FI96219B - Menetelmä veteen liukenemattoman polymeerijauheen valmistamiseksi, joka voidaan dispergoida uudelleen nestefaasiin - Google Patents

Description

96219 MENETELMÄ VETEEN LIUKENEMATTOMAN POLYMEERIJAUHEEN VALMISTAMISEKSI, JOKA VOIDAAN DISPERGOIDA UUDELLEEN NESTEFAASIIN, - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV ETT PULVER AV EN I VATTEN OLÖSLIG POLYMER SOM KAN REDISPERGERAS I EN VÄTSKEFAS.

Tämän keksinnön kohteena on patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä veteenliukenemattoman polymeerijauheen valmistamiseksi, joka voidaan uudelleendispergoida nestefaasiin.

Keksintö liittyy latekseihin, veteenliukenemattomien polymeerien dispersioihin nestefaasissa, myös pseudolatekseiksi kutsuttuihin, ja sellaisten polymeerien jauheisiin, jotka voidaan dispersoida uudelleen nestefaasiin. Erityisesti keksinnön kohteena on menetelmä veteenliukenemattoman polymeerin jauheen valmistamiseksi, joka voidaan dispersoida uudelleen nestefaasiin, kuten myös sellaisen jauheen käyttö pseu-dolateksin valmistamiseksi.

Nykyisin nestedispersiotilaisia pseudolatekseja valmistetaan menetelmällä, joka on kuvattu US-patenteissa 4,177,177 ja 4,330,338 tai niihin tehtyjen pienempien muutosten mukaisesti. Tämä menetelmä koostuu veteenliukenemattoman polymeerin liuottamisesta veteensekoittumattoman orgaanisen liuottimen ·. kanssa, tuloksena saatavan liuoksen emulgoimisen kationisia, anionisia, tai ei-ionisia pinta-aktiivisia aineita sisältävään vesifaasiin, raakaemulsion käsittelystä korkeapaineho-mogenisaattorilla, ja lopuksi liuottimen poistosta haihduttamalla alennetussa paineessa. Periaatteessa mikä hyvänsä polymeeri, joka samanaikaisesti on veteenliukenematon ja ve-teensekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen liukoinen, voidaan muuttaa vesidispersioksi.

Pseudolatekseja on yleisesti tarjolla vettä sisältävinä pääl-1ystysaineina tai lääkkeidensiirtoaineina . Pitkien säilytys-jaksojen aikoina havaitaan kuitenkin etenevää stabiilisuuden menetystä johtuen, muiden seikkojen ohella, palautumattomas- 96219 2 ta hydrolysoitumisesta tai saostumisesta. Nämä pseudola- teksit sisältävät toisinaan suuria osuuksia pinta-aktiivisia aineita, mikä saattaa tehdä ne soveltumattomiksi määrättyihin tarkoituksiin, erityisesti farmaseuttisiin. Lisäksi määrättyä ainemäärää varten nestedispersiossa on välttämätöntä kuljettaa suuria nestetilavuuksia, mikä on hyvin kallista teollisessa mittakaavassa.

Nykyisin tällaisten pseudolateksien kuivaus niiden saattamiseksi jauheeksi, joka voidaan myöhemmin haluttuna ajankohtana dispersoida uudelleen veteen, edellyttää ensin suurten pinta-aktiivisten -, tai suoja-aineiden osuuksien lisäystä nestedispersioon (pseudolateksiin), jotka aineet jäävät jäljelle tulokseksi saatavaan jauheeseen.

