KR19990047897A - Cyclosporine-containing pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성성분으로 사이클로스포린을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 그 구성성분으로서 사이클로스포린, 오일성분, 친수성 공계면활성제로 약학적으로 사용이 가능하고 상온에서 액상은 나타내는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류를 포함하며, 각 구성성분의 조성비를 적절히 조절함에 따라 외상에 현탁하여 내상의 입자경을 100㎚이하인 마이크로에멀젼을 형성한다는 특징을 가지고 있다. 본 발명의 조성물은 약학적 경구투여가 가능한 형태의 제형 즉 연질 캅셀제, 접합부를 젤라틴 벤딩으로 봉합한 경질 캅셀제나 경구용 액제로 제형화할 수 있다. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류는 약학적으로 가용화제, 침윤제, 안정화제, 정제의 코팅제나 첨가제, 좌제의 기제등 매우 광범위한 응용 범위를 가지고 있으며 특별히 자체로 계면활성화 작용이 있어 에멀젼의 안정화제로 광범위하게 사용된다. 친수성 공계면활성제로 약학적으로 사용이 가능하고 상온에서 액상은 나타내는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류 친수성 공계면활성화제로 이용한 사이클로스포린 함유 약학적 조성물를 연질캅셀제로 제형화 하는 경우에 선행기술에서 친수성 공계면활성제로 에탄올, 트랜스큐톨, 프로필렌글리콜, 글리코퓨롤, 디메틸이소소르비드를 사용하여 제조한 연질캅셀제에 비해 용제의 젤라틴 막투과에 의해 야기되는 캅셀의 외형 변화나 용제의 함량변화로 인한 약물의 침전형성 억제, 제조원가 절감에 의한 경제적 효과, 장기간 투여에 따라 올 수 있는 용제의 독성 문제등에서 뛰어난 이점을 제공하는 것을 특징으로 하고 있다.The present invention relates to a pharmaceutical composition containing cyclosporin as an active ingredient. The composition according to the present invention comprises a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers which can be used as a constituent of the cyclosporine, oil component, hydrophilic co-surfactant and the liquid phase at room temperature, It is characterized by suspending the outer phase by appropriately adjusting the composition ratio to form a microemulsion having a particle diameter of 100 nm or less. The composition of the present invention may be formulated in a pharmaceutical oral dosage form, that is, a soft capsule, or a hard capsule or an oral solution in which a junction is sealed by gelatin bending. Polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers have a very wide range of applications, such as solubilizers, wetting agents, stabilizers, tablet coatings or additives, suppository bases, and especially have their own surfactant activation properties. Widely used as stabilizer. Polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers which can be used as a hydrophilic co-surfactant and exhibit liquid at room temperature Cyclosporin-containing pharmaceutical composition used as a hydrophilic co-surfactant is formulated as a soft capsule in the prior art. Compared to the soft capsules prepared using ethanol, transcutol, propylene glycol, glycofurol, and dimethylisosorbide as co-surfactants, the drug's appearance due to the change in the appearance of the capsule caused by the gelatin membrane permeation of the solvent or the content of the solvent It is characterized in that it provides excellent advantages in suppressing precipitation formation, economic effect by reducing manufacturing cost, and toxicity problems of solvents that can come with long-term administration.
Description
본 발명은 활성물질로 사이클로스포린을 함유한 약학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 사이클로스포린, 오일성분, 친수성 공계면활성제로 폴록사머(Poloxamer) 124 및 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 물이나 인공위액과 장액 등의 외상에 녹아 온화한 교반조건하에서도 스스로 에멀젼을 형성할 수 있어 각 구성성분의 조성비를 적절히 조절함에 따라 최종적으로 형성된 에멀젼의 내상의 입자경을 100㎚ 이하까지도 용이하게 조절할 수 있다는 특징을 가지고 있다.The present invention relates to a pharmaceutical composition containing cyclosporin as an active substance. More specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising cyclosporin, an oil component, a poloxamer 124 as a hydrophilic cosurfactant, and a surfactant. The composition of the present invention can be dissolved in an external phase such as water or artificial gastric juice and intestinal fluid to form an emulsion by itself under mild agitation conditions. The particle diameter of the finally formed inner phase of the emulsion is adjusted to 100 nm or less by appropriately adjusting the composition ratio of each component. It can also be easily adjusted.
사이클로스포린은 11 개의 아미노산으로 이루어진 고분자 펩타이드 약물로서 T-세포의 성장과 분화를 억제함으로서 강력한 면역억제 활성을 나타내는 약물이다. 사이클로스포린은 1976년 보렐(Borel)등에 의해 톨리포클라디움 인플라툼 감스(Tolypocladium inflatum gams)에서 발견되어 항생제로 개발되어 오다 독성 실험 과정에 림프구 성장을 억제한다는 사실이 밝혀져 그 후 림프구에만 특이적으로 작용하여 약효를 나타낼 수 있는 유일한 면역 억제제로 장기이식분야에 새로운 지평을 연 약물로 주목을 받아 왔다. 이 약물은 임상적으로 신장, 간, 심장, 골수, 췌장, 피부, 각막 등의 장기 및 조직의 이식후에 피이식자에게서 일어나는 면역거부반응을 억제하기 위한 목적으로 사용되며, 부가적으로는 자가면역반응억제, 특히 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환에 적용되어 왔다.Cyclosporin is a polymer peptide drug consisting of 11 amino acids, and shows a strong immunosuppressive activity by inhibiting the growth and differentiation of T-cells. Cyclosporin was discovered in Tolypocladium inflatum gams by Borel et al in 1976 and developed as an antibiotic. It has attracted attention as a drug that has opened new horizons in organ transplantation as the only immunosuppressant that can show its efficacy. This drug is used clinically to suppress immune rejection in transplant recipients after transplantation of organs and tissues such as kidney, liver, heart, bone marrow, pancreas, skin and cornea. It has been applied to inhibitory reactions, especially inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis.
사이클로스포린은 11 개의 아미노산중 7 개의 아미노산이 N-메틸화된 형태로 존재하는 특이한 구조를 가지고 있으며 환상의 대칭형 구조로 극성이 매우 작아 물에 거의 녹지 않는 난용성 약물(0.04㎎/㎖ H2O, 25℃)이다. 이로 인해 생체내이용율 또한 약 30% 이내로 낮다. 또한 생체내 이용율은 환자의 담즙분비량과 지질 섭취량, 환자의 상태 등에 매우 큰 영향을 받아 환자들간의 편차가 약 5-50% 정도로 매우 크며 동일 환자에게서도 같은 치료 기간동안 큰 편차를 보인다 .Cyclosporin has a unique structure in which 7 amino acids out of 11 amino acids are present in N-methylated form. Cyclosporin is a cyclic symmetrical structure with very low polarity, so that it is almost insoluble in water (0.04 mg / ml H 2 O, 25 ℃). As a result, the bioavailability is also low, within about 30%. In addition, the bioavailability is greatly influenced by the bile secretion, lipid intake, and the condition of the patient, so that the deviation between patients is very large, about 5-50%, and the same patient has a large deviation during the same treatment period.
사이클로스포린은 투여시에 전체 흡수량의 10-27% 가 간에서 초회 통과효과를 받으며 분포반감기는 0.7-1.7 시간, 소실반감기는 6.2-23.9 시간으로서 이런 약물속도론적 파라메타들은 담즙산 배설정도, 이식수술환자의 상태와 이식장기의 종류 등에 따라 개체마다 큰 차이를 보이고 있다. 사이클로스포린의 장기간 투여로 오는 부작용으로 신독성과 간독성등이 있다. 신독성으로는 용량 의존적으로 사구체 여과율이 감소하며, 만성적으로 비가역적인 신 네프론의 소실을 일으킨다.Cyclosporin has a first-pass effect in the liver of 10-27% of the total absorption at the time of administration, with a half-life of 0.7-1.7 hours and a half-life of 6.2-23.9 hours. There is a big difference between individuals according to the condition and type of transplant organ. Side effects from prolonged administration of cyclosporin include renal and hepatotoxicity. Renal toxicity results in a dose-dependent decrease in glomerular filtration rate and a chronically irreversible loss of nephron.
