FR2481284A1 - 4-SUBSTITUTED 6- (PYRIDINYL) -3 (2H) -PYRIDAZINONES, THEIR PREPARATION, THEIR USE AS CARDIOTONIC AGENTS, AND INTERMEDIATE COMPOUNDS - Google Patents

Abstract

2-R-4-R-6-PY-3(2H)-PYRIDAZINONE DE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) OU UN DE SES ELS D'ADDITION D'ACIDES, OU PY EST UN GROUPEMENT 4- OU 3-PYRIDINYLE OU 4- OU 3-PYRIDINYLE AYANT UN OU DEUX SUBSTITUANTS ALKYLE INFERIEUR, R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPEMENT ALKYLE INFERIEUR OU HYDROXYALKYLE INFERIEUR, ET R EST UN GROUPEMENT AMINO, CARBAMYLE, CARBOXY, AMINO-CARBAMYLE OU CARBALCOXY INFERIEUR. LA PREPARATION DE CES COMPOSES AINSI QUE LEUR UTILISATION COMME AGENTS CARDIOTONIQUES OU COMME INTERMEDIAIRES EST EGALEMENT DECRITE DANS L'INVENTION.2-R-4-R-6-PY-3 (2H) -PYRIDAZINONE OF FORMULA (CF DRAWING IN BOPI) OR ONE OF ITS ACID ADDITIONAL ELS, OR PY IS A 4- OR 3-PYRIDINYL GROUP OR 4- OR 3-PYRIDINYL HAVING ONE OR TWO LOWER ALKYL SUBSTITUTES, R IS A HYDROGEN ATOM OR A LOWER ALKYL OR LOWER HYDROXYALKYL GROUP, AND R IS AN AMINO, CARBAMYL, CARBOXYL, CARBOXYL, OR AMINO-CARBOXYL GROUP. THE PREPARATION OF THESE COMPOUNDS AS WELL AS THEIR USE AS CARDIOTONIC AGENTS OR AS INTERMEDIARIES IS ALSO DESCRIBED IN THE INVENTION.

Description

Cette invention concerne des 6-(pyridinyl)-3(2H)-This invention relates to 6- (pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinones 4-substituées, utilisables comme agents cardiotoniques, leur préparation et leur utilisation comme  4-substituted pyridazinones, usable as cardiotonic agents, their preparation and their use as

agents cardiotoniques.cardiotonic agents.

Haginiwa et al. [Yakugaku Zasshi 98 (1), 67-71  Haginiwa et al. [Yakugaku Zasshi 98 (1), 67-71

(1978); Chem. Abstrs. 88, 170,096v (1978)] font réagir la 3-  (1978); Chem. Abstrs. 88, 170,096v (1978)] react the 3-

(2H)-pyridazinone avec le pyridine-l-oxyde et du catalyseur  (2H) -pyridazinone with pyridine-1-oxide and catalyst

Pd-C platiné pour obtenir la 6-(2-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.  Pd-C platinum to obtain 6- (2-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

La publication de brevet japonais N 19 987/79 publiée le 15 février 1979 et basée sur la demande N 85 192/77 déposée le 15 juillet 1977, décrit, entre autres, la  Japanese Patent Publication No. 19,987 / 79, published February 15, 1979 and based on Application No. 85,192 / 77 filed July 15, 1977, describes, among other things, the

préparation de la 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-  preparation of 4,5-dihydro-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinone par chauffage à reflux pendant deux heures d'une solution éthanolique d'acide 3-(isonicotinoyl)propanoique [identique à l'acide yoxo-y-(4-pyridinyl)butyrique] et d'hydrazine hydratée. Il est indiqué (à la page 2 de la  pyridazinone by refluxing for two hours an ethanolic solution of 3- (isonicotinoyl) propanoic acid [identical to yoxo-γ- (4-pyridinyl) butyric acid] and hydrazine hydrate. It is indicated (on page 2 of the

traduction anglaise) que la 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-  English translation) that 4,5-dihydro-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinone et les 4,5-dihydro-6-(4- ou 3- ou 2-pyridinyl)-5-  pyridazinone and 4,5-dihydro-6- (4- or 3- or 2-pyridinyl) -5-

R-3(2H)-pyridazinones proches o R est H ou un groupement alkyle inférieur, sont "non seulement utiles comme médicaments en tant qu'agents hypotenseurs et antithrombose car elles ont des actions pharmacologiques comme des actions d'hypotension, d'inhibition de la coagulation des plaquettes sanguines et de stabilisation des membranes, mais également  R-3 (2H) -pyridazinones close to R is H or a lower alkyl group, are "not only useful as drugs as hypotensive agents and antithrombosis because they have pharmacological actions as actions of hypotension, inhibition blood platelet coagulation and membrane stabilization, but also

comme intermédiaires pour la synthèse de tels médicaments".  as intermediates for the synthesis of such drugs ".

La présente invention concerne les 2-R-4-R'-6-PY-  The present invention relates to 2-R-4-R'-6-PY-

3(2H)-pyridazinones de formule I R' \ 2 R  3 (2H) -pyridazinones of formula I R '\ 2 R

ou leurs sels d'addition d'acides, o PY est un groupement 4-  or their acid addition salts, where PY is a 4-

ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur,  or 3-pyridinyl or 4- or 3-pyridinyl having one or two lower alkyl substituents, R is a hydrogen atom or a lower alkyl or lower hydroxyalkyl group,

et R' est un groupement amino, carbamyle, carboxy, amino-  and R 'is amino, carbamyl, carboxy, amino

carbamyle ou carbalcoxy inférieur. Les composés de formule I o R' est un groupement NH2 (amino) et leurs sels sont utilisables comme agents cardiotoniques, comme le montrent des modes opératoires d'essais cardiotoniques classiques. Les composés préférés sont ceux o R' est un groupement amino, PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle et R est un  carbamoyl or lower carbalkoxy. The compounds of formula I wherein R 'is an NH 2 (amino) group and their salts are useful as cardiotonic agents, as shown by standard cardiotonic test procedures. The preferred compounds are those where R 'is an amino group, PY is a 4-pyridinyl or 3-pyridinyl group and R is a

atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, éthyle ou 2-  hydrogen atom or a methyl, ethyl or 2-

hydroxy-éthyle. D'autres composés de formule I, sauf ceux o R' est un groupement carbOxy et ceux o R' est un groupement carbalcoxy inférieur quand R est un atome d'hydrogènesont également utilisables comme agents cardiotoniques; les composés de formule I o R' est un groupement carboxy et o R' est un groupement carbalcoxy inférieur quand R est un atome d'hydrogène sont utilisables comme intermédiaires, par exemple dans la préparation des composés correspondants o R' est un groupement carbamyle. Les composés o R' est un groupement carbamyle ou aminocarbamyle sont également utilisables comme intermédiaires pour la préparation des composés de formule I o R' est un groupement amino. Les composés préférés de formule I o R' est autre qu'un groupement amino sont ceux o R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle, R' est un groupement carbamyle ou aminocarbamyle et PY est un  hydroxy-ethyl. Other compounds of formula I, except those where R 'is a carboxy group and those where R' is a lower carbalkoxy group when R is a hydrogen atom, are also useful as cardiotonic agents; the compounds of formula I o R 'is a carboxy group and o R' is a lower carbalkoxy group when R is a hydrogen atom are usable as intermediates, for example in the preparation of the corresponding compounds o R 'is a carbamyl group. The compounds R 'is a carbamoyl or aminocarbamyl group are also useful as intermediates for the preparation of compounds of formula I where R' is an amino group. The preferred compounds of formula I where R 'is other than an amino group are those where R is a hydrogen atom or a methyl or ethyl group, R' is a carbamyl or aminocarbamyl group and PY is a

groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle.  4-pyridinyl or 3-pyridinyl group.

Les composés de formule I o R est un atome d'hydrogène peuvent exister sous forme tautomère, c'est-à-dire sous forme de 4-R'-6-PY-3(2H)pyridazinones de formule I et/ou sous forme de 4-R'-6-PY-3-pyridazinols de formule IA, représentés comme suit:  The compounds of formula I where R is a hydrogen atom may exist in tautomeric form, that is to say in the form of 4-R'-6-PY-3 (2H) pyridazinones of formula I and / or in form of 4-R'-6-PY-3-pyridazinols of formula IA, represented as follows:

R' R'R 'R'

P 0o PY OHP 0o PY OH

N N < NN N <N

s h-s h-

I IAI IA

Les préférences de structure pour les 3(2H)-pyridazinones ou 3pyridazinols connus indiqueraient que la formule I ci-dessus est la structure tautomère préférée; on a donc préféré utiliser les noms basés sur la structure I, bien qu'il soit entendu que l'une ou l'autre ou les deux structures sont  The structural preferences for known 3 (2H) -pyridazinones or 3-pyridazinols would indicate that Formula I above is the preferred tautomeric structure; it was therefore preferred to use the names based on structure I, although it is understood that one or the other or both structures are

envisagées ici.considered here.

On peut faire réagir un hydroxy[2-oxo-2-PY-éthyl]-  A hydroxy [2-oxo-2-PY-ethyl] -

propanedioate de dialkyle inférieur de formule (II) avec un sel d'hydrazine de formule RNHNH2.nHxAn (formule III) pour obtenir le 2,3dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylate d'alkyle inférieur (Ia = I o R' est un groupement carbalcoxy inférieur). On peut faire réagir le composé Ia avec l'hydrazine hydratée ou l'hydrazine anhydre pour obtenir  lower dialkyl propanedioate of formula (II) with a hydrazine salt of formula RNHNH2.nHxAn (formula III) to obtain 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylate of lower alkyl (Ia = I o R 'is a lower carbalkoxy group). Compound Ia can be reacted with hydrazine hydrate or anhydrous hydrazine to obtain

l'hydrazide 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-  hydrazide 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine

carboxylique (Ib = I oh R' est un groupement aminocarbamyle) o PY et R sont tels que définis ci-dessus pour la formule I, de préférence un groupement 4-pyridinyle et un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle respectivement, n vaut 1 ou 2, x vaut 1, 2 ou 3 et An est un anion d'un acide minéral  carboxylic acid (Ib = I where R 'is an aminocarbamyl group) o PY and R are as defined above for formula I, preferably a 4-pyridinyl group and a hydrogen atom or a methyl group respectively, n is 1 or 2, x is 1, 2 or 3 and An is an anion of a mineral acid

fort ou d'un acide sulfonique organique.  strong or an organic sulfonic acid.

On peut transformer le 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-  2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY may be converted

4-pyridazinecarboxylate d'alkyle inférieur (la) en 2,3-  4-pyridazinecarboxylate of lower alkyl (la) in 2,3-

dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamide (Ic:I o R' est un groupement carbamyle) soit directement par réaction  dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamide (Ic: I o R 'is a carbamyl group) or directly by reaction

avec l'ammoniac ou par l'intermédiaire de l'acide 2,3-dihydro-  with ammonia or via 2,3-dihydro-

2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylique correspondant (Id:I o R' est un groupement carboxy) en hydrolysant l'ester en acide, en faisant réagir l'acide avec un agent de chloration pour former le chlorure d'acide et en faisant réagir ce dernier avec l'ammoniac pour former ledit carboxamide(Ic o R' est un groupement carbamyle), R et PY ayant les significations données ci-dessus pour la formule I, et de préférence un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et un  Corresponding 2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylic acid (Id: I o R 'is a carboxy group) by hydrolyzing the ester to acid, reacting the acid with a chlorinating agent to form the acid chloride and reacting it with ammonia to form said carboxamide (Ic o R 'is a carbamoyl group), R and PY having the meanings given above for formula I, and preferably an atom of hydrogen or a methyl group and a

groupement 4-pyridinyle respectivement.  4-pyridinyl group respectively.

On peut préparer les composés de formule Ie (I o  The compounds of formula Ie (I o

R' est un groupement amino) en faisant réagir une 2-R-6-PY-  R 'is an amino group) by reacting a 2-R-6-PY-

3(2H)-pyridazinone avec l'hydrazine. On peut également faire réagir le 2, 3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamide (Ic) avec un réactif pouvant transformer un groupement  3 (2H) -pyridazinone with hydrazine. 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamide (Ic) can also be reacted with a reagent which can transform a group

carbamyle en un groupement amino pour obtenir la 4-amino-2-  carbamyl to an amino group to give 4-amino-2-

R-6-PY-3(2H)-pyridazinone (Ie) ou faire réagir l'hydrazide 2,3-dihydro-2R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylique (Ib) avec un réactif pouvant transformer un hydrazide carboxylique en groupement amino, o R et PY ont les significations telles que données ci-dessus pour les composés de formule I. La transformation du composé Ic en composé Ie est de préférence effectuée en utilisant un hypohalite de métal alcalin aqueux, de préférence l'hypobromite ou l'hypochlorite. La transformation du composé Ib en Ie est de préférence effectuée  R-6-PY-3 (2H) -pyridazinone (Ie) or reacting 2,3-dihydro-2R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide (Ib) with a reagent capable of transforming a hydrazide carboxylic acid to amino group, wherein R and PY have the meanings as given above for compounds of formula I. The conversion of compound Ic to compound Ie is preferably carried out using an aqueous alkali metal hypohalite, preferably hypobromite or hypochlorite. The conversion of compound Ib to Ie is preferably carried out

en utilisant l'acide nitreux.using nitrous acid.

Un autre aspect de l'invention concerne les hydroxy[2-oxo-2-PY-éthyl] propanedioates de dialkyle inférieur de formule II COO à 1 i PY-d-CH2- OH OOR ou leurs sels d'addition d'acides, o PY est tel que défini cidessus pour la formule I, et est de préférence un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle et R1 est un  Another aspect of the invention relates to the lower dialkyl hydroxy [2-oxo-2-PY-ethyl] propanedioates of Formula II COO at PY-d-CH2-OH OR or their acid addition salts, o PY is as defined above for formula I, and is preferably a 4-pyridinyl or 3-pyridinyl group and R1 is a

groupement alkyle inférieur, de préférence éthyle ou méthyle.  lower alkyl group, preferably ethyl or methyl.

On peut faire réagir l'acétylpyridine de formule PY-COCH3 (IV) avec l'oxomalonate de dialkyle inférieur pour obtenir un hydroxy[2-oxo-2-PYéthyl]propanedioate de dialkyle inférieur de formule (II) o PY est tel que défini dans la  Acetylpyridine of formula PY-COCH3 (IV) can be reacted with lower dialkyl oxomalonate to obtain a lower dialkyl hydroxy [2-oxo-2-PYethyl] propanedioate of formula (II) where PY is as defined in the

formule I ci-dessus, et de préférence un groupement 4-  formula I above, and preferably a 4-

pyridinyle.pyridinyl.