Toisaalta tunnetaan useita menetelmiä kuivattujen uudelleen dispergoitavien lateksien saamiseksi, mutta nämä soveltuvat vain pienelle joukolle vesiliukoisia polymeerejä. US-patent-ti 4,462,839 kuvailee menetelmän jauhemaisten pseudolateksien valmistamiseksi selluloosa-asetoftalaatista, hydroksi-propyylimetyyliselluloosaftalaateista ja polyvinyyliaseto-ftalaatista. Tämä tekniikka perustuu kolmiemäksisen fosfaatin lisäykseen lateksiin, jota seuraa sumutuskuivaus. Samat tekijät (EP 0,111,103) kuvailevat tekniikan uudelleendisper-goitavan jauhemaisen, päällystykseen tarkoitetun pseudola-teksin saamiseksi, johon liittyy asetyloidun raonoglyseridin lisäys esivalmistettuun pseudolateksiin, ja tämän jälkeen sumutuskuivaus. Lisäksi kuvaillaan US-patentissa 2,800,463 polyvinyyliasetaattilateksin muuttamista jauheeksi, joka voidaan dispergoida uudelleen lisäämällä suojaava hydrokol-loidi (polyvinyylialkoholi, arabikumi, kumi, tragantti, jne.), jälleen sumutuskuivauksenrseuratessa.

Käsilläolevan keksinnön ansiosta on nyt mahdollista saada, helposti ja käytännöllisesti katsoen ilman rajoituksia, ve-' teenliukenemattomien polymeerien mikrohiukkasia helposti uu-

II

3 96219 delleen dispergoitavien jauheiden muodossa kuten myös pseu-dolatekseja nestedispersiotilassa, joutumatta tekemisiin yllä lueteltujen haittojen kanssa. Keksintö määritetään erityisesti patenttivaatimuksissa 1 ja 6 .

Keksintö perustuu havaintoon, että määrätyt orgaaniset liuottimet, vaikkakin ovat sekoitettavissa puhtaaseen veteen kaikissa suhteissa, johtavat kaksifaasi neste-neste -järjestelmien muodostumiseen, kun niitä lisätään suolan, tai jopa aineen, joka ei ole elektrolyyttisesti dissosioituva, konsentroituihin vesiliuoksiin.

Liuotetun aineen valinta on täsmälleen yhtä tärkeää, kuin liuottimen, ja kaikki sellaiset yhdistelmät, jotka johtavat liuotetun aineen saostumiseen kiinteänä ovat tietysti soveltumattomia. Liuottimen ja puhtaan veden täydellisen toisiinsa sekoittumisen tila ei toisaalta ole pakollinen, mutta vaikuttaa edullisesti käsilläoleva keksinnön mukaisen menetelmän kunnolliseen suoritukseen.

Ensimmäinen vaihe uudelleen dispergoitavan pseudolateksi-Jauheen saamiseksi veteen liukenemattomasta polymeeristä, keksinnön mukaisesti, on valmistaa liuotettavan aineen konsentroitu vesiliuos, johon lisätään riittävä määrä vesiliukoista raakromolekyyliyhdistettä tuottamaan viskoosi liuos tai geeli.

On mahdollista käyttää suolaa, sellaista kuten mineraalisuo-laa, sellaista kuten magnesium-, alumiini- tai natriumklori-dia, esimerkiksi, tai metallisulfaattia, -sulfiittia, -nit-raattia, -karbonaattia tai -fosfaattia liuotettavana aineena.

On myös mahdollista käyttää ei-elektrolyyttiä, sellaista kuten sokeria - kuten glukoosia tai sukroosia, esimerkiksi. Lisättävän liuotettavan aineen määrä on mielellään sellainen, että vesiliuos on kylläinen tai käytännöllisesti katsoen kylläinen, tai yleisemmin, riittävän konsentroitu liuotetun aineen suhteen, että kun se kerran on sopivasti sekoitettu yllämainitun orgaanisen faasin kanssa, se saa aikaan poly- 96219 4 meerimikrohiukkasten saostumisen.

Kuten on ilmaistu, vesiliukoinen makromolekyyliyhdiste lisätään mainittuun liuokseen, joka on suunniteltu toimimaan suo-jaavana hydrokolloidina sekä tuotteen valmistusvaiheessa, että viimeistellyn tuotteen vaiheessa, kun viimeistelty tuote on uudelleen dispergoitu veteen. Vesiliukoista makromolekyylistä polysakkaridia, sellaista kuten arabikumi tai tragant-tikumi, tai vesiliukoista polypeptidiä, sellaista kuten gelatiini, voidaan käyttää tänä aineena. On myös mahdollista käyttää synteettistä alkuperää olevaa vesiliukoista polymeeriä, erityisesti polyvinyylialkoholia. Tämä luettelo ei kuitenkaan ole tyhjentävä.

