HU205934B - Process for producing cristalline /5r,6s/-2-/carbamoyl-oxy-methyl/-6-//1r/-hydroxy-ethyl/- -2-peneme-carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing cristalline /5r,6s/-2-/carbamoyl-oxy-methyl/-6-//1r/-hydroxy-ethyl/- -2-peneme-carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU205934B
HU205934B HU894594A HU459489A HU205934B HU 205934 B HU205934 B HU 205934B HU 894594 A HU894594 A HU 894594A HU 459489 A HU459489 A HU 459489A HU 205934 B HU205934 B HU 205934B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
crystalline
penem
carboxylic acid
carbamoyloxymethyl
Prior art date
Application number
HU894594A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56571A (en
HU894594D0 (en
Inventor
Carlo Battistini
Roberto Bianchini
Nero Stefano Del
Pierluigi Griggi
Sergio Vioglio
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HU894594D0 publication Critical patent/HU894594D0/hu
Publication of HUT56571A publication Critical patent/HUT56571A/hu
Publication of HU205934B publication Critical patent/HU205934B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 6 oldal (ezen belül J lap ábra)
HU 205 934 Β
A találmány tárgyát új penémsavak és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása képezik.
A találmány az (I) képletű (5R,6S)-2-(karbamoiloxi-metil)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-peném-3-karbonsav kristályvizet tartalmazó formájának az előállítására vonatkozik, amely savmolekulánként 2 molekula vizet tartalmaz.
Ez a kristályos peném-sav kiváló fizikai stabilitásújó a szilárd fázisú kémiai stabilitása és csökkentett a higroszkopikussága. Ezek a tulajdonságok nem vártak és jobbak a megfelelő amorf vagy fagyasztva szárított nátrium-(5R,6S)-2-(karbamoil-oxi-metil)-6[(lR)-hidroxi-etil]-2-peném-3-karboxilátnak a tulajdonságainál. Ez a peném-származék széles antibakteriális spektrummal rendelkezik, mint azt a 4 482 565 és 4 508649 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. A gyógyászati készítmények előállításának szempontjából sokkal könynyebb megfelelő adagolási formákat előállítani a kristályos vegyületből, mint az amorf vagy fagyasztva szárított vegyületből.
Az (5R,6S)-2-(karbamoil-oxi-metil)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-peném-3-karbonsav stabil kristályos formája (FCE 22101) a penémsavra számítva 2 molekula vizet tartalmaz, és a következő fizikai-kémiai jellemzőket mutatja fel:
(a) olvadáspont (DSC): olvadás kezdődik 83-85 °Cnál (bomlás) (víz/aceton elegyból) (b) fajlagos forgatóképesség: [α]β = + 148 °C (c = 0,1, 95%-os etanol), +143 °C (c = 0,1, aceton) (c) 200 MHz-nél DMSO-d6-oldatban felvett 3H-NMR spektrum a következő fő jeleket mutatja:
(ppm) Jel típusa J (Hz) Csoport
1,13 dublett 6,2 ch3-ch
3,72 kettős dublett 1,6, 6,1 Η-6
3,95 kettős kvartett 6,1, 6,2 C,-CH
4,0-5,5 széles szignál - COOH
4,98,5,20 két dublett 15,2 ch2oconh2
5,57 dublett 1,6 H-5
6,60 széles szignál - oconh2
d) KBr pelletekben mért IR spektrum a következő fő abszorpciókat mutatja:
Frekvencia (cm'1) Vibrálás Csoport
3700 2300 nyújtott O-H és NH2
1750 nyújtott β-laktám C = O
1730 nyújtott uretán C = O
1680 nyújtott karbonsav C = O
Az 1750 cm'1-nél jelentkező sáv a β-laktám gyűrűre jellemző.
(e) 5%-os etanolos oldatban felvett UV spektrum a következő maximumokat mutatja:
1% v(nm) E cm
254 102
316 209 (f) Oldhatóság: a vegyület acetonban és metanolban oldódik, gyengén oldódik vízben és etil-acetátban.
