BE886336A - 5-(pyridinyl)-2(1h)pyridinones, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques - Google Patents

5-(pyridinyl)-2(1h)pyridinones, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques Download PDF

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BE886336A
BE886336A BE1/10049A BE1010049A BE886336A BE 886336 A BE886336 A BE 886336A BE 1/10049 A BE1/10049 A BE 1/10049A BE 1010049 A BE1010049 A BE 1010049A BE 886336 A BE886336 A BE 886336A
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emi
compound
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pyridinyl
formula
Prior art date
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BE1/10049A
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George Yohe Lesher
Richard Everett Philion
Donald Frederick Page
Chester Joseph Opalka Jr
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Sterling Drug Inc
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Description


  1

  
 <EMI ID=1.1> 

  
pyridinones utilisables comme agents cardiotoniques et leur

  
préparation.

  
Les brevets des E.U.A. N[deg.] 4.004.012 et 4.072.746

  
décrivent, comme agents cardiotoniques, des 3-amino(ou cyano)5-(pyridinyl)-2(lH)-pyridinones et, comme intermédiaires,

  
les composés à groupement 3-carbamyle correspondant,

  
 <EMI ID=2.1> 

  
qui sont transformés en composés 3-aminés correspondants par

  
réaction avec un réactif pouvant transformer le groupement

  
carbamyle en groupement amino, par exemple par chauffage

  
avec un hypohalite de métal alcalin. Un composé préféré parmi

  
 <EMI ID=3.1> 

  
Le brevet des E.U.A. N[deg.] 4.072.746 décrit également les 3-Q-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
ou d'halogène ou un groupement alkylamino inférieur, di-

  
(alkyl inférieur)amino et NHAc où Ac est un groupement

  
alcanoyle inférieur ou carbalcoxy inférieur.

  
 <EMI ID=5.1> 

  
position 3 (Q=H) sont préparées par chauffage des dérivés 3-

  
cyano correspondants avec l'acide sulfurique aqueux, en

  
formant d'abord les acides 3-carboxyliques, c'est-à-dire les

  
acides 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotiniques, qui sont

  
ensuite décarboxylés. Aucune activité cardiotonique n'est

  
 <EMI ID=6.1> 

  
nicotiniques.

  
L'invention concerne les composés de formule I
 <EMI ID=7.1> 
 dans laquelle Q est un atome d'hydrogène ou un radical amino,

  
 <EMI ID=8.1> 

  
inférieur) amino, acylainino inférieur, carboxy ou carbalcoxy inférieur, R, est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, R est un

  
 <EMI ID=9.1> 

  
ou 2-pyridinyle ou 4-, 3- ou 2-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, et les sels cationiques ou d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Les composés de formule I sont utilisables comme agents cardiotoniques, comme le montrent les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques. Les composés de formule

  
 <EMI ID=10.1> 

  
atome d'hydrogène sont également utilisables comme intermédiaires de préparation des composés correspondants où Q est un groupement amino ou un atome d'halogène respectivement. Les composés de formule I où Q est un atome d'halogène sont également utilisables comme intermédiaires

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
sont ceux de formule I où Q est un atome d'hydrogène ou un

  
groupement amino ou cyano, PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle, R, est un atome d'hydrogène et R est un groupement méthyle ou éthyle. Les composés particulièrement préférés sont le 1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
groupement 4-pyridinyle et R est un groupement méthyle), la

  
 <EMI ID=14.1> 

  
méthyle) , 6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone (formule

  
 <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
= H, PY = 4-pyridinyle et R = éthyle), ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. On a trouvé que ces composés particulièrement préférés ont une activité cardiotonique nettement supérieure à celle des  <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
défini précédemment, par un procédé qui consiste :

  
a. à faire réagir un composé de formule

  

 <EMI ID=19.1> 


  
dans laquelle R3 et R4 sont chacun un groupement alkyle inférieur, avec le malonamide pour obtenir un composé de

  
 <EMI ID=20.1> 

  
b. à faire réagir un composé de formule III ou de formule

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
si on le désire, à hydrolyser partiellement un composé de formule I obtenu où Q est un groupement cyano, pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupement carbamyle,

  
si on le désire, à faire réagir un composé de

  
 <EMI ID=24.1> 

  
réactif pouvant transformer le groupement carbamyle en groupement amino pour produire le composé correspondant où Q est un groupement amino,

  
si on le désire, à faire réagir un composé de formule I obtenu où Q est un groupement amino, avec un ou deux équivalents molaires d'un agent d'alkylation à groupement alkyle inférieur pour obtenir le composé correspondant où Q

  
 <EMI ID=25.1> 

  
inférieur)amino respectivement,

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
d'acylation à groupement acyle inférieur pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupement acylamino inférieur:

  
si on le désire, à hydrolyser un composé de formule I obtenu où Q est un groupement cyanc, pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupement carboxy,

  
si on le désire, à chauffer un composé de formule

  
 <EMI ID=28.1> 

  
d'acide sulfonique concentré et d'acide nitrique concentré pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupement nitro, le composé où Q est un groupement nitro étant ensuite réduit pour obtenir le composé où Q est un groupement amino,

  
si on le désire, à chauffer un composé de formule

  
 <EMI ID=29.1> 

  
acide minéral aqueux pour obtenir le composé correspondant où Q est un atome d'hydrogène,

  
si on le désire, à estérifier avec un alcanol inférieur le composé de formule I obtenu où Q est un groupement carboxy, pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupement carbalcoxy inférieur,

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
agent d'alkylation de formule R'-An où R' est un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur et An est un anion d'un acide minéral fort ou d'un acide sulfonique

  
 <EMI ID=32.1> 

R\

  
si on le désire, à faire réagir un composé de formule I obtenu où Q est un atome d'hydrogène, avec un halogène pour obtenir le composé correspondant où Q est un atome d'halogène,

  
si on le désire, à faire réagir un composé.de formule I obtenu où Q est un atome d'halogène, avec une alkylamine inférieure ou une di-(alkyl inférieur)amine pour obtenir un composé correspondant où Q est un groupement alkylamino inférieur ou di(alkyl inférieur)-amino respectivement,

  
et, si on le désire, à transformer la base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acides ou à transformer un composé obtenu en un de ses sels cationiques. 

  
On peut faire réagir une PY-mêthyl(alkyl inférieur)-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
(alkyl inférieur)cétone de formule III

  

 <EMI ID=34.1> 


  
où R3 et R4 sont chacun un groupement alkyle inférieur et l'un

  
 <EMI ID=35.1> 

  
sont tels que définis pour la formule I. Lesdites 1-

  
 <EMI ID=36.1> 

  
inférieur)cétones de formule III où PY et R sont tels que définis précédemment ainsi que leurs sels d'addition d'acides sont des composés nouveaux constituant un aspect de la présente invention.

  
L'invention fournit également une composition cardiotonique permettant d'augmenter la contractilité cardiaque, ladite composition comprenant un support

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
d'acides ou cationiques pharmaceutiquement acceptables.

  
On peut augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, en administrant à

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
tels que définis dans la formule I, ou un de ses sels

  
 <EMI ID=42.1> 

  
acceptables.

  
L'expression "alkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple comme une définition pour R ou comme une des

  
 <EMI ID=43.1> 

  
dans les expressions alkylamino inférieur ou di-(alkyl

  
 <EMI ID=44.1> 

  
formule I, désigne les radicaux alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent être disposés en chaînes droites ou  <EMI ID=45.1> 

  
propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, isobutyle, n-amyle, n-hexyle, etc.

  
L'expression "hydroxyalkyle inférieur", telle qu'utilisée ici, par exemple comme l'une des définitions

  
 <EMI ID=46.1> 

  
ayant de deux à six atomes de carbone et dont le groupement hydroxy et la liaison de valence libre se trouvent sur des atomes de carbone différents, illustrés par les groupements 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 2-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
hydroxybutyle, 5-hydroxypentyla, 6-hydroxyhexyle, etc.

  
Des exemples de PY dans la formule I où PY est un groupement 4-, 3- ou 2-pyridinyle ayant 1 ou 2 substituants alkyle inférieur sont les suivants : 2-méthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 3-méthyl-4-pyridinyle, 2-méthyl-3pyridinyle, 6-méthyl-3-pyridinyle (également appelé 2-mêthyl5-pyridinyle), 4-méthyl-2-pyridinyle, 6-mëthyl-2-pyridinyle, 2,3-diméthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 4,6-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinyle, 2-n-hexyl-4-pyridinyle, 2,6-diêthyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-3-pyridinyle, 2,6-

  
diisopropyl-4-pyridinyle, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyle, etc.

  
L'expression "acyle inférieur", telle qu'utilisée ici, par exemple dans le substituant 3-(acylamino inférieur) des composés de formule 1 (Q est un groupement acylamino inférieur), désigne des radicaux alcanoyle ayant de un à six atomes de carbone, de préférence de un à quatre, et ayant des substituants choisis parmi les groupements hydroxy, acétoxy ou propionoxy, comprenant les radicaux à chaîne droite ou ramifiée, illustrés par les groupements formyle, acétyle, propionyle (n-propanoyle), butyryle (n-butanoyle), isobutyryle

  
 <EMI ID=49.1> 

  
butyryle, etc.

  
Les composés de formules I et III sont utilisables sous la forme de base libre et sous la forme des sels d'addition d'acides et les deux formes font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acides sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation ; et en'-pratique l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente

  
à l'utilisation de la forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides comprennent de préférence ceux qui produisent, quand ils sont combinés avec la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés cardiotoniques bénéfiques inhérentes à la forme base libre (I) ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions.

   Dans la mise en oeuvre de l'invention, il est commode d'utiliser la forme base libre ; cependant, des sels pharmaceutiquement acceptables appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux obtenus à partir d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide sulfamique ; et d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, etc., donnant respectivement le chlorhydrate, le sulfate, le phosphate, le sulfamate, l'acétate, le citrate,

  
le lactate, le tartrate, le méthanesulfonate, l'éthanesulfonate,

  
 <EMI ID=50.1> 

  
sulfamate et le quinate.

  
Les sels d'addition d'acides du composé basique

  
(I ou III) sont préparés en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans tout autre solvant approprié contenant l'acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution, ou en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou bien peut être obtenu par concentration de la solution.

  
Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables du composé basique (I ou III), tous les sels d'addition d'acides font partie du domaine de l'inventiez.

  
Tous les sels d'addition d'acides sont utilisables comme sources de la base libre, même si le sel particulier n'est recherché en lui-même que comme produit intermédiaire, par exemple quand le sel est formé seulement pour les besoins de la purification ou de l'identification, ou quand il est utilisé comme intermédiaire de préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions.

  
D'autres sels pharmaceutiquement acceptables du composé de formule 1 sont les sels cationiques obtenus à

  
 <EMI ID=51.1> 

  
l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de trimêthylammonium, pour obtenir le sel 1- ou N-cationique correspondant, par exemple le sel de sodium, de potassium, de triméthylarnmonium respectivement, c'est-à-dire que l'ion cationique est fixé en position 1 ou N du noyau 2(1H)pyridinone.

