JPH01502991A - 水不溶性ポリマーの粉末の調整方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 液相中に再分散させうる水不溶性ポリマーの粉末を調製する方法、この方法によ り生じる粉末とその利用 本発明は、ラテックス、つまり擬似ラテックスとも呼ばれる水溶性ポリマーの液 相中の分散体の領域に関するものである０本発明は、また、液相中に再分散させ うる上記ポリマーの粉末に関するものでもある０本発明の目的は、特に液相中に 再分散させうる水不溶性ポリマーの粉末を調製する方法およびこの粉末を用いて 擬似ラテックスを生産することにある。

現在、液体中に分散している状態の擬似ラテックスは、米国特許第４，１７７． １７７号および第４．３３０．３３８号の開示する方法により、もしくは前記特 許の方法を若干修正した方法により、製造されている。この方法は、水不溶性の ポリマーを、水とは混和しない有機溶媒に溶かし、生じた溶液を、陽イオン性も しくは陰イオンもしくは非イオン性の界面活性剤を含有する水性相の中に乳化さ せ、この粗孔濁液を、高圧ホモジナイザーに通し、そして最後に、減圧下で蒸発 させて溶媒を取り除く、というものである、原則から言うと、前記の特許による ポリマーは、いずれも純水に溶けないと同時に、水と非混和性の有機溶媒には溶 けるものであり、実際上、水性の分散液に転化できるものである。

現在、擬憤ラテックスは、特に、水性のコーティング手段もしくは薬剤のヴエク ター（νｅｃｔｏｒ）として用いられている。しかし、長い貯蔵期間の間に、安 定性の漸次的な喪失が、主として、非可逆的簸加水分解もしくは凝集の現象によ り生じる。

このような擬似ラテックスは、界面活性剤を高率で含有していることがあり、そ のために、ある種の目的、特に薬剤の製造に適していない、また、液状分散体中 の一定率の粒子に対して、大量の液体を運搬する必要があり、これは工業生産す る上で、非常な出費を要する。

現在、擬似ラテックスから粉末を得て、この粉末をその後、所望の時に水性媒質 中に再分散させるだめに、上記のような擬似ラテックスを乾燥保存しようとする と、生成した粉末中において隠れたままにとどまる界面活性剤もしくは保護剤を 、相当な割合で、あらかじめ液状分散体（擬似ラテックス）に加える必要がある 。

他方では、乾燥した再分散可能なラテックス粉末を得る方法が、いくつか知られ ているが、これらの方法は少数の水不溶性ポリマー以外には、適用することがで きない、米国特許第４，４６２゜８３９号は、セルロースアセトフタレート、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびポＩｊビニルアセトフタレ ートの粉末擬像ラテックスを製造する方法を開示している。この方法は、基本的 に、ラテックスに三塩基フォスフェートを加工、その後、微粒化（アトマイゼイ ション）により乾燥させる、と言うものである。この米国特許と同じ発明者によ り、コーティングを目的として、セルロースアセトフタレートの再分散可能な粉 末擬像ラテックスを得る方法が開示されている（ヨーロッパ特許第０．１１１． １０３号）、この方法は、予備形成した擬億ラテックスにアセチル化したモノグ リセリドを加え、その後これを微粒化により乾燥させる、と言うものである。ま た、米国特許第２，８００，４６３号には、保護性ヒドロコロイド（ポリビニル アルコール、アラビアゴム、ゴム、トラガカントゴム、その他）を加え、そのあ と微粒化により乾燥させて、ポリビニルアセテートラテックスを、再分散可能な 粉末に転化することが記載されている。

ところで、本発明により、節単にかつ実際上の制限なしに、また前述したような 諸々の問題を引き起す°ことなしに、たやすく再分散させうる粉末として水不溶 性ポリマーの微小粒子および液中に分散した状態の擬イ以ラテックスを得ること が、初めて可能になった０本発明は、特許請求の範囲１から９に定義されている 。

ある種の有機溶媒は、純水とあらゆる比率で混和できるものであるが、これらの 有機溶媒を塩のｆｉ縮氷水溶液加えるともしくは電気解離に付されていない物質 のｆｉ縮氷水溶液加えると、二相の液−液系を形成する、ということが分った０ 本発明は、この発見に基づいている。

