FI95575B - Menetelmä antibakteerisen, kiteisen (5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-/(1R)-hydroksietyyli/-2-penem-karboksyylihapon valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä antibakteerisen, kiteisen (5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-/(1R)-hydroksietyyli/-2-penem-karboksyylihapon valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95575B
FI95575B FI901710A FI901710A FI95575B FI 95575 B FI95575 B FI 95575B FI 901710 A FI901710 A FI 901710A FI 901710 A FI901710 A FI 901710A FI 95575 B FI95575 B FI 95575B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
crystalline
penem
hydroxyethyl
carbamoyloxymethyl
Prior art date
Application number
FI901710A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI901710A0 (fi
FI95575C (fi
Inventor
Sergio Vioglio
Carlo Battistini
Pierluigi Griggi
Roberto Bianchini
Nero Stefano Del
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of FI901710A0 publication Critical patent/FI901710A0/fi
Publication of FI95575B publication Critical patent/FI95575B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95575C publication Critical patent/FI95575C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

95575
Menetelmä antibakteerisen, kiteisen (5R,6S)-2-karbamoyyli-oksimetyyli-6-[(1R)-hydroksietyyli]-2-penem-karboksyylihapon valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä antibakteerisen, kiteisen (5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-[(1R)-hydroksietyyli] -2-penem-karboksyylihapon valmistamiseksi.
Keksintö tarjoaa kaavan (I) mukaisen (5R,6S)-2-karbamoyy-lioksimetyyli-6-[(1R)-hydroksietyyli]-2-penem-3-karboksyy-lihapon kiteisen muodon, joka sisältää kaksi molekyyliä vettä hapon yhtä molekyyliä kohden.
H ?H
S 0C0NH„ c κη-Γ V / 2 (i )
0 COaH
Tällä kiteisellä penemhapolla on erittäin toivottava fysikaalinen stabiilius ja kiinteän tilan kemiallinen stabiilius ja alentunut hygroskooppisuus. Nämä ominaisuudet ovat odottamattomia ja parempia verrattuna vastaavan amorfisen tai jäädytyskuivatetun natrium-(5R,6S)-2-karbamoyylioksi-metyyli-6-[(1R)-hydroksietyyli]-2-penem-3-karboksylaatin ominaisuuksiin. Tätä penemiä voidaan käyttää laajakirjoi-.. sena antibakteerisena aineena, kuten on esitetty julkai suissa US-A-4482565 ja US-A-4508649. Farmaseuttista käyttöä varten on paljon helpompaa valmistaa sopivia annostus-muotoja käyttämällä kiteistä yhdistettä kuin sen amorfista tai jäädytyskuivatettua muotoa.
(5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-[(1R)-hydroksietyyli]- 2-penem-3-karboksyylihapon (FCE 22101) stabiili kiteinen muoto käsittää kaksi molekyyliä vettä penemhapon molekyy- 2 95575 liä kohden ja sillä on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet : (a) Sulamispiste (DSC): sulaminen alkaa 83 - 85eC:ssa (haj.) (vesi-asetonista).
(b) Ominaiskierto: [a]D20 =’+l48eC (c = 0,1, 95%:inen etanoli), + 143eC (c = 0,1, asetoni).
(c) ^H-NMR-spektrin suhteen, joka rekisteröitiin 200 MHzissa DMSO-dg-liuoksessa, pääsignaalien ominaisuudet ovat seuraavat: S (ppm)_Moninkertaisuus J (Hz)_Ominaisuus
1,13 dubletti 6,2 CH3-CH
3,72 kaksoisdubletti 1,6, 6,1 H-6 -
3,95 kaksoiskvartetti 6,1, 6,2 CH3-CH
4,0 - 5,5 leveä signaali - COOH
4,98, 5,20 kaksi dublettia 15,2 CH2OCONH2 5,57 dubletti 1,6 H-5 6,60 leveä signaali - OCONH2 (d) IR-spektri, joka rekisteröitiin KBr-pelletissä, osoittaa seuraavat pääabsorptiot:
Taajuus (cm-1)_Värähdys_Ominaisuus_ 3700, 2300 venytys O-H ja NH2 1750 " β-laktaami C=0 1730 " uretaani C=0 1680 " karboksyylihappo C=0
Kaista kohdassa 1750 cm-1 on erittäin luonteenomainen β-laktaamirenkaalle.