  
Les structures moléculaires des composés de formules I et III ont été attribuées sur la base des données fournies

  
par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse, et par la correspondance des valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire.

  
La façon de faire et d'utiliser la présente invention sera maintenant décrite de façon générale pour permettre à l'homme de l'art de la réaliser.

  
On effectue la préparation de la 1-PY-2-(diméthylamino)éthényl (alkyl inférieur)cétone de formule III en faisant réagir la PY-méthyl (alkyl inférieur)cétone (II) avec un acétal dialkylique inférieur de dimêthylformamide, en mélangeant les réactifs en présence ou en l'absence d'un

  
 <EMI ID=52.1> 

  
température ambiante, c'est-à-dire environ 20-25[deg.]C, ou en chauffant les réactifs jusqu'à environ 100[deg.]C, de préférence dans un solvant aprotonique, commodément l'hexaméthylphosphoramide en raison du procédé utilisé pour préparer la PY-méthyl (alkyl inférieur) cétone, comme indiqué ci-dessous dans l'Exemple A-l. D'autres solvants appropriés comprennent le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, l'acétonitrile, l'éther, le benzène, le dioxanne, etc. On peut également effectuer la réaction sans solvant, en utilisant de préférence un excès de l'acétal di-(aikylique inférieur) de diméthylformamide. Ce mode opératoire est en outre illustré ci-dessous dans les Exemples A-l à A-17.

  
Les PY-méthyl (alkyl inférieur) cétones intermédiaires de formule II sont en général des composés connus que l'on prépare par des procédés connus [par exemple, comme décrit dans Rec. trav. chim 72, 522 (1953) ; le brevet

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
nitrile (formule I où Q est CN) est effectuée de préférence en chauffant les réactifs dans un solvant approprié en

  
présence d'un agent de condensation basique. La réaction est commodément effectuée en utilisant un alcoolate inférieur de métal alcalin, de préférence le méthylate ou l'éthylate de sodium, dans le diméthylformamide. Dans la mise en oeuvre de l'invention, la réaction est effectuée en chauffant le diméthylformamide à reflux en utilisant du méthylate de sodium. Ou bien, on peut utiliser le méthanol et le méthylate de sodium ou l'éthanol et l'éthylate de sodium comme solvant et agent de condensation basique respectivement ; cependant une période de chauffage plus longue est nécessaire. D'autres agents de condensation basiques et solvants comprennent l'hydrure de sodium, le diéthylamidure de lithium, le

  
 <EMI ID=58.1> 

  
aprotique, par exemple le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, l'éther, le benzène, le dioxanne, etc. Ce mode opératoire est mieux illustré ci-dessous dans les Exemples B-l à B-21.

  
On peut également effectuer la préparation du 1-R 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile en chauffant une

  
 <EMI ID=59.1>  dans un milieu alcalin aqueux, par exemple une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou de potassium, pour obtenir

  
 <EMI ID=60.1> 

  
PY-6-R-nicotinonitrile (formule I où Q = CN) pour obtenir le 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinamide (I où Q est un groupement carbamyle) est effectuée en chauffant le composé

  
 <EMI ID=61.1> 

  
sulfurique concentré. Bien que la réaction soit commodément et de préférence effectuée en chauffant les réactifs sur un bain de vapeur ou d'huile à environ 80-100[deg.]C, l'intervalle de température pour la réaction peut aller d'environ 70 à
120[deg.]C. Ce mode opératoire est encore illustré ci-dessous dans

  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
groupement amino) est effectuée en faisant réagir le composé de formule I où Q est un groupement carbamyle avec un réactif pouvant transformer le groupement carbamyle en groupement amino, par exemple un hypohalite de métal alcalin ou le tétraacétate de plomb. Cette réaction est commodément effectuée en chauffant un mélange aqueux contenant un hypohalite de métal alcalin, de préférence l'hypobromite ou l'hypochlorite de sodium, et le composé de formule I ,où Q est un groupement carbamyle, puis en acidifiant le mélange réactionnel, de préférence avec un acide minéral aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique. La réaction peut être effectuée entre environ 40[deg.] et 100[deg.]C, de préférence entre
70[deg.]C et 100[deg.]C. Ce mode opératoire est mieux illustré cidessous dans les Exemples D-l à D-21.

  
 <EMI ID=64.1> 

  
R-2(lH)-pyridinone (I, Q est un groupement amino) en chauffant  <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
ou en alkylant d'abord (voir le paragraphe suivant) le

  
 <EMI ID=67.1> 

  
un groupement amino et R. un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur).

  
On peut également préparer les composés de formule

  
 <EMI ID=68.1> 

  
inférieur en faisant réagir les composés non substitués en

  
 <EMI ID=69.1> 

  
d'hydrogène, avec un ester alkylique inférieur ou hydroxyalkylique inférieur d'un acide minéral fort ou d'un acide sulfonique organique, de préférence en présence d'un accepteur d'acide.

  
La transformation du l-R.-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-

  
 <EMI ID=70.1> 

  
PY-6-R-2(lH)pyridinone (I, Q est un atome d'hydrogène) est effectuée en chauffant le composé I où Q est cyano comme cidessus dans un acide minéral aqueux, de préférence de l'acide

  
 <EMI ID=71.1> 

  
un groupement carboxy puis en continuant à chauffer pendant une plus longue période de temps, ce qui provoque la décarboxylation de l'acide 3-carboxylique en donnant le composé 1 où Q est un atome d'hydrogène. Ce moue opératoire est mieux illustré ci-dessous dans les Exemples E-l à E-21.

  
 <EMI ID=72.1> 

  
pyridinone (I, Q est un atome d'hydrogène) avec un halogène pour obtenir le composé 3-halogéné correspondant (I, Q est

  
un atome d'halogène) en mélangeant les réactifs dans un suivant approprié inerte dans les conditions de réaction, un solvant préféré étant l'acide acétique. La réaction est commodément effectuée à la température ambiante ou en chauffant

  
 <EMI ID=73.1>  

  
Les halogènes prêteras sont le brome et le chlore.

  
 <EMI ID=74.1> 

  
le diméthylformamide, le chloroforme, !;acide acétique, etc.

  
Ce mode opératoire est mieux illustré ci-dessous dans les Exemples F-l à F-22.

  
 <EMI ID=75.1> 

  
(I, Q est un atome d'halogène) avec une alkylamine inférieure ou une di-(alkyl inférieur)aminé pour obtenir la 1-R -3-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
correspondante [I, Q est un groupement di-(alkyl inférieur)aminol est effectuée en chauffant les réactifs dans un

  
 <EMI ID=77.1> 

  
165[deg.]C et de préférence dans un solvant approprié, par exemple l'eau, le diméthylformamide, le dioxanne, le 1,2-diméthoxyéthane, etc., ou leurs mélanges. Ce mode opératoire est en outre illustré ci-dessous dans les Exemples G-l, G-2, G-3 à

  
 <EMI ID=78.1> 

  
Un autre aspect de l'invention pour la préparation

  
 <EMI ID=79.1> 

  
composé 3-aminé correspondant avec un ou deux équivalents molaires d'un agent d'alkylation à groupements alkyle inférieur.

  
Un procédé préféré de préparation de la 1-R.-3diméthylamino-5-PY-6-R-2(IH)-pyridinone (I, Q est un groupement diméthylamino) est effectué en faisant réagir la

  
 <EMI ID=80.1> 

  
amino) avec un mélange de formaldéhyde et d'acide formique. Cette réaction est commodément effectuée en chauffant à reflux le composé 3-aminé avec un excès de formaldéhyde, de préférence une solution aqueuse de ce composé, et un excès d'acide formique, de préférence pour chacun un excès plus de deux fois molaire. Ce mode opératoire est mieux illustré ci-dessous dans les Exemples G-3, G-8 et G-20.

  
 <EMI ID=81.1>   <EMI ID=82.1> 

  
halogénure d'acyle inférieur, de préférence le chlorure, un anhydride d'acide inférieur, etc., de préférence en présence d'un accepteur d'acide. L'accepteur d'acide est une substance basique qui forme de préférence des sous-produits facilement solubles dans l'eau qui se séparent facilement du produit de la réaction, comprenant par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, les alcoolates de sodium, les alcoolates de potassium, l'amidure de sodium, etc. La réaction est de préférence effectuée en présence d'un solvant approprié inerte dans les conditions de réaction, par exemple un solvant comme un alcanol inférieur, l'acétone, le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexamêthyl-

  
phosphoramide, ou un mélange de solvants, par exemple un mélange d'eau et de chlorure de méthylène ou de chloroforme. La réaction est généralement effectuée à une température

  
 <EMI ID=83.1> 

  
20 à 25[deg.]C. Ce mode opératoire est mieux illustré ci-dessous dans les Exemples H-l à H-17.

  
 <EMI ID=84.1> 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinique (I, Q est un groupement carboxy) est commodément effectuée en chauffant ledit nicotinonitrile sur un bain de vapeur avec un acide minéral aqueux, de préférence l'acide sulfurique à 50 %. Ce mode

  
 <EMI ID=86.1> 

  
inférieur (I, Q est un groupement carbalcoxy inférieur) est effectuée en chauffant l'acide avec un alcanol inférieur à environ 25[deg.] à 150[deg.]C, de préférence environ 50[deg.] à 100[deg.]C, de préférence en présence d'un solvant approprié, par exemple un excès d'alcanol inférieur, et en présence d'un catalyseur  <EMI ID=87.1> 

  
dessous dans les Exemples J-l à J-19.

  
Les exemples suivants illustreront mieux l'invention sans toutefois la limiter.