Une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque comprend un support inerte acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme composant  A cardiotonic composition for increasing cardiac contractility comprises a pharmaceutically acceptable inert carrier and as a component

actif, une quantité efficace d'une 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-  active, an effective amount of a 2-R-4-R'-6-PY-3 (2H) -

pyridazinone cardiotonique de formule I, c'est-à-dire o R' est un groupement amino, carbamyle, aminocarbamyle ou carbalcoxy inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur mais  pyridazinone cardiotonic of formula I, that is to say o R 'is an amino, carbamyl, aminocarbamyl or lower carbalkoxy group, R is a hydrogen atom or a lower alkyl or lower hydroxyalkyl group but

est seulement un groupement alkyle inférieur ou hydroxy-  is only a lower alkyl or hydroxyl group

alkyle inférieur quand R' est un groupement carbalcoxy inférieur, et PY est tel que défini dans la formule I, ou un de ses sels d'addition d'acides acceptables sur le plan pharmaceutique. Les composés cardiotoniques préférés sont  lower alkyl when R 'is a lower carbalkoxy group, and PY is as defined in formula I, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Preferred cardiotonic compounds are

ceux o PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle.  those where PY is a 4-pyridinyl or 3-pyridinyl group.

Pour augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, on administre à un patient, par voie orale ou parentérale, sous forme posologique  To increase cardiac contractility in a patient in need of such treatment, a patient is administered, either orally or parenterally, in dosage form.

solide ou liquide, une quantité efficace d'une 2-R-4-R"-6-  solid or liquid, an effective amount of a 2-R-4-R "-6-

PY-3(2H)-pyridazinone ou un de ses sels d'addition d'acides  PY-3 (2H) -pyridazinone or an acid addition salt thereof

pharmaceutiquement acceptables, tels que définis ci-dessus.  pharmaceutically acceptable as defined above.

L'expression "alkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple comme l'une des significations de R (formules I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie ou III), comme la signification de R1 (formule II) ou comme substituant de PY (formules I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie ou II) désigne des radicaux alkyle ayant de un à six atomes de carbone qui peuvent être en chaînes droites ou ramifiées, représentés par les groupements méthyle, éthyle,  The term "lower alkyl" as used herein, for example as one of the meanings of R (formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie or III), such as the meaning of R1 (formula II) or as substituent of PY (formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie or II) denotes alkyl radicals having from one to six carbon atoms which may be straight or branched chains, represented by methyl, ethyl,

n-propyle, isopropyle, n-butyle, 2-butyle, isobutyle.  n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl, isobutyl.

Le symbole PY tel qu'utilisé ici, par exemple comme substituant en position 6 des composés de formules I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie ou II, désigne les groupements 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle  The PY symbol as used herein, for example as a substituent at the 6-position of the compounds of formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie or II, denotes 4- or 3-pyridinyl or 4- or 3-pyridinyl groups. having one or two alkyl substituents

inférieur, représentés par les groupements 2-méthyl-4-  lower, represented by the groups 2-methyl-4-

pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 3-méthyl-4-pyridinyle, 2-méthyl-3pyridinyle, 6-méthyl-3-pyridinyle (également appelé 2-méthyl-5-pyridinyle) , 2,3-diméthyl-4-pyridinyle,  pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl (also called 2-methyl-5-pyridinyl), 2,3-dimethyl -4-pyridinyl,

2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 2-éthyl-4-pyridinyle, 2-isopropyl-  2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 2-ethyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl

4-pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinyle, 2-n-hexyl-4-pyridinyle,  4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-hexyl-4-pyridinyl,

2,6-diéthyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-3-pyridinyle, 2,6-  2,6-diethyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-3-pyridinyl, 2,6-

diisopropyl-4-pyridinyle, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyle, etc. L'expression "hydroxyalkyle inférieur", telle qu'utilisée ici, par exemple comme l'une des significations de R dans les formules I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie ou III, désigne des radicaux hydroxyalkyle ayant de deux à six atomes de carbone et dont le groupement hydroxy et la liaison de valence libre (ou liaison de raccordement) se trouvent sur des atomes de carbone différents, à chaîne droite ou ramifiée, représentés par les groupements 2hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxy-2méthylpropyle,  diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyl, etc. The term "lower hydroxyalkyl" as used herein, for example as one of the meanings of R in the formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie or III, denotes hydroxyalkyl radicals having from two to six carbon atoms and of which the hydroxy group and the free valence bond (or connecting link) are on different carbon atoms, straight or branched chain, represented by 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2 hydroxy-2méthylpropyle,

2-hydroxy-1,1-diméthyléthyle, 4-hydroxybutyle, 5-hydroxy-  2-hydroxy-1,1-dimethylethyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxy-

amyle, 6-hydroxyhexyle, etc. L'expression "carbalcoxy inférieur" telle qu'utilisée ici comme l'une des significations de R' dans les formules I et Ia, désigne des radicaux carbalcoxy dont la  amyl, 6-hydroxyhexyl, etc. The term "lower carbalkoxy" as used herein as one of the meanings of R 'in formulas I and Ia denotes carbalkoxy radicals whose

partie alcoxy peut être droite ou ramifiée et a de un à six.  The alkoxy moiety may be straight or branched and has from one to six.

atomes de carbone, par exemple les radicaux carbométhoxy, -  carbon atoms, for example carbomethoxy radicals,

carbéthoxy, carbo-n-propoxy, carbisopropoxy, carbo-n-butoxy,  carbethoxy, carbo-n-propoxy, carbisopropoxy, carbo-n-butoxy,

carbo-t-butoxy et carbo-n-hexoxy.carbo-t-butoxy and carbo-n-hexoxy.

Les composés de l'invention de formules I, Ia, Ib, Ic, Ie et II sont utilisables tant sous la forme de base libre que sous la forme de sels d'addition d'acides, et ces deux formes font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acides sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation; et en pratique l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de la forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides comprennent de préférence ceux qui produisent, quand ils sont combinés à la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés cardiotoniques intéressantes inhérentes à la base libre des composés de l'invention actifs sur le plan cardiotonique ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions. Dans la mise en oeuvre de l'invention, il est commode d'utiliser la forme base libre; cependant, les sels pharmaceutiquement acceptables appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux provenant d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide sulfamique; et d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique,  The compounds of the invention of formulas I, Ia, Ib, Ic, Ie and II are usable both in the free base form and in the form of acid addition salts, and these two forms are within the scope of the invention. Acid addition salts are simply a more convenient form for use; and in practice the use of the salt form inherently corresponds to the use of the base form. The acids which can be used to prepare the acid addition salts preferably include those which, when combined with the free base, produce pharmaceutically acceptable salts, i.e. anions are relatively harmless to the animal organism at the pharmaceutical doses of salts, so that the interesting cardiotonic properties inherent in the free base of the cardiotically active compounds of the invention are not vitiated by secondary effects attributable to anions. In the practice of the invention, it is convenient to use the free base form; however, suitable pharmaceutically acceptable salts within the scope of the invention are those derived from mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and sulfamic acid; and organic acids such as acetic acid, citric acid, lactic acid,

l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane-  tartaric acid, methanesulfonic acid, ethanolic acid

sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluène-  sulphonic acid, benzenesulphonic acid, p-toluene acid,

sulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, etc., donnant respectivement les chlorhydrate, sulfate, phosphate, sulfamate, acétate, citrate, lactate, tartrate,  sulphonic acid, cyclohexylsulfamic acid, quinic acid, etc., giving respectively the hydrochloride, sulphate, phosphate, sulphamate, acetate, citrate, lactate, tartrate,

méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, p-  methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-

toluènesulfonate, cyclohexylsulfamate et quinate.  toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate.

On prépare les sels d'addition d'acides des composés basiques en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres solvants appropriés contenant l'acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution, ou bien en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration  The acid addition salts of the basic compounds are prepared by dissolving the free base in an aqueous or aqueous-alcoholic solution or other suitable solvents containing the appropriate acid and isolating the salt by evaporation of the solution, or by reacting the free base and the acid in an organic solvent, in which case the salt separates directly or can be obtained by concentration

de la solution.of the solution.

Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables des composés basiques, tous les sels d'addition d'acides font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acides sont tous utilisables comme sources de la forme base libre même si le sel particulier n'est en lui-même recherché que comme produit intermédiaire, par exemple quand on forme le sel seulement dans un but de purification ou d'identification ou quand on l'utilise comme intermédiaire de préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable par des  Although the pharmaceutically acceptable salts of the basic compounds are preferred, all acid addition salts are within the scope of the invention. The acid addition salts are all usable as sources of the free base form even if the particular salt is in itself only sought as an intermediate product, for example when the salt is formed only for purposes of purification or identification or when it is used as an intermediate for the preparation of a pharmaceutically acceptable salt by

modes opératoires d'échange d'ions.  ion exchange procedures.

Les structures moléculaires des composés de l'invention ont été attribuées sur la base des résultats fournis par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse, et par la correspondance entre les  The molecular structures of the compounds of the invention were assigned on the basis of the results provided by the infrared, nuclear magnetic resonance and mass spectra, and by the correspondence between the

valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire.  calculated and found values for elemental analysis.

La réaction de l'acétylpyridine de formule PY-  The reaction of acetylpyridine of formula PY

COCH3 (IV) avec un oxomalonate de dialkyle inférieur pour obtenir un hydroxy[2-oxo-2-PY-éthyl]propanedioate de dialkyle inférieur de formule (II) o PY est défini comme dans la formule I ci-dessus, est effectuée en chauffant les réactifs à environ 80 C - 120 C, de préférence environ 90 C à 110 C. La réaction est commodément effectuée sur un bain de vapeur. On effectue de préférence la réaction en utilisant un oxomalonate de diéthyle ou de diméthyle. Cette préparation  COCH3 (IV) with a lower dialkyl oxomalonate to obtain a lower dialkyl hydroxy [2-oxo-2-PY-ethyl] propanedioate of formula (II) where PY is defined as in formula I above, is carried out in heating the reactants to about 80 ° C - 120 ° C, preferably about 90 ° C to 110 ° C. The reaction is conveniently carried out on a steam bath. The reaction is preferably carried out using a diethyl or dimethyl oxomalonate. This preparation

est illustrée ci-dessous dans les Exemples A-1 à A-9.  is illustrated below in Examples A-1 to A-9.

La préparation des 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-  The preparation of 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-

pyridazinecarboxylates d'alkyle inférieur, par réaction d'un hydroxy[2oxo-2-PY-éthyllpropanedioate de dialkyle inférieur de formule (II) avec un sel d'hydrazine de formule RNHNH2.nHxAn (III) o PY et R sont tels que définis 2 x précédemment pour la formule I et n, x et An sont tels que définis pour la formule III ci-dessus, est effectuée en chauffant les réactifs à environ 60 C - 100 C, de préférence environ 75 C à 85 C, et de préférence en présence d'un solvant approprié, par exemple un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol ou l'alcool isopropylique. D'autres solvants appropriés sont le dioxanne, le tétrahydrofuranne, la pyridine, l'éthylèneglycol, etc. Les sels de R-hydrazine préférés sont les dichlorhydrates ou les sulfates. Cette préparation est illustrée cidessous dans les Exemples C-2 à C-17. On notera  pyridazinecarboxylates of lower alkyl, by reaction of a lower dialkyl hydroxy [2oxo-2-PY-ethyllpropanedioate of formula (II) with a hydrazine salt of formula RNHNH2.nHxAn (III) where PY and R are as defined 2 x previously for formula I and n, x and An are as defined for formula III above, is carried out by heating the reactants to about 60 ° C - 100 ° C, preferably about 75 ° C to 85 ° C, and preferably in the presence of a suitable solvent, for example a lower alkanol such as methanol, ethanol or isopropyl alcohol. Other suitable solvents are dioxane, tetrahydrofuran, pyridine, ethylene glycol and the like. Preferred R-hydrazine salts are dihydrochlorides or sulphates. This preparation is illustrated below in Examples C-2 to C-17. We will note

également l'Exemple B-1 o on chauffe l'hydroxy[2-oxo-2-(4-  also Example B-1 where the hydroxy [2-oxo-2- (4-)

pyridinyl)éthyl]propanedioate de diéthyle à reflux avec le monochlorhydrate d'hydrazine dans le méthanol pendant une période de temps relativement courte (moins de deux heures)  diethyl pyridinyl) ethyl] propanedioate at reflux with hydrazine monohydrochloride in methanol for a relatively short period of time (less than two hours)

pour obtenir le' 2,3,4,5-tétrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4-  to obtain 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle qui, comme le montre l'Exemple C-l, est facilement déshydraté par traitement d'une solution de ce composé dans un solvant  ethyl pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate which, as shown in Example C-1, is readily dehydrated by treating a solution of this compound in a solvent

approprié, par exemple l'acétonitrile, l'éthanol, le tétra-  appropriate, for example acetonitrile, ethanol, tetra-

hydrofuranne ou le dioxanne, par l'acide chlorhydrique pour  hydrofuran or dioxane, with hydrochloric acid to

obtenir le 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-  obtain 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine

carboxylate d'éthyle.ethyl carboxylate.

La transformation du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-  The conversion of 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-

pyridazinecarboxylate d'alkyle inférieur (Ia) en 4-pyridazine-  pyridazinecarboxylate of lower alkyl (Ia) to 4-pyridazine

carboxamide correspondant (Ic), est commodément effectuée en faisant barboter de l'ammoniac dans une solution du composé Ia dans un solvant approprié inerte, par exemple un alcanol inférieur, et de préférence l'éthanol ou le méthanol. D'autres solvants appropriés comprennent l'alcool isopropylique, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc. La  The corresponding carboxamide (Ic) is conveniently made by bubbling ammonia through a solution of the compound Ia in an appropriate inert solvent, for example a lower alkanol, and preferably ethanol or methanol. Other suitable solvents include isopropyl alcohol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, and the like. The

réaction est facilement effectuée à la température ambiante.  reaction is easily performed at room temperature.

Cette préparation est illustrée ci-dessous dans les Exemples  This preparation is illustrated below in the Examples

D-1 à D-16.D-1 to D-16.

La transformation du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-  The transformation of 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-

pyridazinecarboxylate d'alkyle inférieur (Ia) en hydrazide 2,3-dihydro-2R-3-oxo-6-PY-pyridazinecarboxylique correspondant (Ib) par réaction avec l'hydrazine hydratée ou l'hydrazine anhydre est effectuée en chauffant les réactifs à environ 60 C - 100 C, de préférence environ 75 C à 85 C dans un solvant approprié, par exemple un alcanol inférieur,  lower alkyl pyridazinecarboxylate (Ia) to the corresponding 2,3-dihydro-2R-3-oxo-6-P-pyridazinecarboxylic hydrazide (Ib) by reaction with hydrated hydrazine or anhydrous hydrazine is carried out by heating the reagents to about 60 ° C to 100 ° C, preferably about 75 ° C to 85 ° C in a suitable solvent, for example a lower alkanol,

de préférence le méthanol, l'éthanol ou l'alcool isopropylique.  preferably methanol, ethanol or isopropyl alcohol.

