Nouveaux imidazoles substituée , leurpréparation et leur emploi
La présente invention concerne de nouveaux imidazoles qui présentent une activité antihypertensive et de blocage P-adrénergique.
On dispose de divers agents pour traiter l'hyperten-
<EMI ID=1.1>
On dispose aussi d'une autre classe d'agents connus comme agents -de blocage P-adrénergique. Ces agents de blocage
<EMI ID=2.1>
re et peuvent être des antihypertensifs doux. Spécifiquement, ces agents sont capables de réduire la fréquence des battements cardiaques, de lutter contre la vasodépression et de supprimer la bronchodilatation. Des agents de blocage (3-adrénergique, leur structure chimique et leur activité, sont décrits dans "Clinical Pharmacology and Therapeutics" 10, 292-306 (1969). Divers agents de blocage P-adrénergique sont décrits aussi dans les brevets suivants :
<EMI ID=3.1>
3 832 470 ; E.U.A. 3 836 666 ; E.U.A. 3 850 945 ;
E.U.A. 3 850 946 ; E.U.A. 3 850 947 ; E.U.A. 3 852 291 et
G.B. <1> <1>94 548.
Quand un agent antihypertensif agit principalement par vasodilatation, il peut causer des effets secondaire indésirables tels qu'une fréquence sensiblement accrue des battements cardiaques. (tachycardie).
On a découvert de nouveaux imidazoles caractérisés en ce qu'ils comportent une substitution amino-propoxyaryle. Ces imidazoles ont une activité antihypertensive et une activité de blocage P-adrénergique inattendues.
La présente invention concerne de nouveaux imidazoles comportant une substitution amino-propoxyaryle et leurs sels ; leur préparation ; une composition pharmaceutique contenant ces imidazoles ; et un procédé pour le traitement d'animaux, par exemple de ceux souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine, en utilisant ces inidazoles.
Un mode de réalisation de la présente invention est constitué par les composés ayant la formule
<EMI ID=4.1>
dans laquelle
<EMI ID=5.1>
ayant 5 ou 6 atomes dans le cycle, les halogènes, les groupes
cyano, carboxy et dérivés de carboxy et
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
R3 est choisi parai les groupes aryle ayant 6 atomes dans le cycle dont 0 à 2 sont autres que des atomes de carbone, les groupes aryle substitué ayant de 1 à 4 substituants, les
<EMI ID=8.1>
bone dans les cycles dont 0 à 2 sont autres que des atomes de carbone et les groupes aryle à noyaux condensés substitués
<EMI ID=9.1> <EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1> <EMI ID=13.1>
Des composés intéressants ont les
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1> chlorodécyle, etc..
<EMI ID=16.1>
des groupes aryle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone dans le noyau. Ces groupes aryle comprennent des groupes aryle mono- cycliques ainsi qu'à noyaux condensés, des groupes aryle non substitués aussi bien que substitués ayant de 1 à 5 substituants.
Ces substituants comprennent des groupes alcoyle, de préférence
<EMI ID=17.1>
xylyle, hexylphényle , dodécylphényle, tert-butylphényle, métho-
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
phényle, le groupe tétralice, les groupes cyanophényle, chloro-
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
, etc ..-
<EMI ID=23.1>
atomes dans le cycle, dont 1 à 3 et de préférence 1 ou 2 sont des hétéro-atomes et le groupe quinolyle. Des groupes hétérocycliques tant substitués que non substitués sont inclus. Les
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
6
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
0
<EMI ID=30.1>
des halogènes, de préférence Br, Cl et P ; et -C-Ra où Ra
est de l'hydrogène ou un groupe Ci-0 6 alcoyle, etc..
<EMI ID=31.1>
de l'hydrogène.
Des groupes alcoyle R2 utiles ont jusqu'à 10 atomes de carbone, ne sont pas substitués ou sont monohydroxylés et
<EMI ID=32.1>
6 atomes de carbone sont préférés, ceux de 1 à 4 atomes de carbone étant particulièrement préférés. Des exemples de groupes
<EMI ID=33.1>
des groupes monocycliques (6 atomes dans le cycle) et à noyaux condensés (9-10 atomes de carbone dans les cycles), ayant de 0 à. 2 atomes d'azote dans les cycles, ces groupes étant substitués
<EMI ID=34.1>
mes d'azote. Des exemples de ces groupes hétérocycliques utiles sont les groupes 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, halogéno-
<EMI ID=35.1>
pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, quinolyle, etc.. Des
<EMI ID=36.1>
pyridyle substitué, par exemple chloropyridyle, méthyléthylpyridyle, méthylpyridyle, 2-chloro-4-méthyl-pyridyle, bromopyri-
<EMI ID=37.1>
exemple, des groupes phényle et des groupes à noyaux condensés tels que naphtyle, tétrahydronaphtyle, indanyie, etc..
<EMI ID=38.1>
ayant la formule
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
de groupes aryle carbocycliques de formule II appropriés préférés sont les groupes phényle, tétrahydronaphtyle, fluorophényle,
<EMI ID=41.1> phényle, etc..
<EMI ID=42.1>
cyclique ayant la formule
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
pe R3 carbocyclique spécialement préféré est un groupe de formule II A dans lequel x est 0; 1 où 2. Un groupe carbocyclique
tout particulièrement préféré est
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
ester
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1> <EMI ID=49.1>
pes alcoyle. Les groupes alcoyle ont de préférence de 1 à 6 atomes de carbone dans la portion alcoyle et peuvent être ramifiés, linéaires ou cycliques et substitués ou non. Des exemples de groupes alcoyle appropriés sont les groupes méthyle,
<EMI ID=50.1>
cyclohexyle , chlorobutyle, tert-butyle,
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
pes R5 et R6 peuvent être reliés pour former un noyau N-alicyclique pentagonal ou hexagonal tel que
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
dans lesquels R est de l'hydrogène, représenté par la formule
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
zole sont sensiblement équivalentes.