  
 <EMI ID=88.1> 

  
pyridinyl)méthyl méthyl cétone [également appelé 1-(4pyridinyl)-2-propanone] et 30 ml d'hexaméthylphosphoramide et on chauffe le mélange résultant à reflux pendant 30 minutes. L'analyse par CCM indique une seule tache, ce qui indique l'achèvement de la réaction (dans un autre essai, il apparaît que la réaction est terminée après 30 minutes à la température ambiante). On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite en utilisant un évaporateur rotatif et une

  
 <EMI ID=89.1> 

  
pesant 24 g. On purifie le résidu par extraction chromatographique continue sur alumine (environ 150 g) en utilisant comme éluant du chloroforme au reflux. Après une heure et demie, on chauffe l'extrait sous vide pour chasser le chloroforme, ce qui laisse 23,2 g de 1-(4-pyridinyl)-2-

  
 <EMI ID=90.1> 

  
solvants, par exemple le diméthylforrnamide, l'acétonitrile ou d'autres indiqués précédemment, ou en l'absence de solvant ;'cependant, on utilise commodément l'hexaméthyl-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
est commodément préparée sous forme d'un mélange avec l'hexaméthylphosphoramide, comme le montre la préparation suivante : à une solution agitée contenant 70 ml d'isopropylamine fraîchement distillé et 200 ml de tétrahydrofuranne à  <EMI ID=92.1> 

  
210 ml de n-butyllithium 2,4 M dans du n-hexane et on agite le mélange réactionnel pendant environ 35 minutes à environ 0-5[deg.]C. A la solution froide, on ajoute goutte à goutte en
10 minutes 90 ml d'hexaméthylphosphoramide sec (pas de changement de température) et on agite pendant 15 minutes la solution jaune clair résultante. A la solution froide à

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
minutes un mélange contenant 50 ml d'acétate d'éthyle sec et

  
 <EMI ID=96.1> 

  
environ 6[deg.]C) et on agite le mélange résultant pendant 20 minutes à 0[deg.]C. Puis on enlève le bain de glace et on poursuit l'agitation pendant 90 minutes supplémentaires, pendant lesquelles la température du mélange réactionnel monte à environ 25[deg.]C. On refroidit alors le mélange réactionnel dans un bain de glace et on lui ajoute 60 ml d'acide acétique

  
en environ 30 minutes. On distille le tétrahydrofuranne en utilisant un évaporateur rotatif sous vide. On dilue le mélange restant avec 400 ml d'eau et on extrait le mélange aqueux successivement avec deux portions de 250 ml d'acétate

  
 <EMI ID=97.1> 

  
distille les solvants sous pression réduite et l'on obtient environ 137 g d'un mélange comprenant essentiellement le produit désiré et l'hexaméthylphosnhoramide. Un autre essai utilisant les mêmes quantités est effectué comme précédemment, mais après l'addition de 60 ml d'acide acétique glacial, on dilue le mélange avec seulement 200 ml d'eau, on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec cinq portions de
100 ml de chloroforme. On lave l'extrait chloroformique avec une solution saline et on distille le chloroforme sous vide. On combina le mélange restant de la cétone désirée et d'hexaméthylphosphoramide avec les 137 g précédents du même mélange et on distille le mélange combiné sous pression réduite pour obtenir les fractions suivantes : I. 63 g, p.e. I10-112[deg.]C à 5,3 millibars ; II. 59 g d'une huile jaune pâle,

  
 <EMI ID=98.1>  pâle, p.e. 115-118[deg.]C à 3,3 millibars. L'examen de la fraction III par RMN montre qu'elle consiste en un mélange 2:3, en poids, de (4-pyridinyl)méthyl méthyl cétone et d'hexaméthylphosphoramide.

  
 <EMI ID=99.1> 

  
d'acides de la 1-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl méthyl cétone en ajoutant à un mélange de 5 g de la cétone dans environ 100 ml de méthanol aqueux l'acide approprié, par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfuriquc concentré, l'acide phosphorique concentré, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après

  
 <EMI ID=100.1> 

  
exemple le diméthylsulfonate, le sulfate et le phosphate respectivement. On peut également préparer commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse, en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de 1-(4-

  
 <EMI ID=101.1> 

  
l'acide approprié, par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le monolactate et le monochlorhydrate en solution aqueuse.

  
 <EMI ID=102.1> 

  
éthyl cétone - On dilue avec 100 g d'acétal diméthylique de diméthylformamide un mélange contenant 87,5 g de (4pyridinyl)méthyl éthyl cétone [également appelée 1-(4pyridinyl)-2-butanonel et 160 ml d'hexaméthyl phospho ram ide et on agite le mélange résultant sous azote à la température ambiante pendant 45 minutes. On distille sous vide le méthanol formé par la réaction, en utilisant un évaporateur rotatif,

  
et on distille la substance restante sous pression réduite

  
 <EMI ID=103.1> 

  
millibar et la seconde à 90-95[deg.]C à 0,66 millibar. Comme l'analyse par CCM montre essentiellement une seule tache pour

  
chaque fraction, on combine les deux fractions (135 g) et on les reprend dans 600 ml de chloroforme. On lave la solution résultante avec deux portions de 300 ml d'eau et on lave en retour l'eau avec trois portions de 100 ml de chloroforme.

  
On sèche la solution d'extraits chloroformiques réunis sur sulfate de sodium anhydre et on la purifie par chromatographie d'extraction continue sur 300 ml d'alumine en utilisant comme éluant du chloroforme au reflux. On distille le chloroforme sous vide et on obtient une huile rouge qui cristallise par repos pendant une nuit dans un bain de glace. On dissout le matériau cristallin dans du tétrachlorure de carbone, on ajoute du cyclohexane et on refroidit le mélange, ce qui donne 64 g du produit cristallin jaune résultant, la 1-(4-

  
 <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
liqueur mère, par chromatographie d'extraction continue sur alumine en utilisant comme éluant du chloroforme à reflux.

  
 <EMI ID=106.1> 

  
phosphoramide comme suit : à un mélange contenant 200 ml de tétrahydrofuranne et 70 ml de diisopropylamine sous azote à 0-5[deg.]C, on ajoute 210 ml de n-butyllithium 2,4 N dans le nhexane et on agite le mélange résultant pendant 30 minutes. Puis on ajoute en 10 minutes 90 ml d'hexaméthylphosphoramide puis on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute ensuite en 15 minutes une solution de 48 ml de 4-picoline dans 150 ml de tétrahydrofuranne, puis on agite pendant 30 minutes à environ 0[deg.]C. On remplace le bain glace/acétone refroidissant le mélange réactionnel par un bain de neige carbonique/ acétone et, au mélange réactionnel, on ajoute en 20 minutes

  
un mélange de 75 ml de propionate d'éthyle dans un volume égal de tétrahydrofuranne. Puis on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante en environ 90 minutes puis on le réchauffe à environ 35[deg.]C pendant 30 minutes. On refroidit ensuite le mélange dans un bain glace/acétone et on lui ajoute 60 ml d'acide acétique glacial en 30 minutes. On dilue la suspension jaune pâle résultante avec 200 ml d'eau. On extrait le mélange avec trois portions de 150 ml d'acétate d'éthyle et on extrait

  
en retour l'extrait d'acétate d'éthyle avec une solution saline. On chauffe l'extrait sous vide pour chasser l'acétate d'éthyle et on reprend le résidu à nouveau avec

  
de l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec de l'eau puis on la chauffe sous vide pour chasser l'acétate d'étliyle, puis on chauffe le résidu sous vide à 50[deg.]C pendant environ
30 minutes et l'on obtient 100 g d'une huile jaune pâle.

  
 <EMI ID=107.1> 

  
correspondants obtenus de deux autres essais et on la distille sous vide, ce qui donne une fraction de 256 g, p.e. 85-105[deg.]C &#65533; 0,66-1,33 millibar. Le spectre RMN de cette fraction indique qu'il s'agit d'un mélange de (4-pyridinyl)méthyl éthyl cétone et d'hexaméthylphosphoramide dans un rapport molaire de 1:1,55, c'est-à-dire 35 % ou 0,35 x 256 = 90 g de la cétone.

  
 <EMI ID=108.1> 

  
d'hexaméthylphosphoramide. Au mélange, on ajoute 90 ml d'acétal diméthylique du diméthylformamide et on chauffe le mélange réactionnel résultant sur un bain de vapeur pendant
90 minutes puis on le distille sous vide à environ 2,7 millibars pour chasser les matières volatiles, y compris le méthanol, l'acétonitrile et l'hexaméthylphosphoramide. On dilue le résidu restant avec de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'eau. On extrait les lavages à l'eau combinés

  
avec cinq portions de 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave les solutions d'acétate d'éthyle réunies avec une solution saline, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, on les filtre et on les évapore à siccité. Le résidu cristallise au repos dans un congélateur. On délaie le produit cristallin avec du cyclo-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
et l'on obtient, sous forme d'un produit cristallin jaune,

  
 <EMI ID=110.1> 

  
cétone, p.f. 48-50[deg.]C.

  
La (4-pyridinyl)méthyl n-propyl cétone utilisée comme intermédiaire ci-dessus est obtenue en mélange avec l'hexaméthylphosphoramide comme suit : à une solution agitée de 70 ml d'isopropylamine dans 200 ml de tétrahydrofuranne sous azote à environ 0[deg.]C, (utilisation d'un bain de glace),

  
on ajoute 210 ml de n-butyllithium 2,4 N en vingt minutes et

  
on agite le mélange résultant pendant 30 minutes à environ 0[deg.]C. 

  
Au mélange, on ajoute en agitât, en 10 minutes 90 ml d'hexaméthylphosphoramide et on agite le mélange résultant pendant dix minutes supplémentaires. Puis on ajouta goutte

  
 <EMI ID=111.1> 

  
de tétrahydrofuranne. On agite la solution orange brun foncé

  
 <EMI ID=112.1> 

  
à goutte en 18 minutes par addition d'une solution comprenant 68 ml de butyrate d'éthyle dans 68 ml de tétrahydrofuranne, la température montant de - 8[deg.]C à une température de + 8 à + 10[deg.]C. On enlève le mélange réactionnel du bain de glace et on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant plus de 75 minutes. On refroidit à nouveau le mélange réactionnel et on lui ajoute goutte

  
à goutte en 15 minutes 60 ml d'acide acétique glacial. Il se sépare un solide jaune pâle qui donne une suspension. On dilue la suspension avec de l'eau et on l'extrait avec deux portions de 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait d'acétate d'éthyle avec trois portions de 100 ml de solution saline, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous vide, ce qui donne 107 g d'un mélange comprenant essentiellement la (4-pyridinyl)méthyl n-propyl cétone et l'hexaméthylphosphoramide. Le mélange obtenu dans cet essai est combiné avec des mélanges correspondants obtenus dans deux autres essais et l'on distille les mélanges réunis sous vide

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
méthyl n-propyl cétone et 46 g d'hexaméthylphosphoramide.

  
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-2 mais en utilisant une quantité équimolaire de la PY-méthyl
(alkyl inférieur)cétone de formule II appropriée à la place de la (4-pyridinyl)méthyl éthyl cétone, on voit que l'on peut obtenir les 1-PY-2-(diméthylamino)éthényl (alkyl inférieur)cétones des Exemples A-4 à A-17.

  
A-4. 1-(3-Pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl méthyl cëtone en utilisant la (3-pyridinyl)méthyl méthyl cétone.

  
A-5 . 1-(2-Pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl méthyl cétone en utilisant la (2-pyridinyl)méthyl méthyl cétone. 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
butyl cétone en utilisant la (4-pyridinyl)méthyl n-butyl cétone.

  
 <EMI ID=116.1> 

  
isobutyl cétone en utilisant la {4-pyridinyl)méthyl isobutyl cétone.

  
A-9. 1-(4-Pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl t-butyl cétone en utilisant la (4-pyridinyl)méthyl t-butyl cétone.

  
 <EMI ID=117.1> 

  
pentyl cétone en utilisant la (4-pyridinyl)méthyl n-pentyl cétone.

  
 <EMI ID=118.1> 

  
éthényl éthyl cétone en utilisant la (2-méthyl-4-pyridinyl)méthyl éthyl cétone.