D'autres solvants appropriés comprennent la pyridine, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc. Cette préparation est  Other suitable solvents include pyridine, tetrahydrofuran, dioxane, and the like. This preparation is

illustrée ci-dessous dans les Exemples E-1 à E-16.  illustrated below in Examples E-1 to E-16.

L'hydrolyse du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-  Hydrolysis of 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-

pyridazinecarboxylate d'alkyle inférieur (Ia) en acide carboxylique correspondant (Id) est effectuée en chauffant l'ester (Ia) avec une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin, par exemple et de préférence une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, chauffage commodément effectué en chauffant les réactifs sur un bain de vapeur. On peut également effectuer l'hydrolyse du 4-pyridazinecarboxylate (Ia) en acide 4-pyridazinecarboxylique (Id) en chauffant l'ester (Ia) avec une solution aqueuse d'un acide minéral fort, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc. Cette hydrolyse est illustrée cidessous dans les  lower alkyl pyridazinecarboxylate (Ia) to the corresponding carboxylic acid (Id) is carried out by heating the ester (Ia) with an aqueous solution of alkali metal hydroxide, for example and preferably an aqueous solution of sodium hydroxide, heating conveniently carried out by heating the reactants on a steam bath. The hydrolysis of 4-pyridazinecarboxylate (Ia) to 4-pyridazinecarboxylic acid (Id) can also be carried out by heating the ester (Ia) with an aqueous solution of a strong mineral acid, for example hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. This hydrolysis is illustrated below in

Exemples F-1 à F-16.Examples F-1 to F-16.

La transformation de l'hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-  The transformation of hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo

6-PY-4-pyridazinecarboxylique (Ib) en 4-amino-2-R-6-PY-3(2H)-  6-PY-4-pyridazinecarboxylic acid (Ib) to 4-amino-2-R-6-PY-3 (2H) -

pyridazinone'(Ie) est effectuée en chauffant Ib avec un réactif pouvant transformer l'hydrazide carboxylique en groupement amino. Cette réaction est effectuée en faisant d'abord réagir le composé Ib avec l'acide nitreux dans un  pyridazinone (Ie) is carried out by heating Ib with a reagent capable of converting the carboxylic hydrazide to an amino group. This reaction is carried out by first reacting the compound Ib with nitrous acid in a

milieu aqueux à une faible température, de preférence en-  aqueous medium at a low temperature, preferably

dessous de 5 C, pour former in situ l'azide 4-pyridazine-  below 5 C, to form in situ the azide 4-pyridazine-

carboxylique correspondant puis en chauffant le mélange réactionnel, de préférence à environ 45-65 C, jusqu'à l'arrêt  corresponding carboxylic acid and then heating the reaction mixture, preferably at about 45-65 C, until it stops

du dégagement d'azote. Cette transformation est illustrée ci-  nitrogen release. This transformation is illustrated below.

dessous dans les Exemples G-1 et G-23 à G-41.  below in Examples G-1 and G-23 to G-41.

La transformation du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-  The conversion of 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-

pyridazinecarboxamide (Ic) en 4-amino-2-R-6-PY-3(2H)-  pyridazinecarboxamide (Ic) to 4-amino-2-R-6-PY-3 (2H) -

pyridazinone (Ie) est effectuée en faisant réagir le composé Ic avec un réactif pouvant transformer un groupement carbamyle en groupement amino. La réaction est commodément effectuée en chauffant un mélange aqueux contenant Ic et un hypohalite de métal alcalin, de préférence l'hypobromite ou l'hypochlorite, puis en acidifiant le mélange réactionnel, de préférence avec un acide minéral aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique. La réaction peut être effectuée à environ 50 C à environ 120 C, de préférence à environ 70 C - 100 C. Cette transformation est illustrée ci-dessous dans les Exemples  pyridazinone (Ie) is carried out by reacting the compound Ic with a reagent capable of converting a carbamyl group into an amino group. The reaction is conveniently carried out by heating an aqueous mixture containing Ic and an alkali metal hypohalite, preferably hypobromite or hypochlorite, and then acidifying the reaction mixture, preferably with an aqueous mineral acid, for example hydrochloric acid. . The reaction may be carried out at about 50 ° C to about 120 ° C, preferably about 70 ° C to 100 ° C. This transformation is illustrated below in the Examples.

G-42 à G-61.G-42 to G-61.

La transformation d'une 2-R-6-PY-3-(2H)-pyridazinone en 4-amino-2-R-6-PY3(2H)-pyridazinone (Ie), par réaction avec l'hydrazine hydratée ou l'hydrazine anhydre, est effectuée en chauffant les réactifs, en l'absence ou en présence d'un solvant inerte approprié, à une température d'environ 80 C à environ 130 C, de préférence d'environ 90 C à 110 C. Bien que lron effectue de préférence la réaction en utilisant un excès d'hydrazine ou d'hydrazine hydratée comme solvant, on peut l'effectuer en utilisant un solvant inerte approprié, par exemple le dioxanne, l'éthanol, l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol, etc. On peut également  Transformation of 2-R-6-PY-3- (2H) -pyridazinone to 4-amino-2-R-6-PY3 (2H) -pyridazinone (Ie) by reaction with hydrazine hydrate or anhydrous hydrazine is carried out by heating the reagents, in the absence or in the presence of a suitable inert solvent, at a temperature of about 80 ° C to about 130 ° C, preferably about 90 ° C to 110 ° C. preferably, the reaction is carried out using an excess of hydrazine or hydrazine hydrate as the solvent, it can be carried out using a suitable inert solvent, for example dioxane, ethanol, dimethyl ether of the ethylene glycol, etc. We can also

effectuer la réaction dans un autoclave avec ou sans solvant.  carry out the reaction in an autoclave with or without a solvent.

Cette transformation est illustrée ci-dessous dans les  This transformation is illustrated below in the

Exemples G-2 à G-22.Examples G-2 to G-22.

La préparation des 4,5-dihydro-2-(alkyl inférieur)-  The preparation of 4,5-dihydro-2- (lower alkyl) -

6-PY-3(2H)-pyridazinones par réaction d'un 4-oxo-4-PY-  6-PY-3 (2H) -pyridazinones by reaction of a 4-oxo-4-PY

butanenitrile avec un sel de N-R hydrazine, sel d'un acide  butanenitrile with a salt of N-R hydrazine, salt of an acid

minéral fort ou d'un acide sulfonique organique, les 4,5-  mineral or an organic sulphonic acid, the 4,5-

dihydro-2-(alkyl inférieur ou hydroxyalkyl inférieur)-6-PY-  dihydro-2- (lower alkyl or lower hydroxyalkyl) -6-PY-

3(2H)-pyridazinones et leur utilisation comme agents cardiotoniques sont le sujet de la demande N 81 08252  3 (2H) -pyridazinones and their use as cardiotonic agents are the subject of application N 81 08252

déposée le 24 Avril 1981.filed on April 24, 1981.

La préparation des 4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-  The preparation of 4,5-dihydro-6-PY-3 (2H) -

pyridazinones ou des 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinols tautomères par réaction du 4-oxo-4-PY-butanenitrile est  pyridazinones or 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinols tautomers by reaction of 4-oxo-4-P-butanenitrile is

illustrée ci-dessous dans les Exemples H-1 à H-6.  illustrated below in Examples H-1 to H-6.

Les 4-oxo-4-PY-butanenitriles intermédiaires sont en général des composés connus, voir par exemple Stetter et il al., Chem. Ber. 107, 210 (1974), et sont préparés par des  Intermediate 4-oxo-4-P-butanenitriles are generally known compounds, see for example Stetter et al., Chem. Ber. 107, 210 (1974), and are prepared by

provédés connus de façon générale.  Proved generally known.

La transformation des 4,5-dihydro-2-R-6-PY-3(2H)-  The transformation of 4,5-dihydro-2-R-6-PY-3 (2H) -

pyridazinones ou, quand R est H, des 4,5-dihydro-6-PY-3-  pyridazinones or, when R is H, 4,5-dihydro-6-PY-3-

pyridazinols tautomères, par réaction avec le brome pour obtenir les 2-R6-PY-3(2H)-pyridazinones intermédiaires correspondantes, ces dernières 2R-6-PY-3(2H)-pyridazinones et leur utilisation comme agents cardiotoniques sont le sujet de la demande de brevet français N 80 18304 déposée le 21  pyridazinols tautomers, by reaction with bromine to obtain the corresponding intermediate 2-R6-PY-3 (2H) -pyridazinones, the latter 2R-6-PY-3 (2H) -pyridazinones and their use as cardiotonic agents are the subject of French patent application N 80 18304 filed on 21

août 1980.August 1980.

Les exemples suivants illustreront mieux  The following examples will better illustrate

l'invention sans toutefois la limiter.  the invention without limiting it.

A. Hydroxy[2-oxo-2-(pyridinyl)éthyl]propanedioates de dialkyle inférieur  A. Hydroxy [2-oxo-2- (pyridinyl) ethyl] propanedioates of lower dialkyl

A-1. Hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]propane-  A-1. Hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] propane-

dioate de diéthyle On chauffe au bain de vapeur pendant trois heures un mélange contenant 8,71 g d'oxomalonate de diéthyle et 6,06 g de 4acétylpyridine puis on le refroidit. On solidifie partiellement un petit échantillon du mélange réactionnel dans un petit tube à essai, en frottant l'échantillon avec une barre de verre contre l'intérieur du tube à essai. On dissout le reste du mélange réactionnel refroidi dans 13 ml de méthanol, on refroidit la solution et on l'ensemence avec les cristaux formés dans le petit tube à essai et on laisse le mélange résultant se solidifier. On recueille le solide et on le lave avec une petite quantité de méthanol et on le  diethyl dioate A mixture containing 8.71 g of diethyl oxomalonate and 6.06 g of acetylpyridine is heated in a steam bath for three hours and then cooled. A small sample of the reaction mixture is partially solidified in a small test tube by rubbing the sample with a glass bar against the inside of the test tube. The remainder of the cooled reaction mixture is dissolved in 13 ml of methanol, the solution cooled and seeded with crystals formed in the small test tube and the resulting mixture allowed to solidify. The solid is collected and washed with a small amount of methanol and

sèche à l'air, ce qui donne 4,7 g d'hydroxy[2-oxo-2-(4-  air dried to give 4.7 g of hydroxy [2-oxo-2- (4-

pyridinyl)éthyl]propanedioate de diéthyle, p.f. 130-131,5 C.  diethyl pyridinyl) ethyl] propanedioate, m.p. 130-131.5 C.

On obtient davantage de produit à partir de la liqueur mère comme suit: on évapore le filtrat précédent à siccité dans un évaporateur rotatif tout en chauffant au bain de vapeur et on chauffe le résidu pendant une heure supplémentaire sur ce bain. Comme le résidu ne s'est pas solidifié, on prélève un petit échantillon qui donne un solide dans un tube à essai quand on le recouvre d'éthanol et qu'on l'ensemence avec le produit précédent. On dissout le solide dans une quantité minimale d'éthanol chaud, on concentre rapidement la solution résultante sur un bain de vapeur puis on la refroidit. On recueille le solide résultant, on le lave avec une petite quantité d'éthanol et on le sèche à l'air, ce qui donne  More product is obtained from the mother liquor as follows: The above filtrate is evaporated to dryness in a rotary evaporator while heating in a steam bath and the residue is heated for an additional hour on this bath. Since the residue did not solidify, a small sample is taken which gives a solid in a test tube when it is covered with ethanol and seeded with the previous product. The solid is dissolved in a minimum amount of hot ethanol, the resulting solution is rapidly concentrated on a steam bath and then cooled. The resulting solid is collected, washed with a small amount of ethanol and air dried to give

4,4 g supplémentaires d'hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]-  4.4 additional grams of hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] -

propanedioate de diéthyle, p.f. 127-130 C. On dissout les deux récoltes combinées (4,7 + 4,4 = 9,1 g soit un renim.ent de 61,7 %) dans environ 23 mi de méthanol chaud et on refroidit soigneusement la solution. On rince le solide blanc qui se sépare avec un peu de méthanol, on le sèche rapidement à l'air puis on le sèche à 25 C sur P205 sous 13,3 millibars pendant une fin de semaihe, ce qui donne 7,4 g d'hydroxy[2-oxo-2-(4pyridinyl)éthyllpropanedioate de diéthyle,  diethyl propanedioate, m.p. 127-130 C. The two combined harvests (4.7 + 4.4 = 9.1 g, 61.7% yield) are dissolved in about 23 ml of hot methanol and the solution is carefully cooled. The white solid which separates is rinsed with a little methanol, dried rapidly in air and then dried at 25 ° C. on P 2 O 5 under 13.3 millibars for a week-end, which gives 7.4 g. diethyl hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] -propanedioate,

p.f. 131-132 C.m.p. 131-132 C.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-1 mais en utilisant à la place de la 4-acétylpyridine une  Following the procedure described in Example A-1 but using instead of 4-acetylpyridine a

quantité équimolaire correspondante de la 3- ou 4-acétyl-  corresponding equimolar amount of 3- or 4-acetyl-

pyridine, on voit que l'on peut obtenir les hydroxy[2-oxo-2-  pyridine, it can be seen that the hydroxy [2-oxo-2-

(pyridinyl)éthyl]propanedioates de diéthyle correspondants  corresponding diethyl (pyridinyl) ethyl] propanedioates

des Exemples A-2 à A-6.Examples A-2 to A-6.

A-2. 'Hydroxy[2-oxo-2-(3-pyridinyl)éthyl]-propane-  A-2. "Hydroxy [2-oxo-2- (3-pyridinyl) ethyl] -propane

dioate de diéthyle en utilisant la 3-acétylpyridine.  Diethyl dioate using 3-acetylpyridine.

A-3. Hydroxy[2-oxo-2-(2-méthyl-3-pyridinyl)éthyl]-  A-3. Hydroxy [2-oxo-2- (2-methyl-3-pyridinyl) ethyl] -

propanedioate de diéthyle en utilisant la 3-acétyl-2-méthyl-  diethyl propanedioate using 3-acetyl-2-methyl-

pyridine.pyridine.

A-4. Hydroxy[2-oxo-2-(5-méthyl-3-pyridinyl)éthyl]-  A-4. Hydroxy [2-oxo-2- (5-methyl-3-pyridinyl) ethyl] -

propanedioate de diéthyle en utilisant la 3-acétyl-5-méthyl-  diethyl propanedioate using 3-acetyl-5-methyl-

pyridine.pyridine.

