KR20180025318A - 친유성 화합물 전달용 나노캡슐 및 그 제조 방법 - Google Patents
친유성 화합물 전달용 나노캡슐 및 그 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180025318A KR20180025318A KR1020187004688A KR20187004688A KR20180025318A KR 20180025318 A KR20180025318 A KR 20180025318A KR 1020187004688 A KR1020187004688 A KR 1020187004688A KR 20187004688 A KR20187004688 A KR 20187004688A KR 20180025318 A KR20180025318 A KR 20180025318A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- capsules
- chitosan
- oil
- modified
- integer
- Prior art date
Links
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 15
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 124
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 53
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 51
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 38
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 29
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 27
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 26
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 23
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- -1 anionic modified chitosan oligosaccharide Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000005518 polymer electrolyte Substances 0.000 claims description 10
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 8
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 7
- RQFQJYYMBWVMQG-IXDPLRRUSA-N chitotriose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)[C@@H](CO)O1 RQFQJYYMBWVMQG-IXDPLRRUSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 7
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000010478 argan oil Substances 0.000 claims description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 5
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 4
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 claims description 3
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002518 Polyallylamine hydrochloride Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 3
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims description 3
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 claims description 2
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 claims description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 2
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000371 poly(diallyldimethylammonium chloride) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002796 polystyrene sulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011970 polystyrene sulfonate Substances 0.000 claims description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims 1
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical group C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 14
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 13
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 12
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N octadecane Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000733 zeta-potential measurement Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 2
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical group CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N nile red Chemical compound C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N(CC)CC)C=C4OC3=CC(=O)C2=C1 VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 2
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-acetamido-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC)[C@H](C(O)=O)O1 OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N 0.000 description 1
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical group CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 238000000604 cryogenic transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical group CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5176—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Botany (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 발명은 저분자량 계면활성제 없이 안정화되고 직경 1 ㎛ 이하의 오일 코어에 주형화된 생체적합성 다당류계 나노캡슐에 관한 것이다. 상기 나노캡슐은 수성 현탁액에서 장기간 안정성을 나타내고 소수성 화합물을 매우 효율적으로 캡슐화할 수 있다.
Description
본 발명은 저분자량 계면활성제 없이 소수성 개질된 대전된 다당류에 의해 안정화되고, 수성 현탁액에서 장기간 안정성을 가지며 소수성 화합물을 효율적으로 캡슐화할 수 있는, 직경 1 ㎛ 미만의 액체 코어에 주형화된 생체적합성 다당류계 캡슐, 및 그 제조 및 안정화 방법에 관한 것이다.
안정적이고 생분해성인 수중유 나노에멀젼(O/W)은 다양한 활성 화합물, 특히 약물, 비타민, 호르몬, 염료, 항산화제, 살충제, 자기 공명 영상(MRI) 및 양전자 방출 단층촬영(PET)용 조영제의 전달 시스템으로서 사용되는 나노제형의 가장 일반적인 형태 중 하나이다. 이러한 운반체의 주요 목표는 신체 조직에 대한 부작용을 감소시킴으로써 독성의 감소, 분해에 대한 보호를 통해, 캡슐화된 화합물의 작동 효율을 향상시키는 것이다.
두 개의 혼합할 수 없는 상의 초음파 또는 기계적 보조 균질화는 수중유 에멀젼의 형성을 유도한다. 이 공정은 매우 단순해 보이지만, 안정한 액적을 얻는 것은 큰 난제이다. 이는 극성 매질에서 유적의 안정성을 향상시키기 위해 안정화제의 사용을 필요로 하는 나노에멀젼의 열역학적 불안정성 때문이다. 표면 활성제(계면활성제)는 물/오일 계면에 흡착되어 표면 장력을 감소시킬 수 있으므로 유적을 안정화시키기 위해 흔히 사용된다. 이는 액적 표면의 파괴, 액적 크기의 감소를 일으키고, 예를 들어 반발 정전기력으로 인해 액적의 응집을 방지한다.
나노에멀젼의 안정성 향상을 위한 또 다른 전략은 반대 전하를 띤 고분자 전해질의 교대 흡착 공정에서 형성되는 초박 고분자막의 형성을 유도하는 층상(layer by layer) 기술(LbL)의 구현이다. 생성된 구조체를 액체 코어에 주형화된 나노캡슐이라고 한다. 저분자량 이온성 계면활성제를 사용하면 오일 코어를 고분자 쉘로 피복할 수 있지만, 미셀 시스템 내의 상호작용의 동적 특성은 심각한 제한 사항이다. 가장 중요한 단점은 시스템의 과도한 희석이 계면활성제 농도를 임계 미셀 농도(CMC) 미만으로 감소시켜 유적을 안정화시키는 응집물을 분해하므로, 캡슐화된 화합물이 표적에 도달하기 전에 제어되지 않고 방출될 수 있다는 점이다. 또 다른 중요한 점은 안정한 계면 복합체의 형성이 캡슐의 안정한 쉘 형성에 결정적이므로 쉘의 제1층인 고분자 전해질과 계면활성제의 적절한 쌍을 선택하는 것이다[U. Bazyli㎖ska et al., Soft Matter, 2011, 7, 6113-6124; Bazyli㎖ska U. et al., Bioelectrochemistry, 2012, 87, 147-153].
블록 공중합체의 사용은 저분자량 계면활성제의 경우보다 CMC 값이 더 낮기 때문에 미셀 시스템의 불안정성 문제에 대한 해결책인 것처럼 보이지만, 환경 조건의 변화 또한 나노제형의 불안정화를 초래한다[L. I. Atanase et al., International Journal of Pharmaceutics, 2013, 448, 339-345]. 따라서, 외부 파라미터의 변화에 강한 물질이 요구되어 왔다.
양친매성 그래프트 공중합체는 유적에서 소수성 가지(arm)를 고정시켜 안정화시킬 수 있으므로 앞서 언급한 목표를 달성할 수 있다[F. Liu et al., Polymer Chemistry, 2014, 5, 1381-1392]. 이러한 고분자는 나노에멀젼에서 이중 역할을 하는데, 한편으로는 액적 안정화제 역할을 하고, 다른 한편으로는 쉘의 제1층을 구성한다. 또한, 그래프트 고분자 전해질을 사용하면 안정성이 향상된 다층 캡슐을 형성할 수 있다[J. Szafraniec et al., Nanoscale, 2015, 7, 5525-5536].
상이한 종류의 나노운반체로부터의 운반물의 제어적 또는 지속적 방출이 자가 치유 물질, 영양 보전, 해양 산업 또는 향료 방출과 같은 응용 분야에서 상당한 관심을 끌고 있지만, 이러한 접근법은 친유성 생물학적 활성 화합물에 관한 분야에서 특히 중요하며, 이러한 화합물은 소수성 특성으로 인해 생체 내 분포가 낮고 약동학 프로파일이 좋지 못하다. 구조, 몰 질량 및 물리화학적 특성(예컨대, 극성 또는 점도)이 다른 다양한 분자가 존재한다는 것을 감안하면, 전달 시스템을 제조하기 위한 다른 대안들이 고려될 필요가 있음은 분명하다.
특히, 화장품, 식품 산업, 제약 또는 농업 분야에서 다양한 화합물의 운반체로 사용되는 나노에멀젼에 관심을 둔 수많은 논문과 특허가 있지만, 이들은 항상 저분자량 표면 활성제 또는 고분자 계면활성제에 의해 안정화된다. 예를 들어, 다음을 참조:
미국 특허 20060063676호에는 이온성 또는 비이온성 계면활성제에 의해 안정화된 오일 코어에 살충제를 캡슐화한 나노에멀젼이 기재되어 있다.