  
A-12. 1-(5-Méthyl-2-pyridinyl)-2-diméthylamino)éthényl méthyl cétone en utilisant la (5-méthyl-2-pyridinyl)méthyl méthyl cétone.

  
 <EMI ID=119.1> 

  
éthényl éthyl cétone en utilisant la (5-éthyl-2-pyridinyl)méthyl éthyl cétone.

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
éthényl isopropyl cétone en utilisant la (6-méthyl-2-pyridinyl)méthyl isopropyl cétone.

  
 <EMI ID=122.1> 

  
nicotinonitrile, également appelé 1,6-dihydro-2-méthyl-6-   <EMI ID=123.1> 

  
agitant 14 g de méthylate de sodium et on chauffe le mélange réactionnel résultant dans un bain d'huile au reflux modéré pendant une heure. Une analyse par CCM indique qu'il n'y a plus de substance de départ dans le mélange réactionnel que l'on concentre alors sous vide dans un évaporateur rotatif jusqu'à un volume d'environ 80 ml. On traite le concentré avec environ 160 ml d'acétonitrile et on agite le mélange résultant dans un évaporateur rotatif tout en le réchauffant jusqu'à ce qu'il soit homogène puis on le refroidit. On recueille le produit cristallin, on le rince successivement avec de l'acétonitrile et de l'éther et on le sèche pendant une nuit à 55[deg.]C pour obtenir 28 g d'un produit cristallin jaune brun, à savoir le sel de sodium du l,2-dihydro-6méthyl-2-oxo-S-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, la présence du

  
 <EMI ID=124.1> 

  
8 g du sel de sodium dans 75 ml d'eau chaude, on traite la solution aqueuse avec du charbon décolorant, on la filtre,

  
on traite à nouveau le filtrat avec du charbon décolorant et on le filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 6 N par addition goutte à goutte jusqu'à un pH de 3. On dilue le mélange acide avec de l'éthanol et on le refroidit. On recueille le produit cristallin, on le sèche, on le recristallise dans un mélange diméthylformamide-eau

  
et on le sèche, ce qui donne 3,75 g de 1,2-dihydro-6-méthyl-2-

  
On prépare commodément les p.f. > 300[deg.]C.

  
On prépare commodément les sels d'addition d'acides du 1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en ajoutant à un mélange de 2 g de 1,2-dihydro-6-méthyl-2oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile dans environ 40 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentré, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange âprès évaporation partielle et en

  
 <EMI ID=125.1>  le sulfate, le phosphate respectivement. On peut également

  
 <EMI ID=126.1> 

  
nicotinonitrile et de l'acide approprié, par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le monolactate ou le monochlorhydrate en solution aqueuse.

  
B-2. - 6-Ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile, également appelé 2-êthyl-l,6-dihydro-6-oxo-[3,4'-

  
 <EMI ID=127.1> 

  
B-3. - 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, également appelé 1,6-dihydro-6-oxo-2-npropyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile, p.f. 232-234[deg.]C, 9,9 g. On le prépare suivant le mode opératoire décrit cidessus dans l'Exemple B-l, en utilisant 85 g de 1-(4-

  
 <EMI ID=128.1> 

  
d'a-cyano-acétamide, 50 g de méthylate de sodium et 800 ml de diméthylacétamide.

  
 <EMI ID=129.1> 

  
248[deg.]C, 32,3 g. On le prépare selon le mode opératoire décrit ci-dessus dans l'Exemple B-l, en utilisant 42,5 g de 1-(4-

  
 <EMI ID=130.1> 

  
N-méthyl-a-cyanoacétamide, 6,7 g de méthylate de sodium,
400 ml de méthanol, et une période de reflux de deux heures.

  
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple B-2 mais en utilisant une quantité équimolaire de la 1-PY2- (diméthylamino) êthényl (alkyl inférieur)cétone appropriée de formule (!il) à la place de la 1-(4-pyridinyl)-2-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
acétamide approprié, on voit que l'on peut obtenir les 1-R.-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinor.itriles correspondants des Exemples B-5 à B-21.

  
 <EMI ID=132.1> 

  
nicotinonitrile, en utilisant la 1-(2-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl méthyl cétone et l'a -cyanoacétamide.

  
 <EMI ID=133.1> 

  
amino)éthényl n-butyl cétone et l'a-cyanoacétamide.

  
B-9. 1,2-Dihydru-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-

  
 <EMI ID=134.1> 

  
nicotinonitrile, en utilisant la 1-(4-pyridinyl)-2-(diméthyl-

  
 <EMI ID=135.1> 

  
B-13. 1,2-Dihydro-6-méthyl-5-(5-méthyl-2-pyridinyl)2-oxonicotinonitrile, en utilisant la 1-(5-méthyl-2pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl mëthyl cétone et l'acyanoacétamide.

  
 <EMI ID=136.1>  méthyl-2-oxonicotinonitrile, en utilisant la 1-(4,6-

  
 <EMI ID=137.1> 

  
pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl éthyl cétone et le N-(2hydroxyéthyl)-a-cyanoacétamide.

  
 <EMI ID=138.1> 

  
pyridinyl)nicotinonitrile, en utilisant la 1-(4-pyridinyl)-2diméthylamino)éthényl méthyl cétone et la N-éthyl-a-cyanoacétamide.

  
 <EMI ID=139.1> 

  
[3,4'-bipyridine]-5-carboxamide

  
On chauffe à 100[deg.]C pendant 30 minutes en utilisant un bain d'huile un mélange contenant 9,0 g de 1,2-dihydro-6méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile et 45 ml d'acide

  
 <EMI ID=140.1> 

  
à 200 ml de glace et on refroidit le mélange résultant dans un bain de glace et d'acétone. A la solution froide, on ajoute soigneusement goutte à goutte environ 150 ml d'hydroxyde d'ammonium à 28 %. On refroidit le mélange résultant contenant un précipité dans un bain de glace/acétone pendant environ

  
30 minutes. On recueille ensuite le précipité, on le rince successivement avec de l'eau et de l'acétonitrile, on le sèche  <EMI ID=141.1> 

  
d'eau chaude (à l'ébullition), en ajoutant 30 ml d'acide acétique, en traitant par du charbon décolorant et en filtrant.. On concentre le filtrat et on le dilue avec de l'acétonitrile ; on conserve le mélange dans de la glace pendant environ 30 minutes. On recueille le matériau cristallin résultant et l'on obtient 8,35 g d'un matériau cristallin jaune brun. On réunit ce matériau avec la même substance obtenue dans un autre essai et les 13,5 g réunis sont dissous dans 500 ml de diméthylformamide à son point d'ébullition, on filtre le mélange chaud et on refroidit le filtrat dans un bain de glace. On recueille le précipité cristallin, on le rince avec de l'acétone et on le sèche pendant 14 heures à 100[deg.]C sur anhydride phosphorique et les

  
 <EMI ID=142.1> 

  
diméthylformamide. On dissout les 10,5 g de produit cristallin couleur fauve clair dans 75 ml d'acide acétique chaud, on traite par 50 ml d'eau puis on dilue à un volume

  
de 300 ml avec de l'acétone. Le mélange résultant contenant quelques cristaux est refroidi dans un bain de glace pendant environ 45 minutes. On recueille le produit cristallin jaune brun clair résultant, on le sèche d'abord à 55[deg.]C puis à 110[deg.]C pour enlever la dernière faible odeur d'acide acétique et

  
 <EMI ID=143.1> 

  
pyridinyl)nicotinamide, p.f. > 300[deg.]C.

  
On prépare commodément les sels d'addition d'acides du 1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide

  
 <EMI ID=144.1> 

  
2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide dans environ 100 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide

  
 <EMI ID=145.1> 

  
phosphorique concentré, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité, par exemple le diméthanesulfonate, le sulfate, le phosphate respectivement. On prépare également commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de 1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamide et de l'acide approprié, l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique par exemple, pour préparer respectivement le monolactate ou le monochlorhydrate en solution aqueuse.

  
 <EMI ID=146.1> 

  
nicotinamide, également appelé 1,6-dihydro-2-éthyl-6-oxo[3,4'-bipyridine]-5-carboxamide

  
 <EMI ID=147.1> 

  
dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile à 170 ml d'acide sulfurique concentré et la température monte alors jusqu'à environ 70[deg.]C. On immerge ce mélange réactionnel dans un bain d'huile préchauffé à environ 90[deg.]C puis on le maintient entre
95-105[deg.]C pendant environ 40 minutes. On verse ensuite le mélange réactionnel chaud dans un bêcher contenant 800 ml de glace. On agite le mélange et on le place dans un bain de glace et d'acétone. Au mélange froid, on ajoute goutte à goutte en agitant 650 ml d'hydroxyde d'ammonium à 28 %, et la

  
 <EMI ID=148.1> 

  
agitant 300 ml de glace et on poursuit l'agitation pendant

  
environ 15 minutes. On recueille le précipité, on le rince avec trois portions de 150 ml d'eau, on le sèche à l'air pendant deux heures, on le délaie avec un peu d'acétonitrile, on le filtre et on sèche le solide pendant plusieurs jours à
55[deg.]C et l'on obtient 39,5 g de produit. On agite soigneusement le solide avec 300 ml d'eau, on le filtre et on le sèche et l'on obtient 38 g de produit cristallin, le 6-éthyl-l,2dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide. On purifie encore
14,3 g de ce produit en les dissolvant dans 40 ml d'acide acétique chaud, en filtrant la solution chaude et en diluant le filtrat à 180 ml avec de l'éthanol absolu, et il se forme alors des cristaux. On laisse le mélange chaud refroidir. On recueille le produit cristallisé jaune brun clair et on le

  
 <EMI ID=149.1> 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
 <EMI ID=151.1> 

  
C-3. l,2-Dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)nicotinamide, également appelé 1,6-dihydro-6-oxo-2-n-propyl[3,4'-bipyridinel-5-carboxamide, p.f. > 300[deg.]C, 10,5 g ; on le  <EMI ID=152.1> 

  
concentré.

  
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple C-2 mais en utilisant une quantité équimolaire du 1-R -1,2dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile approprié (de formule

  
 <EMI ID=153.1> 

  
dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, on voit que l'on peut obtenir les l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinamides correspondants des Exemples C-3 à C-21.

  
C-4. 1,2-Dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinamide.

  
C-5. 1,2-Dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinamide.

  
C-6. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-2-oxo-5-(4pyridinyl)nicotinamide.

  
C-7 6-n-Butyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide.

  
C-8. 1,2-Dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide.

  
C-9. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-6-tertbutylnicotinamide.

  
C-10. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4-pyridinylnicotinamide.

  
 <EMI ID=154.1> 

  
2-oxonicotinamide.

  
C-13. 6-Ethyl-5-(5-éthyl-2-pyridinyl)-1,2-dihydro2-oxonicotinam ide.

  
C-14. 6-Ethyl-1,2-dihydro-5-(3-pyridinyl)-2-oxonicotinamide.