A-5. Hydroxy[2-oxo-2-(3-éthyl-4-pyridinyl)éthyll-  AT 5. Hydroxy [2-oxo-2- (3-ethyl-4-pyridinyl) éthyll-

propanedioate de diéthyle en utilisant la 4-acétyl-3-éthyl-  diethyl propanedioate using 4-acetyl-3-ethyl-

pyridine.pyridine.

A-6. Hydroxy[2-oxo-2-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-  A-6. Hydroxy [2-oxo-2- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -

éthyl]propanedioate de diéthyle en utilisant la 4-acétyl-2,6-  ethyl] diethyl propanedioate using 4-acetyl-2,6-

diméthylpyridine. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-1 mais en utilisant à la place de l'oxomalonate de diéthyle une quantité équimolaire de l'oxomalonate de dialkyle inférieur approprié, on voit que l'on peut obtenir les esters  dimethylpyridine. Following the procedure described in Example A-1 but using instead of diethyl oxomalonate an equimolar amount of the appropriate lower dialkyl oxomalonate, it is seen that the esters can be obtained.

dialkyliques inférieurs correspondants des Exemples A-7 à A-9.  corresponding lower dialkylines of Examples A-7 to A-9.

A-7. Hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]propane-  A-7. Hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] propane

dioate de diméthyle.dimethyl dioate.

A-8. Hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]propane-  AT 8. Hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] propane

dioate de di-n-propyle.di-n-propyl dioate.

A-9. Hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]propane-  A-9. Hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] propane

dioate de diisobutyle.diisobutyl dioate.

B. 2,3,4,5-Tétrahydro-2-R-4-hydroxy-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-  B. 2,3,4,5-Tetrahydro-2-R-4-hydroxy-3-oxo-6-PY-4-pyridazine

carboxylates d'alkyle inférieurlower alkyl carboxylates

B-1. 2,3,4,5-Tétrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4-  B-1. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle  pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate ethyl

On ajoute 5,9 g d'hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)-  5.9 g of hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) -

éthyl]propanedioate de diéthyle à une solution chaude contenant 1,4 g de monochlorhydrate d'hydrazine dans 150 ml de méthanol, on chauffe le mélange réactionnel résultant à reflux doucement pendant une heure et 45 minutes, on le refroidit rapidement puis on l'évapore à siccité dans un évaporateur rotatif. On chauffe le résidu gommeux résultant avec une petite quantité d'acétonitrile pour obtenir une substance cristalline; on refroidit alors le mélange. On recueille les cristaux, on les lave avec une petite quantité d'acétonitrile et on les sèche à l'air, ce qui donne 2,25 g  diethyl ethyl] propanedioate to a warm solution containing 1.4 g of hydrazine monohydrochloride in 150 ml of methanol, the resulting reaction mixture is refluxed gently for one hour and 45 minutes, cooled rapidly and then evaporated. to dryness in a rotary evaporator. The resulting gummy residue is heated with a small amount of acetonitrile to obtain a crystalline substance; the mixture is then cooled. The crystals are collected, washed with a small amount of acetonitrile and air dried to give 2.25 g.

de chlorhydrate de 2,3,4,5-tétrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4-  of 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, p.f. 160-163 C avec décomposition. On dissout 1,65 g de ce monochlorhydrate dans environ 10 ml d'eau, on filtre la solution et on ajoute du bicarbonate de sodium solide par petites portions jusqu'à ce que s'arrête le dégagement de gaz carbonique. On recueille le solide blanc qui a précipité, on le rince avec de l'eau et on le sèche sur P205 à 13,3 millibars et 25 C pendant six  ethyl pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate, m.p. 160-163 C with decomposition. 1.65 g of this monohydrochloride is dissolved in about 10 ml of water, the solution is filtered and solid sodium bicarbonate is added in small portions until the evolution of carbon dioxide stops. The precipitated white solid is collected, rinsed with water and dried over P205 at 13.3 millibars and 25 C for six hours.

heures, ce qui donne 1,2 g de 2,3,4,5-tétrahydro-4-hydroxy-3-  hours, giving 1.2 g of 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-

oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, p.f.  ethyl oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate, m.p.

193-195 C avec décomposition.193-195 C with decomposition.

Comme le montre l'Exemple C-1, le produit 4-hydroxy-  As shown in Example C-1, the 4-hydroxy-product

tétrahydrogéné du paragraphe précédent est facilement déshydraté en le traitant par un acide minéral fort ou un acide sulfonique organique, de préférence l'acide chlorhydrique,  tetrahydrogenated from the preceding paragraph is easily dehydrated by treating with a strong mineral acid or an organic sulfonic acid, preferably hydrochloric acid,

pour obtenir le 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-  to obtain 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine

carboxylate d'éthyle. Il apparait ainsi que les transformations décrites dans les Exemples C-2 à C-17 se font par  ethyl carboxylate. It thus appears that the transformations described in Examples C-2 to C-17 are carried out by

l'intermédiaire des 2,3,4,5-tétrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-PY-  intermediates 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-PY-

4-pyridazinecarboxylates d'alkyle inférieur correspondants dont aucun n'a en fait été isolé à part le produit de  Corresponding lower alkyl 4-pyridazinecarboxylates, none of which have in fact been isolated

l'Exemple B-1.Example B-1.

C. 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylates d'alkyle inférieur  2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylates of lower alkyl

C-1. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4- pyridazinecarboxylate d'éthyle Cette préparation montre la transformation  C-1. Ethyl 2,3-Dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate This preparation shows the transformation

du composé de l'Exemple B-1 en composé cité en titre. Dans un litre d'acétonitrile, on fait barboter du gaz chlorhydrique en agitant pendant environ cinq minutes. A ce mélange, on  from the compound of Example B-1 to the title compound. In one liter of acetonitrile, hydrochloric gas is bubbled with stirring for about five minutes. To this mixture, we

ajoute 9,5 g de 2,3,4,5-tétrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4-  adds 9.5 g of 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle et on fait barboter du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant quinze minutes supplémentaires. On agite le mélange réactionnel pendant une heure et un solide se sépare. On agite le mélange résultant pendant deux heures supplémentaires puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit (environ 15 heures). On recueille le solide blanc, on le sèche dans une étuve sous vide pendant deux heures à 40 C sur  ethyl pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate and hydrochloric gas is bubbled into the mixture for another fifteen minutes. The reaction mixture is stirred for one hour and a solid separates. The resulting mixture is stirred for a further two hours and then allowed to stand at room temperature overnight (about 15 hours). The white solid is collected and dried in a vacuum oven for two hours at 40.degree.

P205 et l'on obtient 8,0 g de dichlorhydrate de 2,3-dihydro-  P205 and 8.0 g of 2,3-dihydro-dihydrochloride are obtained.

3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, p.f.  Ethyl 3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate, m.p.

212-220 C avec décomposition. On dissout le chlorhydrate dans une quantité minimale d'eau et on alcalinise la solution avec du bicarbonate de sodium solide. On recueille le précipité résultant, on le lave avec de l'eau et on le sèche dans une étuve sous vide sur P205 à 25 C pendant une nuit, et l'on  212-220 C with decomposition. The hydrochloride is dissolved in a minimal amount of water and the solution is made alkaline with solid sodium bicarbonate. The resulting precipitate is collected, washed with water and dried in a vacuum oven over P 2 O 5 at 25 ° C. overnight, and

obtient 5,5 g de 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-  obtain 5.5 g of 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle, p.f. 196-197 C.  ethyl pyridazinecarboxylate, m.p. 196-197C

C-2. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-  C-2. 2,3-Dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle On effectue la synthèse suivante du composé cité en  ethyl pyridazinecarboxylate The following synthesis of the compound mentioned in

titre en utilisant directement le composé de l'Exemple A-1.  as directly using the compound of Example A-1.

A une solution chaude contenant 16,0 g de dichlorhydrate d'hydrazine dans 1 litre d'éthanol absolu, on ajoute en  To a hot solution containing 16.0 g of hydrazine dihydrochloride in 1 liter of absolute ethanol is added

agitant 44,25 g d'hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]propane-  stirring 44.25 g of hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] propane-

dioate de diéthyle, en rinçant le récipient qui le contient avec 250 ml d'éthanol absolu, et on chauffe le mélange 1'; réactionnel résultant à reflux pendant 19 heures. On distille environ 300 ml d'éthanol sous pression réduite et on évapore le mélange réactionnel résultant sur un évaporateur rotatif, pour obtenir un solide jaune brun. On délaie le solide avec 100 ml d'eau et on transfère le mélange dans un ballon de 500 ml, en rinçant la substance avec 25 ml supplémentaires d'eau. Au mélange aqueux, on ajoute avec précaution du bicarbonate de sodium solide jusqu'à ce que s'arrête le dégagement de gaz carbonique. On recueille le solide, on le rince avec de l'eau, on le sèche à l'air puis on le sèche dans une étuve sous vide sur P205 à 13,3 millibars à 25 C,  diethyl dioate, rinsing the container containing it with 250 ml of absolute ethanol, and heating the mixture 1 '; resulting reaction at reflux for 19 hours. About 300 ml of ethanol are distilled under reduced pressure and the resulting reaction mixture is evaporated on a rotary evaporator to give a yellow-brown solid. The solid is stirred with 100 ml of water and the mixture is transferred to a 500 ml flask, rinsing the substance with an additional 25 ml of water. To the aqueous mixture, solid sodium bicarbonate is added carefully until the evolution of carbon dioxide stops. The solid is collected, rinsed with water, dried in air and then dried in a vacuum oven over P205 at 13.3 millibars at 25 ° C.,

ce qui donne le 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-  to give 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle.pyridazinecarboxylate ethyl.

C-3. 2,3-Dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-  C-3. 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -

4-pyridazinecarboxylate d'éthyle On chauffe à reflux en agitant pendant une nuit (environ 15 heures) un mélange contenant 26 g de  4-pyridazinecarboxylate is heated under reflux stirring overnight (about 15 hours) a mixture containing 26 g of

dichlorhydrate de 1-méthylhydrazine, 148 g d'hydroxy[2-oxo-2-  1-methylhydrazine dihydrochloride, 148 g of hydroxy [2-oxo-2-

(4-pyridinyl)éthyl]propanedioate de diéthyle dans 1500 ml d'éthanol absolu, on chauffe le mélange réactionnel sous vide pour chasser le solvant et on reprend le résidu gommeux dans environ 600 ml d'eau et on alcalinise la solution aqueuse avec du carbonate de potassium solide jusqu'à ce qu'elle soit basique au tournesol. On recueille le solide qui a précipité et on le combine ensuite avec du produit supplémentaire  (4-pyridinyl) ethyl] propanedioate diethyl in 1500 ml of absolute ethanol, the reaction mixture is heated under vacuum to remove the solvent and the gummy residue is taken up in about 600 ml of water and the aqueous solution is made alkaline with water. solid potassium carbonate until it is basic to sunflower. The precipitated solid is collected and then combined with additional product

obtenu à partir du filtrat qui se révèle être encore acide.  obtained from the filtrate which proves to be still acidic.

On alcalinise le filtrat avec du carbonate de potassium aqueux à 10 % et on extrait le mélange alcalin avec du chloroforme et on chauffe l'extrait chloroformique sous vide pour chasser le solvant. On réunit le produit solide résultant avec le produit obtenu précédemment et on recristallise le matériau combiné dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane et on le sèche d'abord à 40 C pendant 17 heures puis à 60 C  The filtrate is made alkaline with 10% aqueous potassium carbonate and the alkaline mixture is extracted with chloroform and the chloroform extract is heated in vacuo to remove the solvent. The resulting solid product is combined with the product obtained above and the combined material is recrystallized from ethyl acetate and n-hexane and dried first at 40 ° C. for 17 hours and then at 60 ° C.

pendant 17 heures, ce qui donne 34 g de 2,3-dihydro-2-méthyl-  for 17 hours, giving 34 g of 2,3-dihydro-2-methyl-

3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, p.f.  Ethyl 3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate, m.p.

128-129 C.128-129 C.

On prépare commodément les sels d'addition  The addition salts are conveniently prepared

d'acides du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-  of 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle en ajoutant à un mélange de  ethyl pyridazinecarboxylate by adding to a mixture of

1 g de 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-  1 g of 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate respectivement). On peut également préparer commodément le  ethyl pyridazinecarboxylate in about 20 ml of aqueous methanol, the appropriate acid (eg hydrochloric acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid) to a pH of about 2 to 3, cooling the mixture after partial evaporation and collecting the precipitated salt (e.g. hydrochloride, methanesulfonate or sulfate respectively). It is also possible to prepare the

lactate ou le chlorhydrate du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-  lactate or hydrochloride of 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-

(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, en solution aqueuse, en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités  (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate, in aqueous solution, by adding to water, with stirring,

équimolaires du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-  equimolar compounds of 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -

4-pyridazinecarboxylate d'éthyle et de l'acide lactique ou  Ethyl 4-pyridazinecarboxylate and lactic acid or

de l'acide chlorhydrique respectivement.  hydrochloric acid respectively.

En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus  Following the procedure described above

dans l'Exemple C-2 mais en utilisant à la place du hydroxy-  in Example C-2 but using instead

* [2-oxo-2-(4-pyridinyl)éthyl]propanedioate de diéthyle uneDiethyl [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] propanedioate a

quantité équimolaire du hydroxy[2-oxo-2-(pyridinyl)éthyl]-  equimolar amount of hydroxy [2-oxo-2- (pyridinyl) ethyl] -

propanedioate de diéthyle approprié, on voit que l'on peut  suitable diethyl propanedioate, we see that we can

obtenir les 2,3-dihydro-3-oxo-6-(pyridinyl)-4-pyridazine-  to obtain 2,3-dihydro-3-oxo-6- (pyridinyl) -4-pyridazine

carboxylates d'éthyle correspondants des Exemples C-4 à C-8.  corresponding ethyl carboxylates of Examples C-4 to C-8.

C-4. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-  C-4. 2,3-Dihydro-3-oxo-6- (3-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle.pyridazinecarboxylate ethyl.

C-S. 2,3-Dihydro-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-oxo-  C-S. 2,3-Dihydro-6- (2-methyl-3-pyridinyl) -3-oxo-

4-pyridazinecar3oxylate d'éthyle.Ethyl 4-pyridazinecarboxylate.

C-6. 2,3-Dihydro-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3-oxo-  C-6. 2,3-Dihydro-6- (5-methyl-3-pyridinyl) -3-oxo-

4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.Ethyl 4-pyridazinecarboxylate.

C-7. 6-(3-Ethyl-4-pyridinyl),-2,3-dihydro-3-oxo-4-  C-7. 6- (3-Ethyl-4-pyridinyl) - 2,3-dihydro-3-oxo-4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle.pyridazinecarboxylate ethyl.