(g) Stabilitás:
/. táblázat
Stabilitás 20 °C hőmérsékleten szilárdságban kifejezve (%) hónap 1 év
FCE 22101 nátriumsója 96,5 88,2
FCE 22101 sav.2 H2O 99,4 93,7
Az 1. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti kristályos peném-sav jobb kémiai stabilitású, mint a technika állása szerint ismert nátriumsó. Nagyobb a stabilitásbeli különbség a peném-nátriumsó esetén, mint a két molekula vizet tartalmazó penémsavnál.
A találmányunk értelmében a kristályos (5R,6S)-2(karbamoil-oxi-metil)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-peném-3-karbonsavat, amely penémsavanként 2 molekula vizet tartalmaz, úgy állítjuk elő, hogy (a) a nátrium-(5R,6S)-2-(karbamoil-oxi-metil)-6[(lR)-hidroxi-etil]-2-penéin-3-karboxilátot tartalmazó oldatot vízben, poláros szerves oldószerben vagy ezek elegyében savval vagy savas gyantával kezeljük, majd (b) az adott esetben jelen lévő szennyeződéseket adott esetben aktívszenes kezeléssel eltávolítjuk, az elegyet szűrjük és mossuk, és (c) a kivált kristályos peném-savat kinyerjük.
A savas gyanta lehet H+ alakban lévő kationcserélő gyanta. A kristályos penémsavat különösen a következő eljárásokkal állítjuk elő:
.4 eljárás
A peném-nátriumsót poláros, szerves oldószerben szuszpendáljuk megfelelő mennyiségű erős kationcserélő gyantával (előnyösen makroretikuláris típusú gyantával). Keverés közben a csaknem oldhatatlan peném-nátriumsó nátrium-ionjai hidrogén-ionokra cserélődnek ki, a penémsav kapott szabad sav alakjának ebben a közegben történő feloldódása közben. A gyantát szűréssel elválasztjuk és regeneráljuk. A szűrletet vízzel 1: 1 arányban hígítjuk. A szennyeződéseket aktív szénnel való kezeléssel távolítjuk el.
A poláros, szerves oldószert a szűrt oldatból eltávolítjuk (vákuum lepárlás), és a visszamaradó oldatot lehűtjük, így a. végtermék nagy tisztaságban kristályosodik. A terméket ezután tovább tisztíthatjuk egymás utáni ismételt kristályosítással. A kristályos terméket szobahőmérsékleten, vagy ez alatti hőmérsékleten
HU 205 934 Β szárítjuk vákuumban (például 133-267 Pa-on), szárítószer, így foszforsavanhidrid jelenlétében.
Előnyös poláros, szerves oldószer az aceton, az aceto-nitril, a dioxán, a tetrahidrofurán és az etanol.
Előnyös kationcserélő gyanta például a Dowex 50W, az Amberlist 15, az Amberlist XN-1010 és az Amberlite 200, minden esetben a H+ alakban.
B eljárás
A peném-nátriumsót géltípusú erős kationcserélő gyantával (például Amberlite IR 120, H+ alakú gyantával) töltött oszlopon is átvezethetjük, az eluálást aceton/víz eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csontszénnel kezeljük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a bepárolt oldatot lehűtjük 0-5 °C hőmérsékletre, míg a kristályos penémsav teljes kiválását érjük el.
C eljárás
Egy további módszer szerint a peném-nátriumsót vízben oldjuk erős sav vizes oldatának az adagolásával (például kénsavval). A penémsav porként válik ki. Ezt szűrjük, és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk, amíg a víztartalom 10-12%-ot ér el, ez két molekula víznek felel meg,
A kristályos penémsav hatásos antibakteriális szer. A vegyületet általában parenterálisan, például intramuszkulárisan, intravénásán, szubkután vagy intraperitoneálisan adagoljuk. A vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét a bakteriális fertőzéstől szenvedő betegnek adagoljuk. A fertőzéstől és a fertőzött beteg állapotától függően a napi parenterális adag 100 mg és 5 g hatóanyag közötti melegvérű állatoknál és embereknél mintegy 70 kg testtömeg esetén. Az előnyös adagolási mennyiség 500 mg és 2 g közötti.