이러한 사이클로스포린의 특이한 물성, 즉 난용성과 낮은 생체내이용율, 개인간 흡수율의 격차, 투약대상이 되는 환자가 간이나 신장 등 약물의 대사 및 배설에 관여하는 장기가 이식된 상태일 수 있는 점 등은 일정한 혈중농도 유지를 통한 효과적인 약효발현과 부작용 억제, 즉 이식환자의 생명유지를 위한 약물 투여계획 수립에 매우 큰 난점으로 작용하고 있다. 따라서, 상기한 바와 같은 사이크로스포린의 여러 문제점들을 개선하여 치료계수를 높이기 위한 제형적 연구들이 진행되고 있다. 이러한 제형적 연구는 주로 사이크로스포린의 가용화에 대한 연구들로서 마이크로스피어, 식물유와 계면활성제의 혼합기제, 흡착에 의한 분말 조성물, 포접 복합체나 고형 분산체 등 여러 형태가 있다. 하지만 실제 임상에 적용되는 제제로는 액제와 식물유, 계면활성제와 용제의 혼합기제에 사이클로스포린을 녹여 연질캅셀로한 제제가 있으며, 최근에는 마이크로에멀젼 농축액제 형태의 조성물을 연질캅셀화한 제형이 시판되고 있다.These specific properties of cyclosporin, that is, poor solubility and low bioavailability, the gap between the absorption rate between individuals, the point that the patient may be transplanted with organs involved in metabolism and excretion of drugs such as liver and kidney, etc. It is very difficult to develop effective drug expression and side effects by maintaining the concentration, that is, to plan the drug administration for the life support of transplant patients. Therefore, formulation studies have been conducted to improve the treatment coefficient by improving various problems of the cyclosporin as described above. These formulation studies are mainly studies of solubilization of cyclosporin, and there are various forms such as microspheres, a mixture of vegetable oil and a surfactant, a powder composition by adsorption, a clathrate complex or a solid dispersion. However, the formulations applied in actual clinical practice are prepared by dissolving cyclosporin in a mixture of liquid and vegetable oils, surfactants and solvents to form a soft capsule. Recently, a soft capsule formulation of a composition in the form of a microemulsion concentrate is commercially available. have.
마이크로에멀젼은 1943년 슐만(J. H. Schulman)에 의해 최초로 소개되어 향장품과 난용성 약물의 운송체로 연구되어 왔다. 통상의 마이크로에멀젼이란 계면활성제에 의해 형성된 두 종류 이상의 비혼화성계로 이루어진 열역학적으로 안정하고 광학적으로 투명한 유제로 내상의 입자가 100nm이하로서 일반 유제에 비해 매우 안정하여 경시변화가 적으며 작은 계면장력과 입자크기로 높은 흡수나 침투능력을 가져 특히 난용성 약물의 가용화에 큰 유용성이 있다. 그러나 마이크로에멀젼에는 많은 양의 계면활성제가 필요하며 이로 인해 장기간 투여나 적용이 필요한 경우 각 성분에 의한 점막자극성을 고려하여야 한다. 또한 1회 투여용량이 커서 실제 임상 응용에 어려움이 있었다. 따라서, 의약제제의 경우에는 실제로 두발제품이나 세정제 등 단기간 동안 피부에 적용하는 제제의 분야에서만 마이크로에멀젼이 활용되어 왔다.Microemulsions were first introduced in 1943 by J. H. Schulman and have been studied as vehicles for cosmetics and poorly soluble drugs. Conventional microemulsion is a thermodynamically stable and optically transparent emulsion composed of two or more types of immiscible systems formed by a surfactant. The particles in the inner phase are 100 nm or less, which is very stable compared to general emulsions, and has little change over time. It has a high particle size and high absorption or penetration ability, which is particularly useful for solubilizing poorly soluble drugs. However, microemulsions require a large amount of surfactants, and if this requires long-term administration or application, mucosal irritation by each component should be considered. In addition, there was a difficulty in actual clinical application because the single dose was large. Therefore, in the case of pharmaceuticals, microemulsions have been utilized only in the field of preparations that are applied to the skin for a short time, such as hair products or cleansers.
미합중국 특허 제 4,146,499호에 따른 최적의 유중수형 마이크로에멀젼의 제조방법에 의하면, 먼저 1 차 계면활성제와 이보다 더 친수성인 2 차 계면활성제를 선택하고 1 차 계면활성제와 오일을 2 차 계면활성제가 녹아 있는 외상에 가하여서 제조하는 경우에 좀 더 안정하고 다양한 조건하에서도 마이크로에멀젼의 형성이 뛰어난 투명한 마이크로에멀젼을 얻을 수 있다고 기술하고 있다. 또한 저비점의 하이드로카본류와 같은 친수성 공계면활성제로 난용성 약물을 용해시키고, 이 용액과 오일 및 계면활성제를 혼화하여 만든 오일 용액을 외상에 가해서 마이크로에멀젼을 형성시키는 이른바 마이크로에멀젼의 초유제 형태도 제시되었다.According to the method for preparing an oil-in-water type microemulsion according to US Patent No. 4,146,499, first, a primary surfactant and a more hydrophilic secondary surfactant are selected, and the primary surfactant and oil are dissolved in the secondary surfactant. It is described that a transparent microemulsion with more stable and excellent microemulsion formation under various conditions can be obtained when prepared by adding to an external wound. In addition, the so-called super emulsion type of microemulsion that dissolves poorly soluble drugs with hydrophilic co-surfactants such as low-boiling hydrocarbons, and adds an oil solution made by mixing this solution with an oil and a surfactant to the external phase to form a microemulsion. Presented.
난용성 약물인 사이클로스포린의 경우에는, 미합중국특허 제 4,388,307 호에 오일과 계면활성제 및 친수성 용제로 에탄올을 이용하여 제조한 경구용 액체 제형이 기술되어 있다. 이 제형은 최종적으로 물에 희석하여 용시 조제하여 복용하여야 하므로 환자의 복약순응도가 떨어지며 정확한 투여용량을 조절하기 어려웠을 뿐 아니라 휴대가 불편하여 평생을 투약하여야 하는 환자에게 실제 적용하기는 불가능하였다.In the case of cyclosporin, a poorly soluble drug, US Pat. No. 4,388,307 describes an oral liquid formulation prepared using ethanol as an oil, a surfactant, and a hydrophilic solvent. This formulation should be diluted and diluted with water, so that it is difficult to control the dosage, and it is difficult to control the exact dosage.