  
 <EMI ID=155.1> 

  
pyridinyl)-2-oxonicotinamide.

  
C-16. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-5-(6-méthyl-2pyridinyl)-2-oxonicotinamide.

  
 <EMI ID=156.1> 

  
nicotinamide. 

  
 <EMI ID=157.1> 

  
oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide.

  
C-20. 1-Ethyl-1,2-dihydro-6-mêthyl-2-oxo-5-(4-

  
 <EMI ID=158.1> 

  
pyridinone, également appelé 5-amino-2-méthyl-[3,4'bipyridin]-6(lH)-one

  
A une solution contenant 13 g d'hydroxyde de sodium dans 250 ml d'eau, on ajoute 12 g de 1,2-dihydro-6-méthyl-2-

  
 <EMI ID=159.1> 

  
résultant sur un bain de vapeur pour effectuer la dissolution. A la solution, on ajoute 250 ml supplémentaires d'eau et on refroidit la solution résultante à environ 35[deg.]C en agitant, et il se sépare quelques cristaux. On refroidit le mélange dans un bain de glace et on lui ajoute goutte à goutte un total de 4,0 ml de brome, la dissolution se faisant après addition d'environ 3 ml du brome. On agite le mélange

  
pendant 10 minutes supplémentaires à froid puis on le chauffe sur un bain de vapeur pendant 45 minutes. On concentre ensuite le mélange réactionnel jusqu'à environ la moitié de son volume, on le refroidit dans un bain de glace et on le traite par de l'acide chlorhydrique 6 N jusqu'à pH environ 8. On

  
recueille le produit cristallin résultant, on le rince deux fois avec de l'eau et une fois avec de l'acétone et on le

  
 <EMI ID=160.1> 

  
par 20 ml d'eau et on filtre le matériau amorphe insoluble. On concentre le filtrat à siccité et on recristallise le matériau cristallin résultant dans un mélange de diméthyl-

  
 <EMI ID=161.1> 

  
5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, p.f. > 300[deg.]C.

  
On prépare commodément les sels d'addition

  
 <EMI ID=162.1> 

  
pyridinone en ajoutant, à un mélange de 2 g de 3-amino-6- <EMI ID=163.1> 

  
de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple !:acide méthanesultonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide <EMI ID=164.1>  refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité, respectivement par

  
 <EMI ID=165.1> 

  
prépare également commodément le sel d'addition d'acides

  
en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant,

  
des quantités équimolaires de la 3-amino-6-méthyl-5-(4pyridinyl)-2(lH)pyridinone et de l'acide approprié, par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le monolactate ou le monochlorhydrate en solution aqueuse.

  
 <EMI ID=166.1> 

  
pyridinone, également appelée 5-amino-2-éthyl- 3,4'bipyridine -6(lH)-one, p.f. > 300[deg.]C, 8,8 g ; on la prépare en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple D-l mais en

  
 <EMI ID=167.1> 

  
nicotinamide, 8,8 g d'hydroxyde de sodium, 300 ml d'eau, 3,0 ml de brome et en effectuant une recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'alcool isopropylique.

  
D-3. 3-Amino-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)pyridinone, également appelée 5-amino-2-n-propyl-[3,4'bipyridin]-6(lH)-one. A une solution agitée contenant 8,5 g

  
 <EMI ID=168.1> 

  
et 95 ml d'eau à la température ambiante, on ajoute une solution de 1,32 g d'hydroxyde de sodium dans 6 mi d'eau.

  
On refroidit la suspension résultante dans un bain de qlace, on agite pendant 10 minutes puis on la traite goutte à goutte par 22 ml d'une solution aqueuse à 13,1 % d'hypochlorite

  
de sodium en trois minutes. Il se produit une dissolution

  
et on poursuit l'agitation sans refroidissement pendant 30 minutes. A la solution résultante à 15[deg.]C, on ajoute 27 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 35 % ; on chauffe le mélange

  
 <EMI ID=169.1> 

  
une heure, puis on traite la solution chaude lentement avec
14 ml d'acide acétique glacial en 5 minutes, ce qui provoque la séparation d'un précipité jaune brun. On agite le mélange

  
 <EMI ID=170.1> 

  
 <EMI ID=171.1> 

  
 <EMI ID=172.1> 

  
propyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, p.f. 200-202[deg.]C.

  
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple

  
 <EMI ID=173.1> 

  
dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinamide approprié (formule I où Q est un groupement carbamyle) à la place du 1,2-dihydro-6méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide, on voit que l'on peut obtenir les l-R1-3-aroino-5-PY-6-R-2- (1H) -pyridinones correspondantes des Exemples D-4 à D-21.

  
 <EMI ID=174.1> 

  
pyridinone.

  
D-7 . 3-Amino-6-n-butyl-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)pyridinone.

  
 <EMI ID=175.1> 

  
pyridinone.

  
D-9. 3-Amino-6-t-butyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)pyridinone.

  
 <EMI ID=176.1> 

  
pyridinone.

  
D-ll. 3-Amino-6-éthyl-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)2(lH)-pyridinone.

  
 <EMI ID=177.1> 

  
D-13. 3-Amino-6-éthyl-5-(5-éthyl-2-pyridinyl)2(lH)-pyridinone.

  
D-14. 3-Amino-6-éthyl-5- (3-pyridinyl) -2 (1H) pyridinone.

  
 <EMI ID=178.1>  

  
 <EMI ID=179.1> 

  
d'acide sulfurique à 85 %, on chauffe doucement à reflux pendant 24 heures, on refroidit et on ajcute à de la glace. On porte le mélange aqueux à un pH de 8 par addition d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium. On traite le précipité résultant (produit + Na2S04) par du chloroforme et on filtre la solution chloroformique. On concentre le filtrat sous vide pour chasser le chloroforme et on recristallise le résidu cristallin résultant dans un mélange

  
de dichlorure de méthylène et d'éther et on le sèche à 75[deg.]C pendant 4 heures, ce qui donne 4,1 g de 6-méthyl-5-(4-

  
 <EMI ID=180.1> 

  
pyridinone dans environ 100 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentré, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité, par exemple le diméthanesulfonate, le sulfate ou le phosphate respectivement. On prépare également commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse en ajoutant à

  
 <EMI ID=181.1> 

  
par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le monolactate ou le monochlorhydrate en solution aqueuse.

  
 <EMI ID=182.1> 

  
glacée. Après avoir alcalinisé la solution aqueuse avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré, on recueille le solide qui se sépare, on le recristallise dans 70 ml d'alcool isopropylique et on le sèche à 60[deg.]C sous vide, ce qui donne

  
 <EMI ID=183.1> 

  
228[deg.]C. On obtient une seconde récolte de 0,4 g, p.f. 225-
227[deg.]C, en concentrant le filtrat à environ 20 ml.

  
 <EMI ID=184.1> 

  
nitrile , 42,5 ml d'acide sulfurique à 85 %, et en effectuant une recristallisation dans un mélange de dichlorure de méthylène et d'éther.

  
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple

  
 <EMI ID=185.1> 

  
nitrile correspondant, on voit que l'on peut obtenir les 1-R.5-PY-6-(alkyl inférieur)-2(IH)-pyridinones des Exemples E-4 à E-21.

  
 <EMI ID=186.1>  

  
 <EMI ID=187.1> 

  
2(lH)-pyridinone.

  
E-20. 6-Isopropyl-5-(6-méthyl-2-pyridinyl)-2(lH)pyridinone.

  
 <EMI ID=188.1> 

  
acétique, chauffée à 65[deg.]C, on ajoute goutte à goutte en 25 minutes 69 g de brome dans 50 ml d'acide acétique. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes supplémentaires,

  
on le refroidit à la température ambiante et on le filtre pour recueillir le précipité cristallin. On sèche le précipité

  
 <EMI ID=189.1> 

  
suspension vigoureusement agitée, on ajoute goutte à goutte
25 ml d'une solution à 28 % d'hydroxyde d'ammonium et il se sépare alors un précipité crémeux blanc. On recueille le solide et on le sèche sous vide à 90[deg.]C, ce qui donne 101 g

  
 <EMI ID=190.1>  

  
252-254[deg.]C. On en dissout un échantillon de 15 g dans 200 ml d'acide acétique chaud et on filtre. On concentre le filtrat sous vide, on le dilue avec du méthanol et on recueille le précipite cristallin blanc résultant qu'on sèche à 100[deg.]C pendant 16 heures sous vide pour obtenir 9,8 g du produit, p.f. 252-254[deg.]C.

  
On prépare commodément les sels d'addition

  
 <EMI ID=191.1> 

  
de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide

  
 <EMI ID=192.1> 

  
refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité, par exemple le diméthanesulfonate, le sulfate ou le phosphate respectivement. On prépare également commodément le sel d'addition d'acide

  
en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de la 3-bromo-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)2(lH)-pyridinone et de l'acide approprié, par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le monolactate et le monochlorhydrate en solution aqueuse.

  
F-2. 3-Chloro-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)pyridinone, également appelée 5-chloro-2-méthyl-[3,4'-

  
 <EMI ID=193.1> 

  
acétique, chauffé sur un bain de vapeur, en y faisant barboter du chlore pendant 4 heures. Après avoir laissé le mélange réactionnel refroidir jusqu'à la température ambiante, on recueille le solide, on le lave avec de l'éther et on le sèche. On dissout le solide dans de l'eau, on neutralise la solution aqueuse avec une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de potassium et on refroidit le mélange. On recueille le solide qui se sépare, on le lave avec de l'eau, on le sèche et on

  
le recristallise dans l'éthanol, ce qui donne la 3-chloro-6-

  
 <EMI ID=194.1> 

  
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple F-l ou F-2 mais en utilisait 2 la place de la 6-méthyl-5-(4pyridinyl)-2(lH)-pyridinone une quantité équimolaire de la

  
 <EMI ID=195.1> 

  
pyridinone.

  
F-4. 3-Chloro-6-méthyl-5-(3-pyridinyl)-2(lH)pyridinone.

  
F-5. 3-Chloro-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)pyridinone.

  
F-6. 3-Bromo-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)pyridinone.

  
 <EMI ID=196.1> 

  
pyridinone.

  
F-8. 3-Chloro-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)pyridinone.

  
 <EMI ID=197.1> 

  
pyridinone.

  
F-10. 3-Chloro-6-n-pentyl-5- (4-pyridinyl) -2 ( 1H) pyridinone.

  
 <EMI ID=198.1>  pyridinone.

  
F-13. 3-Chloro-1,6-diméthyl-5-(4-pyridinyl)2(lH)-pyridinone.

  
 <EMI ID=199.1> 

  
pyridinyl)-2(lH)-pyridinone. 

  
F-15. 3-Chloro-6-méthyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H)pyridinone.

  
 <EMI ID=200.1> 

  
pyridinone.

  
F-18. 3-Bromo-6-méthyl-5-(5-méthyl-2-pyridinyl)2(1H)pyridinone.