Vesiliukoinen makromolekyylinen aine lisätään kylläiseen vesiliuokseen riittävissä määrin, jotta lopuksi saadaan geeli tai ainakin viskoosi liuos. Lisättävä määrä riippuu mainitun aineen luonteesta kuten myös'liuotetun aineen pitoisuudesta.

Valmistetaan erikseen valitun polymeerin liuos orgaaniseen liuottimeen, joka on ainakin osittain veden kanssa sekoittuva, sellaisen kuten alkoholi, polyalkoholi tai ketoni, esimerkiksi. On suotavaa käyttää orgaanista liuotinta, joka sekoittuu veteen kaikissa suhteissa, koska tämä vastaavasti helpottaa sen poistoa toistuvilla vesipesuilla valmistuksen lopussa. Liuotin olisi myös valittava sen haihtuvuuden'ja-matalan toksisuuden pohjalta, erityisesti saadun tuotteen farmaseuttisen sovellutuksen kannalta, esimerkiksi asetoni, etyylialkoholi tai isopropyvlialkoholi.

Yllämainittu konsentroitu vesifaasi, yleisimmin geelin tai viskoosin liuoksen muodossa, lisätään sitten voimakkaasti mekaanisesti sekoittaen, polymeerin orgaaniseen liuokseen tuottaen, kun lisäys on päätetty, öljy-vedessä -tyyppisen emulsion. Tämä toiminta suoritetaan tavallisten tekniikoi-. den avulla ympäristön lämpötilassa, tai jopa matalassa lämpötilassa, nolla asteessa C tai jopa alle, riippuen käsitel-

II

s 96219 tavien tuotteiden luonteesta. Haluttaessa saatu emulsio voidaan kohdistaa täydentävälle homogenisointikäsittelylie, mutta se on valinnaista.

Keksinnön mukaisesti lisätään sitten saatuun emulsioon puhdasta vettä riittävä määrä niin että kaikki orgaaninen liuotin diffundoituu vesifaasiin, aiheuttaen siten mainittuun vesifaasiin suspensoituneiden polymeerimikrohiukkasten muodostumisen. Vesi lisätään tavalliseen tapaan yllä osoitetuissa lämpötiloissa.

Muodostuneet polymeerin mikrohiukkaset, yleensä pallon muodossa esiintyvät, kerätään kaikkein ensimmäiseksi sedimen-toinnilla tai sentrifugoinnilla, ja sitten sakan yllä olevan orgaaninen-vesi -faasin poiston jälkeen, kohdistetaan niin monelle pesulle kuin tarpeellista. Mikrohiukkaset pestään suspensoimalla ne veteen lisäten tarvittaessa orgaanista liuotinta (esimerkiksi alkoholia), mikä mahdollistaa sellaisen toimenpiteen suorittamisen matalassa lämpötilassa.

Kaikki jäljet liiallisesta liuenneesta aineesta ja liiallisesta vesiliukoisesta makromolekyylisestä aineesta (suojaa-vasta hydrokolloidista) poistetaan sillä tavalla.

Pseudolateksi nestedispersiotilassa saadaan sitten helposti tässä toiminnan vaiheessa yksinkertaisesti suspensoimalla mikrohiukkaset veteen viimeisen pesuvaiheen jälkeen.

Tällä tavalla saatujen pseudolateksien on havaittu olevan, nestedispersiotilassa, äärimmäisen kestäviä elektrolyyttien lisäykselle, päinvastoin kuin tähän . asti ;tunnetUilla ..raenet-el-millä valmistetut pseudolateksit. Tämä helpottaneen sisällyttämistä lääkeaineiden tai minkä hyvänsä muun apuaineen vesifaasiin. Lisäksi tuloksena eteerisestä stabiloitumises-ta, Teologiset ominaisuudet (alhainen viskositeetti) ja gee-liytymisen vastustaminen parantuvat huomattavasti. Suojaava hydrokolloidi, joka ei ole kiinteästi ankkuroitunut pseudo-lateksimikrohiukkasten pinnalle, poistetaan pesuvaiheessa.