이러한 복용상의 단점을 개선하기 위하여 마이크로에멀젼 초유제 형태의 제형을 연질캅셀화한 새로운 제형이 개발되었다. 1990년 시판된 연질캅셀은 투여시 일반 에멀젼을 형성하는 제제로서 환자가 복용하는데 획기적인 편리함을 가져 왔으나 환자의 음식 섭취상태, 담즙산배설정도, 위장관기능 등에 의한 복용시마다 또는 환자에 따라 사이클로스포린의 흡수편차가 매우 커서 빈번히 혈중농도를 체크해야 하는 등의 문제가 있었다. 이와같은 문제를 해결하기 위하여 최근에 마이크로에멀젼을 이용한 사이클로스포린 제제를 개발하였다. 이 제제는 종전 제제에 비해 생체이용율의 증가와 더불어 환자의 섭취음식이나 담즙산 배설상태 등에 의하여 거의 영향이 없어 한층 혈중농도 예측이 가능해져 환자의 최저 혈중농도 (trough level)를 빈번히 점검하지 않아도 되는 잇점을 가지고 있다.To remedy this drawback, new formulations have been developed that softencapsulate the formulation in the form of a microemulsion colostrum. The soft capsule marketed in 1990 is a formulation that forms a general emulsion when administered, which has brought a great convenience for the patient to take.However, the absorption deviation of cyclosporin is different depending on the patient's food intake, bile acid set up, gastrointestinal function, etc. There was a problem such as having to check the blood concentrations very frequently. In order to solve this problem, cyclosporin preparations using microemulsions have recently been developed. Compared to the previous formulations, this formulation has an increased bioavailability and little effect on the patient's ingested food or bile acid excretion status, which makes it possible to predict the blood level further. Therefore, it is not necessary to check the minimum trough level of the patient frequently. Have
그러나 친수성 성분으로 에탄올을 함유하는 사이클로스포린 연질캅셀제의 경우에는 사이클로스포린을 충분히 가용화시키기 위하여 에탄올을 다량 함유하여야 하고, 이 에탄올은 상온에서도 캅셀제의 젤라틴 피막을 투과하여 휘발하여 경시적으로 에탄올의 함량이 저하하게 된다. 그 결과, 저온에서 보관하거나 장기간 동안 상온에서 보관시에는 사이클로스포린이 결정으로 석출하게 된다. 즉 에탄올의 함량변화로 인한 조성비의 변화와 결정석출로 인해 투여환자에게서 생체내이용율의 변화를 가져오게 되어 신뢰성있는 동일한 치료효과를 얻을 수 없게 된다. 이에 따라 유통기간중에 연질캅셀제로 부터 저비점의 에탄올이 휘발하는 것을 방지하기 위한 방법으로 알루미늄 박발포고 포장과 같은 특수포장을 하는데 이러한 포장을 하더라도 휘발에 의한 경시적 에탄올 함량변화를 완전히 억제하기는 불가능하여 결국 생체내이용율의 변화를 가져오게 되고, 이러한 특수포장은 제조원가 및 약가상승의 요인이기도 하다.However, in the case of cyclosporin soft capsules containing ethanol as a hydrophilic component, it is necessary to contain a large amount of ethanol in order to sufficiently solubilize the cyclosporin. do. As a result, cyclosporine precipitates as a crystal when stored at low temperature or at room temperature for a long time. That is, due to the change in composition ratio and crystallization due to the change in the content of ethanol, the change in the bioavailability of the patient can not be obtained, and thus the same reliable therapeutic effect cannot be obtained. Accordingly, in order to prevent volatilization of low-boiling ethanol from the soft capsule during the distribution period, special packaging such as aluminum thin-packed packaging is impossible. Even with such packaging, it is impossible to completely suppress ethanol content change due to volatilization. As a result, the bioavailability is changed, and such a special packaging is also a factor of the increase in manufacturing cost and drug price.
친수성 공계면활성제로 에탄올을 사용할 때의 상기 언급한 바와 같은 단점을 개선하기 위해서 비-에탄올 성분을 친수성 공계면활성제로 사용하는 방법이 또한 제안되었다. 미합중국 특허 제 5,342,625 호에 따르면 에탄올을 사용하는 제제의 상기 언급한 바와 같은 단점을 개선한 마이크로에멀젼 초유제 형태의 조성물로 이를 연질캅셀화한 제형을 기술하였다. 이 특허에 따르면 친수성 공계면활성화제로 저분자량의 모노- 또는 폴리-옥시-알칸디올의 약제학적으로 허용되는 C1-5알킬 또는 테트라하이드로푸르푸릴 디- 또는 부분-에테르, 예를들면 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르[예: 트랜스큐톨(Transcutol)] 또는 테트라하이드로푸르푸릴알콜 폴리에틸렌글리콜에테르[예: 글리코퓨롤(Glycofurol)] 또는 1,2-프로필렌글리콜을 친수성 성분으로 사용하며, 이에 대한 친수성 보조용제로 에탄올을 사용하는 마이크로에멀젼 농축액 형태의 약제학적 조성물이 기술되어 있다. 그러나, 이러한 친수성 공계면활성제들은 모두 그의 구조내에 알콜기(-OH)를 포함하는 글리콜류로서, 이와 같은 -OH 기 함유 글리콜들은 흡습성이 강하여 공기중의 수분을 흡수할 뿐 아니라 젤라틴 피막에 대한 막투과성이 높아 연질캅셀제로 제형화하는 데는 문제가 있다. 특히 연질캅셀의 제조시, 성형과 건조과정에서 캅셀피막에 존재하는 수분이 흡습성 용제량의 20% 까지도 캅셀 충전물로 흡수되어 조성비의 변화가 일어나며 건조과정에서 다시 수분이 조성물의 구성성분과 함께 젤라틴 피막으로 분배되어 외피를 통해 휘발하게 된다. 이로 인해 초기에 성분 조성비가 크게 바뀌게 되며 또한 이러한 과정중에 성상의 변화를 일으켜 생산수율 또한 크게 떨어지는 문제점을 안고 있다.A method of using a non-ethanol component as a hydrophilic cosurfactant has also been proposed in order to alleviate the above mentioned disadvantages when using ethanol as a hydrophilic cosurfactant. U. S. Patent No. 5,342, 625 describes a formulation in which it is soft-encapsulated with a composition in the form of a microemulsion colostrum that ameliorates the above-mentioned disadvantages of formulations using ethanol. According to this patent, pharmaceutically acceptable C 1-5 alkyl or tetrahydrofurfuryl di- or partial-ethers of low molecular weight mono- or poly-oxy-alkanediols as hydrophilic cosurfactants such as diethylene glycol Monoethyl ether (e.g. Transcutol) or tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether (e.g. Glycofurol) or 1,2-propylene glycol is used as a hydrophilic component and as a hydrophilic co-solvent Pharmaceutical compositions in the form of microemulsion concentrates using ethanol are described. However, all of these hydrophilic co-surfactants are glycols containing an alcohol group (-OH) in their structure, and these -OH group-containing glycols are highly hygroscopic, so as not only to absorb moisture in the air, but also to the gelatinous membrane. High permeability has a problem in formulating a soft capsule. Particularly, during the manufacture of soft capsules, moisture in the capsule film during the molding and drying process is absorbed up to 20% of the amount of hygroscopic solvent into the capsule filling, resulting in a change in composition ratio. And then volatilized through the skin. As a result, the composition ratio of the composition is greatly changed at the initial stage, and also causes a change in properties during the process, which has a problem in that the production yield is also greatly reduced.
또한 이들 용제는 젤라틴 피막에 대한 연화작용이 있어 열과 수분에 대한 젤라틴 캅셀의 외형상 안정성이 크게 떨어지는 제형상의 문제점을 수반한다. 더욱이 프로필렌글리콜이나 글리세린과 같이 젤라틴의 가소제로 사용되는 용제의 경우에는 이런 문제는 더욱 심각하게 나타난다. 이로 인해서 프로필렌글리콜의 경우는 주용제로서의 사용이 극히 제약되어지는데, 일반적으로 충전물의 5% 정도까지, 많게는 젤라틴 피막의 경화작용이 있는 물질과 함께 사용하여 10% 정도까지 사용이 가능하며, 그 이상의 경우는 젤라틴 피막의 외형상 안정성이 크게 떨어지게 된다.In addition, these solvents have a softening effect on the gelatine coating, thus accompanied by a problem in the formulation that the appearance stability of the gelatine capsule against heat and moisture is greatly reduced. Moreover, this problem is more serious in the case of solvents used as plasticizers for gelatin, such as propylene glycol and glycerin. For this reason, the use of propylene glycol is extremely limited as a main solvent. Generally, up to 5% of the filler and up to 10% of the propylene glycol can be used together with a material having a hardening effect on the gelatinous coating. In this case, the appearance stability of the gelatinous coating is greatly reduced.
이러한 단점을 개선하기 위한 방법으로, 대한민국 특허원 제 94-13945 호에서는 친수성 공계면활성제, 즉 공계면활성제로 디메틸이소소르비드를 사용한 사이클로스포린 연질캅셀 조성물(상품명: Neoplanta)이 기술되어 있다. 이 특허에 의하면 디메틸이소소르비드를 친수성 용매로 사용할 경우 선행기술에서 사용된 친수성 공계면활성제에 비해 연질캅셀에 대한 막투과성이 거의 없어서 연질캅셀에 대한 외형이나 내용물의 함량변화가 없다는 이점을 제공한다고 서술하고 있다.As a method for improving this disadvantage, Korean Patent Application No. 94-13945 discloses a hydrophilic cosurfactant, ie, a cyclosporin soft capsule composition (trade name: Neoplanta) using dimethylisosorbide as a cosurfactant. According to this patent, the use of dimethylisosorbide as a hydrophilic solvent provides the advantage that there is little membrane permeability to soft capsules compared to the hydrophilic co-surfactants used in the prior art, thus changing the appearance or content of soft capsules. It is describing.