Une -série particulièrement préférée de composés est
<EMI ID=60.1> substituants choisis dé préférence parmi les halogènes (Cl, Br, F)' et un groupe hétérocyclique tel què thiényle, furyle, méthyl- <EMI ID=61.1>
Une autre série particulièrement préférée de composés est celle des composés ayant la formule
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
pentafluorophényle, p-chlorophényle, p-fluorophényle, p-néthoxyphényle, 2-thiényie, -CF3 et pyridyle ; x est 0, 1, 2 ou 3
<EMI ID=64.1>
tert-butyle.
Les composés de la présente invention comprennent toutes lés formes d'isomères optiques. En d'autres termes, les composés comprennent des mélanges contenant les isomères optiques tels que des mélanges racémiques, ainsi que les isomèxes optiques individuels.
Les composés de lapprésente invention comprennent aussi les sels d'addition d'acide et d'ammonium quaternaire
<EMI ID=65.1>
l'imidazole avec une quantité appropriée d'un acide organique
ou inorganique approprié. Des exemples d'acides organiques utiles . sont des acides carboxyliques comme l'acide maléique, l'acide
<EMI ID=66.1>
l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide iséthionicue, etc.. ; des acides inorganiques utiles sont des acides halogénhydriques
<EMI ID=67.1>
Les sels quaternaires sont caractérisés par le groupe
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
ces sels par un procédé approprié quelconque, par exemple en faisant réagir un imidazole quelconque selon la présente inven-
tion comportant le groupe aminé tertiaire
<EMI ID=70.1>
avec un halo-
<EMI ID=71.1>
La réaction, est généralement conduite à la température ambiante. Le sel quaternaire est obtenu directement par élimination du solvant.
Les composés de la présente invention peuvent être
.préparés par un procédé commode, quelconque.
Un procédé (Procédé A) pour préparer les présents composés consiste à aminer un composé ayant la formule
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
correspondant. Typiquement, l'anination peut'être effectuée en chauffant un mélange du composé halogène VI et de l'aminé, par exemple de t-butylamine, pendant un laps de temps suffisant
et en isolant ensuite le produit aminé. Le brevet des Etats-
<EMI ID=75.1>
siste à faire réagir de l'ammoniac ou une aminé appropriée avec un composé époxy comme représenté par l'équation générale de réaction suivante :
PROCEDE B -
<EMI ID=76.1>
La réaction est généralement conduite en solution, un excès
du composé aminé de départ servant de solvant. Toutefois, d'autres solvants peuvent être utilisés, comme la triéthylanino., <EMI ID=77.1>
duite commodément à la température de reflux, Toutefois, on peut faire varier la température de- entre la tempéra-
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
est dans la position 2 sur le noyau d'imidazole fait interve-
<EMI ID=80.1>
utilisé, on utilise des séquences de réaction différentes, qui sont illustrées par les groupes suivants d'équations. Dans ces équations, X et X sont des halogènes. choisis parmi F, Br, et Cl, et on préfère que X soit F et que X soit Br
PROCEDE C
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
On pense que le produit intermédiaire dans les équa-
tions ci-dessus est un glyoxal
<EMI ID=83.1>
ou un glyoxal hydraté
<EMI ID=84.1>
Ce produit intermédiaire
est généralement préparé sous la forme d'un mélange aqueux en traitant l'acétone halogénée avec une solution aqueuse d'une base faible comme du trihydrate d'acétate de sodium. On chauffe cette solution pendant une période et à une température suffisantes pour former le.produit intermédiaire. Après refroidissement, la solution contenant le produit intermédiaire est ajoutéé à
une solution de l'arylaldéhyde approprié et d'ammoniaque aqueux. N'importe quel autre solvant miscible avec l'eau peut être utilise. On utilise commodément du méthanol. La réaction donnant l'imidazole substitué est généralement conduite à la température ambiante, mais des températures élevées peuvent être utilisées. Le solvant est ensuite éliminé par strippage et on recueille le produit imidazole'.-
Quand le produit intermédiaire imidazole comporte le
substituant
<EMI ID=85.1>
on traite ce produit inter-
médiaire avec une base forte appropriée telle que KOH, le buty-
<EMI ID=86.1>
nol, pour effectuer la transformation donnant le groupe époxy
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1> en produit final amine désiré comme illustré ci-dessus.
Un autre procédé encore pour préparer des composés
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
est dans la position 2 dans l'imidazole consiste à faire réagir un aryl aldéhyde avec un glyoxal ou un acétal correspon-
<EMI ID=91.1>
réaction est illustré par les équations suivantes :
PROCEDE D
<EMI ID=92.1>
Si, dans le procédé D, l'aryl aldéhyde utilisé-a la
formule
<EMI ID=93.1>
, le produit imidazole exigera
<EMI ID=94.1>
représenté dans le Procédé C, séquence 2, étapes (3) et (4), pour donner l'imidazole de la présente invention.
Le procédé D est généralement mis en oeuvre en solu-
<EMI ID=95.1> <EMI ID=96.1>
saire. Les solvants utilisés varieront suivant le type des corps en réaction qu'on utilise. Généralement, cette réaction
<EMI ID=97.1>
proprié en utilisant une technique bien connue.
<EMI ID=98.1>
du chlorure de n-butyle, etc., ou un sulfate de dialcoyle.
<EMI ID=99.1>
utilise des agents d'alcénylation et des techniques bien con-
<EMI ID=100.1>
brevet est incorpore ici par référence.