미국 특허 2007036831호는 이온성 및/또는 비이온성 계면활성제에 의해 안정화되고, 소염성이 높은 나노에멀젼에 관한 것이다.
액체 코어에 주형화된 나노캡슐의 생체의학적 적용에 있어서, 이들은 정맥내 투여 후 발생할 수 있는 농도 변화에 저항성이 있다는 것이 중요하다. 캡슐화된 약물 또는 조영제가 표적에 도달하기 전에 제어되지 않고 방출되는 것은 매우 바람직하지 않고 부작용을 일으킬 수 있다. 이러한 위험을 최소화하기 위해 폴리(글루탐산)과 같은 독성이 낮은 생분해성 고분자, 폴리(L-리신) 및 폴리(L-아르기닌)과 같은 폴리펩티드, 뿐만 아니라 개질 다당류(예컨대, 키토산 및 덱스트란)가 사용되지만[A. Karabasz et al., Journal of Nanoparticles Research, 2014, 16, 1-14; R. Vecchione et al., Nanoscale, 2014, 6, 9300-9307], 캡슐의 오일 코어는 여전히 일반적인 표면 활성제에 의해 안정화된다.
공개 번호 WO9637232에는 음이온성 인지질과 양이온성 다당류 사이에 형성된 계면 복합체에 의해 유적을 안정화시키는 기술이 기재되어 있다. 이러한 캡슐은 인도메타신, 메티프라놀롤, 디아제팜 및 시클로스포린 A와 같은 생물학적 활성제의 전달에 관한 것이다.
특허 EP2266546호에는 음이온성 인지질에 의해 안정화되고 얇은 키토산층에 의해 피복된, 사슬 내 12~24개 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방산으로 구성된 코어에 주형화된 나노에멀젼이 기재되어 있다. 이러한 캡슐은 화장품 및 제약에 사용되는 친유성 화합물의 운반체로서 기술되었다.
특허 EP2266546호에는 오일 코어가 레시틴에 의해 안정화되고 키토산에 의해 피복되어 시클로스포린 A를 효율적으로 캡슐화할 수 있는 직경 1 ㎛ 이하의 제형이 기재되어 있다.
공개 번호 WO2013001124에는 백신의 운반체로 사용된, 음이온성 또는 비이온성 계면활성제에 의해 안정화되고 폴리(D-글루코사민)에 의해 피복된 이소프레노이드에 주형화된 나노에멀젼의 제조 기술이 기재되어 있다.
계면활성제 역할을 하는 블록 중합체에 의한 오일 코어의 안정화에 관한 수많은 발명이 또한 특허로 개시되었다. 예를 들어:
공개 번호 WO2015013566에는 백금(II) 착물의 운반체로서 암 치료에 사용되는, 폴리에틸렌 글리콜 및 1,2 디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민과 같은 블록 공중합체에 의해 안정화된 나노에멀젼의 제조 기술이 개시되어 있다.
러시아 특허 RU2494728호에는 생물학적 활성 친유성 화합물의 운반체로서 사용되는, 다당류(예컨대, 키토산)의 수용액에 현탁된 폴리(에틸렌 옥사이드)와 폴리(프로필렌 옥사이드)의 블록 공중합체(PEO-블록-PPO)에 의해 안정화된 유칼립투스 오일에 주형화된 나노캡슐이 기재되어 있다.
수많은 논문과 특허가 나노에멀젼 기반 운반체의 제조에 초점을 맞추었지만, 이들 중 어느 것에도 소수성 "머리"와 친수성 "꼬리"로 구성된 전형적인 표면 활성제 없이 안정화되는 나노캡슐의 합성은 기술되어 있지 않다. 이러한 분자는 계면에 서로 인접하여 흡착하여 극성 매질에서 액적을 안정화시키지만, 용해에 의해 계면활성제 분자가 액적 표면에서 탈착되고, 이는 중대한 단점인 불안정화를 초래한다.
예상외로, 이러한 문제점은 하기 제시된 청구범위에 따라 기재된 친유성 화합물의 나노에멀젼 기반 운반체에 관한 본 발명에서 해결되었다.
본 발명은 코어-쉘 구조의 신규 생체적합성 시스템 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 액체 코어에 주형화된 나노캡슐은 저분자량 계면활성제의 사용 없이 전하를 띤 소수성 개질 다당류에 의해 안정화된다. 직경 1 ㎛ 미만의 액적 에멀젼은 적절한 양의 오일(1~10 v/v%)과 개질 다당류(c=1~10 g/L)의 수용액의 초음파 보조 유화 단계에서 형성된다. 이러한 캡슐은 이어서 초박 고분자 전해질막에 의해 피복되고, 이는 캡슐의 안정성 향상, 캡슐화된 화합물의 생체적합성 및 약동학 프로파일 개선을 가져온다. 이러한 캡슐의 안정성은 다당류의 종류뿐만 아니라 다당류의 도입된 개질 종류 모두에 영향을 받는다. 따라서, 소수성 측쇄의 함량과 길이 사이의 적절한 균형을 찾을 필요가 있다. 너무 짧은 소수성 가지는 유적의 충분한 안정화를 제공하지 못하는 반면 너무 높은 정도의 소수성 개질은 다당류의 다당류의 용해도를 감소시켜 그 용도를 상당히 제한하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 소수성 개질 이온성 올리고당 및 다당류, 예컨대 키토산, 키토산 올리고당, 덱스트란, 카라기난, 아밀로오스, 전분, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 풀루란 및 글리코사미노글리칸(예를 들어, 히알루론산, 헤파란 설페이트, 헤파린, 케라탄 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 데르마탄 설페이트) 및 이들의 유도체가 청구된다. 가장 적절한 안정화제는 히알루론산, 키토산 및 키토산 올리고당 유도체인 것으로 여겨진다.
임의의 다당류가 소수성 개질될 수 있다. 바람직하게, 에멀젼 안정화제로서 사용되는 다당류의 몰 질량은 2000 g/mol 초과이어야 하지만, 가장 적절한 것은 몰 질량이 5000 g/mol보다 큰 다당류이다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 에멀젼 안정화제로서 사용되는 다당류는 카복실기, 설폰기, 설페이트기, 포스페이트기, 암모늄기, 피리딘기 또는 포스포노기와 같은 고분자쇄 내의 이온성기에 의해 제공되는 안정한 정전하를 가져야 한다. 바람직하게, 이온성기의 함량은 10% 이상이어야 하고, 더 적절하게는 40% 초과이어야 하는 한편, 적어도 60%의 이온성기를 갖는 고분자를 사용하는 것이 에멀젼 액적의 양호한 안정화에 가장 적절하다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 캡슐의 오일 코어의 안정화는 단일 및/또는 다중 결합된 3~30개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 사슬의 소수성기로 개질된 다당류에 의해 제공될 수 있다. 소수성 측쇄로서 에테르 또는 이황화기 또는 할로겐과 같은 약한 극성의 기를 함유할 수도 있는 환형 화합물 및/또는 방향족 화합물을 사용하는 것도 가능하다. 바람직하게, 다당류 분자 내로의 소수성 사슬의 치환도는 40% 이하이어야 한다. 물에 대한 양호한 용해도를 얻기 위해 10% 미만의 소수성기 치환이 권장되지만, 캡슐의 오일 코어의 최상의 안정화를 제공하기 위해서는 5% 이하이어야 한다. 6~18개의 탄소 원자를 갖는 소수성 화합물을 사용하는 것이 권장되지만, 12개 탄소의 측쇄를 사용하는 것이 가장 적절하다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 나노에멀젼을 얻기 위해 초음파 보조 방법이 사용된다: 초음파 처리는 4~40℃의 온도에서 15~120분 동안 수행되어야 한다. 바람직하게, 초음파 처리는 20~35℃에서 30~60분간 지속되어야 하지만, 나노캡슐의 제조를 제공하는 가장 적절한 조건은 실온에서 수행되는 30분의 초음파 처리이다.