디메틸이소소르비드는 상품명이 아라솔브(Arlasolve)로 시판되며 화학명이 1,4:3,6 -디안하이드로-2,5-디메틸-D-글루시톨인 화합물로 통상 경피흡수촉진제로서 사용되어 약학적 외용연고나 로숀제 등의 향장품 등에 그 사용이 국한되어온 용제이다.Dimethylisosorbide is commercially available under the trade name Arlasolve, and has the chemical name 1,4: 3,6-dianhydro-2,5-dimethyl-D-glucitol. It is a solvent that has been limited to cosmetics such as external ointments and lotions.
상기 언급한 바와 같이, 통상의 마이크로에멀젼 조성물은 일반 에멀젼에 비해 많은 양의 계면활성화제를 필요로 하며, 사이클로스포린과 같이 조직이나 기관의 이식 후에 평생을 투약하여야 하는 약물의 경우는 약물 자체의 독성 뿐 아니라 제형의 제조에 사용되는 용제 및 계면활성화제 등 각 첨가제의 장기 투여에 의한 독성 또한 고려해야 할 사항이다. 선행기술에서 사이클로스포린의 제형화에 이용되었던 각 계면활성제 성분들의 흰쥐에 대한 급성독성치인 LD50치를 살펴보면 디메틸이소소르비드의 경우 LD50(랫트, 경구)이 5.63㎖/㎏, 크레모포아 RH40 의 경우는 LD50(랫트, 경구)이 >16g/㎏, 글리코퓨롤의 LD50(마우스, 정맥내주사)은 3.5㎖/㎏, 프로필렌글리콜의 LD50(랫트, 경구)은 21-33.7g/㎏ 이며, 상대적으로 이미 독성이 잘 알려져 있는 유기용제의 경우 아세토니트릴의 LD50(랫트, 경구)은 3.8g/㎏, 아세톤의 LD50(랫트, 경구)은 10.7㎖/㎏, 벤젠 LD50(랫트, 경구)은 3.8 ml/㎏, 톨루엔의 LD50(랫트, 경구)은 7.53g/㎏, 이소프로판올의 LD50(랫트, 경구)은 5.8g/㎏, 부탄올의 LD50(랫트, 경구)은 4.36g/㎏ 이다. 이러한 LD50치로 비교하여 볼 때 상대적으로 디메틸이소소르비드의 독성은 일반 유기용제의 수준으로 장기적인 경구적용에 문제점이 있을 것으로 예상된다. 더욱이 특허에 의하면 사이클로스포린의 충분한 가용화를 위하여 디메틸이소소르비드를 사이클로스포린에 대해 중량비로 4 배까지 사용하고 있다. 이는 약물을 이식환자의 평생에 걸쳐 투약하여야 한다는 면에서 심각하게 고려해야 할 사항이다.As mentioned above, conventional microemulsion compositions require a greater amount of surfactant than conventional emulsions, and in the case of drugs that require lifetime administration after transplantation of tissues or organs, such as cyclosporin, the drug itself is toxic. In addition, the toxicity by long-term administration of each additive, such as solvents and surfactants used in the formulation of the formulation is also a consideration. When in the prior art for each hit acute toxicity to rats of the surfactant component LD 50 value look-dimethyl isosorbide that was used for the formulation of cyclosporin LD 50 (rat, oral administration) For the 5.63㎖ / ㎏, Crescent blanket ah RH40 LD 50 (rat, oral) is> 16 g / kg, glycopurol LD 50 (mouse, intravenous injection) is 3.5 ml / kg, and propylene glycol LD 50 (rat, oral) is 21-33.7 g / kg. For the relatively well known toxic organic solvents, acetonitrile LD 50 (rat, oral) is 3.8 g / kg, acetone LD 50 (rat, oral) is 10.7 ml / kg, benzene LD 50 (rat, Oral) is 3.8 ml / kg, toluene LD 50 (rat, oral) is 7.53 g / kg, isopropanol LD 50 (rat, oral) is 5.8 g / kg, butanol LD 50 (rat, oral) is 4.36 g / Kg. Compared with the LD 50 value, the toxicity of dimethyl isosorbide is expected to be problematic for long-term oral application at the level of general organic solvent. Moreover, the patent uses up to four times the weight ratio of dimethylisosorbide to cyclosporin for sufficient solubilization of the cyclosporin. This is a serious consideration in that the drug must be administered throughout the life of the transplant patient.
디메틸이소소르비드를 사용한 사이클로스포린 연질캅셀 조성물의 경우, 기존의 기술에 따르는 산디문 네오랄(Sandimmun Neoral)과 동등한 충분한 약물 흡수 및 제제중의 약물의 침전방지를 위한 충분한 가용화효과를 얻기 위해서는 주약에 대한 용제의 비가 상대적으로 많아야 한다는 단점을 가지고 있다. 이는 단위투여량의 증가, 즉 복용단위의 증가를 의미하는데 사이클로스포린 단위중량당 4 배까지의 친수성 공계면활성제, 즉 디메틸이소소르비드를 사용하고 있으며 이에 따라 복용단위가 증가하여 사이클로스포린 100㎎ 캅셀인 네오플란타의 경우 복용단위의 총량이 약 1270㎎ 으로 기존의 기술에 따르는 제형(산디문 네오날)에 비해 단위복용량이 약 1.2 배까지 증가하는 복용상의 단점을 가지고 있다.In the case of a cyclosporin soft capsule composition using dimethylisosorbide, it is necessary to obtain sufficient solubilization effect for sufficient drug absorption and prevention of precipitation of drug in the formulation, which is equivalent to Sandimmun Neoral according to the existing technology. The disadvantage is that the ratio of the solvent should be relatively high. This means an increase in the unit dosage, that is, an increase in the dosage unit, which uses up to four times the hydrophilic cosurfactant, dimethylisosorbide, per unit weight of cyclosporine, and thus the dosage unit is increased so that Neople, which is a cyclosporine 100 mg capsule, is used. In Lanta, the total dosage of the dosage unit is about 1270 mg, which has a disadvantage in that the dosage is increased by about 1.2 times compared to the formulation according to the existing technology (Sandimun Neonal).
이에 본 발명자들은 상기한 바와 같은 선행기술의 여러가지 제형상의 단점을 보완하여 사이클로스포린 함유 조성물로서 연질캅셀의 제형화에도 적합하고 보다 적은 독성과 복용단위로 신뢰성 있는 약물 투약계획을 수립하기 위하여 여러 가지의 친수성 공계면활성제 및 오일, 계면활성제를 사용하여 사이클로스포린을 제제화시켜 그의 안정성 및 생체내이용율 등을 검토하여 보았다. 그 결과, 사이크로스포린을 함유하는 조성물에서 친수성 공계면활성제로 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류를 첨가한 혼합물을 사용하는 경우에 상기한 바와 같은 목적을 달성하고 선행기술이 가지는 여러 가지 단점이 개선될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.Accordingly, the present inventors have been made in order to supplement the disadvantages of the various formulations of the prior art as described above, and to make a reliable drug dosage plan suitable for the formulation of the soft capsule as a cyclosporine-containing composition and with less toxicity and dosage unit. Cyclosporin was formulated using a hydrophilic cosurfactant, an oil and a surfactant, and its stability and bioavailability were examined. As a result, when using a mixture containing polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers as hydrophilic cosurfactants in a composition containing cyclosporin, the above-mentioned object is achieved and several disadvantages of the prior art It was confirmed that this could be improved and the present invention was completed.
도 1 은 실험예 1 에 따라 측정된 것으로, 시판되는 사이클로스포린 제제(Sandimmun)와 본 발명에 따라 제조한 사이클로스포린-함유 약학적 조성물(시험제제)를 개에 투여한 후에 전혈중의 사이클로스포린의 농도를 비교하여 나타낸 그래프이다(: 시판제제 투여후의 전혈중의 사이클로스포린의 농도,: 시험제제 투여후의 전혈중의 사이클로스포린의 농도).1 is measured according to Experimental Example 1, comparing the concentration of cyclosporin in whole blood after administration of a commercially available cyclosporin preparation (Sandimmun) and a cyclosporin-containing pharmaceutical composition (test formulation) prepared according to the present invention Is a graph : Concentration of cyclosporin in whole blood after the administration of a commercially available formulation, : Concentration of cyclosporin in whole blood after test agent administration.