Les produits intermédiaires aryl aldéhydes ayant la
formule
<EMI ID=101.1>
VII
<EMI ID=102.1> êpihalohydrine comme illustré par l'équation de réaction suivan-
<EMI ID=103.1>
Les produits intermédiaires aryl aldéhydes ayant la formule
<EMI ID=104.1>
sont préparés commodément en faisant réagir l'hydroxyarylaldéhyde correspondant avec une -épihalohydrine conme illustré par les équations suivantes :
<EMI ID=105.1>
Les conditions de réaction sont similaires à celles utilisées pour préparer le.composé VII.
ti Les aryl aldéhydes VIII peuvent aussi être préparés en faisant réagir un aryl aldéhyde avec une oxazolidine comme illustré par les équations suivantes :
<EMI ID=106.1>
R est le résidu d'un aldéhyde comme on le décrira ci-après.
<EMI ID=107.1>
sulfonyle, toluène sulfonyle, méthane sulfonyle, etc. Cette
<EMI ID=108.1>
l'éthanol, etc. Bien que la réaction puisse- être conduite à
des températures comprises entre 0[deg.]C et 200[deg.]C, elle est conduite commodément à la température de reflux de la solution= On utilise des techniques et des. réac tifs classiques, par exemple
<EMI ID=109.1>
L'oxazolidine IX est obtenue par la réaction d'un aldéhyde avec un 1-amino-2,3-dihydroxypropane, suivie d'un traitement avec un halogénure d'alcoyl ou aryl sulfonyle approprié. Cette réaction est illustrée par les équations suivantes :
<EMI ID=110.1>
0
<EMI ID=111.1>
H
qu'il n'a pas d'influence défavorable sur la préparation de l'oxazolidine. Des exemples d'aldéhydes appropriés sont des
<EMI ID=112.1>
commodément des aldéhydes disponibles dans le. commerce. Des procédés pour la préparation d'oxazolidine: sont décrits dans le.s
<EMI ID=113.1>
ici par référence.
Les imidazoles de-la présente invention dans. lesquels
R4 est le groupe ester
<EMI ID=114.1>
sont préparés commodément en
<EMI ID=115.1>
l'anhydride ou l'halogénure d'acide organique désiré, de préférence le chlorure: Cette réaction peut être conduite à la température ambiante ou à une température élevée allant jusqu'à <EMI ID=116.1>
acides. La réaction générale est illustrée par l'équation suivante :
<EMI ID=117.1>
Les présents imidazoles comprennent toutes les formes d'isomères optiques, c'est-à-dire des mélanges d'isomères, par
<EMI ID=118.1>
individuels. Ces isomères individuels sont désignés couramment, suivant la rotation optique qu'ils effectuent, par (-) et (+),
(L) et (D) ou une combinaison de ces signes et lettres. Ces isomères optiques peuvent aussi être désignés suivant leur configuration absolue- par les lettres (S) pour senestre et
<EMI ID=119.1>
Ordinairement., les imidazoles de la présente invention sont obtenus sous la forme de racémates. On peut séparer ces
<EMI ID=120.1>
techniques connues de l'homme de l'art. Ces techniques sont normalement ennuyeuses, longues, et elles effectuent rarement une séparation complète des isomères. On peut éviter cette séparation des isomères et préparer directement l'un ou l'autre des isomères optiques des présents imidasoles en utilisant un énantiomère unique de l'oxazolidine IX pour préparer un isomère optique unique du produit intermédiaire aryl aldéhyde VIII. En utilisant cet isomère optique unique du produit intermédiaire, on peut obtenir une forme d'iosmère optique unique du produit final imidazole désiré. On obtient commodément l'isomère opti-
<EMI ID=121.1>
Des-composés de formule I.dans lesquels le groupe .
<EMI ID=122.1>
tré par les équations suivantes :
PROCEDE E
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
Le procédé E, comme illustré par les équations, fait
<EMI ID=125.1>
en présence d'ammoniac. Cet ammoniac peut être de l' ammoniac liquide, auquel cas la température de réaction sera comprise
<EMI ID=126.1>
sous pression quand la température l'exige. L'ammoniac peut aussi être présent sous la forme d'une solution aqueuse, c'està-dire d'hydroxyde d'ammonium, auquel cas on peut utiliser des
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
le système à ammoniac aqueux, on utilise commodément la température ambiante.D'autres, solvants aqueux miscibles avec l'eau
<EMI ID=129.1>
vent aussi être utilisés suivant le besoin. On peut effectuer le clivage d'éther, l'étape (2), en utilisant des réactifs et un
<EMI ID=130.1>
etc..). Le procédé E, voie A, permet évidemment la préparation d'un isomère optique unique, tandis que la voie B donne un racémate
Les composés selon la présente invention sont actifs
(1) comme antihypertensif s, c' est-à-dire qu'ils ont un effet immédiat d'abaissement de la pression sanguine chez les animaux souffrant d'hypertension et (2) comme agents de blocage P-adré-
<EMI ID=131.1>
dilatateurs actifs.
On a déterminé l'effet antihypertensif en administrant
(oralement ou par voie intrapéritonéale) les présents composés
<EMI ID=132.1>
surant l'effet sur la pression sanguine. On a trouvé que des imidazoles représentatifs, administrés généralement sous la forme de sels, par exemple du chlorhydrate, abaissent la pression sanguine de rats SH.
On a déterminé l'effet de blocage p-adrénergique des présents composés en mesurant la capacité de composés représentatifs de bloquer la tachycardie produite par l'isoprotérénol, la vasodépression et la bronchodilatation chez des animaux. On a utilisé pour cette évaluation l'administration intraveineuse de l'imidazole (généralement sous la forme d'un sel d'addition d'acide). Des imidazoles représentatifs se sont révélés capa-
<EMI ID=133.1>
antihypertensif ci-dessus.