다당류계 나노캡슐은 pH 2~12, 0.1~30 g/L 범위의 농도 및 0.001 M 내지 3 M의 이온 강도에서 소수성 개질 다당류 수용액을 사용하여 제조된다. 바람직하게, 다당류 용액의 이온 강도는 0.015~0.15 M 범위이어야 하고 농도는 1~10 g/L이어야 한다.
본 발명의 캡슐의 오일 코어는 천연 또는 합성의 비독성 소수성 화합물, 예컨대 올레산, 팔미트산 이소프로필, PROVINOL, 지방산 및 순수 천연 오일(식물성 및 동물성 모두) 또는 이들의 혼합물(그 중에서도 아마인 오일, 대두 오일, 아르간 오일을 포함)로 구성된다. 생성된 캡슐은 생체이용률이 낮은 친유성 화합물의 운반체 또는 효소 및/또는 생물학적 공정을 위한 나노반응기와 같은 광범위한 용도를 갖는다. 친유성 활성 화합물 및 효소 반응을 위한 기질은 코어 물질 또는 그 안에 용해된 화합물일 수 있다. 전달된 친유성 화합물을 캡슐의 제조 공정의 첫 번째 단계에서 오일상과 혼합하는 것은 취약한 분자의 손상 위험을 최소화하고 높은 캡슐화 효율을 보장한다.
오일 코어에 염료를 용해시키면 코어로부터의 운반물의 방출 프로파일을 확인하기 위해 용이하게 현미경으로 이미징되고 검토될 수 있는 캡슐이 형성된다. 캡슐화된 염료의 농도는 약 10-5 M 내지 포화 용액에 대해 얻어지는 농도의 범위로 다양하다.
바이오이미징에 사용되는 캡슐은 여기 및 방출 파장이 스펙트럼의 적색 부분에 있는 염료를 캡슐화해야 염료의 방출이 세포의 자발형광과 중첩되지 않기 때문에 생체내 시각화가 용이하다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 나노캡슐은 고분자 전해질의 초박막으로 코팅되어야 한다. 키토산 유도체, 덱스트란, 전분, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 글리코사미노글리칸(히알루론산 유도체, 헤파린, 헤파란 설페이트, 케라탄 설페이트, 콘드로이틴 및 데르마탄 포함), 카라기난, 알지네이트를 포함하는 생체적합성 고분자 전해질 및 그 천연 유도체, 및 폴리-L-리신, 폴리오르니틴, 폴리(D-글루탐산), 폴리(락트산)의 유도체, 폴리스티렌설포네이트, 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드), 폴리알릴아민 하이드로클로라이드 또는 폴리에틸렌이민과 같은 합성 고분자 전해질을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 생체내 이미징을 위한 다층 캡슐을 제조하기 위해서는 형광 표지된 다당류가 권장된다.
캡슐을 다층막으로 피복하는 것은 캡슐의 전하를 제어하여 생성물이 혈액 세포와 응집되는 것을 방지할 수 있으므로 매우 중요하며, 이는 생체의학적 적용에 필수적이다. 또한, 이러한 전략은 캡슐의 안정성 증가뿐만 아니라 캡슐의 생체이용률 및 생체적합성 향상을 제공한다. 바람직하게, 캡슐의 외층은 음이온으로 대전되어야 한다. 키토산 및 글리코사미노글리칸의 음이온성 유도체를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 캡슐의 외층을 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 개질하는 것은 캡슐의 생체이용률 향상 및 혈류에서의 순환 시간 연장을 가져오므로 또한 권장된다.
본 발명의 장점은 저분자량 계면활성제를 사용하지 않고 생체에 적합한 안정한 나노에멀젼을 제조할 수 있는 가능성에 있다. 본 발명의 캡슐은 오일 코어에 직접 용해되는 소수성 화합물을 캡슐화할 수 있어 매우 효율적인 캡슐화를 제공한다. 제조의 단순함, 제조 공정에서의 낮은 에너지 및 재정적 투입, 환경 파라미터(예컨대, pH 및 농도)의 변화에 대한 저항성 및 복잡하지 않은 생체적합성 시스템으로 인해 본 발명의 캡슐은 친유성 생물학적 활성 화합물의 운반체로서 널리 사용될 수 있다.
<표의 간단한 설명>
표 1 및 표 2는 실시예 I 내지 IV에 기술된 캡슐의 안정성에 관한 데이터를 포함한다.
표 3은 실시예 VIII 내지 IX에 기술된 캡슐의 형상 및 안정성에 미치는 pH의 영향을 나타낸다.
표 4는 실시예 X 내지 XII에 기술된 다양한 종류의 오일 코어에 주형화된 캡슐의 파라미터에 관한 데이터를 포함한다.
표 5는 실시예 XVI에 기술된 캡슐의 안정성에 관한 데이터를 포함한다.
도 1 내지 도 4는 실시예 I 내지 VI에 기술된 캡슐의 크기 분포를 나타낸다.
도 5는 실시예 V에 기술된 캡슐의 크기 분포이다.
도 6 및 도 7은 실시예 VI 및 VII에 제시된 캡슐의 공초점 현미경 사진을 나타낸다.
도 8은 실시예 VII에 기술된 캡슐의 크기 분포이다.
도 9는 실시예 VII에 기술된 캡슐의 크기 분포이다.
도 10 및 도 11은 실시예 VIII 내지 IX에 기술된 캡슐의 크기 분포를 나타낸다.
도 12는 실시예 X 내지 XI에 기술된 캡슐의 크기 분포를 나타낸다.
도 13은 실시예 XII에 기술된 캡슐의 크기 분포이다.
도 14는 실시예 XIII에 기술된 n-도데칸 코어에 주형화된 캡슐의 SEM 현미경 사진을 나타낸다.
도 15 및 도 16은 실시예 XIV에 제시된 양이온성 및 음이온성 키토산에 의해 피복된 캡슐의 크기 및 제타 전위를 나타낸다.
도 17은 실시예 XV에 기술된 캡슐의 크기 분포이다.
도 18은 실시예 XVI에 기술된 캡슐의 크기 분포이다.
도 19는 실시예 XVI에 기술된 캡슐의 극저온-TEM 현미경 사진이다.
도 20은 실시예 XVII에 기술된 캡슐의 크기 분포이다.
도 21 및 도 22는 실시예 XVIII에 기술된 캡슐의 크기 및 제타 전위를 나타낸다.
도 23은 실시예 XIX에 기술된 캡슐의 크기 분포이다.
도 24 및 도 25는 실시예 XX에 기술된 캡슐의 크기 및 제타 전위를 나타낸다.
도 26은 실시예 XXI에 기술된 캡슐의 크기 분포이다.
도 5는 실시예 V에 기술된 캡슐의 크기 분포이다.