따라서, 본 발명은 사이클로스포린, 친수성 공계면활성제로서 상온에서 액상은 나타내는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류를 첨가한 혼합물, 오일 성분 및 계면활성제를 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물로서, 최종적으로 연질캅셀제로 제형화하였을 경우 선행기술에 따르는 상기 언급한 여러 문제점을 개선한 조성물에 관한 것이다.Accordingly, the present invention relates to a cyclosporine-containing pharmaceutical composition comprising a cyclosporin, a mixture containing an oil component and a surfactant added with polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers which are liquid at room temperature as a hydrophilic cosurfactant. Finally, the present invention relates to a composition which improves the above-mentioned problems according to the prior art when formulated into a soft capsule.
더욱 구체적으로, 본 발명은 (1) 활성성분으로서 사이클로스포린, (2) 친수성 공계면활성제로서 상온에서 액상은 나타내는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류 (3) 오일성분으로서 중급 지방산의 트리글리세라이드와 모노- 및 디-글리세라이드 와 모노 및 디 아세틸레이티드 모노그리세라이드 중의 단일 성분 혹은 이들의 혼합물 및 (4) 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.More specifically, the present invention relates to (1) cyclosporine as the active ingredient, (2) polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers having a liquid phase at room temperature as a hydrophilic cosurfactant, and (3) triglycerides of intermediate fatty acids as oil components. A pharmaceutical composition comprising mono- and di-glycerides and a single component or mixtures thereof in mono and diacetylated monoglycerides and (4) surfactants.
본 발명에 따르는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물에서 첫 번째 필수성분인 활성성분으로 사용되는 물질은 사이클로스포린이다. 사이클로스포린은 11 개의 아미노산으로 이루어진 약리학적으로 유용한 면역억제작용을 가지고 있는 환상의 펩타이드성 약물로서 본 발명에 따르는 사이클로스포린에는 그 구성 아미노산 잔기의 구조에 따라 사이클로스포린 A, B, C, D 및 G 등이 있으나, 실제로 약리학적 활성과 임상적 사용예가 가장 잘 밝혀져 있는 사이클로스포린 A 가 가장 바람직하게 사용된다.In the cyclosporine-containing pharmaceutical composition according to the present invention, the first essential ingredient is a cyclosporin. Cyclosporin is a cyclic, pharmacologically useful immunosuppressive drug of 11 amino acids. Cyclosporines according to the present invention include cyclosporin A, B, C, D and G, depending on the structure of its constituent amino acid residues. Indeed, cyclosporin A, in which pharmacological activity and clinical use is best known, is most preferably used.
본 발명의 조성물의 두 번째 필수성분은 친수성 공계면활성제이다. 본 발명의 사이클로스포린 함유 약학적 조성물에서 친수성 공계면활성제로 사용되는 것은 상온에서 액상을 나타내는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류들 이다.The second essential ingredient of the composition of the present invention is a hydrophilic cosurfactant. The hydrophilic cosurfactants used in the cyclosporine-containing pharmaceutical compositions of the present invention are polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers which are liquid at room temperature.
본 발명에 따르는 친수성 공계면활성제로 상온에서 액상은 나타내는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 일반식이 HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH, a=12,b=20으로 표현되는 분자량 2090∼2360의 고분자 물질로 오일상과 수상에 잘 녹는 양친매성을 나타내는 물질이다. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 약학적으로는 가용화제, 침윤제, 안정화제, 정제의 코팅제나 첨가제, 좌제의 기제등 매우 광범위한 응용 범위를 가지고 있다. 더욱이 자체가 계면활성 작용이 있어 에멀젼의 안정화제로 광범위하게 사용되며 정맥주사용 지질 수액제나 점안제에도 적용이 가능한 안전도가 매우 높은 물질이다. 약학적으로 사용이 가능한 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 평균분자량에 따라 124, 188, 237, 338, 407등이 있으며 상온에서 액상을 나타내는 것으로 124가 있다. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로 124는 상업적으로 Pluronic L44(BASF), Synperonic PE/L 44(ICI)등으로 생산되고 있으며 그외에도 상온에서 액상을 나타내는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로는 Pluronic L10, Pluronic L31, Pluronic L35, Pluronic L121, Pluronic L122, Pluronic 31R1, Synperonic NP8, Synperonic NP 10, Synperonic OP3,Synperonic OP8, Synperonic OP12.5등 다양한 종류가 있다. 상온에서 액상을 나타내는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 특히 연질캅셀의 젤라틴과 반응하지 않는 불휘발성의 안정한 용제 사용이 가능하여 상온에서 보관시에나 연질캅셀 제조시의 고온조건에서도 휘발하지 않아 보관과 제조과정에서 제제의 안정성을 확보할 수 있는 성분이다. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 그 계열에 따라 조금은 다른 특성을 가지고 있으나 증발시작점은 260℃ 로 온도에 대해 안정하며, 사이클로스포린의 제형화에 사용되는 다른 용제와 비교하여 볼 때 인습성이 없는 물질로 젤라틴 막의 용해나 투과, 증발에 따르는 조성비의 변화 등이 전혀 없는 물질이다.The polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer exhibiting a liquid phase at room temperature with the hydrophilic cosurfactant according to the present invention is a general formula HO (C 2 H 4 O) a (C 3 H 6 O) b (C 2 H 4 O ) AH, a high molecular weight 2090 to 2360 represented by a = 12, b = 20, is an amphiphilic material that is well soluble in oil and water. Polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers have a very wide range of applications, such as solubilizers, wetting agents, stabilizers, tablet coatings and additives, and suppository bases. Moreover, since it has a surfactant activity, it is widely used as a stabilizer for emulsions and is a very safe material that can be applied to intravenous lipid infusions or eye drops. The pharmaceutically usable polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers are 124, 188, 237, 338, 407, etc. according to the average molecular weight, and 124 is the liquid phase at room temperature. Polyoxyethylene-Polyoxypropylene Block Copolymer 124 is commercially produced with Pluronic L44 (BASF), Synperonic PE / L 44 (ICI), etc. In addition, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer which shows liquid phase at room temperature There are various types of sieves such as Pluronic L10, Pluronic L31, Pluronic L35, Pluronic L121, Pluronic L122, Pluronic 31R1, Synperonic NP8, Synperonic NP 10, Synperonic OP3, Synperonic OP8, Synperonic OP12.5. The polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, which exhibits a liquid state at room temperature, is capable of using a nonvolatile stable solvent that does not react with the gelatin of the soft capsule, and thus does not volatilize even at high temperature during storage at room temperature or during the manufacture of the soft capsule. It is a component that can ensure the stability of the formulation during the manufacturing process. Polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers have slightly different properties depending on their series, but the evaporation starting point is 260 ° C, stable to temperature, and the moisture content is comparable to that of other solvents used in the formulation of cyclosporine. It does not have any change in composition ratio due to dissolution, permeation or evaporation of gelatin membrane.
상온에서 액상을 나타내는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 친수성 공계면활성제를 선택함으로써 사이클로스포린에 대한 충분한 가용화 효과가 제공될 수 있을 뿐 아니라 용제의 젤라틴 막투과에 따라 야기되는 캅셀의 외형 변화나 용제의 함량 변화, 장기간 투여에 따라 올 수 있는 용제의 독성 문제 등을 해결한다는 잇점이 제공된다.By selecting a hydrophilic cosurfactant for the polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer exhibiting liquid phase at room temperature, not only can it provide sufficient solubilization effect on cyclosporine, but also changes in the appearance of the capsule caused by the gelatin membrane penetration of the solvent. Advantages are provided to address solvent content changes and solvent toxicity issues that may result from long-term administration.