3 95575 (e) UV-spektri, joka rekisteröitiin 95%:isessa etanoli-liuoksessa, osoittaa seuraavat maksimit: 1 %
• υ (nm) E
_1 cm 254 102 316 209 (f) Liukoisuus: aine liukenee asetoniin ja metanoliin ja ainoastaan hyvin vähän veteen ja etyyliasetaattiin.
(g) Stabiilius:
Taulukko I: Stabiilius 20*C:ssa lujuutena (%) _3 kuukautta_1 vuosi_ FCE 22101 natriumsuola 96,5 88,2 FCE 22101 happo-2H20 99,4 93,7
Taulukko I osoittaa, että tämän keksinnön mukaisella kiteisellä penemhapolla on parempi kemiallinen stabiilius verrattuna tunnettuun natriumsuolaan. Penem-natriumsuolan arvojen välinen ero on suurempi kuin kaksi vesimolekyyliä sisältävän penemhapon arvojen välinen ero.
Tämä keksintö tarjoaa edelleen menetelmän kiteisen (5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-[(1R)-hydroksietyyli]- 2-penem-3-karboksyylihapon valmistamiseksi, joka sisältää kaksi vesimolekyyliä penemhapon molekyyliä kohden, jossa menetelmässä: 4 95575 (a) natrium-(5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-[(1R)-hyd-roksietyyli]-2-penem-3-karboksylaatin liuos käsitellään vesipitoisella hapolla tai happamalla, H+-muodossa olevalla hartsilla, (b) laimennetaan vedellä, minkä jälkeen poistetaan mahdollisesti läsnä olevat epäpuhtaudet tai jäännökset ja (c) otetaan talteen penemhapon muodostunut kiteinen muoto.
Happaman hartsin tulisi olla kationinvaihtohartsi H+-muo-dossa. Etenkin kiteisen penemhapon valmistaminen voidaan suorittaa seuraavilla menetelmillä:
Menetelmä A
Erä penemnatriumsuolaa suspendoidaan polaariseen vedettömään liuottimeen yhdessä vahvan kationinvaihtohartsin (edullisesti tyypiltään makroverkkomainen) riittävän määrän kanssa. Sekoitettaessa lähes liukenematon natriumsuola vaihtaa natriumioninsa vetyioneiksi penemhapon muodostuvan vapaan happomuodon liuetessa väliaineeseen. Hartsi erotetaan suodattamalla ja se voidaan ottaa uudelleen talteen. Suodos laimennetaan vedellä suhteessa 1:1. Käsittely aktiivihiilellä puhdistaa värillisistä epäpuhtauksista.
Polaarisen vedettömän liuottimen poisto (tyhj©haihduttamalla) suodatetusta liuoksesta ja jäähdyttäminen saa aikaan lopullisen tuotteen kiteytymisen erittäin puhtaana.
Tuote voidaan puhdistaa edelleen toistamalla peräkkäisiä kiteytysprosesseja. Kiteinen tuote kuivatetaan huoneen lämpötilassa (tai alhaisemmassa lämpötilassa) tyhjössä [esim. 133 - 267 Pa (1 - 2 mm Hg)] ja kuivatusaineen, kuten fosforihappoanhydridin läsnäollessa.
Edullisia polaarisia vedettömiä liuottimia ovat asetoni, asetonitriili, dioksaani, tetrahydrofuraani ja etanoli.
5 95575
Edullisia kationinvaihtohartseja ovat: Dowex 50W, Amber-list 15, Amberlist XN-1010 ja Amberlite 200, kaikki H+-muodossa.