도 6 및 도 7은 실시예 VI 및 VII에 제시된 캡슐의 공초점 현미경 사진을 나타낸다.
도 8은 실시예 VII에 기술된 캡슐의 크기 분포이다.
도 9는 실시예 VII에 기술된 캡슐의 크기 분포이다.
도 10 및 도 11은 실시예 VIII 내지 IX에 기술된 캡슐의 크기 분포를 나타낸다.
도 12는 실시예 X 내지 XI에 기술된 캡슐의 크기 분포를 나타낸다.
도 13은 실시예 XII에 기술된 캡슐의 크기 분포이다.
도 14는 실시예 XIII에 기술된 n-도데칸 코어에 주형화된 캡슐의 SEM 현미경 사진을 나타낸다.
도 15 및 도 16은 실시예 XIV에 제시된 양이온성 및 음이온성 키토산에 의해 피복된 캡슐의 크기 및 제타 전위를 나타낸다.
도 17은 실시예 XV에 기술된 캡슐의 크기 분포이다.
도 18은 실시예 XVI에 기술된 캡슐의 크기 분포이다.
도 19는 실시예 XVI에 기술된 캡슐의 극저온-TEM 현미경 사진이다.
도 20은 실시예 XVII에 기술된 캡슐의 크기 분포이다.
도 21 및 도 22는 실시예 XVIII에 기술된 캡슐의 크기 및 제타 전위를 나타낸다.
도 23은 실시예 XIX에 기술된 캡슐의 크기 분포이다.
도 24 및 도 25는 실시예 XX에 기술된 캡슐의 크기 및 제타 전위를 나타낸다.
도 26은 실시예 XXI에 기술된 캡슐의 크기 분포이다.
본 발명은 하기 실시예들에 따라 특정의 바람직한 구현예를 특히 참조하여 상세히 설명되고 예시되었다.
실시예 I
헥실아민으로 개질된 히알루론산에 의해 안정화된 올레산 코어에 주형화된 나노캡슐의 제조
헥실 측쇄로 개질된 히알루론산(Hy-C6)을 0.1 M NaCl에 용해시키고(1 g/L) 올레산과 혼합하였다(100:1 v/v). 두 개의 상을 5분 동안 진탕하고 초음파조(540 W, 1초간 펄스, 2초간 중단)에서 실온에서 30분 동안 유화시켰다. 생성된 캡슐의 크기는 동적 광 산란법(DLS)을 이용하여 약 500 nm인 것으로 측정되었다. 얻어진 캡슐은 유체역학적 직경뿐만 아니라 제타 전위 측정에 의해 확인되는 바와 같이 적어도 2주간의 안정성을 보였다. 제조 이틀 후 입자 크기의 감소(약 360 nm로 감소)가 관찰되었으며, 이는 응집물 및/또는 더 큰 캡슐의 불안정화 및 더 작고 더 안정한 입자만을 함유한 에멀젼의 형성을 시사한다(도 1, 표 1).
실시예 II
옥틸아민으로 개질된 히알루론산에 의해 안정화된 올레산 코어에 주형화된 나노캡슐의 제조
옥틸 측쇄로 개질된 히알루론산(Hy-C8) 수용액과 올레산의 혼합물을 실시예 I에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 캡슐의 크기는 동적 광 산란법(DLS)을 이용하여 약 700 nm인 것으로 측정되었다. 얻어진 캡슐은 유체역학적 직경뿐만 아니라 제타 전위 측정에 의해 확인되는 바와 같이 적어도 2주간의 안정성을 보였다. 초음파 처리 이틀 후 입자 크기의 상당한 감소(약 300 nm로 감소)가 관찰되었으며, 이는 응집물 및/또는 더 큰 캡슐의 불안정화 및 더 작고 더 안정한 입자만을 함유한 에멀젼의 형성을 시사한다(도 2, 표 1).
실시예 III
도데실아민으로 개질된 히알루론산에 의해 안정화된 올레산 코어에 주형화된 나노캡슐의 제조
도데실 측쇄로 개질된 히알루론산(Hy-C12)을 0.1 M NaCl에 용해시키고(1 g/L), 다당류를 완전히 용해시키기 위해 자기 교반기(500 rpm)를 이용해 60분 동안 격렬히 혼합하였다. 이어서, 이러한 수용액을 올레산과 혼합하고(100:1 v/v), 5분 동안 진탕하고 초음파조(540 W, 1초간 펄스, 2초간 중단)에서 실온에서 30분 동안 유화시켰다. 생성된 캡슐의 크기는 동적 광 산란법(DLS)을 이용하여 약 200 nm인 것으로 측정되었다. 얻어진 캡슐은 유체역학적 직경뿐만 아니라 제타 전위 측정에 의해 확인되는 바와 같이 적어도 2주간의 안정성을 보였다. 생성된 캡슐의 크기는 초음파 처리 3일 후 약간 감소했으므로, 응집물 및/또는 더 큰 캡슐의 불안정화 및 더 작고 더 안정한 입자만을 함유한 에멀젼의 형성이 상정된다(도 3, 표 1).
실시예 IV
옥타데실아민으로 개질된 히알루론산에 의해 안정화된 올레산 코어에 주형화된 나노캡슐의 제조
옥타데실 측쇄로 개질된 히알루론산(Hy-C18) 수용액과 올레산의 혼합물을 실시예 III에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 캡슐의 크기는 동적 광 산란법(DLS)을 이용하여 약 320 nm인 것으로 측정되었다. 얻어진 캡슐은 유체역학적 직경뿐만 아니라 제타 전위 측정에 의해 확인되는 바와 같이 적어도 2주간의 안정성을 보였다. 생성된 캡슐의 크기는 초음파 처리 3일 후 약 250 nm로 감소했으므로, 응집물 및/또는 더 큰 캡슐의 불안정화 및 더 작고 더 안정한 입자만을 함유한 에멀젼의 형성이 상정된다(도 4, 표 1).
실시예 V
Hy-C12에 의해 안정화된 올레산 코어에 주형화된 캡슐의 크기 및 안정성에 미치는 다당류 및 염분 농도의 영향 확인
0.15 M NaCl에 용해된 도데실 측쇄로 개질된 히알루론산(5 g/L)을 사용하여 실시예 III에 기술된 절차에 따라 올레산 코어에 주형화된 나노캡슐을 제조하였다. 생성된 캡슐의 크기는 동적 광 산란법(DLS)을 이용하여 약 280 nm인 것으로 측정되었다(도 5).
실시예 VI
올레산 코어에 주형화된 캡슐 Hy-C12에 의한 소수성 염료의 캡슐화 효율 확인
도데실 측쇄로 개질된 히알루론산(Hy-C12) 수용액과 올레산의 혼합물을 실시예 V에 기술된 약간 변형된 절차에 따라 제조하였다(나일 레드를 올레산에 용해시킨 후(1 g/L), 이를 Hy-C12 수용액과 혼합하였다). 생성된 캡슐의 크기는 동적 광 산란법(DLS)을 이용하여 약 320 nm인 것으로 측정되었다. 또한, 얻어진 캡슐이 소수성 염료를 효율적으로 캡슐화할 수 있음을 공초점 현미경으로 확인하였다(도 6).