A találmányunk gyógyászati készítmény előállítására is vonatkozik, mely készítmények az (5R,6S)2- (karbamoil-oxi-metil)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-peném3- karbonsav kristályos alakját és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot vagy hígítóanyagot tartalmaznak. A találmány vonatkozik olyan gyógyászati készítményekre is, amelyek az (5R,6S)-2-(karbamoil-oximetil)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-peném-3-karbonsav kristályos alakját és gyenge bázist tartalmaznak, és ezenkívül tartalmazhatnak gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot vagy hígítóanyagot is.
A nagyobb stabilitás következtében az (5R, 6S)-2(karbamoil-oxi-metil)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-peném3-karbonsav kristályos formája, amely 2 molekula vizet tartalmaz, különösen alkalmas gyógyászati készítményekként való alkalmazásra. Mivel a vegyűleteket parenterálisan adagoljuk, a készítmény lehet por, amelyet az injekció beadagolása előtt steril vízzel keverünk össze. Az FCE 2201 sav/2 H2O megengedett tárolási ideje a nagyobb stabilitásának következtében nagyobb, mint a peném-nátriumsónak a megengedett tárolási ideje, és így a vegyület a hígítás előtt hosszabb ideig tárolható lényeges anyagi bomlás nélkül. Ez rendkívül előnyös a kristályos FCE 22101 sav/2 H2O kereskedelmi alkalmazása szempontjából.
Bár a hígításra kerülő por elméletileg csak kristályos FCE 22101 sav/2 H2O-t tartalmaz, ez előnyösen száraz keveréke a vegyületnek és egy gyenge bázisnak, ezeknek a mólaránya általában 1:1, és így a kapott készítmény hígítás után tiszta oldatot képez, amelynek pHértéke mintegy 4,5 és mintegy 8,0 közötti.
Megfelelő gyenge bázisok lehetnek a szerves vagy szervetlen bázisok, így a bázisos aminosavak és karbonátok. Előnyös szerves bázis az arginin, előnyös szervetlen bázis a nátrium-karbonát. A kémiai stabilitási kísérletek azt mutatták, hogy a kristályos FCE 22101 sav/2 H2O és az arginin steril, száraz keveréke jó szilárdságú és megfelelő kémiai stabilitású 30 és 35 °C hőmérsékleten történő tárolás során, mint azt a II. táblázat adatai mutatják. A táblázatban megadjuk a vegyületek százalékos mennyiségét, amelyet az adagolási formáknak 3 és 6 hónapig különböző hőmérsékleten való tárolása után HPLC-módszerrel határoztunk meg.
Minden esetben az a gyógyászati készítmény, amely a kristályos FCE 22101 savat/2 H2O-t és arginint tartalmazta, és amely tartalmazhatott más gyógyászatilag elfogadható hígítóanyagot, lényegesen stabilabb volt, mint a liofilizált nátrium-peném-karboxilát, amelyet előzetesen alkalmaztak a klinikai gyakorlatban (A. M. Lovering, D. A. Lewis, L. O, White, C. McMullin, K. R. Routh, A. P. McGowan, D. S. Reeves, „Humán Pharmacokinetics of the New Penem FCE 22101”, 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New York, 4-7. October 1987).
A vegyületeknek különböző hőmérsékleten való tárolása után HPLC-módszerrel mért százalékos mennyiségét illetően az FCE 22101 sav/2 H2O és arginin steril száraz keveréke a hőmérséklettől függően általában emelkedik, de 25 °C hőmérsékleten 12 hónapig való tárolás esetén is minimumot mutat, mint azt a III. táblázat adatai tartalmazzák. Ezzel ellentétben a liofilizált nátrium-penémkarboxilát 2-3-szor nagyobb mennyiségű anyagot tesz szabaddá minden vizsgált tárolási hőmérsékleten, ez nem megfelelő megengedett tárolási időt mutat az egészségügyi szervek által meghatározott nagyobb megengedett tárolási időkhöz képest.