C-8. 2,3-Dihydro-6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3-  C-8. 2,3-Dihydro-6- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -3

oxo-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.  ethyl oxo-4-pyridazinecarboxylate.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple  By following the procedure described in the Example

C-3 mais en utilisant à la place du dichlorhydrate de 1-méthyl-  C-3 but instead using 1-methyl-dihydrochloride

hydrazine une quantité équimolaire du dichlorhydrate de 1-R-  hydrazine an equimolar amount of the 1-R-dihydrochloride

hydrazine correspondant ou d'un autre sel d'un acide minéral fort ou d'un acide sulfonique organique de la 1-R-hydrazine,  corresponding hydrazine or other salt of a strong mineral acid or an organic sulfonic acid of 1-R-hydrazine,

on voit que l'on peut obtenir les 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-(4-  it can be seen that 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6- (4-

- pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylates d'éthyle correspondants  corresponding pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylates

des Exemples C-9 à C-17.Examples C-9 to C-17.

C-9. 2-Ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-  C-9. 2-Ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle.pyridazinecarboxylate ethyl.

C-10. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-  C-10. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -

4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.Ethyl 4-pyridazinecarboxylate.

C-11. 2,3-Dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-  C-11. 2,3-Dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6- (4-pyridinyl) -

4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.Ethyl 4-pyridazinecarboxylate.

C-12. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-  C-12. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -

4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.Ethyl 4-pyridazinecarboxylate.

C-13. 2-n-hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-  C-13. 2-n-hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -

4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.Ethyl 4-pyridazinecarboxylate.

C-14. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxyéthyl)-3-oxo-6-(4-  C-14. 2,3-Dihydro-2- (2-hydroxyethyl) -3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.  pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate.

C-15. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-  C-15. 2,3-Dihydro-2- (2-hydroxypropyl) -3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.  pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate.

C-16. 2,3-Dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-  C-16. 2,3-Dihydro-2- (3-hydroxypropyl) -3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.  pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate.

C-17. 2,3-Dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-6-(4-  C-17. 2,3-Dihydro-2- (4-hydroxybutyl) -3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle.  pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate.

D. 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamides  D. 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamides

D-1. 2,3-Dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-  D-1. 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxamide On fait barboter de l'ammoniac dans 800 ml d'éthanol absolu en agitant pendant 20 minutes. Au mélange, on ajoute  pyridazinecarboxamide Ammonia is bubbled into 800 ml of absolute ethanol with stirring for 20 minutes. To the mixture, we add

ensuite 50 g de'2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-  then 50 g of 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle; on agite le mélange réactionnel pendant 40 minutes puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On recueille le précipité, ongle lave avec de l'éthanol absolu, on le recristallise dans l'éthanol absolu et on le sèche dans une  ethyl pyridazinecarboxylate; the reaction mixture is stirred for 40 minutes and then allowed to stand at room temperature overnight. The precipitate is collected, the nail is washed with absolute ethanol, recrystallized from absolute ethanol and dried in a vacuum.

étuve sous vide pendant une nuit, ce qui donne 15 g de 2,3-  vacuum oven overnight, giving 15 g of 2,3-

dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide, p.f. 234235 C. On obtient 17,5 g de produit en distillant le  dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide, m.p. 234235 C. 17.5 g of product are obtained by distilling the

solvant de la liqueur mère.solvent of the mother liquor.

On prépare commodément les sels d'addition d'acides  Acid addition salts are conveniently prepared

du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-  2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine

carboxamide en ajoutant, à une mélange de 1 g de 2,3-dihydro-  carboxamide by adding to a mixture of 1 g of 2,3-dihydro-

2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité (par exemple le  2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide in about 20 ml of aqueous methanol, the appropriate acid (eg hydrochloric acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid) at a pH of about 2 to 3, cooling the mixture after partial evaporation and collecting the precipitated salt (e.g.

chlorhydrate, le méthanesulfonate, le sulfate, respectivement).  hydrochloride, methanesulfonate, sulfate, respectively).

On peut également préparer commodément le lactate ou le  It is also convenient to prepare lactate or

chlorhydrate du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-  2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) hydrochloride

pyridazinecarboxamide, en solution aqueuse, en ajoutant à de  pyridazinecarboxamide, in aqueous solution, adding to

l'eau en agitant des quantités équimolaires du 2,3-dihydro-2-  water by stirring equimolar amounts of 2,3-dihydro-2-

méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide et  methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide and

l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique respectivement.  lactic acid or hydrochloric acid respectively.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple  By following the procedure described in the Example

D-1 mais en utilisant à la place du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-  D-1 but using instead 2,3-dihydro-2-methyl-3-

oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle une  ethyl oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate a

quantité équimolaire du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-  equimolar amount of 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-

pyridazinecarboxylate d'éthyle approprié, on voit que l'on  pyridazinecarboxylate of appropriate ethyl, we see that one

peut obtenir les 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-  can obtain 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine

carboxamides correspondants des Exemples D-2 à D-16.  corresponding carboxamides of Examples D-2 to D-16.

D-2. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-  D-2. 2,3-Dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxamide.pyridazinecarboxamide.

D-3. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-  D-3. 2,3-Dihydro-3-oxo-6- (3-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxamide.pyridazinecarboxamide.

D-4. 2,3-Dihydro-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-oxo-  D-4. 2,3-Dihydro-6- (2-methyl-3-pyridinyl) -3-oxo-

4-pyridazinecarboxamide.4-pyridazinecarboxamide.

D-5. 2,3-Dihydro-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-  D-5. 2,3-Dihydro-6- (5-methyl-3-pyridinyl) -3-oxo-4-

pyridazinecarboxamide.pyridazinecarboxamide.

D-6. 6-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4-  D-6. 6- (3-Ethyl-4-pyridinyl) -2,3-dihydro-3-oxo-4-

pyridazinecarboxamide.pyridazinecarboxamide.

D-7. 2,3-Dihydro-6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3-  D-7. 2,3-Dihydro-6- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -3

oxo-4-pyridazinecarboxamide.oxo-4-pyridazinecarboxamide.

D-8. 2-Ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-  D-8. 2-Ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxamide.pyridazinecarboxamide.

D-9. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-  D-9. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -

4-pyridazinecarboxamide.4-pyridazinecarboxamide.

D-10. 2,3-Dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-  D-10. 2,3-Dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6- (4-pyridinyl) -

4-pyridazinecarboxamide.4-pyridazinecarboxamide.

D-11. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-  D-11. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -

4-pyridazinecarboxamide.4-pyridazinecarboxamide.

D-12. 2-n-Hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-  D-12. 2-n-Hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -

4-pyridazinecarboxamide.4-pyridazinecarboxamide.

D-13. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxyéthyl)-3-oxo-6-(4-  D-13. 2,3-Dihydro-2- (2-hydroxyethyl) -3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide.pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide.

D-14. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-  D-14. 2,3-Dihydro-2- (2-hydroxypropyl) -3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide.pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide.

D-15. 2,3-Dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-  D-15. 2,3-Dihydro-2- (3-hydroxypropyl) -3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide.pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide.

D-16. 2,3-Dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-6-(4-  D-16. 2,3-Dihydro-2- (4-hydroxybutyl) -3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide.pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide.

E. Hydrazides 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-  E. Hydrazides 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine

çarboxyliquescarboxylic

E-1. Hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-  E-1. Hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxylique On chauffe au bain de vapeur en agitant pendant  Pyridazinecarboxylic acid is heated in a steam bath while stirring

environ 10 minutes un mélange contenant 10 g de 2,3-dihydro-  about 10 minutes a mixture containing 10 g of 2,3-dihydro-

3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle et 300 ml d'éthanol absolu. Au mélange agité résultant, on ajoute 4 g d'hydrazine anhydre, et un solide commence à précipiter dans les cinq minutes. On chauffe le mélange réactionnel pendant environ une heure en agitant. On recueille le solide qui se sépare, on le sèche dans une étuve sous vide à 65 C sur P205 pendant une nuit, ce qui donne 9,4 g de l'hydrazide 2,3dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique,  Ethyl 3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate and 300 ml absolute ethanol. To the resulting stirred mixture is added 4 g of anhydrous hydrazine, and a solid begins to precipitate within five minutes. The reaction mixture is heated for about one hour with stirring. The solid which separates is collected and dried in a vacuum oven at 65 ° C. on P2O5 overnight, giving 9.4 g of the 2,3dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) hydrazide. ) -4-pyridazinecarboxylique,

p.f. > 300 C.m.p. > 300 C.

E-2. Hydrazide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-  E-2. Hydrazide 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique On effectue cette préparation en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple E-1 et en utilisant 8,5 g  pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid This preparation is carried out by following the procedure described in Example E-1 and using 8.5 g

de 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-  2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine

carboxylate d'éthyle, 10,8 g d'hydrazine anhydre et 150 ml d'éthanol. On effectue la réaction une deuxième fois en utilisant les mêmes quantités de réactifs. On réunit les produits et on les recristallise dans l'éthanol absolu, ce  ethyl carboxylate, 10.8 g of anhydrous hydrazine and 150 ml of ethanol. The reaction is carried out a second time using the same amounts of reagents. The products are combined and recrystallized in absolute ethanol.

qui donne 10 g d'hydrazide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-  which gives 10 g of hydrazide 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique, p.f. 209-210 C. On obtient à partir de la liqueur mère une seconde récolte de  pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid, m.p. 209-210 C. A second crop of mother liquor is obtained from the mother liquor

3 g, p.f. 212-213 C.3 g, m.p. 212-213 C.

On prépare les sels d'addition d'acides de  The acid addition salts of

l'hydrazide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-  hydrazide 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxylique en ajoutant, à un mélange de 1 g d'hydrazide 2,3dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4- pyridazinecarboxylique dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide sulfurique) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate respectivement). On peut également préparer commodément en solution aqueuse le lactate ou le chlorhydrate  pyridazinecarboxylic acid by adding to a mixture of 1 g of 2,3dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide in about 20 ml of aqueous methanol, the appropriate acid (by hydrochloric acid, methanesulfonic acid or sulfuric acid) to a pH of about 2 to 3, cooling the mixture after partial evaporation and collecting the salt which has precipitated (for example the hydrochloride, the methanesulfonate or sulfate respectively). Lactate or hydrochloride can also be prepared conveniently in aqueous solution.

de l'hydrazide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-  hydrazide 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxylique, en ajoutant à de l'eau, en agitant,  pyridazinecarboxylic acid, adding to water, stirring,

des quantités équimolaires de l'hydrazide 2,3-dihydro-2-  equimolar amounts of the hydrazide 2,3-dihydro-2-

méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarDbcxylique et de  methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid and

l'acide lactique ou de l'acide chlorhydrique respectivement.  lactic acid or hydrochloric acid respectively.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple  By following the procedure described in the Example

E-1 mais en utilisant à la place du 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-  E-1 but instead of 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle une quantité  pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate a quantity

équimolaire du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-  equimolar of 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine

carboxylate d'éthyle approprié, on voit que l'on peut obtenir  appropriate ethyl carboxylate, we see that we can get

les hydrazides 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-  hydrazides 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine

carboxyliques correspondants des Exemples E-3 à E-16.  corresponding carboxylic acids of Examples E-3 to E-16.

E-3. Hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-  E-3. Hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-6- (3-pyridinyl) -

4-pyridazinecarboxylique.4-pyridazinecarboxylique.

E-4. Hydrazide 2,3-dihydro-6-(2-méthyl-3-  E-4. Hydrazide 2,3-dihydro-6- (2-methyl-3-

pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.  pyridinyl) -3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.

E-5. Hydrazide 2,3-dihydro-6-(5-méthyl-3-  E-5. Hydrazide 2,3-dihydro-6- (5-methyl-3-

pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.  pyridinyl) -3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.

E-6. Hydrazide 6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2,3-  E-6. Hydrazide 6- (3-ethyl-4-pyridinyl) -2,3-

dihydro-3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.  dihydro-3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.

E-7. Hydrazide 2,3-dihydro-6-(2,6-diméthyl-4-  E-7. Hydrazide 2,3-dihydro-6- (2,6-dimethyl-4-

pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.  pyridinyl) -3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.

E-8. Hydrazide 2-éthyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-  E-8. Hydrazide 2-ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.  pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique.

E-9. Hydrazide 2-isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-  E-9. Hydrazide 2-isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-

(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.  (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique.

E-10. Hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6-  E-10. Hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6-

(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.  (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique.

E-11. Hydrazide 2,3-dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-  E-11. Hydrazide 2,3-dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-

(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.  (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique.

E-12. Hydrazide 2-n-hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-  E-12. Hydrazide 2-n-hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.  pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique.

E-13. Hydrazide 2,3-dihydro-2-(2-hydroxyéthyl)-3-  E-13. Hydrazide 2,3-dihydro-2- (2-hydroxyethyl) -3-

oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.  oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique.

E-14. Hydrazide 2,3-dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3-  E-14. Hydrazide 2,3-dihydro-2- (2-hydroxypropyl) -3-

oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.  oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique.

E-15. Hydrazide 2,3-dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-  E-15. Hydrazide 2,3-dihydro-2- (3-hydroxypropyl) -

3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.  3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique.

E-16. Hydrazide 2,3-dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-  E-16. Hydrazide 2,3-dihydro-2- (4-hydroxybutyl) -3-

oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique. -  oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique. -

F. Acides 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxyliques  F. 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylic acids

F-1. Acide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-  F-1. 2,3-Dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxylique On chauffe au bain de vapeur pendant six heures un  pyridazinecarboxylic One heats in the steam bath for six hours a

mélange contenant 10 g de 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-  mixture containing 10 g of 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -

4-pyridazinecarboxylate d'éthyle et 100 ml d'une solution  Ethyl 4-pyridazinecarboxylate and 100 ml of a solution

aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium, on le laisse refroidir.  5% aqueous sodium hydroxide, allowed to cool.

jusqu'à la température ambiante puis on le traite lentement par de l'acide acétique jusqu'à ce qu'un solide commence à se séparer. On laisse le mélange reposer jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus de solide puis on recueille le solide, on le sèche dans une étuve sous vide sur P205 à 450C, ce qui  to room temperature and then slowly treated with acetic acid until a solid begins to separate. The mixture is allowed to stand until no more solid is separated and the solid is collected and dried in a vacuum oven over P 2 O 5 at 450 ° C.

donne 7,7 g d'acide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-  gives 7.7 g of 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxylique, p.f. > 3100 C.  pyridazinecarboxylic acid, m.p. > 3100 C.