또한 상온에서 액상을 나타내는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 친수성 공계면활성제로 사용하기 때문에, 단순히 용제로 사용되는 것일 뿐이고 실제로 계면활성작용은 없는 에탄올, 프로필렌글리콜, 트랜스큐톨, 글리코퓨롤, 디메틸이소소르비드 등을 공계면활성제로 사용하는 선행기술의 제제에 비해 마이크로에멀젼의 형성이 더욱 용이하다. 따라서, 이러한 관점에서 볼 때 본 발명에 따르는 사이클로스포린-함유 약학적 조성물은 변화가 심한 환자의 위장관 조건에서 선행기술에 따르는 마이크로에멀젼 초유체보다 훨씬 더 유리하고 안정한 마이크로에멀젼을 형성할 수 있다.In addition, since the polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer showing a liquid phase at room temperature is used as a hydrophilic co-surfactant, ethanol, propylene glycol, transcutol, glycofurol, The formation of microemulsions is easier than in the prior art formulations using dimethylisosorbide or the like as cosurfactant. Thus, from this point of view, the cyclosporin-containing pharmaceutical composition according to the present invention can form a much more advantageous and stable microemulsion than the microemulsion superfluid according to the prior art in gastrointestinal tract conditions of patients with severe changes.
본 발명에 따른 사이클로스포린 함유 약학적 조성물에서 사이클로스포린에 대한 친수성 공계면활성제의 조성비는 중량기준으로 바람직하게는 1:0.5-5, 더욱 바람직하게는 1:1-3 으로 하는 것이 적합하다.In the cyclosporine-containing pharmaceutical composition according to the present invention, the composition ratio of the hydrophilic cosurfactant to cyclosporin is preferably 1: 0.5-5 by weight, more preferably 1: 1-3.
본 발명의 조성물에 함유되는 세 번째 필수성분은 오일성분이다. 본 발명의 조성물에서 오일성분으로는 중급 지방산의 트리글리세라이드와 모노- 및 디-글리세라이드 와 모노 및 디 아세틸레이티드 모노그리세라이드 중의 단일 성분 혹은 이들의 혼합물이 사용된다.The third essential ingredient contained in the composition of the present invention is an oil component. In the composition of the present invention, as the oil component, a single component or a mixture of triglycerides and mono- and di-glycerides and mono and diacetylated monoglycerides of intermediate fatty acids is used.
이러한 오일중에서 중급 지방산의 트리글리세라이드로서는 탄소수 8 내지 10의 포화지방산의 트리글리세라이드를 사용할 수 있다. 이러한 중급 지방산의 트리글리세라이드 형태의 오일은 일반 식물성 오일보다 많은 이점을 제공한다. 즉 중급 지방산의 트리글리세라이드는 산화에 대한 낮은 감수성, 식물성 오일의 밀도보다 높고 물의 밀도에 가까운 0.94-0.95 의 밀도를 보유하여 유제의 형성시 일반 유제보다 더욱 안정한 유제를 얻을 수 있다. 또한 식물성 오일보다 소수성이 낮아 약물의 가용화 능력이 일반 오일보다 더욱 뛰어나 동일한 조건에서 조성물의 점도를 크게 증가시키지 않은 채 더욱 높은 약물농도를 얻을 수 있다. 이는 사이클로스포린과 같이 투여용량이 커서 캐리어에 대한 약물농도가 10% 정도로 높으며 동시에 매우 극성이 낮아 난용성인 약물에 적용하기에 매우 적절한 오일이라고 할 수 있다. 이러한 중급 지방산의 트리글리세라이드는 상품명 세폴 (SEFOL) 860, 세폴 (SEFOL) 870,세폴 (SEFOL) 880, 미글리올 (MIGLYOL) 810, 미글리올 (MIGLYOL) 812,미글리올 (MIGLYOL) 818등으로 시판된다.As such triglycerides of intermediate fatty acids, triglycerides of saturated fatty acids having 8 to 10 carbon atoms can be used. Oils in the triglyceride form of these intermediate fatty acids offer many advantages over common vegetable oils. That is, triglycerides of intermediate fatty acids have a low sensitivity to oxidation, a density of 0.94-0.95 that is higher than that of vegetable oils and close to the density of water, thereby obtaining a more stable emulsion than a general emulsion in forming an emulsion. In addition, the hydrophobicity is lower than that of vegetable oils, so that the solubilizing ability of the drug is better than the general oil, it is possible to obtain a higher drug concentration without significantly increasing the viscosity of the composition under the same conditions. This is an oil that is very suitable for application to poorly soluble drugs because of its high dosage, such as cyclosporin, which has a high drug concentration of about 10% and a very low polarity. Triglycerides of these intermediate fatty acids include: SEFOL 860, SEFOL 870, SEFOL 880, MIGLYOL 810, MIGLYOL 812, MIGLYOL 818, etc. Is commercially available.
한편 오일 성분으로 모노- 디-글리세라이드를 사용할 수 있는데 모노- 및 디-글리세라이드는 지방산의 글리세롤 모노- 와 디- 에스터 혼합물로서 모노글리세라이드가 적게는 40% 이상을 함유하며 바람직하게는 90%이상을 함유하는 형태의 오일이다. 또한 사이클로스포린의 약물 흡수를 조절할 목적으로 지방산의 탄소수가 18인 모노글리세라이드가 주성분인 모노- 및 디-글리세라이드를 사용할 수 있는데 이는 상품명 GMO AV1[Croda co.], ATMOS 300[ICI co.], GMOrphic-80[EASTMAN co.] 등으로 시판되고 있다.On the other hand, mono-di-glycerides can be used as oil components. Mono- and di-glycerides are glycerol mono- and di-ester mixtures of fatty acids, containing at least 40% of monoglycerides, preferably 90%. It is an oil of the form containing the above. It is also possible to use mono- and di-glycerides whose main components are monoglycerides having 18 carbon atoms of fatty acid for the purpose of regulating the drug absorption of cyclosporin, which are trade names GMO AV1 [Croda co.], ATMOS 300 [ICI co.], Commercially available as GMOrphic-80 [EASTMAN co.].
한편 오일 성분으로 디 아세틸레이티드 모노그리세라이드를 사용할 수 있는데 모노 및 디 아세틸레이티드 모노그리세라이드는 트리아세틴과 트리글리세라이드의 에스터반응화합물로서 그 지방산의 종류가 C16과 C18,C18-1로 이루어지며 각종 식품의 첨가제나 약학적으로는 가소제로 사용된다. 상품명으로는 Mivacet 9-40, Mivacet 9-45등이 있다.Diacetylated monoglycerides can be used as oil components. Mono and diacetylated monoglycerides are ester reaction compounds of triacetin and triglycerides, and the fatty acids are C 16 , C 18 , and C 18-1. It is composed of various food additives or pharmacologically used as a plasticizer. Trade names include Mivacet 9-40 and Mivacet 9-45.
본 발명의 조성물에서 오일성분으로는 상기 예시된 오일들중의 어느 하나의 오일을 단독으로 사용하거나, 둘 이상의 오일성분을 혼합하여 사용할 수 있다As the oil component in the composition of the present invention, any one of the oils exemplified above may be used alone, or two or more oil components may be mixed and used.
본 발명에 따른 사이클로스포린 함유 약학적 조성물에서 사이클로스포린에 대한 오일성분의 조성비는 중량기준으로 바람직하게는 1:0.5-5, 더욱 바람직하게는 1:1-3 로 하는 것이 적합하다.In the cyclosporin-containing pharmaceutical composition according to the present invention, the composition ratio of the oil component to the cyclosporin is preferably 1: 0.5-5, more preferably 1: 1-3 by weight.