Des composés représentatifs qui ont été essayés et qui se sont révélés avoir une activité antihypertensive et de blocage P-adrénergique sont indiqués ci-après. Les composés étaient des racémates, à moins d'indication contraire.
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1> En évaluant l'efficacité de blocage. des présents composés, on a noté que beaucoup des composés présentent une
a
certaine cardiosélectivité en ce que le composé est plus efficace pour réduire. les effets de l'isoprotérénol sur la fréquonce des battements cardiaques que pour bloquer les effets de l'isoprotérénol sur les bronches. En d'autres termes, pour empêcher l'accroissement de fréquence des battements cardiaques provoqué par l'isoprotérénol, il faut une plus petite quantité du composé que pour empêcher le relâchement des bronches provo-
<EMI ID=141.1>
considéré comme ayant une activité cardiosélective. Les composés essayés portant les numéros 1 à 11 ci-dessus sont des
<EMI ID=142.1>
La capacité des composés de la présente invention de réduire la pression sanguine chez des rats SH indique que les composés et leurs sels peuvent être utiles pour traiter des hypertensions essentielles chez les humains.
L'efficacité de blocage �-adrénergique des composés selon l'invention indique qu'ils sont utiles aussi pour traiter des humains souffrant de conditions indésirables comne l'angine de poitrine ou certaines arythmies qui sont connues comme susceptibles de traitement par des agents de blocage P-adrénergi-
<EMI ID=143.1>
composés offre l'avantage de limiter le blocage. à seulement les
<EMI ID=144.1>
battements cardiaques.
Pour l'utilisation comme antihypertensifs et/ou comme
<EMI ID=145.1>
être administrés oralement ou par voie parentérale, c'est-à-dire intraveineuse, intrapéritonéale, etc.. et sous une forme de dosage appropriée quelconque. Les composés peuvent être offerts dans. une forme (à) - pour administration orale, par exemple sous la forme de comprimés en combinaison avec d'autres ingrédients de mélange couramment utilisés comme du talc, des huiles végéta-les, des polyols, des alcools benzyliques, des gommes, de la gélatine, des amidons et d'autres véhicules ; dissous ou dispersés ou émulsionnés dans un véhicule liquide approprié ; dans des capsules ou encapsulés dans une matière d'encapsulation appropriée ou (b) - pour administration parentérale par exemple dissous ou dispersés dans un véhicule liquide approprié ou émulsionnés ou (c) - sous la forme d'un aérosol.
Le rapport du composé actif aux ingrédients de mélange, c'est-à-dire au véhicule, au diluant, etc.. variera suivant ce qu'exige la forme de dosageo Quelle que soit la forme de dosage utilisée, la quantité de composé de la présente invention administrée doit être suffisante pour effectuer (a) - une réduction de la pression sanguine chez un. patient souffrant d'hypertension et/ou
(b) - un niveau avantageux de blocage P chez le patient. Généralement, on peut utiliser des doses des présents composés comprises entre environ 0,01 et environ 50 mg/kg et de préférence entre environ. 0,1 et environ 10 mg/kg de poids du corps et par jour. La dose journalière peut être administrée en une seule ou plusieurs fois suivant le total journalier nécessaire et le dosage unitaire.
On donne ci-après des exemples illustrant des compositions pharmaceutiques représentatives contenant des imidazoles selon la présente invention. On utilise des techniques classiques pour préparer ces compositions.
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
Suspension-liquide
<EMI ID=154.1>
Les exemples suivants illustrent la préparation d'imidazoles représentatifs de la présente invention. Toutes les parties et tous les pourcentages sont en poids, à moins d'indication contraire.
<EMI ID=155.1>
te (20 mm Hg) sur de la vapeur d'eau. L'huile résiduelle est reprise dans du chloroforme (200 cet), on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (50 cet) et on agite le mélange pendant
<EMI ID=156.1>
tion de l'huile résiduelle donne 29,9.g de 3-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)benzaldéhyde sous la forme d'une huile brun-jaune, point
<EMI ID=157.1>
4-trifluorométhylimidazole
A une solution de trihydrate d'acétate de sodium
<EMI ID=158.1>
dibromoacétone (11,6 g) et la solution résultante est chauffée pendant 0,5 heure à 100[deg.]C. Après refroidissement à la température ambiante, ' elle est ajoutée en une seule portion à une so-
<EMI ID=159.1>
La solution trouble résultante est abandonnée pendant 5 heures à la température ambiante et le méthanol est éliminé sous pression réduite (20 mm Hg) sur de la vapeur d'eau. Une huile se sépare et cristallise. On décante le liquide surnageant et le résidu est trituré avec du benzène et isolé par filtration pour
<EMI ID=160.1>
tir, de toluène, la matière solide est mise en suspension dans de l'eau chaude et on ajoute de l'acétonitrile pour causer la <EMI ID=161.1>
lange est concentré sous pression réduite (20 mm Hg) sur de la vapeur d'eau" Le résidu résultant est agité avec de l'eau, filtré et recristallisé à partir de xylène pour donner 2,5 g de
<EMI ID=162.1>
trifluorométhylimidazole (0,9 g) dans de l'isopropylamine
(10 cm<3>) est chauffée au reflux pendant 6 heures. L'isopropylamine en excès est éliminée par distillation à la pression atmosphérique sur de la vapeur d'eau. Le résidu est trituré avec
<EMI ID=163.1>
fluorométhylimidazole (1 g) dans de l'isopropylanine (10 cm�) est chauffée au reflux pendant 7 heures et ensuite abandonnée pendant 16 heures à la température ambiante. L'isopropylamine en excès est éliminée par distillation sous la pression atmosphérique et le résidu est trituré avec du nitrométhane pour donner une matière solide. Aptes filtration et recristallisation à partir d'acétonitrile, on obtient 0,6 g de 2-�-(3-iso-
<EMI ID=164.1>
hydroxybenzaldéhyde (9,0 g, 0,066 mole) dans une solution 2,5 N d'hydroxyde de sodium (40 cm<3>). Après l'addition, on agite la solution pendant 3 heures supplémentaires à 55[deg.]C et ensuite à la température ambiante pendant toute une nuit. On distille
<EMI ID=165.1>
et la solution résultante est chauffée au reflux pendant 2 heures et abandonnée pendant toute une nuit à la température ambiante. La tert-butylamine en excès est éliminée sous pression réduite (20 mm de Hg), le résidu est chauffé au bair.-marie
<EMI ID=166.1>
heures et ensuite rendu basique avec de l'hydroxyde de sodium chaud. Le mélange est refroidi à la température ambiante, traité
<EMI ID=167.1> <EMI ID=168.1>
A du trihydrate de sodium (6,26 g, 0,046 mole) dans de l'eau (26 cm<3>), on ajoute de la dibromotrifluoroacétone
<EMI ID=169.1>
dazole, point de fusion 162-164[deg.]C.