  
F-19. 3-Bromo-6-éthyl-5-(5-éthyl-2-pyridinyl)- <EMI ID=201.1> 

  
48 heures un mélange contenant 19 g de 3-bromo-6-méthyl-5-
(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, 250 ml de méthylamine aqueuse à 70 &#65533;, 60 mg de bronze au cuivre et 60 mg de sulfate cuivrique. On reprend la masse cristalline avec du méthanol aqueux chaud et on filtre le mélange pour recueillir le produit. On dissout dans une petite quantité d'acide

  
 <EMI ID=202.1> 

  
en concentrant la liqueur mère et en diluant avec du méthanol, on filtre et on dilue le filtrat avec de l'eau. On recueille le précipité cristallin résultant, on le lave soigneusement avec de l'eau et on le sèche à 90[deg.]C pendant

  
 <EMI ID=203.1> 

  
pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, p.f. 270-275[deg.]C avec décomposition. On peut également effectuer cette préparation comme ci-dessus en utilisant, une quantité équimolaire de

  
 <EMI ID=204.1>  .en ajoutant à un mélange de 5 g de 6-méthvl-3-méthylamino-5-
(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone dans environ 100 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique.

  
 <EMI ID=205.1> 

  
le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité, par exemple le diméthanesulfonate, le sulfate ou le phosphate respectivement. On peut éqalement préparer commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de la 6-méthyl-3-méthylamino-5-(4-pyridinyl)2(lH)-pyridinone et l'acide approprié, par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le monolactate ou le monochlorhydrate en solution aqueuse.

  
 <EMI ID=206.1> 

  
en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple G-1 mais en utilisant 16,5 g de 3-bromo-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-

  
 <EMI ID=207.1> 

  
bronze au cuivre, 30 mg de sulfate cuivrique, en passant à

  
 <EMI ID=208.1> 

  
deux fois dans l'acétonitrile.

  
G-3. 6-Méthyl-3-(diméthylamino)-5-(4-pyridinyl)-

  
 <EMI ID=209.1> 

  
contenant 20 g de 3-amino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)pyridinone dissous dans 200 ml d'acide formique, on ajoute goutte à goutte en agitant en 5 minutes 20 ml d'une solution à 37 % de formaldéhyde. On chauffe le mélange à reflux pendant 1 heure et 45 minutes, on chauffe sous vide à siccité et on reprend le résidu avec du dichlorure de méthylène. On lave la solution de dichlorure de méthylène avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium

  
et on filtre. On sèche le filtrat sur sulfate de sodium anhydre, on le filtre et on distille le solvant sous vide pour obtenir 14 g d'un solide cristallin jaune. On dissout le solide dans 250 ml de dichlorure de méthylène chaud, on traite la solution chaude avec du charbon décolorant et on la filtre, et on concentre le filtrat sous vide à presque siccité puis on le traite par de l'acétonitrile. On refroidit le mélange résultant de matériau cristallin et d'acétonitrile, on recueille le solide et on le sèche, ce qui donne 10,5 g d'un produit cristallisé jaune contenant une trace  <EMI ID=210.1>  en filtrant la solution chloroformique sur une colonne de gel de silice de 6,35 cm. On dissout le produit résultant
(10,5 g) dans du dichlorure de méthylène, on dilue la solution avec de l'alcool isopropylique et on la concentre sous vide puis on la refroidit.

   On recueille le précipité et on le sèche à 80[deg.]C, ce qui donne 9,0 g de 6-méthyl-3-
(dimêthylamino)-S-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, p.f. 223-
225[deg.]C.

  
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple G-l ou G-2 mais en utilisant à la place de la 3-brômo-6-

  
 <EMI ID=211.1> 

  
pyridinone.

  
G-6. 3-n-Propylamino-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)2 (1H) -pyridinone.

  
 <EMI ID=212.1> 

  
G-9. 3-n-Butylamino-6-isobutyl-5- (4-pyridinyl) 2 (1H) -pyridinone.

  
 <EMI ID=213.1> 

  
butyl-2(lH)-pyridinone.

  
G-ll. 3-Isopropylamino-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)2(lH)-pyridinone.

  
 <EMI ID=214.1>  pyridinone.

  
 <EMI ID=215.1> 

  
pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.

  
G-23. 3-Méthylamino-6-n-hexyl-5- (2-pyridinyl) 2(lH)-pyridinone.

  
 <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
On chauffe au bain de vapeur pendant une heure

  
un mélange contenant 10,1 g de 3-amino-6-méthyl-5-(4pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, 5,7 g d'anhydride acétique et
120 ml de pyridine puis on le laisse refroidir. On recueille le produit qui se sépare, on le lave avec de l'éther, on le sèche et on le recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir la 3-acétylamino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)pyridinone.

  
On prépare commodément les sels d'addition d'acides

  
 <EMI ID=218.1>  aqueux, l'acide approprie (par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentrai jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel précipité, par exemple le diméthanesulfonate, le sulfate et le phosphate respectivement. On peut également préparer commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des

  
 <EMI ID=219.1> 

  
pyridine à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte

  
 <EMI ID=220.1> 

  
propanoyle et on refroidit le mélange résultant dans un bain de glace. On recueille le produit qui se sépare, on le lave avec de l'éther, on le sèche, on le recristallise dans du méthanol, on le lave successivement avec de l'éthanol et de

  
 <EMI ID=221.1> 

  
 <EMI ID=222.1> 

  
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple H-l ou H-2 mais en utilisant à la place de la 3-amino-6-

  
 <EMI ID=223.1> 

  
inférieur)-5-PY-6-(alkyl inférieur)-2(lH)-pyridinones des Exemples H-3 à H-17.

  
 <EMI ID=224.1> 

  
pyridinone.

  
H-4. 6-Méthyl-3-propionylamino-5-(3-pyridinyl)-

  
 <EMI ID=225.1>   <EMI ID=226.1> 

  
2 ( 1H) -pyridinone.

  
H-7. Acide 3-formylamino-6-isobutyl-2-oxo-5--(4pyridinyl)nicotinique.

  
 <EMI ID=227.1> 

  
méthyl-4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.

  
H-10. 6-Ethyl-3-propionylamino-5-(3-pyridinyl)-2-
(IH)-pyridinone.

  
H-ll. 3-Acétylamino-1,6-diméthyl-2-oxo-5-(4pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.

  
 <EMI ID=228.1> 

  
pyridinone.

  
H-15. 6-Ethyl-5-(5-éthyl-2-pyridinyl)-3-formylamino-2(lH)-pyridinone.

  
 <EMI ID=229.1> 

  
pyridinyl)nicotinique, également appelé acide 1,6-dihydro2-méthyl-6-oxo[3,4'-bipyridinel-5-carboxylique. On ajoute

  
 <EMI ID=230.1> 

  
nitrile, en agitant, à une solution chaude contenant 220 ml d'eau et 245 ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe le

  
mélange réactionnel à reflux pendant 7 heures (environ
122[deg.]C) puis on le laisse reposer pendant la fin de semaine

  
 <EMI ID=231.1> 

  
on le refroidit dans un bain de glace et on le traite goutte à goutte en agitant avec de l'hydroxyde d'ammonium jusqu'à pH neutre. On recueille le précipité cristallin résultant, on le rince successivement avec trois portions de 100 ml d'eau et plusieurs fois avec de l'acétone puis de l'éther et

  
 <EMI ID=232.1> 

  
200 ,il de chloroforme et 200 ml de méthanol pendant 30 minutes et on concentre le mélange sous vide jusqu'à un volume de 150 ml. On recueille le produit cristallin et on le sèche à 95[deg.]C sur P205' ce qui donne environ 24 g de produit. On chauffe un échantillon de 10 g du produit avec
200 ml d'eau à l'ébullition commençante, on refroidit le mélange et cn recueille le solide qu'on sèche à 80[deg.]C pour

  
 <EMI ID=233.1> 

  
nicotinique, p.f. > 260[deg.]C.

  
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple

  
 <EMI ID=234.1> 

  
nicotiniques des Exemples 1-2 à 1-21.

  
1-2. Acide 6-éthyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4pyridinyl)nicotinique.

  
 <EMI ID=235.1> 

  
pyridinyl)nicotinique.

  
1-4. Acide 1,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-

  
pyridinyl)nicotinique.

  
1-5. Acide 1,2-dihydro-2-oxo-6-isopropyl-5-(4pyridinyl)nicotinique.

  
1-6. Acide 6-n-butyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4pyridinyl) nicotinique.

  
1-7. Acide 1,2-dihydro-6-isobutyl-2-oxo-S-(4 pyridinyl)nicotinique.

  
1-8. Acide 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-6t-butylnicotinique.

  
1-9. Acide 1,2-dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4pyridinyl)nicotinique.

  
 <EMI ID=236.1> 

  
pyridinyl)-2-oxonicotinique. 

  
 <EMI ID=237.1> 

  
pyridinyl)nicotinique.

  
1-13. Acide 6-éthyl-l,2-dihydro-l-(2-hydroxy-

  
 <EMI ID=238.1> 

  
pyridinyl)nicotinique.

  
1-17. Acide 1,2-dihydro-6-méthyl-S-(5-méthyl-2pyridinyl)-2-oxonicotinique.

  
1-18. Acide 6-éthyl-5-(5-éthyl-2-pyridinyl)-1,2dihydro-2-oxonicotinique.

  
1-19. Acide 1,2-dihydro-6-méthyl-5-(4,6-diméthyl2-pyridinyl)-2-oxonicotinique.

  
 <EMI ID=239.1> 

  
pirydinyl)nicotinique.

  
 <EMI ID=240.1> 

  
nicotinates d'alkyle inférieur

  
 <EMI ID=241.1> 

  
nicotinate d'éthyle. On chauffe une portion de 4 g d'acide

  
 <EMI ID=242.1> 

  
obtenir le 1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle sous forme de son sel d'acide méthanesulfonique. On dissout le sel dans de l'eau chaude et on alcalinise la solution avec un excès d'une solution aqueuse de carbonate de potassium. On recueille le solide qui se sépare, on le sèche, on le recristallise dans l'alcool isopropylique et on le sèche, ce qui donne le 1&#65533;2-dihydro-6-méthyl-2-oxo5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle. 

  
On prépare commodément les sels d'addition d'acides

  
 <EMI ID=243.1> 

  
100 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (acide méthanesulfonique, acide sulfurique concentré, acide phosphorique concentré par exemple) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité, par exemple le diméthanesulfonate, le sulfate ou le phosphate respectivement. On prépare également commodément le sel d'addition d'acide

  
en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de 1,2-dihydro-6-mêthyl-2-oxo-b-(4pyridinyl)nicotinate d'éthyle et de l'acide approprié, par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le monolactate ou le monochlorhydrate en solution aqueuse.

  
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple

  
 <EMI ID=244.1> 

  
dihydro-2-oxo-5-PY-6-(alkyl inférieur)nicotinates d'alkyle

  
inférieur des Exemples J-2 à J-19.