IL táblázat
A kristályos FCE 22101 sav/2 H2O-nak és ennek gyenge bázissal képzett száraz keverékének (1:1 mólarány) a kémiai stabilitása
A kérdéses vegyület mennyisége HPLC-vel meghatározva %-ban
Idő Termék T FCE 22101 sav/H2O FCE 22101 sav/2 HjO-arginin száraz keverék FCE 22101 sav/2 H2ONa2CO3 száraz keverék
3 hónap 25 °C 0,9 1,0 1,0
30 °C 1,3 1.9 1,8
35 °C olvadt 3,1 olvadt
6 hónap 4°C 0,2 0,3 0,4
25 °C 0,8 0,8 0,8
30 °C olvadt 4,2 olvadt
HU 205 934 Β
111. táblázat
A kristályos FCE 22101 sav/2H2O-arginin száraz keverék (1:1 mólarány) és a liofilizált nátrium penémkarboxilát kémiai stabilitásának az összehasonlítása
A kérdéses vegyület mennyisége HPLC-vel meghatározva 12 hónap után %-ban
Adagolási forma A keverek száma 4°C 15 °C 25 ’C
liofilizált p225/23 3,2 10,7
nátrium-peném- p225/34 3rí 4 7 7,7
karboxilát p225/38 2,6 3,7 7,5
FCE 22101 sav/ p225/19 0,7 1,4
2 H2O és arginin p225/36A 1,4 2.1 3,6
száraz keveréke p225/37A 1.1 1.5 2,7
A gyógyászati készítmények lehetnek steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók. A szuszpenziókat ismert módon állítjuk elő megfelelő diszpergáló- vagy nedvesítőszerekkel és szuszpendálószerekkel. Megfelelő szuszpendálószerek például a nátrium-karboximetil-cellulóz, a metil-cellulóz, a hidroxi-propil-metilcellulóz, a nátrium-alginát, a polivinil-pirrolidőn, a tragantgumi és az akácgumi.
Megfelelő diszpergáló vagy nedvesítőszerek a természetben előforduló foszfatidok, például a lecitin. vagy az alkilén-oxidoknak zsírsavakkal képzett kondenzációs termékei, például a poli-oxi-etilén-sztearát, vagy etilén-oxidnak hosszú szénláncú alifás alkoholokkal képzett kondenzációs termékei, például a heptadeka-etilén-oxi-cetanol, vagy az etilén-oxidnak zsírsavakkal és hexittel képzett parciális észterei, így a polioxi-etilén-szorbitán-monooleát, vagy etilén-oxidnak zsírsavakkal és hexit-anhidriddel képzett parciális észterei, például a poli-oxi-etilén-szorbitán-monooleát.
A steril injektálható készítmények lehetnek steril injektálható oldatok vagy szuszpenziók nemtoxikus parenterálisan elfogadható hígítószerben vagy oldószerben, például 1,3-bután-diolban készített oldatok. Az elfogadható hordozóanyagok és oldószerek lehetnek például víz, Ringer-féle oldat és izotóniás nátriumklorid-oldat. Oldószerként vagy szuszpendáló közegként alkalmazhatók steril, rögzített olajok is. Erre a célra alkalmazhatók például szintetikus mono- vagy digliceridek is. Ezenkívül zsírsavak, így oleilsav is alkalmazható az injekciós készítményekben.
A következő példák találmányunkat szemléltetik.
1. példa
Nátrium-(5R,6S)-2-(karbamoil-oxi-metil)-6-[(lR)hidroxi-etil]-2-peném-3-karboxilátnak 5 g-ját (a vegyület HPLC alapján 86,7% tisztaságú) hozzáadjuk keverés közben 15 g Dowex 50W-X8-nak (H+ alak) 50 ml acetonban készített szuszpenziójához. A peném-nátriumsó teljes feloldódása után az oldatot szűrjük, és a gyantát mintegy 5 ml acetonnal mossuk. A szűrletet 50 ml ionmentesített vízzel hígítjuk. A kapott oldatot 10 g
52;
aktív szénnel kezeljük szobahőmérsékleten 1 órán át keverés közben, majd Celiten szűrjük.