실시예 VII
캡슐의 크기 및 안정성에 미치는 캡슐화된 염료 농도의 영향 확인
도데실 측쇄로 개질된 히알루론산(Hy-C12) 수용액과 올레산의 혼합물을 실시예 III에 기술된 약간 변형된 절차에 따라 제조하였다(나일 레드 또는 페릴렌을 올레산에 용해시킨 후(0.15 g/L), 이를 Hy-C12 수용액과 혼합하였다). 생성된 캡슐의 크기는 동적 광 산란법(DLS)을 이용하여 나일 레드 및 페릴렌을 갖는 캡슐에 대해 각각 약 190 nm 및 120 nm인 것으로 측정되었다. 캡슐을 시각화하기 위해 공초점 현미경을 사용하였다. 유상에 용해된 소수성 화합물을 캡슐이 효과적으로 캡슐화한다는 것이 얻어진 결과로부터 확인되었다(도 7, 도 8, 도 9).
실시예 VIII
올레산 코어에 주형화된 캡슐 Hy-C12의 크기 및 안정성에 미치는 낮은 pH의 영향 확인
도데실 측쇄로 개질된 히알루론산(Hy-C12) 수용액과 올레산의 혼합물을 실시예 III에 기술된 약간 변형된 절차에 따라 제조하였다(현탁액을 6 M HCl로 pH 1.4로 산성화시켰다). 생성된 캡슐의 크기는 동적 광 산란법(DLS)을 이용하여 산성화 전에 약 280 nm이고 산성화 후에 310 nm인 것으로 측정되었다. 현탁액의 pH 감소는 캡슐의 안정성에 영향을 미치지 않음을 광학 현미경으로 확인하였다(도 10, 표 4).
실시예 IX
올레산 코어에 주형화된 캡슐 Hy-C18의 크기 및 안정성에 미치는 낮은 pH의 영향 확인
옥타데실 측쇄로 개질된 히알루론산(Hy-C18) 수용액과 올레산의 혼합물을 실시예 VIII에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 캡슐의 크기는 동적 광 산란법(DLS)을 이용하여 산성화 전에 약 125 nm이고 산성화 후에 130 nm인 것으로 측정되었다. 현탁액의 pH 감소는 캡슐의 안정성에 영향을 미치지 않음을 광학 현미경으로 확인하였다(도 11, 표 4).
실시예 X
도데실아민으로 개질된 히알루론산에 의해 안정화된 아마인 오일 코어에 주형화된 나노캡슐의 제조
도데실 측쇄로 개질된 히알루론산(Hy-C12) 수용액과 아마인 오일의 혼합물을 실시예 III에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 캡슐을 DLS를 이용하여 특성 분석하였다: 크기는 약 320 mm이고 제타 전위는 약 -22 mV인 것으로 측정되었다. 얻어진 결과는 코어로서 사용된 오일의 종류에 관계없이 나노캡슐이 형성될 수 있음을 나타낸다(도 12, 표 5).
실시예 XI
옥타데실아민으로 개질된 히알루론산에 의해 안정화된 아마인 오일 코어에 주형화된 나노캡슐의 제조
옥타데실 측쇄로 개질된 히알루론산(Hy-C18) 수용액과 아마인 오일의 혼합물을 실시예 X에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 캡슐을 DLS를 이용하여 특성 분석하였다: 크기는 약 530 mm이고 제타 전위는 약 -21 mV인 것으로 측정되었다. 얻어진 결과는 코어로서 사용된 오일의 종류에 관계없이 나노캡슐이 형성될 수 있음을 나타낸다(도 12, 표 5).
실시예 XII
도데실아민으로 개질된 히알루론산에 의해 안정화된 아르간 오일 코어에 주형화된 나노캡슐의 제조
도데실 측쇄로 개질된 히알루론산(Hy-C12) 수용액과 아르간 오일의 혼합물을 실시예 X에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 캡슐을 DLS를 이용하여 특성 분석하였다: 크기는 약 710 mm이고 제타 전위는 약 -20 mV인 것으로 측정되었다. 얻어진 결과는 코어로서 사용된 오일의 종류에 관계없이 나노캡슐이 형성될 수 있음을 나타낸다(도 13, 표 5).
실시예 XIII
주사 전자 현미경(SEM) 관찰을 위한 응고된 n-옥타데칸 코어에 주형화된 나노캡슐의 제조
다당류를 완전히 용해시키기 위해 0.1 M NaCl 중의 히알루론산염(Hy-C6, Hy-C8, Hy-C12 및 Hy-C18)의 1 g/L 용액을 60분 동안 격렬히 혼합하였다. 용액을 약 35℃까지 가열하고 n-옥타데칸과 혼합하고(100:1 v/v), 초음파조(540 W, 1초간 펄스, 2초간 중단)에서 32℃에서 30분 동안 유화시켰다. 현탁액의 냉각 후 n-옥타데칸이 응고되었고, 이는 주사 전자 현미경을 이용한 캡슐의 이미징을 상당히 단순화하였다(도 14).
실시예 XIV
올레산 코어에 주형화된 다층 Hy-C12 캡슐의 형성
도데실 측쇄로 개질된 히알루론산(Hy-C12)에 의해 안정화되고 올레산 코어에 주형화된 캡슐을 실시예 III에 기술된 절차에 따라 제조하였다. DLS 측정 결과 직경이 170 nm이고 제타 전위가 -19 mV인 캡슐이 형성된 것으로 나타났다. 생성된 캡슐을 이어서 층상 포화 기술을 이용해 다층 쉘로 피복하였다(소량의 양이온성 또는 음이온성 개질 키토산(0.15 M NaCl 중 1 g/L)을 현탁액에 첨가하고, 각각의 단계 후에 각각의 층의 흡착 과정을 제어하기 위해 크기 및 제타 전위를 둘 다 측정하였다). 생성된 4층의 캡슐은 직경이 315 nm이고 -28 mV의 제타 전위를 갖는 것으로 특성 분석되었다. 캡슐 평균 직경의 점진적 증가뿐만 아니라 제타 전위 플롯의 일반적인 지그재그 모양은 고분자 전해질의 교대 흡착 및 캡슐의 강한 정전기적 안정화를 확인시켜준다(도 15 및 도 16).
흥미롭게도, 얻어진 결과는 음이온층이 더 바람직하고 더 나은 캡슐 안정화를 제공한다는 것을 나타낸다.
실시예 XV
올레산 코어에 주형화된 다층 Hy-C12 캡슐의 제조 공정에 미치는 고분자 전해질 농도의 영향 확인
도데실 측쇄로 개질된 히알루론산(Hy-C12)에 의해 안정화되고 올레산 코어에 주형화된 캡슐을 실시예 III에 기술된 절차에 따라 제조하였다. DLS 측정 결과 직경이 210 nm이고 제타 전위가 -24 mV인 캡슐이 형성된 것으로 나타났다. 생성된 캡슐을 이어서 층상 포화 기술을 이용해 다층 쉘로 피복하였다(소량의 양이온성 또는 음이온성 개질 키토산(0.15 M NaCl 중 10 g/L)을 현탁액에 첨가하고, 각각의 단계 후에 각각의 층의 흡착 과정을 제어하기 위해 크기 및 제타 전위를 둘 다 측정하였다). 생성된 2층의 캡슐은 직경이 240 nm이고 -39 mV의 제타 전위를 갖는 것으로 특성 분석되었으며, 이는 나노에멀젼의 높은 안정성을 나타낸다(도 17). 농축 키토산 용액을 사용하여 샘플의 희석을 최소화하였는데, 이는 생체의학적 적용에 매우 중요하다. 중요한 것은 실시예 XIV에 기술된 캡슐보다 더 높은 안정성을 갖는 시스템을 얻기에 키토산의 하나의 이중층으로 충분했다는 것이다. 또한, 음이온층이 더 바람직하고 더 나은 캡슐 안정화를 제공한다는 것이 얻어진 결과로부터 확인되었다.