Menetelmä B
Vaihtoehtoisesti penemnatriumsuola lasketaan pylvään läpi, joka on pakattu geelimäisellä vahvalla kationinvaihtohart-silla (esim. Amberlite IR 120, H+-muoto), eluoimalla asetoni-vedellä. Tuotteen sisältävät fraktiot käsitellään hiilellä, suodatetaan, konsentroidaan ja jäähdytetään 0 -5°C:seen, kunnes kiteinen penemhappo on täysin saostunut.
Menetelmä C
Eräässä toisessa menetelmässä penemnatriumsuola liuotetaan veteen ja sitten lisätään vahvan hapon (esim. rikkihapon) vesiliuos. Penemhappo saostuu jauheena. Se suodatetaan ja kuivatetaan tyhjössä huoneen lämpötilassa, kunnes vesipitoisuus on 10 - 12 %, mikä vastaa kahta molekyyliä vettä.
Kiteistä penemhappoa voidaan käyttää antibakteerisena aineena. Se annetaan tavallisesti parenteraalisesti, esimerkiksi intramuskulaarisesti, intravenoosisesti, subkutaani-sesti tai intraperitoneaalisesti. Bakteeri-infektiota sai-‘ rastavalle annetaan terapeuttisesti vaikuttava määrä.
Riippuen infektion tyypistä ja infektoituneen yksilön tilasta päivittäisenä parenteraalisena annoksena annetaan n. 100 mg - n. 5 g aktiivista aineosaa n. 70 kg painavan lämminverisen eläimen, mukaanlukien ihmisen hoitamiseksi. Edullinen annostus on n. 500 mg - n. 2 g.
Tämä keksintö tarjoaa myös farmaseuttisen koostumuksen, joka sisältää (5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-[(1R)~ hydroksietyyli]-2-penem-3-karboksyylihapon kiteistä muotoa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta tai laimen- 6 95575 ninta. Keksintö tarjoaa edelleen farmaseuttisen koostumuksen, joka sisältää (5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-[(1R)-hydroksietyyli]-2-penem-3-karboksyylihapon kiteistä muotoa ja heikkoa emästä ja joka voi myös sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta tai laimenninta.
Parantuneen stabiiliutensa ansiosta kiteinen (5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-[(1R)-hydroksietyyli]-2-penem-3-karboksyylihappo, jossa on kaksi molekyyliä vettä, on erittäin sopiva farmaseuttisena aineena. Koska yhdistettä käytetään parenteraalisesti, lääke voidaan kaupata jauheena, joka sitten sekoitetaan steriilin veden kanssa ennen injektiota. Yhdisteen FCE 22101-happo/2H2O varastointikes-tävyys on sen parantuneen stabiiliuden ansiosta suurempi kuin penemnatriumsuolan, jolloin sitä voidaan varastoida paljon pidempään ennen rekonstituoimista ilman merkittävää aineen hajaantumista. Tämä on kiteisen yhdisteen FCE 22l0l-happo/2H2O merkittävä etu kaupallisessa mielessä.
Vaikkakin rekonstituointiin käytettävä jauhe voisi teoreettisesti sisältää ainoastaan kiteistä yhdisitettä FCE 22101-happo/2H20, se on edullisesti yhdisteen heikon emäksen kanssa muodostettu kuiva seos, tavallisesti moolisuh-teessa 1:1, niin että rekonstituoitaessa saatava koostumus muodostaa puhtaan liuoksen, jonka pH on halutulla alueella, joka on n. 4,5 - n. 8,0.
Sopivat käytettävät heikot emäkset voivat olla orgaanisia tai epäorgaanisia, kuten emäksisiä aminohappoja tai karbonaatteja. Sopivin orgaaninen emäs on arginiini, sopivin epäorgaaninen emäs on natriumkarbonaatti. Kemiallisen stabiiliuden kokeissa kiteisen yhdisteen FCE 22101-happo/2H20 " ja arginiinin steriilillä kuivalla seoksella on hyvä kiinteän tilan kemiallinen stabiilius myös 30 ja 35°C:n varas-tointilämpötilassa, kuten on osoitettu seuraavassa taulukossa II. Taulukko esittää läheisesti yhteenkuuluvien ai- 7 95575 neiden prosentuaalisen määrän mitattuna HPLC-llä vahvistetulla menetelmällä sen jälkeen, kun annostusmuotoja oli varastoitu 3 ja 6 kuukauden ajan eri lämpötiloissa.