Tämä varmistaa, että saadaan tuote, joka on sopiva peitto- 6 96219 tarkoituksiin ja kalvojen ja rnembraanien valmistukseen, sellaisten kuin niiden joita tavataan erityisesti farmaseuttisella alalla. Tekniikan tason mukaisten pseudolateksien sisältämistä pinta-aktiivisista tuotteista johtuvat ärsyttävät vaikutukset poistetaan myös, koska mitään pinta-aktiivista ainetta ei sisällytetä valmistuksen aikana.

Uudelleen dispersoitavien pseudolateksijauheiden valmistamiseksi polymeerimikrohiukkaset kuivataan sopivaa tekniikkaa käyttäen, kun pesutyö on päätetty. Yksi suositeltava kui-vaustekniikka on pakastekuivaus; sillä on myös etuna tuotetun jauhemaisen tuotteen uudelleen dispergoimisen jouduttaminen. Lisäksi se suoritetaan hyvin matalassa lämpötilassa, millä on suuri tärkeys käytettäessä lämpöherkkiä polymeerejä. Määrätyissä tapauksissa voidaan tietysti käyttää kuivausta ilmassa tai sumutuskuivausta.

Kuivattu pseudolateksijauhe dispersoituu nopeasti uudelleen vesi väliaineeseen, käytännöllisesti katsoen muodostamatta lainkaan paakkuja, kevyellä joko käsin tai koneellisesti sovelletulla sekoituksella tai ultraäänellä.

Muuttamalla sekoitusnopeutta vesifaasin (liuonneen aineen) ja orgaanisen faasin (polymeerin) sekoitustyön aikana, ja käyttämällä tai olemalla käyttämättä täydentävää homogeni-sointivaihetta tai edelleen muuttamalla polyraeeriliuoksen pitoisuutta, on mahdollista saada hyvin erilaisia keskikokoja oraaavia hiukkasia, vaihdellen välillä 100 nm ja 50 Jim.

Yllä kuvaillun menetelmän lukuisten etujen joukosta voidaan . mainita seuraavat.

Keksinnön mukainen menetelmä ei vaadi koskaan lämpötilan nostamista, toisin kuin menetelmät, jotka käyttävät orgaanisen liuottimen haihdutusvaihdetta tai sumutuskuivausvaihetta. Tosiasiassa, on jopa mahdollista suorittaa menetelmä mata-.. lassa lämpötilassa (-20°C) vesifaasissa olevan elektrolyytin ansiosta. Koska pseudolateksi ei saostu lisättäessä määrätty

II

7 96219 osuus orgaanista liuotinta jatkuvaan faasiin on mahdollista, jos se on käyttökelpoista, käyttää puhtaan veden sijasta veden ja orgaanisen liuottimen seosta. Tämä mahdollisuus työskennellä matalassa lämpötilassa saattaa olla tärkeä etu käsiteltäessä biopolymeerejä, tai kun on lisättävä lämpöherkkiä aineita, sellaisia kuten peptidejä tai antibiootteja.

Keksinnön mukainen menetelmä on sovellettavissa periaatteessa kaikille veteenliukenemattomille polymeereille, edellyttäen että jälkimmäiset ovat orgaaniseen -, tai mineraali-liuottimeen liukoisia, ja jopa joihinkin määrättyihin polymeereihin, jotka ovat vesiliukoisia mutta ei-liukoisia vesi-liuokseen, joka on konsentroitu liuenneen aineen suhteen. Jälkimmäisessä tapauksessa on kuitenkin paras ristisitoa polymeeri, joka täten on tullut ulossuolatuksi tehden sen ei-liukoiseksi puhtaaseen veteen.