실시예 XVI
도데실 측쇄로 개질된 키토산의 양이온성 유도체에 의해 안정화된 올레산 코어에 주형화된 나노캡슐의 제조
도데실 측쇄로 개질된 키토산의 양이온성 유도체(CChit-C12)를 0.1 M NaCl에 용해시키고(1 g/L), 다당류를 완전히 용해시키기 위해 4일 동안 격렬히 혼합하였다. 생성된 CChit-C12 용액을 올레산과 혼합하였다(100:1 v/v). 두 개의 상을 5분 동안 진탕하고 초음파조(540 W, 1초간 펄스, 2초간 중단)에서 실온에서 30분 동안 유화시켰다. 생성된 캡슐의 크기는 DLS를 이용하여 약 320 nm인 것으로 측정되었다. 얻어진 캡슐은 유체역학적 직경뿐만 아니라 제타 전위 측정에 의해 확인되는 바와 같이 적어도 2주간의 안정성을 보였다(도 18, 도 19, 표 6 5).
실시예 XVII
올레산 코어에 주형화된 CChit-C12 나노캡슐의 제조 공정에 미치는 용매의 영향 확인
도데실 측쇄로 개질된 키토산의 양이온성 유도체(CChit-C12)에 의해 안정화되고 올레산 코어에 주형화된 캡슐을 실시예 XVI에 기술된 변형된 절차에 따라 제조하였다(키토산을 아세트산(0.12 M) 아세트산에 용해시켰다). 이로 인해 키토산의 용해 시간이 30분 미만으로 감소되었다. 생성된 캡슐은 직경이 400 nm이고 25 mV의 제타 전위를 갖는 것으로 특성 분석되었다(DLS 측정)(도 20).
실시예 XVIII
올레산 코어에 주형화된 다층 CChit-C12 캡슐의 제조
도데실 측쇄로 개질된 키토산의 양이온성 유도체(CCHit-C12)에 의해 안정화되고 올레산에 주형화된 캡슐을 실시예 XVI에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 캡슐은 직경이 260 nm이고 +25 mV의 제타 전위를 갖는 것으로 특성 분석되었다. 얻어진 캡슐을 이어서 층상 포화 기술을 이용해 다층 쉘로 피복하였다(소량의 양이온성 또는 음이온성 개질 키토산(0.15 M NaCl 중 1 g/L)을 현탁액에 첨가하고, 각각의 단계 후에 각각의 층의 흡착 과정을 제어하기 위해 크기 및 제타 전위를 둘 다 측정하였다). 생성된 2층의 캡슐은 직경이 340 nm이고 +21 mV의 제타 전위를 갖는 것으로 특성 분석되었다. 캡슐 평균 직경의 점진적 증가뿐만 아니라 제타 전위 플롯의 일반적인 지그재그 모양은 고분자 전해질의 교대 흡착 및 캡슐의 강한 정전기적 안정화를 확인시켜준다(도 21, 도 22). 또한, 음이온층이 더 바람직하고 더 나은 캡슐 안정화를 제공한다는 것이 얻어진 결과로부터 확인되었다.
실시예 XIX
올레산 코어에 주형화되고 음이온성 개질 키토산 올리고당의 옥타데실 유도체에 의해 안정화된 캡슐의 제조
올레산에 주형화된 캡슐을 실시예 I에 기술된 변형된 절차에 따라 제조하였다(음이온성 개질 키토산 올리고당의 옥타데실 유도체(oChit-C18-sulf)를 에멀젼 안정화제로서 사용하였다). 생성된 캡슐은 DLS를 이용하여 직경이 150 nm인 것으로 특성 분석되었다(도 23).
실시예 XX
올레산 코어에 주형화되고 음이온성 개질 키토산 올리고당의 옥타데실 유도체에 의해 안정화된 다층 캡슐의 제조
올레산에 주형화된 캡슐을 실시예 XIX에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 캡슐은 직경이 170 nm이고 -17 mV의 제타 전위를 갖는 것으로 특성 분석되었다. 실시예 XVIII에 기술된 절차에 따라 캡슐을 다층 쉘로 피복하였다. 생성된 8층의 캡슐은 직경이 260 nm이고 -29 mV의 제타 전위를 갖는 것으로 특성 분석되었다. 캡슐 평균 직경의 점진적 증가뿐만 아니라 제타 전위 플롯의 일반적인 지그재그 모양은 고분자 전해질의 교대 흡착 및 캡슐의 강한 정전기적 안정화를 확인시켜준다(도 24, 도 25). 또한, 음이온층이 더 바람직하고 더 나은 캡슐 안정화를 제공한다는 것이 얻어진 결과로부터 확인되었다.
실시예 XXI
Hy-C18x에 의해 안정화된 올레산 코어에 주형화된 나노캡슐을 기술하는 파라미터에 미치는 소수성 개질의 정도 및 다당류 농도의 영향 확인
옥타데실 측쇄로 개질된 히알루론산염(4.5%의 치환)을 0.1 M NaCl에 용해시키고(1 g/L 또는 5 g/L), 다당류를 완전히 용해시키기 위해 자기 교반기(500 rpm)를 이용해 60분 동안 격렬히 혼합하였다. 이어서, 이러한 수용액을 올레산과 혼합하고(100:1 v/v), 5분 동안 진탕하고 초음파조(540 W, 1초간 펄스, 2초간 중단)에서 실온에서 30분 동안 유화시켰다. 생성된 캡슐의 크기는 c=1 g/L 또는 5 g/L의 Hy-C18x에 의해 안정화된 캡슐에 대해 DLS를 이용하여 각각 약 780 nm 및 약 710 nm인 것으로 측정된 한편, 제타 전위는 각각 -19 mV 또는 -16 mV이었다. 얻어진 결과를 실시예 IV에 제시된 것들과 비교했을 때, 긴 소수성 사슬의 경우 측쇄 치환도가 낮은 물질을 합성하는 것이 바람직한 것으로 나타났다. 게다가, 얻어진 캡슐의 안정성 또한 다당류의 농도에 관계없이 좋지 못한 것으로 나타났다(도 26).
Claims (11)
- 친유성 화합물의 전달에 사용되고 수성 현탁액에서 장기간 안정성을 나타내는 직경 1 ㎛ 미만의 나노캡슐로서,
a) 코어 물질이 올레산, 팔미트산 이소프로필, 지방산, 천연 오일 및 추출물, 특히 아마인 오일, 대두 오일, 아르간 오일 및/또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 친유성 화합물의 전달을 위한 액체 코어; 및
b) 키토산 유도체, 키토산 올리고당 유도체, 덱스트란, 카라기난, 아밀로오스, 전분, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 풀루란 및 글리코사미노글리칸(예를 들어, 히알루론산, 헤파란 설페이트, 헤파린, 케라탄 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 데르마탄 설페이트) 및 이들의 유도체 중에서 선택되는 소수성 개질 다당류로 제조된 쉘(가장 적절한 안정화제는 히알루론산, 키토산 및 키토산 올리고당 유도체인 것으로 여겨짐)
을 포함하는 나노캡슐. - 제1항에 있어서, 상기 개질 다당류에서의 소수성 사슬의 치환도는 0.1 내지 40% 범위인 나노캡슐.