溶質の選択は溶媒の選択と同じくらい重要であって、溶質を固体状態で沈澱させ るような組み合せは、言うまでもなく、すべて不適当である。また他方、溶媒と 純水との間に完全な混和性があれば、本発明の方法を適切に実行するのに有利で ある。しかし、この完全な混和性があることは、必須の要件ではない。

再分散のできる擬偵ラテックスの粉末を水不溶性ポリマーより得るために、本発 明によれば、第１の工程で、溶質の濃縮水溶液を調製し、これに水溶性の高分子 物質を充分な量加えて、粘性溶液もしくはゲルを得る。

溶質としては、無機塩、たとえば塩化マグネシウム、塩化アルミニウムもしくは 塩化ナトリウムのような塩か、あるいは金属スルフェート、金属スルフイツト、 金属ニトレート、金属カーボネイトもしくは金属フォスフェートを用いることが できる。また、非電解質、たとえばグルコースあるいはサッカーロースのような 糖類を用いることもできる。溶質の量は、水溶液を飽和させ、もしくは事実上飽 和させるほどの量であるのが好ましい。

より一般的に言えば、溶質の量は、水溶液が溶質中で充分に濃縮されているため 、水溶液が前記有機相で適切に混合されるやいなや、ポリマー微小粒子の沈澱が 生じるほどの量であるのが好ましい。

すでに述べたように、最終生成物を水性媒質に再分散させるやいなや、水溶性の 高分子物質を生成物製造工程と完成品工程とで、前記の、保護性ヒドロコロイド として働く溶液に加える。この物質としては、アラビアゴムやトラガカンドゴム のような水溶性の高分子多糖類もしくはゼラチンのような水溶性のポリペプチド を用いてもよい、また合成した水溶性ポリマー、特にポリビニルアルコールを用 いてもよい、ただし、以上のリストは１１１１ｗ的なものではない。

ゲルまたは少なくとも粘性溶液が最終的に得られるような量だけの水溶性高分子 物質を、濃縮水溶液に加える。その添加量は、前記水溶性高分子物質の性質や溶 質の濃度により決定する。

これとは別に、選択したポリマーの溶液を、少なくとも水と一部混和する有機溶 媒、例えばアルコール、ポリアルコール、またはケトンで調製する。いずれの比 率ででも水と混和する有機溶媒を使用するのが好ましい、なぜなら、このような 有機溶媒を用いれば、作業終了時に繰り返し水洗いすることにより、有１！　溶 媒を容易に除去できるからである。生成物、例えばアセトン、エチルアルコール またはイソプロピルアルコールは薬剤に用いるのであるから、この溶媒の選択は 、揮発性や低毒性を基準にして行なわなければならない。

上記濃縮水性相（通常は、ゲルまたは粘性溶液）を勢いよく機械で攪拌しながら 、ポリマーの有機溶液に均質混合すると、添加終了時に、水中油形の乳濁液が生 じる。この作業は、処理しようとする生成物の性質によって、周囲温度または低 温つまり０℃、またはそれ以下の温度で、通常の方法により行なう、できた乳濁 液を補足的に均質化してもよいが、これは必須要件ではない。

本発明によれば、次に、純水をこの乳濁液に十分に加えて有機溶媒の全てを水性 相に拡散させ、この水性相中に懸濁したポリマーの微小粒子を生成させる。そし て、上記の温度で水を普通の仕方で加える。

通常は球状で存在する、ポリマーの生成微小粒子を、先ず、沈降または遠心分離 により集め、次に上澄みの有機水性相を除去した後、必要回数洗浄する。微小粒 子は、必要なら、有機溶媒（例えばアルコール）を加えて、水の中に懸濁させる ことにより洗浄する。有機溶媒を加えることにより、この作業を低温で行なうこ とが可能になる。この作業により余剰の溶質と余剰の水溶性高分子物質（保護性 ヒドロコロイド）の痕跡がすべて取り除かれる。

最後の洗浄の後、水中に微小粒子を懸濁するだけで、液中に分散した状態の擬似 ラテックスを、作業のこの段階で容易に得ることができる。

このようにして得られた擬似ラテックスは、既存の方法を用いて作られた擬似ラ テックスとは対照的に、液中に分散した状態で、電解液の添加に極端に抵抗する ことがわかった。これによって薬物またはその他いかなるアジュバント補薬をも 水性相にたやすく均質混和させることができるはずである。さらに、立体安定の 結果、流動学的特性（低粘性）やゲル化抵抗が大いに改善される。保護性ヒドロ コロイドは、擬似ラテックスの微小粒子の表面に固着していないため、洗浄段階 で除去される。これによって、コーティングに適した、また、特に薬剤分野での フィルムや膜の製造に適した生成物を得ることができる。先行技術による擬似ラ テックスには界面活性物質が存在するため刺激性があるが、このような刺激性も 取り除くことができる。なぜなら、本発明の方法では界面活性物質が混合されな いからである。