Määrätyt veteenliukenemattomat pooliset polymeerit, sellaiset kuten selluloosa, selluloosa-asetaatti tai polysulfo-nit, eivät liukene helposti paitsi liuottimiin, jotka ovat sekoitettavissa veden kanssa. Tältä katsantokannalta, ehdotettu menetelmä helpottaa tai mahdollistaa tuottaa pseudo-latekseja tämäntyyppisistä polymeereistä.

Koska joukko lääkinnällisiä aineita ulossuolautuvat suolaisissa liuoksissa, tämä tekee mahdolliseksi kohdata lääkeaineiden sisäänvienti liuoksena tai suspensiona, polymeerihiuk-kasten sisälle, ja saada siten pallomaisia täytettyjä mikrohiukkasia julkaisemattomalla menetelmällä.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä yksityiskohtaisemmin .

Esimerkki 1 a) 911,2 g magnesiumkloridiheksahydraattia liuotetaan 588 g veteen, ja lisätään sitten sekoittaen 60 g polyvinyylialko-holia (molekyylipaino 100,000). Tuloksena saatava geeli saa seistä 24 tunnin ajan.

β 96219 b) 100 g selluloosa-asetaattia (AC 398-10, Eastman Kodak) liuotetaan 400 g teknistä asetonia.

c) 693 g a):ssa valmistettua geeliä lisätään hitaasti (kokonaisaika 20 minuuttia) ja sekoittaen (moottoroitu ankkurise-koittaja, 350 kierrosta minuutissa) b):stä saatuun orgaaniseen liuokseen. 1000 ml vettä lisätään tulokseksi saatuun emulsioon. Tulokseksi saatava pseudolateksi pistetään poly-karbonaattiputkiin, ja sentrifugoidaan (seitsemän minuuttia, 16,000 kierrosta minuutissa). Sakka kerätään, suspendoidaan uudelleen veteen, pistetään takaisin putkiin, ja sentrifugoi-daan jälleen. Tämä työ toistetaan kunnes kloridireaktio (ho-peanitraatin lisäys sakan yläpuolella olevaan nesteeseen) on negatiivinen.

d) Sakka suspendoidaan sitten uudelleen 30 mlraan vettä, jaetaan kuuteen yhden litran pulloon, jäähdytetään -40°C:een, ja pakastekuivataan.

Pakastekuivattu jauhe on rasvainen ja on helposti uudelleen dispersoitavissa veteen kevyesti sekoittaen (hiukkaskoko mitattuna Coulter Nano-Sizer’11a: näyte ennen kuivausta: 1223 i 169 nm; näyte uudelleen dispersoituna vesifaasiin: 1157 i 169 nm).

*. Esimerkki 2 136 g polyvinyylialkoholia ja 100 g selluloosa-asetaatin asetoniliuosta (samat olosuhteet kuin edellisessä esimerkissä) sekoitetaan, ja sitten emulsio homogenisoidaan (turbii-nityyppinen sekoitin) kolmen minuutin ajan. 200 ml vettä li-i'. sätään, ja sitten tulokseksi saatava tuote käsitellään, kuten edellisessä esimerkissä, vaihe d). Homogenisointivaihe on mahdollistanut keskimääräisen hiukkaskoon pienentämisen 380 nm:iin.

Il 9 96219

Esimerkki 3 120 g 20 painoprosenttista selluloosa-asetoftalaatin (Eastman Kodak, U.S.P. -laatu) liuosta valmistetaan, johon lisätään hitaasti 166,4 g esimerkissä 1 valmistettua polyvinyyli-alkoholigeeliä sekoittaen, 240 ml vettä. Pesu ja pakastekui-vaus suoritetaan kuten selluloosa-asetaatille, ja tuottaa helposti uudelleen dispergoitavan tuotteen, jonka keskimääräinen hiukkaskoko on noin 1000 nm.