- EXEMPLE 4 -
<EMI ID=170.1>
rature ambiante pendant 5 heures. La solution est concentrée à une huile résiduelle sous pression réduite (20 mm Hg) sur de la
<EMI ID=171.1> <EMI ID=172.1>
dient en commençant avec du chloroforme. Le produit est élue ; avec'1.05" de méthanol-90^ de chloroforme. On effectue une puri-
<EMI ID=173.1> la vapeur d'eau et le résidu est recristallisé à partir d'acé-
<EMI ID=174.1>
benzaldéhyde
A une solution de S-2-phényl-3-tert-butyl-5hydroxyméthyloxazolidine (47 g, 0,2 mole) dans de la pyridine
(75 cm<3>), on. ajoute par portions du chlorure de p-toluène sulfonyle en maintenant la température interne entre 25 et 30[deg.]C. On agite le mélange pendant 2 heures après la fin de l'addition en maintenant la température entre 25 et 30[deg.]C . On ajoute de l'eau glacée (150 cet) et du carbonate de potassium (27,6 g) et
<EMI ID=175.1>
et ajoutée goutte à goutte à une solution chauffée au reflux du sel de. sodium de p-hydroxybenzaldéhyde (0,2 mole) dans du
<EMI ID=176.1>
dant 10 heures, le mélange de .réaction est concentré d'abord sous 20 mm de Hg et ensuite sous 1 mm de Hg sur de la vapeur
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
résidu est chromatographié sur de l'alumine (500 g,. activité de qualité II). Les fractions chromatographiques sont concentrées
<EMI ID=179.1>
chauffé pendant 1/2 heure sur de la vapeur d'eau, refroidi et traité par extraction à l' éther. La couche aqueuse est rendue
<EMI ID=180.1> centré à une huile qui, après cristallisation à partir d'hexa-
<EMI ID=181.1>
roacé.tone (20,2 g, 0,075 noie). La solution est chauffée pendant 45 minutes au bain-marie bouillant, refroidie, et ajoutée
<EMI ID=182.1>
née pendant 5 heures à la température ambiante. Le néthanol
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
organique est séché sur du sulfate de sodium et concentré sous
20 mm de Hg sur de la vapeur d'eau. Le résidu résultant est recristallisé à partir d'acétonitrile pour donner 7,6 g de
<EMI ID=185.1>
rométhylimidazole, point de fusion 181-182[deg.]C.
D'autres imidazoles de formule I préparés en utilisant sensiblement les mêmes modes opératoires que décrit dans les Exemples 1 à 5 sont indiqués dans le tableau suivant. Il y a lieu de comprendre que l'on utilise des corps en réaction analogues pour obtenir les imidazoles particuliers.
TABLEAU 1
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
On donne ci-après des exemples supplémentaires illustrant la préparation d'autres imidazoles de la présente invention. Toutes les parties et tous les pourcentages sont en poids, à moins d'indication contraire.
<EMI ID=191.1> <EMI ID=192.1>
de Hg sur de la vapeur d'eau ; une matière solide se sépare et est isolée par filtration. Après recristallisation à partir de
<EMI ID=193.1>
mélange est agité pendant 3 heures à la température ambiante, neutralisé avec de l'acide acétique et concentré sous pression
<EMI ID=194.1>
fusion 152-153,5[deg.]C.
<EMI ID=195.1>
butylamine en excès est éliminée par distillation sous la pression atmosphérique sur de la vapeur d' eau. Le résidu est trituré avec du nitronéthane (5 car) et la matière solide résultante est séparée par filtration. Après recristallisation à partir d'acé-
<EMI ID=196.1>
est chauffée au reflux pendant 17 heures. La tert-butylanine
en excès est éliminée par chauffage sous la pression atmosphérique pour donner un résidu solide. A ce résidu, on ajoute de
<EMI ID=197.1>
chauffé pendant 5 heures au bain-marie bouillant. La solution
<EMI ID=198.1>
rendue basique au pH 10 avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et traitée par extraction au chloroforme. L'extrait chloroforcique est concentré à une matière solide
<EMI ID=199.1>
L.
acétone (11,8 g, 0,044 mole). La solution est chauffée pendant
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
Après agitation, une matière solide se sépare, qui est isolée par filtration et lavée à l'eau. Après recristallisation à
<EMI ID=202.1>
- EXEMPLE 36 - <EMI ID=203.1>
Un mélange de salicylaldéhyde (80 g, 0,0655 mole),
<EMI ID=204.1>
est chauffé au reflux pendant toute une nuit. Les matières vo-
<EMI ID=205.1>
de la vapeur d'eau pour donner du diéthyl acétal de salicylaldéhyde qui est. Utilisé sans autre purification.