Az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a kapott vizes oldatot lehűtjük, így az FCE 22101 szabad sav kristályosodik. A kristályos csapadékot szűrjük és háromszor 5 ml hideg ionmentesített vízzel mossuk. Ezt a kristályosítási folyamatot aceton/víz elegyből kétszer megismételjük. Ezt követően a terméket vákuumban (133-267 Pa-on) szárítjuk szobahőmérsékleten 48 órán át foszforsavanhidrid jelenlétében. Az eljárásban a kristályos peném szabad savat, az FCE 22101-t 99,5%os tisztaságban kapjuk a HPLC vizsgálat alapján (210 mm-nél), 60%-os átlagos kitermeléssel.
2. példa
Intramuszkuláris és intravénás injekciós oldatok előállítása
1,125 kg steril kristályos FCE 22101 sav/2H2O mintát és mintegy 620 g steril L-arginint mechanikus keverő berendezésbe viszünk, és ezt steril helyiségben működtetjük. A feldolgozási időt optimalizáljuk, így homogén keveréket állítunk elő. A keveréket több részre osztjuk, és a megfelelő mennyiséget ampullákba helyezzük, és lezárjuk a sterilitás megőrzése céljából. Injekciós oldat előállításához mintegy 880 mg így előállított keveréket feloldunk 1,5 ml (im.) vagy 10,0 ml (ív.) steril, injekciós célra szolgáló vízben.
3. példa g nátrium-(5R,6S)-2-(karbamoil-oxi-metil)-6[(lR)-hídroxi-etil]-2-peném-karboxilátnak 30 ml vízben készített oldatához keverés közben ekvimoláris mennyiségű 1 n kénsavoldatot adunk. Lehűlés után a kiváló csapadékot szűrjük, szobahőmérsékleten szárítjuk, így 3,5 g kristályos szabad penémsavat (FCE 22101) kapunk, amelynek tisztasága a HPLC vizsgálat (210 mm-nél) alapján >99,4%.
4. példa g nátriuin-(5R,6S)-2-(karbamoil-oxi-metil)-6[(lR)-hidroxi-etil]-2-peném-3-karboxilátot ekvimoláris mennyiségű 0,1 n sósavoldattal reagáltatunk 20 ml etanol/víz (1:3) elegyben. A reakcióelegyet 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet 5 ml hideg ionmentesített vízzel mossuk, így 1,8 g kristályos szabad penémsavat (FCE 22101) kapunk, amelynek tisztasága a HPLC vizsgálat (210 mm-nél) alapján >99,6%.

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás (5R,6S)-2-(karbamoil-oxi-metil)-6-[(lR)hidroxi-etil]-2-peném-3-karbonsav kristályvizet tartalmazó alakjának az előállítására savmolekulánként két molekula kristályvíznek a beépítése útján, azzal jellemezve, hogy ..
(a) a nátrium-(5R,6S)-2-(karbamoíl-oxi-metil)-6[(lR)-hidroxi-etil]-2-peném-3-karboxilátpt tartalmazóoldatot vízben, poláros szerves oldószerben
HU 205 934 B vagy az előző kettő elegyében savval vagy savas gyantával kezeljük, majd (b) az adott esetben jelen lévő szennyeződéseket adott esetben aktív szenes kezeléssel eltávolítjuk, az elegyet szűrjük és mossuk, és (c) a kivált kristályos penémsavat kinyerjük.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (5R,6S)-2-(karbamoil-oxi-metil)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-peném-3-karbonsav 1. igénypont szerint előállított kristályvizet tartalmazó alakját 5 gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítószerrel keverjük össze.