Claims (6)

96219

1. Menetelmä veteeniiukenemattoman polymeerijauheen valmistamiseksi joka voidaan uudelleendispergoida nestefaasiin, tunnettu siitä, että a) liuotettavasta aineesta, joka on siten valittu mineraalisuola tai ei-elektrolyytti että se ei muodosta sakkaa prosessin kestoaikana, valmistetaan kyllästetty tai oleellisesti kyllästetty vesiliuos, johon lisätään riittävä määrä suojaavaa vesipohjaista kolloidia viskoosin liuoksen tai geelin aikaansaamiseksi, b) veteenliukenemattomasta polymeeristä valmistetaan erikseen liuos yhteen, veteensekoittuvaan, or gaaniseen liuottimeen, c) kohdan (a) mukaisesti liuotettavasta aineesta valmistettu, kyllästetty tai oleellisesti kyllästetty liuos lisätään samalla sekoittaen kohdan (b) mukaiseen orgaaniseen polymeeriliuokseen, jolloin saadaan öljy-vedessä-tyyppinen emulsio, d) saatuun emulsioon (c) lisätään riittävästi vettä kaiken orgaanisen liuottimen diffundoimiseksi vesifaasiin, jolloin aikaansaadaan veteeniiukenemattoman polymeerin suspensoituminen mainittuun vesifaasiin mikropartikkelien muodostumisen kautta siten että mikropartikkelien keskimääräiseksi kooksi saadaan 100 nm - 50 μιη, ja * e) liuotettavan aineen ja sitä suojaavan vesipohjaisen kolloidin ylimäärä poistetaan toistuvilla vesipesuilla, jonka jälkeen talteenotetut veteen- II 96219 liukenemattoman polymeerin mikropartikkelit kuivataan.

2. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että mainitun suojaavan vesipohjaisen kolloidin perustana on luonnosta saatava polysakkaridi tai vesiliukoinen polypepti-di tai vesiliukoinen synteettinen polymeeri kuten esim. polyvinyylialkoholi.

3. Vaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että mainitulle polymeerille sopiva mainittu orgaaninen liuotin on kaikissa suhteissa veteen sekoittuva.

4. Jonkin edellisen vaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että menetelmään kuuluu myös vaihe, jossa kohdassa (c) mainittu emulsio homogenisoidaan.

5. Menetelmä dispersion valmistamiseksi nestefaasiin veteeni iukenemattoman polymeerin jauhemuodosta, tunnet-t u siitä että vaatimuksen 1 mukaisella menetelmällä valmistettu polymeerijauhe suspendoidaan veteen.

6. Menetelmä nestepohjäisen dispersion valmistamiseksi veteeniiukenemattomasta polymeeristä, tunnettu siitä että a) liuotettavasta aineesta, joka on siten valittu mineraalisuola tai ei-elektrolyytti että se ei muodosta sakkaa koko prosessin kestoaikana, valmistetaan kyllästetty tai oleellisesti kyllästetty vesiliuos, johon lisätään riittävä määrä suojaavaa vesipohjaista kolloidia viskoosin liuoksen tai geelin aikaansaamiseksi, * 96219 b) veteenliukenemattomasta polymeeristä valmistetaan erikseen liuos yhteen, veteensekoittuvaan, orgaaniseen liuottimeen, c) kohdan (a) mukaisesti valmistettu vesipohjainen liuos lisätään samalla sekoittaen kohdan (b) mukaiseen orgaaniseen polymeeriliuokseen, jolloin saadaan öljy-vedessä-tyyppinen emulsio, d) saatuun emulsioon (c) lisätään riittävästi vettä kaiken orgaanisen liuottimen diffundoimiseksi vesifaasiin, jolloin aikaansaadaan veteeniiukene-mattoman polymeerin suspensoituminen mainittuun vesifaasiin mikropartikkelien muodostumisen kautta siten että mikropartikkelien keskimääräiseksi kooksi saadaan 100 nm - 50 /im, ja e) liuotettavan aineen ja sitä suojaavan vesipohjaisen kolloidin ylimäärä poistetaan toistuvilla vesipesuilla, jonka jälkeen veteenliukenemattoman polymeerin pestyt mikropartikkelit jätetään muodostamaan suspensio sopivassa vesimäärässä. Il 96219