Kaikissa tapauksissa farmaseuttinen koostumus, joka sisältää kiteistä yhdistettä FCE 22101-happo/2H2O ja arginiinia ja joka voi sisältää jotain muuta fysiologisesti hyväksyttävää täyteainetta, on huomattavasti stabiilimpi kuin lyo-filisoitu natrium-penem-karboksylaatti, jota on aikaisemmin käytetty kliinisessä käytössä (A. M. Lovering, D. A. Lewis, L. O. White, C. McMullin, K. R. Routh, A. P. McGowan, D. S. Reeves, "Human Pharmacokinetics of the New Penem FCE 22101", 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New York, 4.-7.10.1987).
Itse asiassa, mitä tulee läheisesti yhteenkuuluvien aineiden HPLC:llä mitattuun prosentuaaliseen määrään eri lämpötiloissa tapahtuneen varastoinnin jälkeen, yhdisteen FCE 22101-happo/2H20 ja arginiinin steriilillä kuivalla seoksella on yleinen taipumus ylöspäin, mikä liittyy läheisesti lämpötilaan, mutta se pysyi minimissä myös 12 kuukautta 25*C:ssa tapahtuneen varastoinnin jälkeen, kuten on osoitettu seuraavassa taulukossa III. Sitä vastoin lyofilisoi-dussa natrium-penem-karboksylaatissa on 2 - 3 kertaa suurempi määrä läheisesti yhteenkuuluvia aineita kaikissa va-• rastointilämpötiloissa, mikä osoittaa epätyydyttävää va- rastointikestävyyttä verrattuna terveysviranomaisten yleisesti määräämiin pitkäaikaisiin varastoimisaikoihin.
w 95575 8
Taulukko II: Kiteisen yhdisteen FCE 22101-happo/2H2O ja sen heikkojen emästen kanssa muodostettujen kuivien seosten (moolisuhde 1:1) kemiallinen stabiilius HPLCrllä mitattu läheisesti yhteenkuuluvien aineiden prosentuaalinen määrä
Tuote FCE22101- FCE 22101- FCE 22101-hap- happo/H20 happo/2H20- po/2H20:Na2C03-arginiini- kuivaseos
Aika_Lämpflt._kuivaseos_ 25 °C 0,9 1,0 1,0 3 kk 30eC 1,3 1,9 1,8 35°C sulanut 3,1 sulanut 4 ®C 0,2 0,3 0,4 6 kk 25eC 0,8 0,8 0,8 30“C sulanut 4,2 sulanut • · 9 95575
Taulukko III; Kiteisen FCE 22101-happo/2H2O:n ja arginii-nin kuivaseoksen (moolisuhde 1:1) ja lyofilisoidun nat-rium-penem-karboksylaatin kemiallisen stabiiliuden vertailu HPLC:llä mitattu läheisesti yhteenkuuluvien aineiden %-määrä 12 kuukauden kuluttua:
Annostusmuoto Erä n:o_4°C 15°C 25°C
lyofilisoitu P225/23 3,2 - 10,7 natrium-penem P225/34 3,5 4,7 7,7 karboksylaatti P225/38 2,6 3,7 7,5 kuivaseos P225/19 0,7 - 1,4 FCE 22101- P225/36A 1,4 2,1 3,6 happo/2H20 ja P225/37A 1,1 1,5 2,7 arginiini
Farmaseuttiset koostumukset voivat olla steriilin injektoitavan vesi- tai öljysuspension muodossa. Tämä suspensio voidaan muodostaa tunnetulla tavalla käyttämällä sopivia dispergointi- tai kostutusaineita ja suspendointiaineita. Sopivia suspendointiaineita ovat esimerkiksi natriumkar-boksimetyyliselluloosa, metyyliselluloosa, hydroksipropyy-limetyyliselluloosa, natriumalginaatti, polyvinyylipyrro-lidoni, traganttikumi ja arabikumi.