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
butylamine en excès est éliminée sous pression réduite (20 mm de Hg) et le résidu est chauffé au bain-marie bouillant avec
<EMI ID=208.1>
A du trihydrate d'acétate de sodium (5,4 g, 0,0396 mole) dans de l'eau (20 car), on ajoute de la dibronotrifluoroacétone (5,4 g, 0,02 mole). La solution est chauffée, pendant 45 minutes au bain-marie bouillant, refroidie et ajoutée à une
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
de Hg) sur de la vapeur d'eau et on ajoute de l'eau (200 cm<3>)
au résidu. La solution résultante est traitée avec de l'hydrogène sulfuré, filtrée à travers un adjuvant de filtration, traitée avec du carbonate de potassium solide jusqu'à ce qu'elle soit
<EMI ID=212.1>
méthanol-35% de chloroforme. Le solvant organique est éliminé
<EMI ID=213.1>
sidu est cristallisé à partir d' acétonitrile pour donner 0,79 g
<EMI ID=214.1> <EMI ID=215.1> l'addition, on laisse réchauffer le mélange dé réaction à la température ambiante et on le chauffe au reflux pendant 1/2 heure. Après refroidissement, on ajoute une solution de chlorure
<EMI ID=216.1>
imidazole-4-carboxylate <EMI ID=217.1>
résultante est neutralisée au pH 7 avec de l'acide chlorhydrique concentre et concentrée au bain-marie bouillant sur un
<EMI ID=218.1>
hydrique.- Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures, de l'acide chlorhydrique étant ajouté après la première heure .et la deuxième. Après concentration sous pression réduite (20mm) sur de la vapeur d'eau, on ajoute une solution aqueuse saturée <EMI ID=219.1>
traction à l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est concentré à une- comme qui par trituration avec du carbonate de sodium aqueux se solidifie et le produit solide est isolé par filtration. Après rectistallisation à partir d'acétonitrile, on
<EMI ID=220.1>
lidine
A une solution de S-2-phényl-3-tert-butyl-5-hydroxyméthyloxazolidine (12,35 g, 0,0526 mole) dans du diméthylforma-
<EMI ID=221.1>
bain-marié bouillant, le mélange est agité et refroidi à la température ambiante en 30 minutes et. ajouté à une solution de 6-chloronicotinonitrile (7,28 g, 0,0526 mole) dans du diméthyl-
<EMI ID=222.1>
pérature ambiante pendant 4 heures 1/2 et ensuite est concentré sous présion réduite. Le résidu fluide est repris dans de l'éther et lavé à l'eau. La solution éthérée est séchée et con-
<EMI ID=223.1>
imidazole brut.
<EMI ID=224.1>
marié bouillant et ensuite agitée à la température ambiante pendant 1/2 heure. Le mélange est traité par extraction au chloroforme et la couche aqueuse est rendue basique avec une
<EMI ID=225.1>
séché et concentré sous pression réduite. La matière solide blanche résiduelle est recristallisée à partir d'hexane-chlo-
<EMI ID=226.1>
qu'on l'agite jusqu'à obtention d'une solution. On laisse dis-
<EMI ID=227.1>
li. On interrompt le chauffage et on refroidit la solution de réaction dans un bain carboglace-acétone, faisant reprécipiter la matière de départ. Au mélange de réaction froid, on ajoute
<EMI ID=228.1>
0,075 mole de 0,17 g/cm<3>) goutte à goutte sous azote en agitant. Le mélange de réaction jaune est agité à froid pendant 1 heure, puis on enlève le bain d'acétone tandis qu'on ajoute du méthanol
(22 gouttes) et ensuite de l'eau (22 gouttes) . On ajoute du
<EMI ID=229.1>
une bonne agitation on filtre le mélange. On secoue le filtrat dans un entonnoir à décantation et la couche organique est' separée, sé.chée et concentrée sous pression réduite, A l'huile <EMI ID=230.1>
et le -mélange .est chauffé au bain-marie bouillant -pendant
1/2 heure. A ce moment, le pH est basique. On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que le pH soit acide et on continue le chauffage pendant 15 minutes. Le mélange est refroi-
<EMI ID=231.1>
dium et ensuite traité par extraction au chloroforme. L'extrait
<EMI ID=232.1>
A du trihydrate d'acétate de sodium (2,16 g, 0,016 mole) dans H20 (15 cet), on ajoute de la dibromotrifluoroacétone (2,16 g, 0,008 mole) et le mélange est chauffé pendant 1/2 heure au bain-marie bouillant. Après refroidissenent, on
<EMI ID=233.1>
de d'ammonium concentré (15 car). Après abandon pendant 20 heures, à la température ambiante, le méthanol est éliminé sous pression réduite (20 mm) sur de la vapeur d'eau. On ajoute une solution aqueuse concentrée de carbonate de sodium (10-cm<3>) et de l'acétate d'éthyle (50 cm<3>) à la solution concentrée. Après extraction, la couche organique est séparée, séchée sur du sulfaté de sodium et concentrée à une gomme qui est chromatographiée sur de l'alumine d'une activité de qualité II avec du chloroforme-méthanol en utilisant une technique d'élution à gradient. Les fractions contenant le produit sont combinées et concentrées à une gommé qui est dissoute dans de l'acétate d'éthyle. La solution dans l'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de carbonate de sodium, séchée et concentrée
<EMI ID=234.1>
de non-cristalline (650 mg)-.