F-2. Acide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-  F-2. 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxyliquepyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique

A un mélange contenant du hydroxy[2-oxo-2-(4-  To a mixture containing hydroxy [2-oxo-2- (4-

pyridinyl)éthy!ipropanedioate de diéthyle et 40 mi d'éthanol absolu, on ajoute 4,6 g de 1-méthylhydrazine que l'on a préalablement traité par 6 ml d'acide chlorhydrique 6N. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit puis on distille le solvant sous vide. On traite le résidu jaune résultant par 300 ml d'une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant une nuit. On laisse le miélange réactionnel refroidir jusqu'à la température ambiante et on recueille le solide qui se sépare. On recristallise le solide dans 120 ml d'acide acétique en utilisant du charbon décolorant et on traite par 120 ml d'eau chaude le filtrat chaud obtenu après élimination du charbon décolorant. On laisse la solution résultante refroidir et on laisse le mélange résultant  diethyl pyridinyl) ethyldipropanedioate and 40 ml of absolute ethanol, 4.6 g of 1-methylhydrazine, which had previously been treated with 6 ml of 6N hydrochloric acid, were added. The reaction mixture is refluxed overnight and the solvent is distilled under vacuum. The resulting yellow residue is treated with 300 ml of 20% aqueous sodium hydroxide solution and the mixture is heated on a steam bath overnight. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature and the solid which separates is collected. The solid is recrystallized from 120 ml of acetic acid using bleaching charcoal and the hot filtrate obtained after removal of the bleaching charcoal is treated with 120 ml of hot water. The resulting solution is allowed to cool and the resulting mixture is left behind.

contenant du produit cristallin reposer pendant un week-end.  containing crystalline product to rest for a weekend.

On recueille le solide et on le sèche dans une étuve sous vide à 80 C sur P205 pendant une nuit et l'on obtient 9,4 g  The solid is collected and dried in a vacuum oven at 80 ° C. on P2O5 overnight and 9.4 g are obtained.

d'acide 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-  of 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxylique, p.f. 267-268 C.  pyridazinecarboxylic acid, m.p. 267-268 C.

- En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple  By following the procedure described in the Example

F-1 mais en utilisant à la place du 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-  F-1 but instead of 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylate d'éthyle, une quantité  pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate, an amount of

équimolaire du 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-  equimolar of 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine

carboxylate d'éthyle approprié, on voit que l'on peut obtenir  appropriate ethyl carboxylate, we see that we can get

les acides 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxyli-  2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylic acid

ques correspondants des Exemples F-3 à F-16.  corresponding examples of Examples F-3 to F-16.

F-3. Acide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-  F-3. 2,3-Dihydro-3-oxo-6- (3-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxylique.pyridazinecarboxylique.

F-4. Acide 2,3-dihydro-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-  F-4. 2,3-Dihydro-6- (2-methyl-3-pyridinyl) -3-

oxo-4-pyridazinecarboxylique.oxo-4-pyridazinecarboxylique.

F-5. Acide 2,3-dihydro-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3-  F-5. 2,3-Dihydro-6- (5-methyl-3-pyridinyl) -3-

oxo-4-pyridazinecarboxylique.oxo-4-pyridazinecarboxylique.

F-6. Acide 6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-  F-6. 6- (3-ethyl-4-pyridinyl) -2,3-dihydro-3- acid

oxo-4-pyridazinecarboxylique.oxo-4-pyridazinecarboxylique.

F-7. Acide 2,3-dihydro-6-(2,6-diméthyl-4-  F-7. 2,3-Dihydro-6- (2,6-dimethyl-4-) -acetate

pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.  pyridinyl) -3-oxo-4-pyridazinecarboxylique.

F-8. Acide 2-éthyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-  F-8. 2-Ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.  pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique.

F-9. Acide 2-isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-  F-9. 2-isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.  pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique.

F-10. Acide 2,3-dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6-(4-  F-10. 2,3-Dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.  pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique.

F-11. Acide 2,3-dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-  E-11. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.  pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique.

F-12. Acide 2-n-hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-  E-12. 2-n-hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.  pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique.

F-13. Acide 2,3-dihydro-2-(2-hydroxyéthyl)-3-  F-13. 2,3-Dihydro-2- (2-hydroxyethyl) -3-

oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique. F-14. Acide 2,3-dihydro-2(2-hydroxypropyl)-3-oxo- 6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.  oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique. F-14. 2,3-Dihydro-2 (2-hydroxypropyl) -3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid.

F-15. Acide 2,3-dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-  F-15. 2,3-Dihydro-2- (3-hydroxypropyl) -3-oxoacetate

6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.  6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique.

F-16. Acide 2,3-dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-  F-16. 2,3-Dihydro-2- (4-hydroxybutyl) -3-oxoacetate

6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique.  6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique.

G. 4-Amino-6-PY-2-R-3(2H)-pyridazinones G-1. 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H) -pyridazinone Le mode opératoire précédent décrit la préparation  G. 4-Amino-6-PY-2-R-3 (2H) -pyridazinones G-1. 4-Amino-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone The foregoing procedure describes the preparation

du composé cité en titre à partir de l'hydrazide 2,3-dihydro-  of the title compound from the hydrazide 2,3-dihydro-

3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique correspondant (Exemple E-1) . A un mélange contenant 28 g de l'hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique et 700 ml d'acide chlorhydrique concentré et 400 ml d'eau, le mélange étant refroidi dans un bain de glace et de chlorure de sodium, on ajoute une solution contenant 20 g de nitrite de sodium dans 75 ml d'eau en agitant vigoureusement, en 30 minutes, en maintenant la température interne en-dessous de C. On agite le mélange réactionnel froid dans le bain de sel et de glace pendant 45 minutes supplémentaires puis à la température ambiante pendant 30 minutes puis on le chauffe doucement sur un bain de vapeur. Quand la température interne atteint 55-60 C, le dégagement d'azote devient rapide. On enlève la source de vapeur d'eau jusqu'à ce que la réaction se modère. Puis on chauffe le mélange réactionnel au bain de vapeur pendant deux heures et on le refroidit dans un bain de glace. On filtre le solide qui se sépare et on le lave avec de l'eau (voir ci-dessous pour l'identification du solide). On concentre à siccité sous vide le filtrat acide aqueux et les eaux de lavage réunies et, au résidu, on ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium jusqu'à ce que le mélange soit faiblement basique. On réacidifie le mélange avec de l'acide acétique et on le refroidit dans un bain de glace. On recueille le solide jaune résultant, on le lave avec de l'eau et on le sèche. On met ce solide (14,2 g) en suspension dans ml d'une solution à 10 % de bicarbonate de sodium, on traite par 100 ml d'eau et on agite le mélange résultant pendant une heure à la température ambiante. On recueille le solide jaune, on le lave à l'eau et on le sèche dans une étuve à 90 C. On dissout le solide dans 300 ml d'acide chlorhydrique 6N en le chauffant au bain de vapeur. On filtre la solution chaude et on laisse le filtrat reposer à la température ambiante pendant une nuit. On recueille le produit cristallisé jaune vif, on le lave avec une petite quantité d'eau distillée et on le sèche dans une étuve à 85 C, ce qui  Corresponding 3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid (Example E-1). To a mixture containing 28 g of the 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic hydrazide and 700 ml of concentrated hydrochloric acid and 400 ml of water, the mixture being cooled in a ice bath and sodium chloride, a solution containing 20 g of sodium nitrite in 75 ml of water was added with vigorous stirring over 30 minutes, keeping the internal temperature below C. The reaction mixture was stirred cold in the salt and ice bath for another 45 minutes then at room temperature for 30 minutes and then gently warmed on a steam bath. When the internal temperature reaches 55-60 C, the release of nitrogen becomes fast. The source of water vapor is removed until the reaction moderates. The reaction mixture is then heated in the steam bath for two hours and cooled in an ice bath. The solid which separates is filtered and washed with water (see below for the identification of the solid). The combined aqueous filtrate and washings are concentrated to dryness in vacuo and an aqueous ammonium hydroxide solution is added to the residue until the mixture is weakly basic. The mixture is reacidified with acetic acid and cooled in an ice bath. The resulting yellow solid is collected, washed with water and dried. This solid (14.2 g) is suspended in ml of a 10% solution of sodium bicarbonate, treated with 100 ml of water and the resulting mixture is stirred for one hour at room temperature. The yellow solid is collected, washed with water and dried in an oven at 90 ° C. The solid is dissolved in 300 ml of 6N hydrochloric acid by heating it in a steam bath. The hot solution is filtered and the filtrate is allowed to stand at room temperature overnight. The bright yellow crystalline product is collected, washed with a small amount of distilled water and dried in an oven at 85.degree.

donne 6,8 g de monochlorhydrate monohydraté de 4-amino-6-  gives 6.8 g of monohydrochloride monohydrate of 4-amino-6-

(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, p.f. > 340 C. On dissout dans une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium le solide jaune brun résultant, que l'on a filtré à partir du mélange réactionnel acide et que -l'on a lavé avec de l'eau, et on filtre la solution. On acidifie le filtrat avec de l'acide acétique et un solide cristallise. On refroidit le mélange dans un bain de-glace. On recueille le matériau cristallisé, on le lave avec de l'eau et on le sèche dans une étuve à C, ce qui donne 13,5 g de substance, p.f. > 320 C, dont le spectre RMN montre qu'il s'agit du même composé que celui de  (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone, m.p. > 340 ° C. The resulting yellow-brown solid was dissolved in an aqueous ammonium hydroxide solution, filtered from the acid reaction mixture and washed with water, and filter the solution. The filtrate is acidified with acetic acid and a solid crystallizes. The mixture is cooled in an ice bath. The crystallized material was collected, washed with water and dried in a C oven to give 13.5 g of substance, m.p. > 320 C, whose NMR spectrum shows that it is the same compound as that of

l'Exemple F-1, c'est-à-dire l'acide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-  Example F-1, i.e. 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-

pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique. Le mode opératoire précédent de l'Exemple G-1 passe d'abord par l'azide de l'acide comme le montre l'isolement suivant de l'azide sous forme de son monochlorhydrate: à une solution refroidie dans un bain de glace et contenant 3,0 g  pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylique. The foregoing procedure of Example G-1 first passes through the azide of the acid as shown by the following isolation of the azide as its monohydrochloride: to a solution cooled in an ice bath and containing 3.0 g

d'hydrazide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-  of 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine hydrazide

carboxylique et 60 ml d'acide chlorhydrique 6N, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution contenant 3,0 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau en 30 minutes. On agite  carboxylic acid and 60 ml of 6N hydrochloric acid is added dropwise with stirring a solution containing 3.0 g of sodium nitrite in 10 ml of water in 30 minutes. We shake

ensuite le mélange réactionnel pendant une heure supplémen-  then the reaction mixture for an additional hour

taire, en le laissant se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On recueille le solide qui se sépare, on le lave avec- de l'eau et on le sèche dans une étuve sous vide sur P205 à 25 C pendant 48 heures, et l'on obtient 3,0 g de  keep it warm to room temperature. The solid which separates is collected, washed with water and dried in a vacuum oven over P.sub.2 O.sub.5 at 25.degree. C. for 48 hours, and 3.0 g of

monochlorhydrate d'azide 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-  azide monohydrochloride 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-

pyridazinecarboxylique, p.f. > 300 C.  pyridazinecarboxylic acid, m.p. > 300 C.

G-2. 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone Le mode opératoire suivant décrit la préparation du composé cité en titre, par réaction de l'hydrazine avec la 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, forme tautomère du 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol. On chauffe au bain de vapeur  G-2. 4-Amino-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone The following procedure describes the preparation of the title compound by reacting hydrazine with 6- (4-pyridinyl) -3 (2H) ) -pyridazinone, tautomeric form of 6- (4-pyridinyl) -3-pyridazinol. We heat in a steam bath

pendant trois jours un mélange contenant 10 g de 6-(4-  for three days a mixture containing 10 g of 6- (4-

pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et 70 ml d'hydrazine hydratée et on distille sous vide l'excès d'hydrazine. On chauffe le résidu restant avec environ 300 ml de méthanol et on recueille le solide par filtration. On réunit le solide avec un solide correspondant obtenu dans un autre essai partant de 15,7 g de 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et 21 ml d'hydrazine hydratée, et on dissout les solides dans une solution aqueuse de carbonate de potassium et on les reprécipite par addition d'acide acétique. On sèche le précipité pendant neuf heures à 40 C sur P205 et pendant une nuit à 80 C. Comme son spectre RMN montre que le solide contient toujours de l'acide acétique, on le sèche à nouveau dans une étuve sous vide à 80 C pendant deux jours et l'on  pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone and 70 ml of hydrazine hydrate and the excess hydrazine is distilled under vacuum. The remaining residue is heated with about 300 ml of methanol and the solid is collected by filtration. The solid is combined with a corresponding solid obtained in another test starting from 15.7 g of 6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone and 21 ml of hydrazine hydrate, and the solids are dissolved in a solution. aqueous potassium carbonate and reprecipitated by the addition of acetic acid. The precipitate is dried for nine hours at 40 ° C. on P2O5 and overnight at 80 ° C. As its NMR spectrum shows that the solid still contains acetic acid, it is dried again in a vacuum oven at 80 ° C. for 30 hours. two days and one

obtient 18,2 g (rendement de 69 %) de 4-amino-6-(4-  obtains 18.2 g (69% yield) of 4-amino-6- (4-

pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, p.f. > 300 C.  pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone, m.p. > 300 C.

On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 4-amino-6-(4pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone en ajoutant  The acid addition salts of 4-amino-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone are conveniently prepared by adding

à un mélange de 1 g de 4-amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-  to a mixture of 1 g of 4-amino-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinone dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide sulfurique) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate respectivement) . On prépare également commodément le lactate  pyridazinone in about 20 ml of aqueous methanol, the appropriate acid (for example hydrochloric acid, methanesulfonic acid or sulfuric acid) to a pH of about 2 to 3, cooling the mixture after partial evaporation and collecting the precipitated salt (e.g. hydrochloride, methanesulfonate or sulfate respectively). Lactate is also conveniently prepared

ou le chlorhydrate de la 4-amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-  or 4-amino-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) hydrochloride

pyridazinone, en solution aqueuse, en aje itant à de l'eau, en  pyridazinone, in aqueous solution, by adding to water,

agitant, des quantités équimolaires de 4-amino-6-(4-  stirring, equimolar amounts of 4-amino-6- (4-

pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et d'acide lactique ou d'acide  pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone and lactic acid or acid

chlorhydrique respectivement.hydrochloric acid respectively.