Sopivia dispergointi- tai kostutusaineita voivat olla luonnossa esiintyvät fosfatidit, esimerkiksi lesitiini, tai alkyleenioksidin ja rasvahappojen kondensaatiotuot-teet, esimerkiksi polyoksietyleenistearaatti, tai etylee-nioksidin ja pitkäketjuisten alifaattisten alkoholien kon-densaatiotuotteet, esimerkiksi heptadekaetyleenioksiseta-noli, tai etyleenioksidin ja rasvahapoista ja heksitolista muodostettujen osittaisestereiden kondensaatiotuotteet, esimerkiksi polyoksietyleenisorbitolimono-oleaatti, tai 10 95575 etyleenioksidin ja rasvahapoista ja heksitolianhydrideistä muodostettujen osittaisestereiden kondensaatiotuotteet, esimerkiksi polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaatti.
Steriili injektoitava valmiste voi olla myös steriili injektoitava liuos tai suspensio ei-toksisessa parenteraali-sesti hyväksyttävässä laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi liuoksena 1,3-butaanidiolissa. Hyväksyttävistä apuaineista ja liuottimista, joita voidaan käyttää, mainittakoon vesi, Ringerin liuos ja isotoninen natriumklori-diliuos. Lisäksi liuottimena tai suspendointiaineena käytetään tavanomaisesti steriilejä rasvaöljyjä. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää mitä tahansa mietoa rasvaöljyä mukaanlukien synteettiset mono- tai diglyseridit. Lisäksi rasvahappoja, kuten oleiinihappoa voidaan käyttää injektoitavien valmisteiden valmistuksessa.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1 5 g natrium-(5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-[(lR)-hyd-roksietyyli]-2-penem-3-karboksylaattia, jonka puhtaus oli 86,7 % (määritettynä HPLCrllä), lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 15 g Dowex 50W-X8:a (H+-muoto) 50 » · ml:ssa asetonia. Penem-natriumsuolan täydellisen liukenemisen jälkeen liuos suodatettiin ja hartsi pestiin n. 5 ml:11a asetonia. Suodos laimennettiin 50 ml:11a deionoitua vettä. Saadusta liuoksesta poistettiin väri käsittelemällä 10 g:11a aktivoitua hiiltä huoneen lämpötilassa tunnin ajan sekoittaen ja sitten suodatettiin Celiten läpi.
Asetonin poisto alennetussa paineessa ja vesiliuoksen jäähdyttäminen sai aikaan vapaan FCE 22101-hapon kiteytymisen. Kiteinen sakka suodatettiin ja pestiin 3 kertaa 5 ml:lla kylmä deionoitua vettä. Sama kiteytys toistettiin 11 95575 kahdesti asetoni-vedestä. Lopuksi tuotetta kuivatettiin tyhjössä [133 - 267 Pa (1 - 2 mm Hg)] huoneen lämpötilassa 48 tunnin ajan fosforihappoanhydridin läsnäollessa. Menetelmä tuotti kiteisen vapaan penem-hapon PCE 22101, jonka puhtaus oli > 99,5 % HPLCissä (210 mm:ssä) ja kokonaissaanto oli 60 %.