再分散可能な擬似ラテックス粉末を作るには、洗浄作業が終了してから、ポリマ ーの微小粒子を適切な技術を用いて乾燥させる。好ましい乾燥技術の一つに凍結 乾燥方法がある。この方法にも作られる粉末生成物の再分散を促進するという利 点がある。さらに、この方法は非常に低い温度で実行されるものであり、このこ とは、感熱性ポリマーを使用する場合に、極めて重要となる。もちろん、場合に よっては、空気乾燥または噴ｎ（微粒化）式乾燥方法を利用してもよい。

乾燥した擬似ラテックス粉末は、水性媒質の中で急速に分散するが、手または機 械によりまたは超音波により穏やかに攪拌すると、実際上、固まりは形成されな い。

水性相（溶質）と有機相（ポリマー）とを混合しているとき、攪拌速度を変える ことにより、また補足的な均質化工程を実行するかしないかにより、あるいはポ リマー溶液の濃度を変えることにより、平均粒度の極めて異なる粒子を得ること ができる。平均粒度は１１００ｎから５０μにおよぶ。

上記方法の数ある利点のうち、次のものを挙げてもよい。

本発明の方法は、有機溶媒蒸発工程または噴霧／乾燥工程を用いる方法と異なり 、どの時点でも温度を上げる必要がない。また実際、水性相に電解質が存在する ため、低温（−２０℃）でさえ実施が可能である。擬似ラテックスは、一定比率 の有機溶媒を連続相に加えると凝固しないので、洗浄には、純水の代りに水と有 機溶媒との混合物を使用することができる。低温で実施できるということは、バ イオポリマーを扱っている時や、ペプチドや抗生物質のような感熱性物質を加え ねばならない時に大きな利点となり得る。

本発明による方法は、主として、有機または無機溶媒に溶解するような全ての水 溶性ポリマーに応用できるが、また水には溶けるが、溶質に濃縮されている水溶 液には溶けないポリマーにも応用できる。しかし、後者の場合には、純水に溶解 しないように塩析されたポリマーを架橋するのがよい。

セルロース、酢酸セルロース、ポリスルホンなどの水不溶性の極性ポリマーには 、水に混和する溶媒以外には容易に溶けないものがある。この観点から見ると、 本発明の方法により、このタイプのポリマーより擬似ラテックスを作ることが、 容易にもしくは可能になる。

多くの薬物は塩水に塩析されるから、溶液状のまたは懸濁状の薬物を、ポリマー 粒子に含浸させると、未公表の方法により充填された球状の微小粒子を得ること ができる。

本発明を下記の実施例により詳細に説明する。

ただし、これらの例は本発明をなんら限定するものではない。

ｍ−土 セルロースの　−−−スのｆ制 ａ）、９１１．２ｇの塩化マグネシウムへキサヒトレート番、５８８ｇの水に溶 かし、次に６０ｇのポリビニルアルコール（分子１１００．０００）を攪拌しな がら加える。できたゲルを２４時間ねかす。

ｂ）　、１００　ｇの酢酸セルロース（ＡＣ３９Ｂ−１０，イーストマン　コダ ック）を４００ｇの工業銘柄アセトンに溶かす。

ｃ）、ａ）で調製された６３９ｇのゲルを、ゆっくり（２０分間かけて）かつ攪 拌しながら（動力式アンカー攪拌機、毎秒３５０回転）、ｂ）で得られた有機溶 液に加える。　１０１００Ｏの水を、生成した乳濁液に加える０次に、できた擬 恨ラテックスをポリカーボネイトのチューブに入れて、遠心分離する（７分間、 毎分１６，０００回転）、沈澱物を捕集し、再び水に懸濁させ、チューブに戻し 、再び遠心分離する。この作業を塩化物反応（硝酸銀を上層液に加える）が陰性 になるまで繰り返す。