  
J-2. 1,2-Dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle.

  
 <EMI ID=245.1> 

  
nicctinate d'isopropyle.

  
J-7. 6-n-Butyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle.

  
 <EMI ID=246.1> 

  
nicotinate d'éthyle. 

  
 <EMI ID=247.1> 

  
nicotinate de méthyle.

  
J-10. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4pyridinyl)nicotinate de méthyle.

  
 <EMI ID=248.1> 

  
pyridinyl)nicotinate d'éthyle.

  
J-14. 6-Ethyl-1,2-dihydro-l-(2-hydroxyéthyl)-2oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle.

  
 <EMI ID=249.1> 

  
pyridinyl)nicotinate d'éthyle.

  
J-16. 1,2-Dihydro-6--méthyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinate de n-hexyle.

  
J-17. 6-Ethyl-5-(5-éthyl-2-pyridinyl)-1,2dihydro-2-oxonicotinate de méthyle.

  
 <EMI ID=250.1> 

  
pyridinyl)-2-oxonicotinate d'éthyle.

  
J-19. 1,2-Dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5-(2pyridinyl)nicotinate d'éthyle.

  
L'utilité des composés de formule I ou de leurs sels comme agents cardiotoniques est démontrée par leur efficacité dans des essais pharmacologiques classiques, par exemple en provoquant une augmentation significative de la force de contraction dans le mode opératoire utilisant des oreillettes et des muscles papillaires isolés de chat et en <EMI ID=251.1>  contraction cardiaque dans le mode opératoire sur le chien anesthésié avec des changements faibles ou minimaux de la vitesse du coeur et de la pression sanguine. On trouvera des descriptions détaillées de ces modes opératoires d'essai

  
 <EMI ID=252.1> 

  
Quand on les essaie par le mode opératoire sur oreillettes et muscles papillaires isolés de chat indiqués précédemment, les composés de formule I essayés à des doses de 3, 10 ou 30 &#65533;g/ml, se révèlent provoquer une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25 %, de la force  <EMI ID=253.1> 

  
 <EMI ID=254.1> 

  
droite, tout en ne provoquant qu'une faible augmentation
(environ un tiers ou moins du pourcentage d'augmentation de la force de l'oreillette droite ou de la force du muscle papillaire) sur la vitesse de l'oreillette droite. En outre, on trouve que les composés à groupement 6-(alkyl inférieur)

  
 <EMI ID=255.1> 

  
cardiotoniques quand on les essaie par ce mode opératoire,

  
que les composés correspondants sans groupement alkyl inférieur) en position 6 de la technique antérieure. En outre,

  
 <EMI ID=256.1> 

  
est un groupement carbamyle ou bromo, se sont révélés être actifs comme agents cardiotoniques alors qu'au contraire les dérivés correspondants sans groupement alkyle inférieur en position 6 ne sont que des intermédiaires n'ayant pas de propriétés cardiotoniques.

  
L'activité cardiotonique nettement supérieure des dérivés à groupement (alkyle inférieur) en position 6 par rapport aux composés de la technique antérieure correspondants non substitués en position 6 est illustrée par les comparaisons suivantes des données d'essai obtenues en utilisant le mode opératoire sur oreillette et muscle papillaire isolés de chat. On trouve que les pourcentages d'augmentation de la force du muscle papillaire et de la force

  
 <EMI ID=257.1> 

  
pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone sont de 96 % et 74 % quand on fait un essai à 10 &#65533;g/ml, à comparer avec les augmentations correspondantes de 109 + Il,3 % et 49,9 &#65533; 8,4 % pour la 3-

  
 <EMI ID=258.1> 

  
de 100 ug/ml, c'est-à-dire dix fois la dose ; on trouve que

  
les pourcentages d'augmentation de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droite pour la 3-

  
 <EMI ID=259.1> 

  
à une dose de 30 uq/ml, c'est-à-dire dix fois la dose: on trouve que les pourcentages d'augmentation de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droite pour

  
 <EMI ID=260.1> 

  
et le 6-éthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile sont de 45 et 51 % pour le composé 6-méthylé et de
107 % et 79 % pour le composé 6-éthylé, à une dose de 3 pg/ml, à comparer aux augmentations correspondantes de 65 % et 15 % pour le 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile de la technique antérieure sans groupement alkyle en position

  
6 à une dose de 30 pg/ml, c'est-à-dire une dose dix fois supérieure ; on trouve que les pourcentages d'augmentation

  
de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droite pour le 1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-
(4-pyridinyl)nicotinonitrile sont de 135 &#65533; et 102 % à une dose de 10 &#65533;g/ml tandis que le composé déméthylé en position

  
6 correspondant de la technique antérieure est inactif à une

  
 <EMI ID=261.1> 

  
tion de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droite pour la 6-méthyl-3-méthylamino-5-(4pyridinyl)-2(lH)-pyridinone sont de 68 % et 41 % à une dose de 30 &#65533;g/ml, à comparer aux augmentations correspondantes de
64 % et 39 % pour la 3-méthylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-

  
 <EMI ID=262.1> 

  
c'est-à-dire plus de trois fois la dose.

  
On donne ci-dessous des exemples de composés actifs sur le plan cardiotonique de formule I où Q est un groupement carbamyle ou un atome d'halogène tandis que les composés 6-dé-

  
 <EMI ID=263.1> 

  
sont décrits seulement comme intermédiaires et non comme agent cardiotoniques : quand on l'essaie par l'essai in vitro sur les oreillettes et les muscles papillaires de chat, on trouve

  
 <EMI ID=264.1> 

  
présente des pourcentages d'augmentation de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droits de
35 % et 22 % respectivement à une dose de 30 ug/ml et de

  
 <EMI ID=265.1>  pourcentages d'augmentation de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droite de 29 1 et 7 %

  
 <EMI ID=266.1> 

  
à 300 pg/ml ; et, quand on l'essaie par le même mode opératoire, on trouve que la 3-bromo-6-méthyl-5-(4pyridinyl)-2(lH)-pyridinone présente des pourcentages d'augmentation de la force du muscle papillaire et de la force

  
 <EMI ID=267.1> 

  
 <EMI ID=268.1> 

  
dose de 10 &#65533;g/ml.

  
L'activité cardiotonique nettement supérieure des

  
 <EMI ID=269.1> 

  
 <EMI ID=270.1> 

  
composés non substitués en position 6 correspondants de la technique antérieure est illustrée par les comparaisons suivantes des données d'essai en utilisant le mode opératoire des oreillettes et muscles papillaires isolés de chat : on trouve que les pourcentages d'augmentation de la force des muscles papillaires et de la force de l'oreillette droite

  
 <EMI ID=271.1> 

  
antérieure à une dose de 100 ug/ml, c'est-à-dire dix fois la dose du composé de la présente demande ; on trouve que les pourcentages d'augmentation de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droite pour la 6-éthyl-5-(4pyridinyl)-2(lH)-pyridine sont de 106 % et 50 % à une dose de 30 &#65533;g/ml, à comparer aux augmentations correspondantes de
48 % et 51 % pour la 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone à une dose de 100 &#65533;g/ml, c'est-à-dire plus de trois fois la dose.

  
Comme exemple d'un composé de formule I où Q est un groupement carboxy actif sur le plan cardiotonique alors que les composés correspondants de la technique antérieure sans groupement alkyle inférieur en position 6 sont décrits seulement comme intermédiaires et non comme agents cardiotoniques, on trouve que l'acide 1,2-dihydro-6-méthyl2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique quand on l'essaie par le même essai similaire sur des oreillettes et muscles papillaires de cobayes in vitro, présente des pourcentages d'augmentation de la force du muscle papillaire et de la

  
 <EMI ID=272.1> 

  
respectivement et de 44 % et 69 % respectivement à 100 ug/ml.

  
Quand on les essaie par le mode opératoire sur le chien anesthésié décrit précédemment, les composés de formule I administrés par voie intraveineuse sous forme d'une seule injection de 0,01, 0,03, 0,10, 0,30, 1,0 et/ou 3,0 mg/kg provoquent une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25 %, de la force de contraction cardiaque ou de

  
 <EMI ID=273.1> 

  
faibles ou minimaux (moins de 25 %) de la vitesse du coeur et de la pression sanguine. En outre, les composés de formule I à groupement alkyle inférieur en position 6 se sont révélés être nettement plus actifs comme agents cardiotoniques quand on les essaie dans ce mode opératoire que les composés correspondants de la technique antérieure sans groupement alkyle en position 6, comme le montrent les exemples suivants : on trouve que le pourcentage d'augmentation de la force de contraction cardiaque ou contractilité cardiaque

  
 <EMI ID=274.1> 

  
testée comme indiqué chez le chien anesthésié à 1,0 mg/kg

  
par voie intraveineuse, est de 136 % a comparer à l'augmentation de 125,67 + 10,59 % pour le composé 6déméthylé correspondant, l'amrinone, essayé à dix fois la dose, c'est-à-dire à 10 mg/kg par voie intraveineuse ; de même, on trouve que les pourcentages d'augmentation de la force de contraction cardiaque pour la 3-amino-6-éthyl-5-
(4-pyridinyl)-2(lH)pyridinone essayée dans le même mode opératoire à des doses de 0,03 mg/kg et de 0,10 mg/kg par voie intraveineuse sont de 33 % et 72 % respectivement, à comparer aux augmentations de 24,67 + 3,15 % et de 70,64 + 7,85 % respectivement pour l'amrinone de la technique antérieure testée à dix fois les doses correspondantes, c'est-à-dire à 0,3 mg/kg et 1,0 mg/kg par voie intraveineuse ;

   on trouve que les pourcentages d'augmentation de la contractilité cardiaque pour le 1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, teste par le môme mode  <EMI ID=275.1> 

  
augmentations de 44 % et 78 &#65533; respectivement pour le dérivé 6-déméthylé correspondant de la technique antérieure testé

  
à 100 fois les doses correspondantes, c'est-à-dire à 3 mg/kg et 10 mg/kg ou à comparer aux augmentations de 24,67 &#65533; 3,15 % et 70,63 + 7,85 % respectivement pour l'amrinone de

  
la technique antérieure testée à dix fois les doses correspondantes, c'est-à-dire à 0,3 mg/kg et 1,0 mg/kg respectivement ; de même, on trouve que les pourcentages d'augmentation de la force de contraction pour le 6-éthyl-1,2-

  
 <EMI ID=276.1> 

  
mode opératoire aux doses de 0,03 mg/kg et 0,10 mg/kg sont respectivement de 68,5 % et 135 % à comparer aux augmentations

  
 <EMI ID=277.1> 

  
correspondant de la technique antérieure quand on le teste à 100 fois les doses correspondantes, c'est-à-dire à 3 mg/kg et 10 mg/kg respectivement.