본 발명에 따르는 사이클로스포린-함유 약학적 조성물에서 네 번째 필수성분은 계면활성제이다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 계면활성제는 약학적으로 허용되며 오일성분 및 친수성 공계면활성제 성분과 혼화하여 외상중에서 온화한 교반조건하에서도 에멀젼의 형성이 가능하며 그 성분비를 조절함에 따라 내상의 입자를 100㎚ 이하까지도 조절이 가능한 약학적으로 허용되는 계면활성제이면 어느 것이나를 사용할 수 있다. 이러한 목적하에서 바람직하게 사용될 수 있는 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르류, 폴리에틸렌글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르류, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 에스테르기 전달반응 생성물류등이다. 이들중에서 특히 본 발명의 조성물에서 바람직하게 사용될 수 있는 계면활성제로는 상품명 솔루톨(Solutol; BASF)로 시판되는 폴리에틸렌글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르류, 상품명 트윈(Twin; Lippo Chem.)으로 시판되는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 상품명 크레모포어(Cremophor; BASF)로 시판되고 있는 피마자유와 에틸렌옥사이드의 반응생성물, 상품명 라브라필(Labrafil, Etablissement Gattefosse)로 시판되고 있는 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 에스테르화 반응생성물등이 있다.In a cyclosporin-containing pharmaceutical composition according to the invention, the fourth essential ingredient is a surfactant. Surfactants that can be used in the compositions of the present invention are pharmaceutically acceptable and can be mixed with oil and hydrophilic cosurfactant components to form emulsions under mild agitation conditions in the trauma and to control the particle size of the inner phase as the component ratio is controlled. Any pharmaceutically acceptable surfactant that can be adjusted to 100 nm or less can be used. Surfactants that can be preferably used for this purpose include polyoxyethylene glycolated natural or hydrogenated vegetable oils, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene alkyl ethers, polyethylene glycol mono- and Di-fatty acid esters, ester group transfer reaction products of natural vegetable oil triglycerides and polyalkylene polyols. Among these, surfactants which can be preferably used in the composition of the present invention are polyethylene glycol mono- and di-fatty acid esters sold under the trade name Solutol (BASF), sold under the trade name Twin (Lippo Chem.). Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, the reaction product of castor oil and ethylene oxide sold under the trade name Cremophor (BASF), and the natural vegetable oil triglycol sold under the trade name Labrafil (Etablissement Gattefosse). Esterification reaction products of cerides with polyalkylene polyols.
본 발명에 의하여 더욱 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류과 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 에스테르 전달반응 생성물을 계면 활성화제로 사용할 수 있다. 예를들면 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류로는 공지되어 시판되는 Cremophor RH 60, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Cremophor A, Cremophor S 9가 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 에스테르 전달반응 생성물로서는 Labrafil M 1944 CS, Labrafil M 2125 CS, Labrafil WL 2609 BS, Labrafac CM-10, Labrasol등이 있다.According to the present invention, more preferably, ester transfer reaction products of polyoxyethylene glycolated natural or hydrogenated vegetable oils and natural vegetable oil triglycerides and polyalkylene polyols can be used as surfactants. For example, commercially available polyoxyethylene glycolated natural or hydrogenated vegetable oils such as Cremophor RH 60, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Cremophor A, Cremophor S 9 are ester transfers of natural vegetable oil triglycerides and polyalkylenepolyols. Reaction products include Labrafil M 1944 CS, Labrafil M 2125 CS, Labrafil WL 2609 BS, Labrafac CM-10, Labrasol and the like.
이들 계면활성화제는 각각 단독으로 사용하거나 바람직하게는 2종이상의 계면활성화제를 혼합하여 사용할 수 있으며 본 발명에 따른 사이클로스포린 함유 약학적 조성물에서 사이클로스포린에 대한 계면활성제의 조성비는 중량기준으로 바람직하게는 1:1∼7, 더욱 바람직하게는 1:3∼7 로 하는 것이 적합하다.Each of these surfactants may be used alone or preferably a mixture of two or more surfactants. In the cyclosporine-containing pharmaceutical composition according to the present invention, the composition ratio of the surfactant to the cyclosporin is preferably 1 by weight. : 1-7, More preferably, it is 1: 3-7.
본 발명의 조성물에서 각 구성성분은 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 사이클로스포린:친수성 공계면활성제 : 계면활성화제 : 오일성분 = 1 : 0.5-5 : 1-7 : 0.5-5의 비로 존재하며, 더욱 바람직하게는 사이클로스포린 : 친수성 공계면활성제 : 계면활성제 : 오일 성분 = 1 : 1-3 : 3-7 : 1-3 의 비로 존재한다. 이외에도 이하의 실시예에서 예시되는 본 발명에 따르는 조성물도 바람직한 추가의 조성예로 언급될 수 있다.Each component in the composition of the present invention is preferably present in a ratio of cyclosporin: hydrophilic cosurfactant: surfactant: oil component = 1: 0.5-5: 1-7: 0.5-5 by weight, and more Preferably it is present in a ratio of cyclosporin: hydrophilic cosurfactant: surfactant: oil component = 1: 1-3: 3-7: 1-3. In addition, the compositions according to the invention illustrated in the following examples may also be mentioned as further preferred compositional examples.
본 발명의 사이클로스포린 함유 약학적 조성물은 필요에 따라 약학적으로 통상으로 사용하는 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 첨가제에는 예를들어 항산화제(예: 토코페롤, BHA 등), 점도조절제, 용출조절제, 방향제(예: 박하유 등), 방부제(예: 벤질알콜, 파라벤류 등), 색소 등이 포함될 수 있다.The cyclosporin-containing pharmaceutical composition of the present invention may further contain additives commonly used pharmaceutically as needed. Such additives may include, for example, antioxidants (eg, tocopherol, BHA, etc.), viscosity modifiers, dissolution regulators, fragrances (eg, peppermint oil), preservatives (eg, benzyl alcohol, parabens, etc.), pigments, and the like.
본 발명에 따르는 조성물은 실제로 임상적으로 이용시에 약제학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 약제학적으로 통상적인 방법에 따라 연질캅셀제, 접합부를 젤라틴 벤딩으로 봉합한 경질캅셀제, 경구용 액제 등의 경구용 제형으로 제형화시켜 이용할 수 있다. 예를들어, 본 발명의 조성물은 연질캅셀제로 제형화시키는 경우에는 통상의 연질캅셀제의 제조방법에 따라, 예를들면 우선 사이클로스포린을 온화하게 가온하면서 친수성 공계면활성제에 용해시키고, 여기에 오일성분 및 계면활성제를 첨가하여 균일하게 혼합시킨 후 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 첨가제를 첨가하여 연질캅셀제 제조기를 이용해 통상의 방식으로 제조한다.The composition according to the present invention is an oral dosage form, such as a soft capsule, a hard capsule, oral liquid, etc., which is sealed by gelatin bending according to a pharmaceutically conventional method using a pharmaceutically acceptable additive in clinical use. Can be formulated and used. For example, when the composition of the present invention is formulated with a soft capsule, according to a conventional method for producing a soft capsule, for example, cyclosporine is first dissolved in a hydrophilic co-surfactant with mild warming, and the oil component and the interface therewith. After the active agent is added and mixed uniformly, a pharmaceutically acceptable additive is added as necessary to prepare a conventional capsule using a soft capsule preparation machine.
본 발명에 따르는 조성물은 특히 연질캅셀제로 제형화할 경우 시판되는 사이클로스포린 연질캅셀제와 비교하여 동등한 사이클로스포린의 혈중농도를 나타내면서도, 내용물의 휘발이나 막투과를 통한 제제 자체의 경시변화가 없을 뿐 아니라 장기투여시의 가능한 용제의 독성문제면에서 현저한 진보성을 나타내는 것이다.The composition according to the present invention exhibits an equivalent concentration of cyclosporin in comparison with a commercially available cyclosporine soft capsule, especially when formulated with a soft capsule, and does not change over time in the formulation itself through volatilization or transmembrane of the contents. Shows significant progress in terms of possible solvent toxicity.
본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.The invention is explained in more detail based on the following examples, but the invention is not limited in any way by these.
실시예 1(사이클로스포린 경구용 캅셀제) Example 1 (cyclosporin oral capsule)
사이클로스포린 50g 을 친수성 공계면활성제로서 상온에서 액상을 나타내는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류 80g 에 가하여 가온하에 교반하면서 용해시키고, 생성된 용액에 세폴(Sefol) 880 150g과 크레모포아 RH 40 220g 을 가해 균일한 용액이 될 때 까지 교반하였다. 수득한 사이클로스포린 함유 조성물을 연질캅셀 제조기에 부어 통상의 방법에 따라 일련의 과정을 거쳐 성형하여 매 캅셀당 50㎎ 의 사이클로스포린을 함유하는 연질캅셀제를 제조하였다.또한 경질캅셀화 할 경우에는 상기의 방법과 동일한 방법으로 약물을 녹인 뒤 경질젤라틴캅셀에 충전한 후 접합부를 젤라틴 벤딩으로 밀봉하였다.50 g of cyclosporine was added to 80 g of polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers having a liquid state at room temperature as a hydrophilic co-surfactant, and dissolved under stirring under heating. 150 g of Sepol 880 and 220 g of Cremopoa RH were added to the resulting solution. Was added and stirred until a uniform solution was obtained. The obtained cyclosporine-containing composition was poured into a soft capsule maker and molded through a series of procedures according to a conventional method to prepare a soft capsule containing 50 mg of cyclosporin per capsule. In the same manner, the drug was dissolved and filled into hard gelatin capsules, and then the junction was sealed with gelatin bending.