- 제1항에 있어서, 상기 캡슐의 쉘은 Hy-Cx, CChit-C12 또는 oCH-C18-sulf로부터 선택되는 소수성 개질 다당류로 제조되고,
Hy-Cx(x=6 또는 8 또는 12 또는 18)는 하기 구조의 히알루론산염 유도체이고:
여기서, p는 2, 3, 5 또는 8로부터 선택되는 정수이고, m은 Hy-C6 및 Hy-C8의 경우 약 10, Hy-C12 및 Hy-C18x의 경우 22, 또는 Hy-C18의 경우 7인 정수이고, n은 Hy-C6 및 Hy-C8의 경우 약 472, Hy-C12 및 Hy-C18x의 경우 460, 또는 Hy-C18의 경우 475인 정수이고,
CChit-C12는 하기 화학식의 양이온성 개질 키토산의 도데실 유도체이고:
여기서, m은 약 200의 정수이고, n은 약 6의 정수이고, p는 약 88의 정수이고(몰 질량이 100000 g/mol인 키토산에 대해 계산),
oCH-C18-surf는 하기 구조에 의해 기술되는 음이온성 개질 키토산 올리고당의 옥타데실 유도체이고:
여기서, m은 약 9의 정수이고, n은 약 1의 정수이고, p는 약 5의 정수인 나노캡슐. - 제1항에 있어서, 상기 캡슐의 쉘은 키토산 유도체 덱스트란, 전분, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 글리코사미노글리칸(예를 들어, 히알루론산, 헤파란 설페이트, 헤파린, 케라탄 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 데르마탄 설페이트) 중에서 선택되는 생체적합성 고분자 전해질 또는 그 천연 유도체, 및 폴리-L-리신, 폴리오르니틴, 폴리(D-글루탐산), 폴리(락트산)의 유도체, 폴리스티렌설포네이트, 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드), 폴리알릴아민 하이드로클로라이드 또는 폴리에틸렌이민 중에서 선택되는 합성 고분자 전해질로 이루어진 초박 고분자 전해질막에 의해 피복된 나노캡슐.
- 제1항에 있어서, 형광 염료, 비타민 또는 활성 제약 성분이 오일 코어 내에 캡슐화된 상태로 전달될 수 있는 나노캡슐.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 캡슐을 함유하는 수성 현탁액.
- 친유성 화합물의 전달을 위한 나노캡슐을 제조하는 방법으로서,
a) 수상과 유상을 10:1~10000:1 범위의, 바람직하게는 100:1의 v/v 비로 혼합하는 단계; 및
b) 기계적(혼합 또는 진탕) 또는 초음파 보조 유화 단계를 포함하되,
수상은 키토산 유도체, 키토산 올리고당 유도체, 덱스트란, 카라기난, 아밀로오스, 전분, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 풀루란 및 글리코사미노글리칸(예를 들어, 히알루론산, 헤파란 설페이트, 헤파린, 케라탄 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 데르마탄 설페이트) 및 이들의 유도체 중에서 선택되는 2~12 범위의 pH, 0.1~30 g/L의 농도 및 0.001~3 M의 이온 강도를 갖는 다당류의 용액이고, 한편 유상은 올레산, 팔미트산 이소프로필, 지방산, PROVINOL, 천연 오일 및 추출물, 특히 아마인 오일, 대두 오일, 아르간 오일 및/또는 이들의 혼합물 중에서 선택되며, 중요하게는 저분자량 계면활성제를 사용하지 않고 수행되는 방법. - 제7항에 있어서, 초음파 처리는 4℃ 내지 40℃의 온도에서 15분 내지 2시간 동안, 바람직하게는 20~35℃ 내 범위의 온도에서 30 내지 60분 동안, 특히 권장되게는 실온에서 30분 동안 수행되는 방법.
- 제7항에 있어서, 초음파 처리는 전환 방식으로 수행되며, 초음파 펄스는 전환 사이의 중단 시간보다 2배 더 짧게 지속되는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 나노캡슐은 반대 전하를 띤 고분자 전해질의 연속 흡착에 의존하는 층상 기술에 의해 얻어진 초박 고분자 전해질막에 의해 피복되고, 키토산 유도체 덱스트란, 전분, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 글리코사미노글리칸(예를 들어, 히알루론산, 헤파란 설페이트, 헤파린, 케라탄 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 데르마탄 설페이트) 중에서 선택되는 생체적합성 다당류 또는 그 천연 유도체, 및 폴리-L-리신, 폴리오르니틴, 폴리(D-글루탐산), 폴리(락트산)의 유도체, 폴리스티렌설포네이트, 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드), 폴리알릴아민 하이드로클로라이드 또는 폴리에틸렌이민 중에서 선택되는 합성 고분자 전해질이 0.1 g/L 내지 30 g/L 범위의 농도 및 0.001 내지 3 M 범위의 이온 강도로 사용되는 방법.
- 제7항에 있어서, 캡슐화된 소수성 화합물은 유상에 용해되는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PLP.413155 | 2015-07-17 | ||
PL413155A PL229276B1 (pl) | 2015-07-17 | 2015-07-17 | Nanokapsuła do przenoszenia związku lipofilowego i sposób jej wytwarzania |
PCT/PL2016/050032 WO2017014655A1 (en) | 2015-07-17 | 2016-07-12 | Nanocapsule for delivery of lipophilic compound and process of preparation thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20180025318A true KR20180025318A (ko) | 2018-03-08 |
Family
ID=56801756
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020187004688A KR20180025318A (ko) | 2015-07-17 | 2016-07-12 | 친유성 화합물 전달용 나노캡슐 및 그 제조 방법 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10821083B2 (ko) |
EP (1) | EP3324939A1 (ko) |
JP (1) | JP6971217B2 (ko) |
KR (1) | KR20180025318A (ko) |
CN (1) | CN107847441B (ko) |
AU (3) | AU2016295949A1 (ko) |
CA (1) | CA2992705A1 (ko) |
HK (1) | HK1251154A1 (ko) |
MX (1) | MX2018000637A (ko) |
PL (1) | PL229276B1 (ko) |
RU (1) | RU2723374C1 (ko) |
WO (1) | WO2017014655A1 (ko) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018176047A (ja) * | 2017-04-10 | 2018-11-15 | パナソニックIpマネジメント株式会社 | マイクロカプセル及びマイクロカプセルの製造方法、並びに、化粧料及び化粧料の製造方法 |
CN109535430A (zh) * | 2017-09-22 | 2019-03-29 | 天津大学 | 一种油酰化壳寡糖胍接枝聚乙烯亚胺的两亲性衍生物及其制备方法 |
ES2711669A1 (es) * | 2017-11-02 | 2019-05-06 | Univ Santiago Compostela | Sistemas de liberacion de farmacos de acido polisialico y metodos |
CN108246215B (zh) * | 2017-12-21 | 2020-06-30 | 四川大学 | 一种超薄壁壳聚糖微囊及其制备方法 |
PL240632B1 (pl) * | 2018-04-06 | 2022-05-09 | Univ Jagiellonski | Zastosowanie nanokapsuły z ciekłym rdzeniem olejowym w terapii przeciwnowotworowej |
CN108739807B (zh) * | 2018-06-21 | 2021-07-13 | 中国热带农业科学院农产品加工研究所 | 植物油酸-壳聚糖基纳米微胶囊农药、其制备方法及其应用 |
CA3109154A1 (en) * | 2018-08-17 | 2020-02-20 | Krzysztof Smela | Multicompartment system of nanocapsule-in-nanocapsule type, for encapsulation of a lipophilic and hydrophilic compound, and the related production method |
CN109925983B (zh) * | 2019-03-08 | 2021-12-28 | 紫罗兰家纺科技股份有限公司 | 基于乳木果油的双层微胶囊及其整理到纺织面料中的方法 |
CN111920782A (zh) * | 2019-05-13 | 2020-11-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 复合脂质纳米囊组合物及其制备方法和应用 |
CN112300767B (zh) * | 2020-09-22 | 2022-04-05 | 山东大学 | 一种绿色靶向微胶囊及制备体系、制备方法和应用 |
EP4321175A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-14 | Uniwersytet Jagiellonski | Magnetic polymer nanocapsules suitable for use in therapy, especially anti-cancer ones |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2093562B1 (es) | 1995-05-26 | 1997-07-01 | Univ Santiago Compostela | Estabilizacion de sistemas coloidales mediante formacion de complejos ionicos lipido-polisacarido. |
US20060063676A1 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Brigance Mickey R | Method for enhancing deposition of an agrochemical |
CA2618974C (en) | 2005-08-09 | 2014-01-28 | Nanobio Corporation | Nanoemulsion compositions having anti-inflammatory activity |