Cette matière solide non cristalline est couverte
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
ensuite l'hexane et on triture le résidu avec de l'éther de
<EMI ID=237.1>
Ces matières solides sont combinées et dissoutes dans du benzène. Or: ajoute de l'hexane jusqu'au point de trouble et au refroidissement on obtient une matière solide. La matière solide est séchée à 66-73[deg.]C -et sous 0, 2 mm pendant 48 heures environ. La
<EMI ID=238.1>
110-120[deg.]C.
- EXEMPLE 41 -
<EMI ID=239.1>
d'un point de fusion de 315-318[deg.]C.
<EMI ID=240.1>
est refroidie à 0-4[deg.]C et traitée par portions avec du chlorure de p-toluène-sulfonyle (2,0 g, 0,01 mole). La solution refroidie est chauffée lentement à la température ambiante tandis qu'on ne.permet pas au mélange réactionnel de dépasser 30[deg.]C. Après 2,5 heures, le mélange est traité avec une solution de
<EMI ID=241.1>
(suspension à 57% dans l'huile, - 1 3 g, 0,031 mole). Après chauffage au reflux pendant 11 heures, le mélange est concentré à
<EMI ID=242.1>
<EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
traction à l'éther. La couche aqueuse est neutralisée avec du
<EMI ID=245.1> <EMI ID=246.1>
<EMI ID=247.1>
L
<EMI ID=248.1>
chauffage tandis qu'on fait barboter rapidement de l'acide chlorhydrique à travers la solution en l'agitant pendant une demi-heure, après quoi elle est chauffée au reflux pendant deux heures et demie. On continue le barbotate d'acide chlorhydrique pendant encore deux heures, suivies d'encore une heure de chauffage- au reflux et ensuite le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant tout eune nuit. On filtre le mélange et le filtrat est ensuite concentré à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'eau (150 cm<3>) et on règle le pli à 8 avec une solution saturée de carbonate de sodium.
Le mélange basique est traité à l'acétate d'éthyle et les extraits sont séchés, filtrés et concentrés sous pression réduite pour donner une matière solide qui est recristallisée à partir
<EMI ID=249.1>
tion est concentré sous-pression réduite et le résidu est chromatographié sur du gel de silice. Le produit est élué avec du chloroforme, lavé avec une solution aqueuse concentrée
<EMI ID=250.1>
<EMI ID=251.1>
.
<EMI ID=252.1>
dine anhydre (10 car), on ajoute de l'anhydride trifluoroacétique (1,26 g) par portions, en agitant. La solution de réaction est chauffée au reflux tandis qu'on l'agite pendant 4 heures et ensuite concentrée sous pression réduite. La gomme résiduelle est reprise dans de l'éthanol et une solution satu.rée de carbonate de sodium (15 cm<3>) est agitée à la température ambiante pendant 20 heures. L'éthanol est éliminé sous pression réduite et le mélange aqueux restant est traité par extraction à l'acétate d'éthyle. L'extrait est séché sur du sulfate de sodium, filtré et concentré sous pression réduite. Le verre ré-
<EMI ID=253.1>
lique est est recristallisé à partir d'éthanol-éther. La matière solide couleur de tan résultante est retransformée en sa base libre par trituration avec une solution saturée de carbonate de sodium. La base libre est extraite dans de l'acétate d'éthyle et l'extrait est séché sur du sulfate de sodium, filtré et concentré sous pression réduite. La gomme résiduelle est rectistallisée à partir d'acétonitrile pour donner 40 mg
<EMI ID=254.1>
dazole, point de fusion 174-177[deg.]C.
- EXEMPLE 44 -
<EMI ID=255.1>
Etape A
On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux sec dans une suspension de 5,0 g de 5,6,7,8-tétrahydronaphtol et de
<EMI ID=256.1>
mélange est traité par extraction à l'oxyde d'éthyle. La couche éthérée est lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium
<EMI ID=257.1> <EMI ID=258.1>
0,036 mole) goutte-à goutte. Après 3 heures à 50[deg.]C, la solution est refroidie et traitée par extraction au chloroforme. Le chloroforme est séché sur du sulfate de sodiun anhydre, filtré et concentré à une huile. L'huile est purifiée par chromato-
<EMI ID=259.1>
naphtaldéhyde
Etape C -
<EMI ID=260.1>
tert-butylanine en excès est éliminée sous pression réduite
<EMI ID=261.1>
et le mélange résultant est chauffé au reflux pendant trois heures. Le mélange acide est versé dans une solution saturée de carbonate de sodium qui est chauffée au bain-�arie bouillant avec barbotage d'azote à travers elle. Le mélange basique est traité par extraction au chloroforme, l'extrait chloroformique est séché sur du sulfate de sodium anhydre, filtré et concentré
<EMI ID=262.1>
Etape D -
A du trihydrate d'acétate de sodium (2,07 g, 0,015)
�7 <EMI ID=263.1>
saturée de carbonate de sodium. L'acétate d'éthyle est séparé, séché sur 'du sulfate de sodium anhydre, filtré et concentré.