동일한 방법에 따라 하기 표 1 에 기재된 조성을 갖는 1-A 내지 1-C 의 연질캅셀제를 제조하였다.According to the same method, 1-A to 1-C soft capsules having the composition shown in Table 1 were prepared.
실시예 2(사이클로스포린 경구용 연질캅셀제) Example 2 (cyclosporin oral soft capsule)
오일성분으로 중급 지방산의 트리글리세라이드와 모노- 및 디-글리세라이드와 모노 및 디 아세틸레이티드 모노그리세라이드 중의 단일 성분 혹은 이들의 혼합물을 사용하여 상기의 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 하기 표 2 에 기재된 조성을 갖는 2-A 내지 2-C 의 연질캅셀제를 제조하였다.According to the same method as in Example 1 above using a single component or a mixture thereof of triglycerides and mono- and di-glycerides of the intermediate fatty acids and mono and diacetylated monoglycerides as an oil component, 2-A to 2-C soft capsules having the composition described were prepared.
실시예 3(사이클로스포린 경구용 연질캅셀제) Example 3 (cyclosporin oral soft capsule)
상기의 실시예 1 과 2에 따라 동일한 방법에 따라 계면활성제를 바꾸어 가며 하기 표 3 에 기재된 조성을 갖는 3-A 내지 3-C 의 연질캅셀제를 제조하였다.In the same manner according to Examples 1 and 2 above was changed to a surfactant to prepare a soft capsule of 3-A to 3-C having a composition shown in Table 3.
실시예 4(사이클로스포린 경구용 연질캅셀제) Example 4 (cyclosporin oral soft capsule)
본 발명의 조성물에 약학적으로 허용되는 첨가제를 가하여 상기의 실시예 1 과 실질적으로 동일한 방법에 따라 연질캅셀제를 제조하였다.A pharmaceutically acceptable additive was added to the composition of the present invention to prepare a soft capsule according to substantially the same method as in Example 1 above.
성 분 성분함량(㎎/캅셀)Component Content (mg / Capsule)
사이클로스포린 50.0Cyclosporine 50.0
신퍼로닉(Synperonic) PE L44 120.0Synperonic PE L44 120.0
솔루톨(Solutol) HS15 230.0Solutol HS15 230.0
미글리올 (Miglyol) 880 100.0Miglyol 880 100.0
토코페롤 1.5Tocopherol 1.5
총 량 501.5Total amount 501.5
본 발명에 따라 친수성 공계면활성화제로 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류를 친수성 공계면활성제로 사용하여 제조한 사이클로스포린 함유 약학적 조성물의 제제상의 안정성 및 약물학적 효과 등을 선행기술의 제제와 비교검토하기 위하여 다음의 실험을 수행하였다.The formulation stability and pharmacological effects of cyclosporine-containing pharmaceutical compositions prepared using polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers as hydrophilic cosurfactants according to the present invention are compared with those of the prior art. The following experiment was conducted to examine.
실험예 1Experimental Example 1
본 발명에 따른 조성물(시험제제)과 선행기술에 따라 제조, 시판되는 조성물(대조제제)의 개에서의 생물학적 이용율 비교시험Comparison of bioavailability in dogs with a composition (test preparation) according to the invention and a composition (control) prepared and marketed according to the prior art
시험제제:Test Product:
성 분 성분함량(㎎/캅셀)Component Content (mg / Capsule)
사이클로스포린 100.0Cyclosporin 100.0
폴록사머 124 150.0Poloxamer 124 150.0
크레모포아(Cremophor) RH40 470.0Cremophor RH40 470.0
세폴(Sefol) 880 100.0Sepol 880 100.0
모노- 디-글리세라이드 120.0Mono-di-glycerides 120.0
아세틸 모노 - 디- 글리세라이드 70.0Acetyl Mono-di-glycerides 70.0
토코페롤 3.0Tocopherol 3.0
총 계 1013.0Total 1013.0
시판제제 : 산디문 (Sandimmun) 100㎎Commercially available formulations: Sandimmun 100mg
A) 시험방법A) Test method
시험동물로는 6 마리의 개(수컷, 체중 11.0-15.0㎏)를 사용하며, 3 마리를 한그룹으로 하여 2 주간의 휴약기간을 두고 교차시험법을 수행하였다. 시험조성물의 투약 18 시간 전부터는 물 이외에는 어떤 음식물도 섭취하지 않도록 하였으며 개 1 마리당 사이클로스포린으로서 100㎎ 에 해당하는 제제로 100㎎ 씩을 투여한 후 물 50㎖ 씩을 공급하였다. 약제투여 4 시간 후부터 음식물을 공급하였다.Six test dogs (males and 11.0-15.0 kg) were used as test animals, and three dogs were used as a group, and a crossover test was performed with a 2-week rest period. 18 hours before dosing of the test composition, no food other than water was consumed. 100 mg of the drug corresponding to 100 mg of cyclosporine per dog was administered, and 50 ml of water was supplied. Food was supplied from 4 hours after drug administration.
약제의 투여 전에 공시험용 혈액을 취하였고, 약제를 투여한 후 정해진 시간마다 복대정맥에서 혈액 2㎖ 씩 채혈하였다. 채혈한 혈액은 -18℃ 에서 냉동보관하였으며 분석은 RIA 분석하였다.Before the administration of the drug, blank blood was taken, and 2 ml of blood was drawn from the abdominal vein every time after administration of the drug. Collected blood was stored frozen at -18 ℃ and analyzed by RIA.
B) 결과B) results
6 마리의 개에 대하여 상기의 방법으로 두가지 조성물을 투여한 결과 각각의 AUC 및 혈중농도는 다음 표 1 에 기재된 바와 같다.As a result of administering the two compositions by the above method to six dogs, each AUC and blood concentration are as shown in Table 1 below.
* S.E. : 평균오차* S.E. : Average error
* * P(B/A): 시판제제의 평균치에 대한 시험제제의 평균치의 비* * P (B / A): ratio of the mean value of the test product to the mean value of the commercial product
상기 표 4 및 도 1 에 도시된 결과에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따라 친수성 공계면활성제로 사용하여 제조된 사이클로스포린 함유 약학적 조성물은 선행기술에 따르는 시판제제와 비교할 때 실질적으로 2배이상에 달하는 약물의 흡수패턴를 보이고 있다. 또한 대조약물에비해 시험 약물의 혈중농도 파라메타에 대한 오차수준이 감소하는 것으로 보아 시험약물의 위장관내 마이크로에멜젼의 형성이 대조약물에 비해 우수하여 더욱 고른 흡수를 보이는 결과를 나타냈다고 유추할 수 있다.As shown in the results shown in Table 4 and FIG. 1, the cyclosporin-containing pharmaceutical composition prepared using the hydrophilic cosurfactant according to the present invention is substantially more than two times as compared to commercially available preparations according to the prior art. The absorption pattern of the drug is shown. In addition, the level of error in the blood concentration parameter of the test drug is reduced compared to the control drug, which can be inferred that the formation of microemulsion in the gastrointestinal tract of the test drug was better than that of the control drug, resulting in more even absorption. .
상기한 바와 같은 결과로 부터, 본 발명에 따르는 사이클로스포린 함유 약학적 조성물은 선행기술의 제제와 2배이상 수준의 신뢰성 있는 약물학적 효과를 나타냄과 동시에 선행기술의 제제들이 가지고 있는 전술한 바와 같은 여러가지 단점을 해결할 수 있는 우수한 제제임이 명백하다.From the results as described above, the cyclosporine-containing pharmaceutical composition according to the present invention exhibits two times or more levels of reliable pharmacological effect with the prior art preparations, and at the same time has various disadvantages as described above with the prior art preparations. It is obvious that it is an excellent formulation that can solve the problem.
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