G-3. 4-Amino-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-  G-3. 4-Amino-2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinone On prépare ce composé, 6,4 g, p.f. 229-235 C, en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple G-2 mais en utilisant 12 g de 2méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone et 100 ml d'hydrazine hydratée, puis en recristallisant dans l'acétonitrile en utilisant du charbon décolorant. On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 4amino-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone,  pyridazinone This compound is prepared, 6.4 g, m.p. 229-235 C, following the procedure described in Example G-2 but using 12 g of 2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone and 100 ml of hydrazine hydrate, followed by recrystallizing from acetonitrile using bleaching charcoal. The acid addition salts of 4-amino-2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone are conveniently prepared,

en ajoutant à un mélange de 1 g de 4-amino-2-méthyl-6-(4-  adding to a mixture of 1 g of 4-amino-2-methyl-6- (4-

pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide sulfurique) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate ou le sulfate respectivement). On prépare également  pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone in about 20 ml of aqueous methanol, the appropriate acid (eg hydrochloric acid, methanesulfonic acid or sulfuric acid) to a pH of about 2 to 3 by cooling the mixture after partial evaporation and collecting the precipitated salt (e.g. hydrochloride, methanesulfonate or sulfate respectively). We also prepare

commodément le lactate ou le chlorhydrate de la 4-amino-2-  conveniently lactate or hydrochloride of 4-amino-2-

méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone, en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau et sous agitation des quantités  methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone, in aqueous solution by adding to water and with stirring amounts

équimolaires de la 4-amino-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-  equimolar compounds of 4-amino-2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinone et de l'acide lactique ou de l'acide chlorhydrique respectivement. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple  pyridazinone and lactic acid or hydrochloric acid respectively. By following the procedure described in the Example

G-2 mais en utilisant à la place de la 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-  G-2 but instead of 6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinone une quantité équimolaire de la 2-R-6-PY-3(2H)-  pyridazinone an equimolar amount of 2-R-6-PY-3 (2H) -

pyridazinone appropriée, on voit que l'on peut obtenir les  pyridazinone, we see that we can get the

4-amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinones des Exemples G-4 à G-22.  4-amino-2-R-6-PY-3 (2H) -pyridazinones of Examples G-4 to G-22.

G-4. 4-Amino-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone.  G-4. 4-Amino-6- (3-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

G-5. 4-Amino-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3(2H)-  G-5. 4-Amino-6- (2-methyl-3-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinone.pyridazinone.

* G-6. 4-Amino-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3(2H)-* G-6. 4-Amino-6- (5-methyl-3-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinone.pyridazinone.

G-7. 4-Amino-6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-3(2H)-  G7. 4-Amino-6- (3-ethyl-4-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinone.pyridazinone.

G-8. 4-Amino-6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3(2H)-  G-8. 4-Amino-6- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinone.pyridazinone.

G-9. 4-Amino-2-éthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-  G-9. 4-Amino-2-ethyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinone.pyridazinone.

G-10. 4-Amino-2-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-  G-10. 4-Amino-2-isopropyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinone.pyridazinone.

G-11. 4-Amino-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-  G-11. 4-Amino-2-n-propyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinone.pyridazinone.

G-12. 4-Amino-2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-  G-12. 4-Amino-2-isobutyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinone.pyridazinone.

G-13. 4-Amino-2-n-hexyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-  G-13. 4-Amino-2-n-hexyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinone.pyridazinone.

G-14. 4-Amino-2-(2-hydroxyéthyl)-6-(4-pyridinyl)-  G-14. 4-Amino-2- (2-hydroxyethyl) -6- (4-pyridinyl) -

3 (2H)-pyridazinone.3 (2H) -pyridazinone.

G-15. 4-Amino-2-(2-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-  G-15. 4-Amino-2- (2-hydroxypropyl) -6- (4-pyridinyl) -

3(2H)-pyridazinone.3 (2H) -pyridazinone.

G-16. 4-Amino-2-(3-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-  G-16. 4-Amino-2- (3-hydroxypropyl) -6- (4-pyridinyl) -

3 (2H)-pyridazinone.3 (2H) -pyridazinone.

G-17. 4-Amino-2-(4-hydroxybutyl)-6-(4-pyridinyl)-  G-17. 4-Amino-2- (4-hydroxybutyl) -6- (4-pyridinyl) -

3(2H)-pyridazinone.3 (2H) -pyridazinone.

G-18. 4-Amino-2-méthyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-  G-18. 4-Amino-2-methyl-6- (3-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinone. G-19. 4-Amino-2-méthyl-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-pyridazinone. G-19. 4-Amino-2-methyl-6- (2-methyl-3-pyridinyl) -

3(2H)-pyridazinone.3 (2H) -pyridazinone.

G-20. 4-Amino-2-méthyl-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-  G20. 4-Amino-2-methyl-6- (5-methyl-3-pyridinyl) -

3(2H)-pyridazinone.3 (2H) -pyridazinone.

G-21. 4-Amino-6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2-méthyl-  G-21. 4-Amino-6- (3-ethyl-4-pyridinyl) -2-methyl-

3 (2H)-pyridazinone.3 (2H) -pyridazinone.

G-22. 4-Amino-2-méthyl-6-(2,6-diméthyl-4-  G-22. 4-Amino-2-methyl-6- (2,6-dimethyl-4-

pyridinyl)-3(2H -pyridazinone.pyridinyl) -3 (2H-pyridazinone.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple  By following the procedure described in the Example

G-1 mais en utilisant à la place de l'hydrazide 2,3-dihydro-  G-1 but instead of using hydrazide 2,3-dihydro-

3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylique une quantité  3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic amount

équimolaire de l'hydrazide 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-  equimolar of hydrazide 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-

pyridazinecarboxylique appropriée, on voit que l'on peut  pyridazinecarboxylic appropriate, we see that we can

obtenir en tant qu'Exemples G-23 à G-41 les 4-amino-6-PY-2-R-  obtain as Examples G-23 through G-41 4-amino-6-PY-2-R-

3(2H)-pyridazinones correspondantes déjà obtenues dans les  Corresponding 3 (2H) -pyridazinones already obtained in the

Exemples G-4 à G-22.Examples G-4 to G-22.

G-42. 4-Amino-2-méthyl-6-(4-pyridinyl) -3(2H)-  G-42. 4-Amino-2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinonè A une solution contenant 9,0 g d'hydroxyde de sodium dans 130 ml d'eau maintenue à 0 C, on ajoute goutte à goutte en agitant 2,3 ml de brome. Au mélange aqueux, on ajoute en  pyridazinone To a solution containing 9.0 g of sodium hydroxide in 130 ml of water maintained at 0 ° C., 2.3 ml of bromine are added dropwise with stirring. To the aqueous mixture,

agitant 8,0 g de 2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-  stirring 8.0 g of 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -

4-pyridazinecarboxamide et on chauffe le mélange réactionnel résultant au bain de vapeur pendant quatre heures. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, on l'acidifie lentement avec de l'acide chlorhydrique 6N et on agite le mélange acide résultant pendant 25 minutes supplémentaires. On neutralise le mélange acide avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de potassium et on refroidit le mélange. On recueille le précipité, on le lave, on le sèche, on le recristallise dans l'acétonitrile, on le recueille, on le lave à l'eau et on le sèche environ 15 heures dans une étuve sous vide à 65 C sur  4-pyridazinecarboxamide and the resulting reaction mixture is heated in the steam bath for four hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, slowly acidified with 6N hydrochloric acid and the resulting acidic mixture is stirred for an additional 25 minutes. The acidic mixture is neutralized with 10% aqueous potassium bicarbonate solution and the mixture is cooled. The precipitate is collected, washed, dried, recrystallized from acetonitrile, collected, washed with water and dried for about 15 hours in a 65 ° C vacuum oven.

P205 et l'on obtient la 4-amino-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3-  P205 and there is obtained 4-amino-2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3-

(2H)-pyridazinone. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple  (2H) -pyridazinone. By following the procedure described in the Example

G-42 mais en utilisant à la place du 2,3-dihydro-2-méthyl-3-  G-42 but using instead 2,3-dihydro-2-methyl-3-

oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide une quantité  oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide an amount

équimolaire du 2,3-dihydro-3-oxo-6-PY-2-R-4-pyridazine-  equimolar of 2,3-dihydro-3-oxo-6-PY-2-R-4-pyridazine

carboxamide approprié, on voit que l'on peut obtenir en tant  appropriate carboxamide, we see that we can obtain as

qu'Exemples G-43 à G-61 les 4-amino-6-PY-2-R-3(2H)-  that Examples G-43 to G-61 4-amino-6-PY-2-R-3 (2H) -

pyridazinones correspondantes déjà obtenues dans les Exemples  corresponding pyridazinones already obtained in the Examples

G-4 à G-22.G-4 to G-22.

H. 4,5-Dihydro-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinones H-1. 4,5-Dihydro-6-(4pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone On chauffe à reflux en agitant pendant une nuit  H. 4,5-Dihydro-2-R-6-PY-3 (2H) -pyridazinones H-1. 4,5-Dihydro-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone Heated under reflux with stirring overnight

(environ 15 heures) un mélange contenant 2,4 g de 4-oxo-4-(4-  (about 15 hours) a mixture containing 2.4 g of 4-oxo-4- (4-

pyridinyl)butanenitrile (identique au y-oxo-y-(4-  pyridinyl) butanenitrile (identical to y-oxo-y- (4-

pyridinyl)butyronitrile), 1,96.g de sulfate d'hydrazine, ml d'éthanol absolu et 100 ml d'eau. On chauffe le  pyridinyl) butyronitrile), 1.96 g of hydrazine sulfate, 1 ml of absolute ethanol and 100 ml of water. We heat the

mélange réactionnel sous vide pour chasser le mélange solvant.  reaction mixture under vacuum to expel the solvent mixture.

On reprend le résidu résultant dans de l'eau et on le filtre.  The resulting residue is taken up in water and filtered.

On neutralise le filtrat avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium et il se sépare un solide jaune. On recueille le solide, on le lave à l'eau, on le sèche sous vide sur P205 pendant quatre heures. On trouve que son spectre de résonance magnétique nucléaire et son spectre de masse sont compatibles avec celui du produit désiré mais présentent des traces d'impuretés. On recristallise alors le solide dans l'éthanol absolu, on le sèche sous vide sur P205 pendant une nuit et l'on obtient sous forme de cristaux dorés 0,9 g de 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinone,  The filtrate is neutralized with 10% aqueous sodium bicarbonate and a yellow solid is separated. The solid is collected, washed with water and dried under vacuum over P2O5 for four hours. It is found that its nuclear magnetic resonance spectrum and its mass spectrum are compatible with that of the desired product but show traces of impurities. The solid is then recrystallized from absolute ethanol, dried under vacuum over P2O5 overnight and 0.9 g of 4,5-dihydro-6- (4-pyridinyl) are obtained in the form of gold crystals. 3 (2H) pyridazinone,

p.f. 185-187 C, tautomère du 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-  m.p. 185-187 C, tautomer of 4,5-dihydro-6- (4-pyridinyl) -3-

pyridazinol. On peut également effectuer la réaction précédente en utilisant une quantité équimolaire de dichlorhydrate d'hydrazine ou de di(méthanesulfonate) d'hydrazine à la place  pyridazinol. The above reaction can also be carried out using an equimolar amount of hydrazine dihydrochloride or hydrazine di (methanesulfonate) instead

du sulfate d'hydrazine.hydrazine sulfate.

On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 4,5-dihydro-6(4-pyridinyl)-(2H)-pyridazinone en  The acid addition salts of 4,5-dihydro-6 (4-pyridinyl) - (2H) -pyridazinone are conveniently prepared by

ajoutant à un mélange de 1 g de 4,5-dihydro-6=(4-pyridinyl)-  adding to a mixture of 1 g of 4,5-dihydro-6 = (4-pyridinyl) -

3(2H)-pyridazinone dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide sulfurique) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant les sels qui ont précipité (par exemple le chlorhydrate, le méthanesulfonate et le sulfate respectivement). On peut également commodément préparer le lactate ou le chlorhydrate en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités  3 (2H) -pyridazinone in about 20 ml of aqueous methanol, the appropriate acid (eg hydrochloric acid, methanesulfonic acid or sulfuric acid) to a pH of about 2 to 3, cooling mixing after partial evaporation and collecting the precipitated salts (e.g. hydrochloride, methanesulfonate and sulfate respectively). Lactate or hydrochloride can also be conveniently prepared in aqueous solution by adding to the water, with stirring,

équimolaires de la 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-  equimolar compounds of 4,5-dihydro-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinone et de l'acide lactique ou de l'acide chlorhydrique respectivement. En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple  pyridazinone and lactic acid or hydrochloric acid respectively. By following the procedure described in the Example

H-1 mais en utilisant à la place du 4-oxo-4-(4-pyridinyl)-  H-1 but instead using 4-oxo-4- (4-pyridinyl) -

butanenitrile une quantité équimolaire du 4-oxo-4-PY-butane-  butanenitrile an equimolar amount of 4-oxo-4-PY-butane

nitrile correspondant, on voit que l'on peut obtenir les 4,5-  corresponding nitrile, it can be seen that the 4,5-

dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinones correspondantes des Exemples  corresponding dihydro-6-PY-3 (2H) -pyridazinones of the Examples

H-2 à H-6.H-2 to H-6.

H-2. 4,5-Dihydro-6-(3-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinone.  H-2. 4,5-Dihydro-6- (3-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

H-3. 4,5-Dihydro-6-(2-méthyl-2-pyridinyl)-3(2H)-  H-3. 4,5-Dihydro-6- (2-methyl-2-pyridinyl) -3 (2H) -

pyridazinone.pyridazinone.

H-4. 4,5-Dihydro-6-(5-méthyl-l pyridinyl)-3-(2H)-  H-4. 4,5-Dihydro-6- (5-methyl-1-pyridinyl) -3- (2H) -

pyridazinone.pyridazinone.

H-5. 6-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-3(2H)-  5H. 6- (3-Ethyl-4-pyridinyl) -4,5-dihydro-3 (2H) -

pyridazinone.pyridazinone.

H-6. 4,5-Dihydro-6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-  H-6. 4,5-Dihydro-6- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -

3(1H)-pyridazinone. L'utilité des composés de formule I o R' est R" (c'est-à-dire un groupement amino, carbamyle, aminocarbamyle ou carbalcoxy inférieur) et R est un groupement alkyle  3 (1H) -pyridazinone. The utility of the compounds of the formula I where R 'is R "(i.e., an amino, carbamyl, aminocarbamyl or lower carbalkoxy group) and R is an alkyl group

inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, c'est-à-dire les 2-R-  lower or lower hydroxyalkyl, that is, 2-R-

4-R"-6-PY-3(2H)-pyridazinones, ou leurs sels, en tant qu'agents cardiotoniques, est démontrée par leur efficacité dans des modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, par exemple en ce qu'ils provoquent une augmentation significative de la force de contraction des oreillettes et muscles papillaires isolés de chat. On  4-R "-6-PY-3 (2H) -pyridazinones, or their salts, as cardiotonic agents, is demonstrated by their efficacy in conventional pharmacological test procedures, for example in that they cause a significant increase in the contraction force of the isolated papillary and papillary muscles of the cat.

trouvera des descriptions détaillées de ces modes opératoires  find detailed descriptions of these procedures

d'essai dans le brevet des E.U.A. No 4.072.746.  test in U.S. Patent No. 4,072,746.