ｄ）、沈澱物を３０１の水に再び懸濁させ、６つの１リツトルフラスコに分け、 −４０℃まで冷やし、凍結乾燥する。

凍°結乾燥した粉末は脂を含んでおり、ゆるやかに攪拌すると容易に水に再分散 させることができる（Ｃｏｕｌｔｅｒ　Ｎａｎｏ−５ｉｚｅｒで測定した粒度： 乾燥前の試料：　１２２３±１６９ｎ■；水性相に再分散された試料：　１１５ ７±１６９ｎｓ）　。

１１五−１ セルロースの　＼　−−−クス　の １３８．６ｇのポリビニルアルコールと酢酸セルロース（前実施例と同じ組成物 ）を溶かした１００ｇのアセトン溶液とを混合し、次にその乳濁液を３分間で均 質化する（タービンタイプのミキサ）　、　２００＋ｓ１の水を加え、次に、生 成物を前の実施例の工程ｄ）と同じように処理する。均質化工程で平均粒度を３ ８０ｎｓまで小さくすることができた。

−実」１貫Ｌ−」− アセトン　レートセルロースの　゛−−−クス　のｆ　″ ２０重量％のアセトフタレートセルロースの溶液１２０ｇ　（イーストマン　コ グツク類、アメリカ特許銘柄）を調製し、それに実施例１で調製したポリビニル アルコールのゲル１６６．４ｇを攪拌しナカラ、ゆっくりと加え、次に２４０１ の水を加える。酢酸セルロースの場合と同じように、洗浄しかつ凍結乾燥させる と、平均粒度が約１ミクロンの、容易に再分散させうる生成物が生じる。

国際調査報告

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．液相中に再分散させうる水不溶性ポリマーの粉末を調製するための方法であ って、 （ａ）溶質を溶かした濃縮水溶液を調製して、これに水溶性高分子物質を、粘性 溶液もしくはゲルを生じさせるのに十分な量だけ加え、（ｂ）別に、少くとも部 分的に水と混和しうる有機溶媒に水不溶性ポリマーを溶かした溶液を、調製し、 （ｃ）この有機ポリマー溶液に、上で得られた水性混合物を、撹拌しながら加え 、 （ｄ）前記有機溶媒を残らず水性相に拡散させるのに十分な量の水を、生成した 乳濁液に加えて、前記水性相中に、ポリマーの微小粒子を懸濁状態で生成させ、 （ｅ）余分の溶質と余分の水溶性高分子物質を、水で繰り返し洗浄して取り除き 、集めたポリマーの微小粒子を乾燥させる、 工程より成る方法。
2. ２．溶質を溶かした水溶液が、飽和溶液もしくは実際上飽和した溶液である請求 の範囲１記載の方法。
3. ３．水溶性高分子物質が、多糖類かもしくは天然の水溶性ポリペプチドかもしく はポリビニルアルコールの如き水溶性合成ポリマーかである請求の範囲１および ２記載の方法。
4. ４．溶質が、無機塩のような電解質かもしくは非電解質である請求の範囲１ない し３のいずれかに記載の方法。
5. ５．ポリマー用の有機溶媒が、どのような比率においても、水と混和可能である 請求の範囲１ないし４のいずれかに記載の方法。
6. ６．工程（ｃ）で得られた乳濁液を均質化する工程を有する請求の範囲１ないし ５のいずれかに記載の方法。
7. ７．請求の範囲１に記載の方法により得られた液相中で再分散しうる粉末水不溶 性ポリマー。
8. ８．請求の範囲１に記載の方法により得られたポリマー粉末を、懸濁状態で水の 中に置くことを特徴とする、粉末水不溶製ポリマーの液相中に分散体を鯛製する 方法。
9. ９．液中に分散した状態の水不溶性ポリマーを調製する方法であって、 （ａ）溶質を溶かした濃縮水溶液を調製して、これに水溶性高分子物質を、粘性 溶液もしくはゲルを生成させるのに十分な量だけ加え、（ｂ）別に、少くとも部 分的に水と混和しうる有機溶媒に水不溶性ポリマーを溶かした溶液を、調製し、 （ｃ）この有機ポリマーの溶液に、上で得られた水性混合物を、撹拌しながら加 え、 （ｄ）有機溶媒を残らず水性相中に拡散させるのに十分な量の水を、生成した乳 濁液に加えて、前記の水性相に、ポリマーの微小粒子を懸濁状態で生成させ、 （ｅ）余分の溶質と余分の水溶性高分子を、水で繰り返し洗浄して取り除き、そ して洗浄した微小粒子を、適当な量の水に懸濁させる、という工程より成る方法 。