carbamyle ou carbalcoxy inférieur.

2. Composé selon la revendication 1, o PY est un

groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle.

3. Composé selon l'une ou l'autre des

revendications 1 et 2, o R est un atome d'hydrogène ou un

groupement méthyle, éthyle ou 2-hydroxyéthyle.

4. 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement

acceptables.-

5. 4-Amino-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-

pyridazinone ou un de ses sels d'addition d'acides

pharmaceutiquement acceptables.

6. Procédé de préparation d'une 3(2H)-pyridazinone

de formule I o PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4-

ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur et R' est un groupement amino, caractérisé en ce que:

a. on fait réagir une 2-R-6-PY-3(2H)-

pyridazinone avec l'hydrazine,

b. on fait réagir un 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-

6-PY-4-pyridazinecarboxamide avec un réactif pouvant transformer un groupement carbamyle en groupement amino; ou

c. on fait réagir un hydrazide 2,3-dihydro-2-

R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylique avec un réactif pouvant transformer un groupement hydrazide carboxylique en groupement amino et, si on le désire, on transforme la base libre

obtenue en un de ses sels d'addition d'acides.

7. Procédé de préparation d'une 3(2H)-pyridazinone de formule I, o PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur et R' est un groupement carbamyle, carboxy, aminocarbamyle ou carbalcoxy inférieur,

caractérisé en ce qu'on fait réagir un hydroxy[2-oxo-2-PY-

éthyl] propanedioate de dialkyle inférieur avec un sel d'hydrazine de formule R-NHNH2.nHxAn pour obtenir un compose o R' est un groupement carbalcoxy inférieur, o n vaut 0 ou 2, x vaut 1, 2 ou 3 et An est un anion d'un acide minéral fort ou d'un acide sulfonique organique; si on le désire, on fait réagir le composé obtenu o R' est un groupement carbalcoxy inférieur avec de l'hydrazine hydratée ou de l'hydrazine anhydre pour obtenir un composé o R' est un groupement aminocarbamyle; si on le désire, on fait réagir le composé obtenu o R' est un groupement carbalcoxy inférieur avec de l'ammoniac pour obtenir le composé o R' est un groupement carbamyle; ou on hydrolyse un composé obtenu o R' est un groupement carbalcoxy inférieur pour obtenir le composé o R' est un groupement carboxy; et, si on le désire, on fait réagir un composé obtenu o R' est un groupement carboxy, avec un agent de chloration pour former un chlorure d'acide et on fait réagir le chlorure d'acide avec de l'ammoniac pour former le composé o R' est un groupement carbamyle; et, si on le désire, on transforme la base libre

obtenue en un de ses sels d'addition d'acides.

8. Composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comprend un support inerte acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme composant actif, une quantité - efficace d'un composé cardiotonique ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables selon l'une

quelconque des revendications 1 à 5, o R' ne comprend pas le

groupement carboxy, et R n'est pas un atome d'hydrogène

quand R' est un groupement carbalcoxy inférieur.

9. Composé destiné à augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, qui est une 4-amino-2-R-6-PY-3(2H)pyridazinone cardiotonique ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement

acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 5,

o R' n'est pas un groupement carboxy, et R n'est pas un atome d'hydrogène quand R' est un groupement carbalcoxy

inférieur.

10. Hydroxy[2-oxo-2-PY-éthyl]propanedioate de dialkyle inférieur de formule II Il OOR

PY-C-CH-C-OH'

2 0OR 1 II

ou un de ses sels d'addition d'acides, o PY est un groupement 4- ou 3pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, et R est un groupement

alkyle inférieur.