<EMI ID=264.1>
et la solution est chauffée au bain-marie bouillant pendant
40 minutes. La solution acide chaude est versée dans une solution aqueuse saturée chaude de carbonate de sodium avec barbotage d'azote à travers elle. La solution basique est traitée par extraction au chloroforme. Le chloroforme ect séché sur du
<EMI ID=265.1>
Etape B -A une solution de trihydrate d'acétate de sodium
<EMI ID=266.1>
fluoroacétone (5,0 g); La solution est chauffée au bain-marie bouillant pendant 30 minutes. Après refroidissement à la température ambiante, cette solution est ajoutée à la solution
<EMI ID=267.1>
Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. L'huile est placée dans de l'acétonitrile pour donner 800 mg
<EMI ID=268.1>
Une solution hétérogène de monohydrate de p-méthoxy-
<EMI ID=269.1>
<EMI ID=270.1>
absorbé sur un tampon d'alumine (200 g). Le tampon est élue avec du chloroforme (2 litres), des mélanges 5% méthanol/chloroforme
<EMI ID=271.1>
<EMI ID=272.1>
méthanol (1 litre). La concentration des solutions dans les mé-
<EMI ID=273.1> <EMI ID=274.1>
leur d'eau, le résidu aqueux est refroidi et la matière solide
<EMI ID=275.1>
noie). Après agitation à 50[deg.]C pendant 3 heures, la solution est refroidie et traitée par extraction au chloroforme . L'extrait
<EMI ID=276.1> <EMI ID=277.1>
heure. La solution acide est ajoutée à une solution aqueuse saturée bouillante de carbonate de sodium avec ébullition sous azote. La solution basique est traitée par extraction au chlo-
<EMI ID=278.1>
dans de l'eau (20 en') est chauffée au reflux pendant 45 minutes. Elle est refroidie et ajoutée à une solution de 2,6-di-
<EMI ID=279.1>
saturée d'ammoniac (30 cm<3>). Après abandon à la température ambiante pendant 17 heures, la solution est concentrée à une huile. L'huile est dissoute dans de l'acétate d'éthyle et lavée avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. La solution à l'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de so-
<EMI ID=280.1> à ta température ambiante jusqu'à ce que la couleur jaune ait disparu. Les solvants sont éliminés sous pression réduite. La gomme résultante est chromatographiée sur du- gel de silice avec
<EMI ID=281.1>
Analyse :
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
ajoute 1,1 équivalent d'une diméthylamine. Cette solution est chauffée au reflux jusqu' à ce que la réaction soit conplète
<EMI ID=284.1>
Les procédés illustrés dans les Exemples 1 à 49 cidessus sont utilisés facilement pour préparer d'autres imidazoles analogues qui sont compris dans la présente invention.
- EXEMPLE 50 - <EMI ID=285.1> de sodium actif) est ajouté en une période de dix minutes à une solution agitée de S-2-phényl-3-tert-butyl-5-hydroxy.-
<EMI ID=286.1>
anhydre sous azote. On agite le mélange réactionnel à 25[deg.]C pendant 15 minutes, à 100[deg.]C pendant 15 minutes et finalement à 25[deg.]C pendant 30 minutes. La solution homogène obtenue est ajoutée goutte à goutte en une période de 60 minutes à une solution rapidement agitée de 2,4-dichloro-5-cyanopyridine
(2,0 g, 0,0126 mole) dans 20 en? de toluène anhydre à 0[deg.]C sous azote. Le mélange réactionnel hétérogène est agité rapidement
<EMI ID=287.1>
mélange de réaction est ensuite versé dans 50 cm<3> d'eau et on sépare la couche de toluène. La phase aqueuse est traitée
<EMI ID=288.1>
hydrique aqueux 1N. et agité au bain-marie bouillant pendant 5 minutes et à 25[deg.]C pendant 30 minutes. Le mélange de réaction
<EMI ID=289.1>
et refroidi dans un bain de glace. On ajoute goutte à goutte de l'hydroxyde de sodium aqueux 10N jusqu'à ce que le pH soit de 12-14 environ. Le mélange de réaction basique est traité par
<EMI ID=290.1>
miques sont combinés, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous pression réduite (25 mm). L'huile
<EMI ID=291.1>
dine fondant à 62,0-63,0[deg.]C.
B. Une solution de S-2-(3-tert-butylamino-2-hydroxypro-
<EMI ID=292.1>
toluène anhydre (100 cm<3>) est agitée rapidement à -73[deg.]C sous azote. Une solution d'hydure de diisobutylaluminium dans du
<EMI ID=293.1> ajoutée goutte à goutte en une période de 10 minutes. Le mélange de réaction hétérogène est agité à -73[deg.]C pendant 6 heu-
<EMI ID=294.1>
tion trouble est traitée par extraction au chloroforme (3x200cm�). Les extraits chloroformiques sont combinés, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous pression réduite (2( mm). L'huile résiduelle (11,4 g) est diluée avec
<EMI ID=295.1>
30 minutes'. La solution acide homogène est refroidie à 0-5[deg.]C
<EMI ID=296.1>
ce que le pH soit de 12-14 environ. La solution basique est saturée de chlorure de sodium et traitée par extraction au
<EMI ID=297.1>
combinés, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous pression réduite (25 mm) pour donner <1>1,66 g de S-2-(3-tert-butylanino-2-hydroxypropoxy)-3-chloronicotinaldéhyde sous la forme d'une huile brun clair.
C'. De l'acétate de sodium (8,66 g, 0,0636 mole) est traité avec 60 cm<3> d'eau et la solution homogène est agitée
<EMI ID=298.1>
0,0318 mole) est ajoutée en une seule portion et le mélange est
<EMI ID=299.1>
aqueuse concentrée d'hydroxyde d'ammonium (60 cm ). Le mêlante réactionnel est agité à 25[deg.]C pendant 16 heures et concentré
<EMI ID=300.1>
chloroforme (2 x 100 cm<3>), Tous les extraits sont combinés, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtres et concentrés . sous pression réduite (2( mm) pour donner 6,98 g de mousse vitreuse. On dissout cette mousse dans de l'éthanol absolu et on fi <EMI ID=301.1>
Le filtrat est concentré à un petit volume, traité avec un
<EMI ID=302.1>