Esimerkki 2
Liuosten valmistus intramuskulaarisia ja intravenoosisia injektioita varten
Erä, jossa oli n. 1,125 kg steriiliä kiteistä FCE 22101-happo/2H20-yhdistettä ja n. 620 g steriiliä arginiinia, laitettiin mekaaniseen sekoittimeen, joka toimi steriilissä huoneessa. Käsittelyaika optimoitiin homogeenisen seoksen aikaansaamiseksi. Seos jaettiin ja sopiva määrä jaettiin pienpulloihin ja suljettiin steriiliyden säilyttämiseksi. Injektoitavan liuoksen valmistamiseksi n. 880 mg tällä menetelmällä valmistettua seosta liuotettiin 1,5 ml:aan (i.m.) tai 10,0 ml:aan (i.v.) steriiliä vettä injektiota varten. 1 ·

Claims (2)

95575
1. Menetelmä antibakteerisen (5R,6S)-2-karbamoyylioksi-metyyli-6-[(1R)-hydroksietyyli]-2-penem-3-karboksyylihapon kiteisen muodon, joka sisältää kaksi molekyyliä vettä hapon molekyyliä kohden, valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) natrium-(5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-[(1R)-hydroksietyyli] -2-penem-3-karboksylaatin liuos käsitellään vesipitoisella hapolla tai happamalla, H+-muodossa olevalla hartsilla, (b) laimennetaan vedellä, minkä jälkeen poistetaan mahdollisesti läsnä olevat epäpuhtaudet tai jäännökset ja (c) otetaan talteen penemhapon muodostunut kiteinen muoto, ja haluttaessa (d) sanotun penemhapon muodostunut kiteinen muoto sekoitetaan heikon emäksen kanssa, ja/tai haluttaessa (e) muodostunut kiteinen penemhappo tai kiteisen penemhapon ja heikon emäksen seos formuloidaan farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai laimentimen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa heikkona emäksenä on arginiini. 1 : , su.i «iin i.t t sl .1 13 95575
FI901710A 1988-08-08 1990-04-04 Menetelmä antibakteerisen, kiteisen (5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-/(1R)-hydroksietyyli/-2-penem-karboksyylihapon valmistamiseksi FI95575C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8818789 1988-08-08
GB888818789A GB8818789D0 (en) 1988-08-08 1988-08-08 Crystalline(5r 6s)-2-carbamoyloxymethyl-6-((1r)-hydroxyethyl)-2-penem-carboxylic acid & pharmaceutical formulation
EP8900924 1989-08-04
PCT/EP1989/000924 WO1990001484A1 (en) 1988-08-08 1989-08-04 Crystalline (5r,6s)-2-carbamoyloxymethyl-6-[(1r)-hydroxyethyl]-2-penem-carboxylic acid and its pharmaceutical formulation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI901710A0 FI901710A0 (fi) 1990-04-04
FI95575B true FI95575B (fi) 1995-11-15
FI95575C FI95575C (fi) 1996-02-26

Family

ID=10641768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI901710A FI95575C (fi) 1988-08-08 1990-04-04 Menetelmä antibakteerisen, kiteisen (5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-/(1R)-hydroksietyyli/-2-penem-karboksyylihapon valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5302588A (fi)
EP (1) EP0407478B1 (fi)
JP (1) JP2954956B2 (fi)
KR (1) KR900701799A (fi)
AT (1) ATE112777T1 (fi)
AU (1) AU626576B2 (fi)
CA (1) CA1339422C (fi)
DE (1) DE68918849T2 (fi)
DK (1) DK171235B1 (fi)
ES (1) ES2015770A6 (fi)
FI (1) FI95575C (fi)
GB (1) GB8818789D0 (fi)
GR (1) GR1002251B (fi)
HU (1) HU205934B (fi)
IE (1) IE68447B1 (fi)
IL (1) IL91216A (fi)
NZ (1) NZ230196A (fi)
PT (1) PT91383B (fi)
RU (1) RU2074858C1 (fi)
WO (1) WO1990001484A1 (fi)
ZA (1) ZA895966B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5492903A (en) * 1990-06-19 1996-02-20 Takeda Chemical Industries Ltd. Crystalline esters of (+)-(5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-(3-pyridyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]he
WO2008012830A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Hetero Drugs Limited Soup faropenem free acid
KR20160109904A (ko) * 2015-03-13 2016-09-21 주식회사 대웅제약 결정형 도리페넴의 제조방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4482565A (en) * 1980-02-22 1984-11-13 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
SU1389680A3 (ru) * 1981-12-11 1988-04-15 Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма) Способ получени оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound
US4634556A (en) * 1985-05-10 1987-01-06 Schering Corporation Crystalline sodium (5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-carbamoyloxyethylthio)-penem-3-carboxylate and process for making same
FI871835A (fi) * 1986-04-29 1987-10-30 Ciba Geigy Ag Kristallint hydrat.