Quand on les teste par ce mode opératoire, on trouve que lesdites 2-R-4R"-6-PY-3(2H)-pyridazinones ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables donnent, à des doses de 30, 100 et/ou 300 pg/ml, des augmentations significatives, c'est-à-dire supérieures à 25 %, de la force du muscle papillaire et/ou des augmentations significatives, c'est-à-dire supérieures à 25 %, de la force de l'oreillette droite, tout en ne provoquant qu'un pourcentage d'augmentation inférieur de la vitesse de l'oreillette droite. Par exemple, quand on les essaie aux doses indiquées par ce mode opératoire, on trouve que les composés préférés de formule Ie provoquent des augmentations d'environ 30 % à plus de 200 % de la force des muscles papillaires et/ou de la force de l'oreillette droite: composés des Exemples G-2 et G-3. Quand on les essaie aux doses indiquées selon ce mode opératoire, on trouve que les composés préférés suivants de formules Ia, Ic et Ib provoquent des augmentations de 28 à 72 % de la force du muscle papillaire et/ou de la force de l'oreillette  When tested by this procedure, it is found that said 2-R-4R "-6-PY-3 (2H) -pyridazinones or their pharmaceutically acceptable acid addition salts give, at doses of 30, 100 and / or 300 μg / ml, significant increases, i.e., greater than 25%, in papillary muscle strength and / or significant increases, ie, greater than 25%, in the strength of the right atrium, while causing only a lower percentage of increase in the speed of the right atrium, for example, when tested at the doses indicated by this procedure, it is found that the preferred compounds of formula Ie cause increases from about 30% to over 200% of papillary muscle strength and / or right atrial strength: compounds of Examples G-2 and G-3. doses indicated according to this procedure, it is found that the following preferred compounds of formulas Ia, Ic and Ib cause 28 to 72% of papillary muscle strength and / or atrial strength

droite: composés des Exemples C-3, D-1 et E-2.  right: Compounds of Examples C-3, D-1 and E-2.

Quand on les essaie par le mode opératoire sur chien anesthésié, on trouve que les composés de formule Ie ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables provoquent, à des doses de 1,0, 3,0 et/ou 10 mg/kg administrées par voie intraveineuse, des augmentations significatives, c'est-à-dire de 25 % ou plus, de la force de contraction cardiaque ou contractilité cardiaque, avec des changements-inférieurs de la vitesse du coeur et de la pression sanguine. Par exemple, quand on les teste aux doses indiquées selon ce mode opératoire, on trouve qu'un composé préféré, celui de l'Exemple G-2, provoque des augmentations de 46 % et plus de la force de contraction et des changements  When tested by the anesthetized dog procedure, it is found that the compounds of formula Ie or their pharmaceutically acceptable acid addition salts cause, at doses of 1.0, 3.0 and / or 10 mg / ml. kg administered intravenously, significant increases, that is to say 25% or more, in cardiac contraction force or cardiac contractility, with changes-lower heart rate and blood pressure. For example, when tested at the doses indicated according to this procedure, it is found that a preferred compound, that of Example G-2, causes increases of 46% and more in contraction force and changes.

inférieurs de la pression sanguine et de la vitesse du coeur.  lower blood pressure and heart rate.

En pratique clinique, un composé actif sur le plan cardiotonique ou un de ses sels selon la présente invention sera normalement administré par voie orale ou parentérale  In clinical practice, a cardiotically active compound or a salt thereof according to the present invention will normally be administered orally or parenterally

dans une grande variété de formes posologiques.  in a wide variety of dosage forms.

Les compositions solides pour l'administration orale des composés cardiotoniques de l'invention comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granules. Dans de telles compositions solides, au moins l'un des composés actifs est mélangé avec au moins un diluant inerte comme  Solid compositions for oral administration of the cardiotonic compounds of the invention include tablets, pills, powders and granules. In such solid compositions, at least one of the active compounds is mixed with at least one inert diluent such as

l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose.  starch, calcium carbonate, sucrose or lactose.

Ces compositions peuvent également contenir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, le talc, etc. Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs acceptables sur le plan pharmaceutique, contenant des diluants inertes couramment utilisés dans le domaine, comme l'eau et la paraffine liquide. Eh dehors des diluants inertes, de telles compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants et de mise en suspension, et des édulcorants, des aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Selon l'invention, les compositions pour l'administration par voie orale comprennent également les capsules de matériau absorbable, comme la gélatine, contenant le composant actif avec ou sans  These compositions may also contain additional substances other than inert diluents, for example lubricants, such as magnesium stearate, talc, etc. Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents commonly used in the art such as water and liquid paraffin. Apart from inert diluents, such compositions may also contain adjuvants, such as wetting and suspending agents, and sweeteners, flavoring agents, perfumes and preservatives. According to the invention, the compositions for oral administration also comprise capsules of absorbable material, such as gelatin, containing the active component with or without

addition de diluants ou excipients.addition of diluents or excipients.

Les préparations selon l'invention destinées à l'administration par voie parentérale comprennent les solutions, les suspensions et les émulsions aqueuses, aqueuses-organiques et organiques stériles. Des exemples des solvants organiques ou des milieux de suspension sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales 3.2 comme l'huile d'olive, et les esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, des agents émulsifiants et des agents de mise en dispersion. Les compositions peuvent être stérilisées, par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être fabriquées sous forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou tout autre  The preparations according to the invention for parenteral administration include sterile aqueous, organic-organic and aqueous solutions, suspensions and emulsions. Examples of organic solvents or suspending media are propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils 3.2 such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate. These compositions may also contain adjuvants such as stabilizers, preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. The compositions may be sterilized, for example by filtration on a bacteria-retaining filter, by incorporation of sterilizing agents into the compositions, by irradiation or by heating. They can also be manufactured as sterile solid compositions that can be dissolved in sterile water or any other

milieu injectable stérile, immédiatement avant l'utilisation.  Sterile injectable medium, immediately before use.

On peut faire varier les pourcentages de composant actif dans la composition de façon à obtenir une dose -appropriée. La dose administrée à un patient particulier est variable, selon le jugement du médecin utilisant les critères suivants: voie d'administration, durée du traitement, taille et état du patient, puissance du composé actif et réaction du patient à ce composé. La dose efficace de composé actif ne peut donc être déterminée que par le médecin en considérant tous les critères précédents et en utilisant' son  The percentages of active component in the composition can be varied to provide an appropriate dose. The dose administered to a particular patient is variable, according to the judgment of the physician using the following criteria: route of administration, duration of treatment, size and condition of the patient, potency of the active compound and patient's reaction to this compound. The effective dose of active compound can therefore only be determined by the physician considering all the above criteria and using his

meilleur jugement sur le comportement du patient.  better judgment on the patient's behavior.

3-3-

Claims (10)

REVENDICATIONS 1. 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinone de formule I R' s pY B 3-O r N--N R ou un de ses sels d'addition d'acides, o PY est un groupement 4- ou 3pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur,  1. 2-R-4-R'-6-PY-3 (2H) -pyridazinone of formula IR 's pY B 3 -O r N-NR or an acid addition salt thereof, o PY is a 4- or 3-pyridinyl or 4- or 3-pyridinyl group having one or two lower alkyl substituents, R is a hydrogen atom or a lower alkyl or lower hydroxyalkyl group, et R' est un groupement amino, carbamyle, carboxy, amino-  and R 'is amino, carbamyl, carboxy, amino carbamyle ou carbalcoxy inférieur.carbamoyl or lower carbalkoxy. 2. Composé selon la revendication 1, o PY est un  2. Compound according to claim 1, where PY is a groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle.  4-pyridinyl or 3-pyridinyl group. 3. Composé selon l'une ou l'autre des  3. Composed according to one or the other revendications 1 et 2, o R est un atome d'hydrogène ou un  Claims 1 and 2, where R is a hydrogen atom or a groupement méthyle, éthyle ou 2-hydroxyéthyle.  methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl group. 4. 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement  4. 4-Amino-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone or a pharmaceutically acid addition salt thereof acceptables.-acceptables.- 5. 4-Amino-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-  5. 4-Amino-2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) - pyridazinone ou un de ses sels d'addition d'acides  pyridazinone or an acid addition salt thereof pharmaceutiquement acceptables.pharmaceutically acceptable. 6. Procédé de préparation d'une 3(2H)-pyridazinone  6. Process for preparing a 3 (2H) -pyridazinone de formule I o PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4-  of formula I o PY is a 4- or 3-pyridinyl group or 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur et R' est un groupement amino, caractérisé en ce que:  or 3-pyridinyl having one or two lower alkyl substituents, R is a hydrogen atom or a lower alkyl or lower hydroxyalkyl group and R 'is an amino group, characterized in that: a. on fait réagir une 2-R-6-PY-3(2H)-  at. a 2-R-6-PY-3 (2H) is reacted - pyridazinone avec l'hydrazine,pyridazinone with hydrazine, b. on fait réagir un 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-  b. a 2,3-dihydro-2-R-3-oxo is reacted 6-PY-4-pyridazinecarboxamide avec un réactif pouvant transformer un groupement carbamyle en groupement amino; ou  6-PY-4-pyridazinecarboxamide with a reagent capable of converting a carbamyl group to an amino group; or c. on fait réagir un hydrazide 2,3-dihydro-2-  c. a 2,3-dihydro-2 hydrazide is reacted R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylique avec un réactif pouvant transformer un groupement hydrazide carboxylique en groupement amino et, si on le désire, on transforme la base libre  R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylic acid with a reagent capable of converting a carboxylic hydrazide group to an amino group and, if desired, transforming the free base obtenue en un de ses sels d'addition d'acides.  obtained in one of its acid addition salts. 7. Procédé de préparation d'une 3(2H)-pyridazinone de formule I, o PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur et R' est un groupement carbamyle, carboxy, aminocarbamyle ou carbalcoxy inférieur,  A process for the preparation of a 3 (2H) -pyridazinone of the formula I, where PY is a 4- or 3-pyridinyl or 4- or 3-pyridinyl group having one or two lower alkyl substituents, R is an atom of hydrogen or a lower alkyl or lower hydroxyalkyl group and R 'is a carbamyl, carboxy, aminocarbamyl or lower carbalkoxy group, caractérisé en ce qu'on fait réagir un hydroxy[2-oxo-2-PY-  characterized in that a hydroxy [2-oxo-2-PY- éthyl] propanedioate de dialkyle inférieur avec un sel d'hydrazine de formule R-NHNH2.nHxAn pour obtenir un compose o R' est un groupement carbalcoxy inférieur, o n vaut 0 ou 2, x vaut 1, 2 ou 3 et An est un anion d'un acide minéral fort ou d'un acide sulfonique organique; si on le désire, on fait réagir le composé obtenu o R' est un groupement carbalcoxy inférieur avec de l'hydrazine hydratée ou de l'hydrazine anhydre pour obtenir un composé o R' est un groupement aminocarbamyle; si on le désire, on fait réagir le composé obtenu o R' est un groupement carbalcoxy inférieur avec de l'ammoniac pour obtenir le composé o R' est un groupement carbamyle; ou on hydrolyse un composé obtenu o R' est un groupement carbalcoxy inférieur pour obtenir le composé o R' est un groupement carboxy; et, si on le désire, on fait réagir un composé obtenu o R' est un groupement carboxy, avec un agent de chloration pour former un chlorure d'acide et on fait réagir le chlorure d'acide avec de l'ammoniac pour former le composé o R' est un groupement carbamyle; et, si on le désire, on transforme la base libre  lower dialkyl ethyl] propanedioate with a hydrazine salt of formula R-NHNH2.nHxAn to give a compound where R 'is a lower carbalkoxy group, where 0 or 2 is x, x is 1, 2 or 3 and An is an anion a strong mineral acid or an organic sulfonic acid; if desired, reacting the resulting compound where R 'is a lower carbalkoxy group with hydrated hydrazine or anhydrous hydrazine to give a compound o R' is an aminocarbamyl group; if desired, reacting the obtained compound where R 'is a lower carbalkoxy group with ammonia to obtain the compound o R' is a carbamyl group; or hydrolyzing a compound obtained o R 'is a lower carbalkoxy group to obtain the compound o R' is a carboxy group; and, if desired, reacting a compound obtained with R 'is a carboxy group, with a chlorinating agent to form an acid chloride and reacting the acid chloride with ammonia to form the compound o R 'is a carbamyl group; and, if desired, transform the free base obtenue en un de ses sels d'addition d'acides.  obtained in one of its acid addition salts. 8. Composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comprend un support inerte acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme composant actif, une quantité - efficace d'un composé cardiotonique ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables selon l'une  8. Cardiotonic composition for increasing cardiac contractility, characterized in that it comprises a pharmaceutically acceptable inert carrier and, as active component, an effective amount of a cardiotonic compound or a salt thereof. addition of pharmaceutically acceptable acids according to one of quelconque des revendications 1 à 5, o R' ne comprend pas le  any of claims 1 to 5, where R 'does not include the groupement carboxy, et R n'est pas un atome d'hydrogène  carboxy group, and R is not a hydrogen atom quand R' est un groupement carbalcoxy inférieur.  when R 'is a lower carbalkoxy group. 9. Composé destiné à augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, qui est une 4-amino-2-R-6-PY-3(2H)pyridazinone cardiotonique ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement  A compound for increasing cardiac contractility in a patient in need thereof, which is a cardiotonic 4-amino-2-R-6-PY-3 (2H) pyridazinone or a pharmaceutically acid addition salt thereof acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 5,  acceptable according to any one of claims 1 to 5, o R' n'est pas un groupement carboxy, et R n'est pas un atome d'hydrogène quand R' est un groupement carbalcoxy  o R 'is not a carboxy group, and R is not a hydrogen atom when R' is a carbalkoxy group inférieur.inferior. 10. Hydroxy[2-oxo-2-PY-éthyl]propanedioate de dialkyle inférieur de formule II Il OOR  10. Hydroxy [2-oxo-2-PY-ethyl] lower dialkyl propanedioate of formula II II OOR PY-C-CH-C-OH'PY-C-CH-C-OH 2 0OR 1 II2 0OR 1 II ou un de ses sels d'addition d'acides, o PY est un groupement 4- ou 3pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, et R est un groupement  or an acid addition salt thereof, wherein PY is a 4- or 3-pyridinyl or 4- or 3-pyridinyl group having one or two lower alkyl substituents, and R is a grouping alkyle inférieur.lower alkyl.