  
La présente invention inclut une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité

  
cardiaque, ladite composition comprenant un support acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme composant

  
 <EMI ID=278.1> 

  
 <EMI ID=279.1> 

  
d'acides ou sels cationiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention décrit également l'augmentation de la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, par administration à ce patient d'une quantité

  
 <EMI ID=280.1> 

  
 <EMI ID=281.1> 

  
ou sels cationiques pharmaceutiquement acceptables. Dans le domaine clinique, le composé ou son sel sera normalement administré par voie orale ou parentérale sous une grande variété de formes posologiques.

  
Les compositions solides destinées à l'administration par voie orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granulés. Dans de telles compositions solides, au moins un des composés actifs est mélange avec au  <EMI ID=282.1> 

  
autres que des diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, le talc, etc.

  
Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent les émulsions, les solutions, les suspensions, les sirops et les élixirs acceptables sur le plan pharmaceutique, contenant des diluants inertes couramment utilisés dans le domaine comme l'eau et la paraffine liquide. En dehors des diluants inertes, de telles compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants et de mise en suspension, et des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Selon l'invention, les composés pour l'administration par voie orale comprennent également des capsules de matériau absorbable, comme la gélatine, contenant ledit composant actif avec ou sans addition de diluants ou excipients.

  
Les préparations selon l'invention pour

  
l'administration par voie parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions aqueuses, aqueuses organiques et organiques stériles. Des exemples de solvants organiques ou de milieux de mise en suspension sont le propylèneglycol, le poly&#65533;thylèneglycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive et les esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, des émulsifiants et des agents de mise en dispersion.

  
Elles peuvent être stérilisées, par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou tout autre milieu injectable stérile immédiatement avant l'utilisation.

  
Les pourcentages de composants actifs dans ladite  <EMI ID=283.1> 

  
La dose administrée S un patienL particulier est variable

  
 <EMI ID=284.1> 

  
suivants: voie d'administration, durée du traitement, taille et état du patient, puissance du composé actif et réaction du patient. Une dose efficace de composé actif peut seulement être déterminée par le clinicien en considérant tous ces critères et en utilisant son meilleur jugement sur le comportement du patient. 

  
 <EMI ID=285.1> 

  
i

  

 <EMI ID=286.1> 


  
dans laquelle Q est un atome d'hydrogène ou un radical amino,

  
cyano, carbamyle, halo, alkylamino inférieur, di-(alkyl

  
 <EMI ID=287.1> 

  
 <EMI ID=288.1> 

  
alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, R est un

  
groupement alkyle inférieur et PY est un groupement 4-, 3- ou 2-pyridinyle ou 4-, 3- ou 2-pyridinyle ayant un ou deux

  
substituants alkyle inférieur, ou un de ses sels cationiques

  
 <EMI ID=289.1>

Claims (1)

  1. 2. Composé selon la revendication 1, où R est un groupement méthyle ou éthyle et PY est un groupement 4-
    pyridinyle. <EMI ID=290.1>
    nicotinamide selon la revendication 1. <EMI ID=291.1>
    selon la revendication 1.
    16. Acide 1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4pyridinyl)nicotinique selon la revendication 1.
    17. Composé selon la revendication 1 ou 2, où Q
    est un groupement amino, cyano ou carbamyle, R, est un atome d'hydrogène et le composé est sous la forme de sa base libre ou est un de ses sels d'addition d'acides.
    18. Composé selon la revendication 1 ou 2, où Q
    est un radical halo, alkylamino inférieur, di(alkyl inférieur) amino ou acylamino inférieur.
    <EMI ID=292.1>
    un atome d'hydrogène ou un groupement carboxy, R, est un atome d'hydrogène, PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle, si on le désire substitué selon la revendication 1, et le composé est sous sa forme de base libre ou est un de ses sels d'addition d'acides.
    20. Composé selon la revendication 1 ou 2, où Q est un groupement carbalcoxy inférieur.
    21. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, dans lequel :
    <EMI ID=293.1>
    <EMI ID=294.1>
    où R3 et R4 sont chacun un groupement alkyle inférieur, avec le malonamide pour produire un composé de formule I où Q est un groupement carbamyle ou <EMI ID=295.1>
    composé de formule IV
    <EMI ID=296.1>
    <EMI ID=297.1>
    formule I où Q est un groupement cyano,
    si on le désire, on effectue l'hydrolyse partielle d'un composé de formule I obtenu où Q est un groupement cyano, pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupement carbamyle,
    si on le désire, on fait réagir un composé de
    <EMI ID=298.1>
    réactif pouvant transformer le groupement carbamyle en groupement amino pour obtenir le composé correspondant où
    Q est un groupement amino,
    si on le désire, on fait réagir un composé de formule I obtenu où Q est un groupement amino, avec un ou deux équivalents molaires d'un agent d'alkylation pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupement alkylamino inférieur ou di-(alkyl inférieur)amino respectivement,
    si on le désire, on fait réagir un composé de formule I obtenu où Q est un groupement amino avec un agent d'acylation à groupement inférieur pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupement acylamino inférieur,
    si on le désire, on hydrolyse un composé de formule I obtenu où Q est un groupement cyano pour obtenir le composé
    correspondant où Q est un groupement carboxy,
    si on le désire, on chauffe un composé de formule I obtenu où Q est un groupement carboxy, avec un mélange d'acide sulfonique concentré et d'acide nitrique concentré pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupement nitro, le composé où Q est un groupement nitro étant ensuite réduit pour obtenir le composé où Q est un groupement amino,
    si on le désire, on chauffe un composé de formule
    <EMI ID=299.1>
    acide minéral aqueux pour obtenir le composé correspondant où Q est un atome d'hydrogène,
    si on le désire, on estérifie avec un alcanol
    <EMI ID=300.1>
    groupement carboxy, pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupement calbalcoxy inférieur,
    si on le désire, on fait réagir un composé de formule I obtenu où R. est un atome d'hydrogène, avec un agent d'alkylation de formule R'-An où R' est un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, et An est un anion d'un acide minéral fort ou d'un acide sulfonique
    <EMI ID=301.1>
    P.',
    si on le désire, on fait réagir un composé de formule I obtenu où Q est un atome d'hydrogène, avec un halogène pour obtenir le composé correspondant où Q est un radical halo,
    et, si on le désire, on fait réagir un composé de formule I obtenu où Q est un radical halo, avec une alkylamine inférieur ou une di-(alkyl inférieur)amine, pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupement alkylamino inférieure ou di (alkyl inférieur)amino respectivement,
    et, si on le désire, on transforme une base libre obtenue en un sel d'addition d'acides ou on transforme un composé obtenu en un de ses sels cationiques.
    22. Procédé selon la revendication 21, où on utilise comme agent d'alkylation un mélange de formaldéhyde aqueux et d'acide formique pour obtenir un composé de formule I où Q est un groupement diméthylamino.
    23. Procédé selon la revendication 21, pour obtenir
    un composé selon l'une quelconque des revendications 17 et
    <EMI ID=302.1>
    groupement méthyle, procédé qui ne comprend pas :
    a. la réaction du composé de formule III avec le malonamide,
    b. la réaction du composé de formule IV
    <EMI ID=303.1>
    c. le chauffage d'un composé de formule I obtenu où Q est un groupement carboxy avec un mélange d'acide sulfonique concentré et d'acide nitrique concentré pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupement nitro, ledit composé où Q est un groupement nitro étant ensuite réduit pour obtenir le composé où Q est un groupement amino, ou
    d. la réaction d'un composé de formule I
    <EMI ID=304.1>
    d'alkylation de formule R'-An où R' est un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur et An est un anion d'un acide minéral fort ou d'un acide sulfonique organique.
    24. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, en substance tel que décrit ici avec référence aux exemples.
    <EMI ID=305.1>
    le procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 24.
    26. Composé selon la revendication 1, en substance
    tel que décrit ici avec référence aux exemples.
    27. Composition cardiotonique pour l'augmentation de la contractilité cardiaque, ladite composition comprenant un support inerte acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme composant actif, une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, 25 et 26.
    28. Composé de formule III où R est un groupement alkyle inférieur, R3 et R. sont chacun un groupement alkyle inférieur, et PY est un groupement 4-, 3- ou 2-pyridinyle
    ou 4-, 3- ou 2-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur.
    29. Composé selon la revendication 28, où PY est
    un groupement 4-pyridinyle et R est un groupement méthyle
    ou éthyle.
    30. Composé selon la revendication 28 ou 29, où
    R3 et R4 sont chacun un groupement méthyle.
    31. Procédé de production d'un composé selon l'une quelconque des revendications 28 à 30, qui consiste à faire
    <EMI ID=306.1> de di-(alkyl inférieur)formamide.
    32. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 28, en substance tel que décrit ici avec référence aux exemples.
    33. Composé selon la revendication 28, quand il est préparé par le procédé selon la revendication 31 ou 32.
    34. Composé selon la revendication 28, en substance tel que décrit ici avec référence aux exemples.
    35. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, 25 et 26, destiné à augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement. <EMI ID=307.1>
    suivantes dans le texte du brevet mentionné sous rubrique :
    - page 3 et page 53, la formule III doit se lire : <EMI ID=308.1> - page 3 et page 54 la formule IV doit se lire :
    <EMI ID=309.1>
    Le soussigné n'ignore pas qu'aucun document joint
    au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature à apporter soit 3 la description, soit aux dessins, des modifications de fond et déclare que le contenu de cette note n'apporte
    pas de telles modifications et n'a d'autre objet que de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles. Il reconnaît que le contenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement
    <EMI ID=310.1>
    en tout ou partie en vertu de la législation actuellement en vigueur.
    Il autorise l'administration à joindre cette note
    au dossier du brevet et à en délivrer photocopie. L'attention du lecteur est attirée sur les erreurs matérielles suivantes dans le texte du brevet mentionné sous rubrique :
    - page 4, ligne 7 et page 54 ligne 32, il faut lire : "sulfurique" au lieu de "sulfonique".
    On se reportera au texte de la ligne 37 page 10 à la ligne 5 page 11, qui décrit une nitration classique par un mélange d'acide sulfurique et d'acide nitrique.
    - page 27 ligne 11, il faut lire C-4 au lieu de C-3 - page 41, lignes 4-5, le composé préparé est la :
    <EMI ID=311.1>
    Les exemples H-l à H-17 sont des exemples de préparation
    des pyrioinones alors que les acides nicotiniques sont préparés dans les exemples 1-1 à 1-21.
    - page 44 ligne 19, il faut lire J-l au lieu de E-l.
    Le soussigné n'ignore pas qu'aucun document joint
    au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature
    à apporter soit à la description, soit aux dessins, des modifications de fond et déclare que le contenu de cette note n'apporte pas de telles modifications et n'a d'autre objet que de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles. Il reconnaît que le contenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement ou partiellement la demande de Brevet N[deg.] 1/10049 si celle-ci ne l'était pas
    <EMI ID=312.1>
    en vigueur.
    Il autorise l'administration à joindre cette note au dossier du brevet et à en délivrer photocopie.
BE1/10049A 1979-11-26 1980-11-25 5-(pyridinyl)-2(1h)pyridinones, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques BE886336A (fr)

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