GB8915392D0 (en) * 1989-07-05 1989-08-23 Erba Carlo Spa Process for penems

Also Published As

Publication number Publication date
NZ230196A (en) 1990-09-26
EP0407478B1 (en) 1994-10-12
JPH03500781A (ja) 1991-02-21
PT91383B (pt) 1995-05-31
PT91383A (pt) 1990-03-08
ATE112777T1 (de) 1994-10-15
ES2015770A6 (es) 1990-09-01
GR1002251B (en) 1996-04-23
DE68918849T2 (de) 1995-02-23
DK85490D0 (da) 1990-04-05
DK85490A (da) 1990-06-07
KR900701799A (ko) 1990-12-04
EP0407478A1 (en) 1991-01-16
IL91216A0 (en) 1990-03-19
HUT56571A (en) 1991-09-30
WO1990001484A1 (en) 1990-02-22
FI901710A0 (fi) 1990-04-04
HU894594D0 (en) 1991-07-29
GR890100493A (el) 1990-08-22
HU205934B (en) 1992-07-28
GB8818789D0 (en) 1988-09-07
US5302588A (en) 1994-04-12
IL91216A (en) 1994-10-21
DE68918849D1 (de) 1994-11-17
AU626576B2 (en) 1992-08-06
CA1339422C (en) 1997-09-02
IE68447B1 (en) 1996-06-26
RU2074858C1 (ru) 1997-03-10
JP2954956B2 (ja) 1999-09-27
AU4049089A (en) 1990-03-05
FI95575C (fi) 1996-02-26
DK171235B1 (da) 1996-08-05
ZA895966B (en) 1990-06-27
IE892528L (en) 1990-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101313858B1 (ko) 항균성 비경구 제제
CN1894251B (zh) (6r)-l-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶型
JP2002528382A (ja) リポペプチド抗生物質カルシウム塩、その製造方法およびその使用
FI95575B (fi) Menetelmä antibakteerisen, kiteisen (5R,6S)-2-karbamoyylioksimetyyli-6-/(1R)-hydroksietyyli/-2-penem-karboksyylihapon valmistamiseksi
CA1043261A (en) Cephalosporin-type antibiotic composition
PT93571B (pt) Processo para a preparacao do acido (s)-7-(3-amino-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil -6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxilico e de composicoes farmaceuticas que o contem
US9751840B2 (en) R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial
EP0397147B1 (en) Stable solutions of rebeccamycin analog and preparation thereof
JPS58103392A (ja) ３位においてチオメチルヘテロ環基により置換されたセフアロスポリンの新規な誘導体、これら化合物の製造方法およびこれらを含有する薬学的組成物
KR900006216B1 (ko) 탄닌산 카나마이신과 그 제조방법 및 그 용도와 의약조성물
WO2004106355A1 (en) Addition salts of azithromycin and citric acid and process for preparing them
DE2943438A1 (de) Neue derivate des daunorubicins, ihre herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
JPS63198690A (ja) 結晶性のセファロスポリン抗生物質の塩および溶媒和物
FI95349C (fi) Menetelmä 7 -/(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-4-karboksibut-2-enoyyliamino/-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa sisältävän gelatiinikapselin valmistamiseksi
KR20100098439A (ko) β-락탐 화합물의 안정형 결정
LV11180B (en) Diamine salts of clavulanic acid
JPH02231477A (ja) 新規置換キノリンカルボン酸の製造法
EP0499274A1 (en) Crystalline penem, its production and use
JPH0250108B2 (fi)
KR20150080478A (ko) 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L