CN101410098B (zh) * | 2006-01-23 | 2012-01-18 | 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司 | 包括含亲脂性药物的纳米胶囊的微球 |
PL1834635T3 (pl) * | 2006-03-13 | 2012-01-31 | Advancell Advanced In Vitro Cell Tech S A | Stabilne układy nanokapsułek do podawania cząsteczek aktywnych |
EP2266546A1 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-29 | Advancell Advanced in Vitro Cell Technologies,S.A. | Process for the preparation of colloidal systems for the delivery of active compounds |
CN102161729B (zh) * | 2011-02-25 | 2013-01-16 | 上海交通大学 | 水溶性多糖与疏水性单体形成纳米粒子的制备方法 |
ES2366255B2 (es) | 2011-06-27 | 2012-08-08 | Universidade De Santiago De Compostela | Nanocomposiciones sacarídicas para la liberación de vacunas. |
RU2494728C1 (ru) | 2012-08-16 | 2013-10-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Наноэмульсия, содержащая биологически активное вещество |
WO2015013566A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Nemucore Medical Innovations, Inc. | Nanoemulsions of hydrophobic platinum derivative |
-
2015
- 2015-07-17 PL PL413155A patent/PL229276B1/pl unknown
-
2016
- 2016-07-12 US US15/743,728 patent/US10821083B2/en active Active
- 2016-07-12 MX MX2018000637A patent/MX2018000637A/es unknown
- 2016-07-12 JP JP2018501907A patent/JP6971217B2/ja active Active
- 2016-07-12 WO PCT/PL2016/050032 patent/WO2017014655A1/en active Application Filing
- 2016-07-12 RU RU2018103323A patent/RU2723374C1/ru active
- 2016-07-12 CN CN201680042159.7A patent/CN107847441B/zh active Active
- 2016-07-12 KR KR1020187004688A patent/KR20180025318A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-07-12 EP EP16757368.2A patent/EP3324939A1/en active Pending
- 2016-07-12 CA CA2992705A patent/CA2992705A1/en active Pending
- 2016-07-12 AU AU2016295949A patent/AU2016295949A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-08-16 HK HK18110566.3A patent/HK1251154A1/zh unknown
-
2020
- 2020-07-17 US US16/932,369 patent/US20200345651A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-09-30 AU AU2021240279A patent/AU2021240279A1/en not_active Abandoned
-
2024
- 2024-02-27 AU AU2024201288A patent/AU2024201288A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017014655A1 (en) | 2017-01-26 |
AU2016295949A1 (en) | 2018-02-01 |
CA2992705A1 (en) | 2017-01-26 |
MX2018000637A (es) | 2018-09-06 |
JP2018523642A (ja) | 2018-08-23 |
AU2021240279A1 (en) | 2021-10-28 |
CN107847441B (zh) | 2021-08-13 |
PL229276B1 (pl) | 2018-06-29 |
US10821083B2 (en) | 2020-11-03 |
CN107847441A (zh) | 2018-03-27 |
AU2024201288A1 (en) | 2024-03-14 |
PL413155A1 (pl) | 2017-01-30 |
EP3324939A1 (en) | 2018-05-30 |
HK1251154A1 (zh) | 2019-01-25 |
JP6971217B2 (ja) | 2021-11-24 |
RU2723374C1 (ru) | 2020-06-10 |
US20200345651A1 (en) | 2020-11-05 |
US20180200197A1 (en) | 2018-07-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20200345651A1 (en) | Nanocapsule for delivery of lipophilic compound and process of preparation thereof | |
Lopes et al. | Preparation methods and applications behind alginate-based particles | |
Mazzarino et al. | Elaboration of chitosan-coated nanoparticles loaded with curcumin for mucoadhesive applications | |
Hasnain et al. | Alginate nanoparticles in drug delivery | |
Gaber et al. | Protein-polysaccharide nanohybrids: Hybridization techniques and drug delivery applications | |
Bugnicourt et al. | A close collaboration of chitosan with lipid colloidal carriers for drug delivery applications | |
JP5968874B2 (ja) | キトサン組成物 | |
JP2006508126A (ja) | 薬学的製剤のタンパク質安定化されたリポソーム製剤 | |
US11040324B2 (en) | Polyelectrolyte microcapsules and methods of making the same | |
Panigrahi et al. | Nanoencapsulation strategies for lipid-soluble vitamins | |
Yang et al. | Pharmaceutical strategies for stabilizing drug nanocrystals | |
Waglewska et al. | Self-assembled bilosomes with stimuli-responsive properties as bioinspired dual-tunable nanoplatform for pH/temperature-triggered release of hybrid cargo | |
Mehandole et al. | Core–shell type lipidic and polymeric nanocapsules: the transformative multifaceted delivery systems | |
EP3752131B1 (en) | Continuous process for coating liposomial vectors with polymer | |
Caldas et al. | Drug carrier systems made from self-assembled glyco-nanoparticles of maltoheptaose-b-polyisoprene enhanced the distribution and activity of curcumin against cancer cells | |
RU2767247C1 (ru) | Устойчивая эмульсия Пикеринга, стабилизированная нанокристаллами ацетилированной целлюлозы, способ её получения и применения | |
Bhutto et al. | Curcumin-loaded Pickering emulsion stabilized by pH-induced self-aggregated chitosan particles: Effects of degree of deacetylation and molecular weight | |
Szafraniec et al. | Chitosan-based nanocapsules of core-shell architecture | |
Chongprakobkit et al. | Oil-in-water emulsions stabilized by sodium phosphorylated chitosan | |
JP4974533B2 (ja) | ジスルフィド架橋したタンパク質ナノ粒子 | |
Soomherun et al. | Lipid-Polymer Hybrid Nanoparticles Synthesized via Lipid-Based Surface Engineering for a robust drug delivery platform | |
Rochín-Wong et al. | Lipid and polymeric nanocapsules | |
Piegat et al. | Emulsification parameters study on micelles formation from hydrophobically modified chitosan | |
Saadi et al. | A review on trends in microencapsulation of bioactive compounds: coating materials, design, and applications | |
Aundhia | Nanocapsules |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
J201 | Request for trial against refusal decision |