HU894594A 1988-08-08 1989-08-04 Process for producing cristalline /5r,6s/-2-/carbamoyl-oxy-methyl/-6-//1r/-hydroxy-ethyl/- -2-peneme-carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing them HU205934B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888818789A GB8818789D0 (en) 1988-08-08 1988-08-08 Crystalline(5r 6s)-2-carbamoyloxymethyl-6-((1r)-hydroxyethyl)-2-penem-carboxylic acid & pharmaceutical formulation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU894594D0 HU894594D0 (en) 1991-07-29
HUT56571A HUT56571A (en) 1991-09-30
HU205934B true HU205934B (en) 1992-07-28

Family

ID=10641768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU894594A HU205934B (en) 1988-08-08 1989-08-04 Process for producing cristalline /5r,6s/-2-/carbamoyl-oxy-methyl/-6-//1r/-hydroxy-ethyl/- -2-peneme-carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5302588A (hu)
EP (1) EP0407478B1 (hu)
JP (1) JP2954956B2 (hu)
KR (1) KR900701799A (hu)
AT (1) ATE112777T1 (hu)
AU (1) AU626576B2 (hu)
CA (1) CA1339422C (hu)
DE (1) DE68918849T2 (hu)
DK (1) DK171235B1 (hu)
ES (1) ES2015770A6 (hu)
FI (1) FI95575C (hu)
GB (1) GB8818789D0 (hu)
GR (1) GR1002251B (hu)
HU (1) HU205934B (hu)
IE (1) IE68447B1 (hu)
IL (1) IL91216A (hu)
NZ (1) NZ230196A (hu)
PT (1) PT91383B (hu)
RU (1) RU2074858C1 (hu)
WO (1) WO1990001484A1 (hu)
ZA (1) ZA895966B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5492903A (en) * 1990-06-19 1996-02-20 Takeda Chemical Industries Ltd. Crystalline esters of (+)-(5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-(3-pyridyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]he
US20090275746A1 (en) * 2006-07-28 2009-11-05 Hetero Drugs Limited Solid faropenem free acid
KR20160109904A (ko) * 2015-03-13 2016-09-21 주식회사 대웅제약 결정형 도리페넴의 제조방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4482565A (en) * 1980-02-22 1984-11-13 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
SU1389680A3 (ru) * 1981-12-11 1988-04-15 Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма) Способ получени оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound
US4634556A (en) * 1985-05-10 1987-01-06 Schering Corporation Crystalline sodium (5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-carbamoyloxyethylthio)-penem-3-carboxylate and process for making same
PT84767B (en) * 1986-04-29 1989-06-09 Ciba Geigy Ag Process for preparing a crystalline (5r.6s)-2-aminomethyl-6-](1r)-1-hydroxyethyl"-2-penem-3-carboxylic acid hydrate
GB8915392D0 (en) * 1989-07-05 1989-08-23 Erba Carlo Spa Process for penems

Also Published As

Publication number Publication date
FI901710A0 (fi) 1990-04-04
IE892528L (en) 1990-02-08
KR900701799A (ko) 1990-12-04
IL91216A (en) 1994-10-21
ES2015770A6 (es) 1990-09-01
GR1002251B (en) 1996-04-23
US5302588A (en) 1994-04-12
DK85490A (da) 1990-06-07
EP0407478B1 (en) 1994-10-12
DK85490D0 (da) 1990-04-05
ZA895966B (en) 1990-06-27
RU2074858C1 (ru) 1997-03-10
HUT56571A (en) 1991-09-30
NZ230196A (en) 1990-09-26
FI95575B (fi) 1995-11-15
PT91383A (pt) 1990-03-08
IL91216A0 (en) 1990-03-19
GB8818789D0 (en) 1988-09-07
GR890100493A (el) 1990-08-22
JPH03500781A (ja) 1991-02-21
PT91383B (pt) 1995-05-31
DE68918849T2 (de) 1995-02-23
FI95575C (fi) 1996-02-26
JP2954956B2 (ja) 1999-09-27
WO1990001484A1 (en) 1990-02-22
IE68447B1 (en) 1996-06-26
CA1339422C (en) 1997-09-02
ATE112777T1 (de) 1994-10-15
AU626576B2 (en) 1992-08-06
EP0407478A1 (en) 1991-01-16
DE68918849D1 (de) 1994-11-17
AU4049089A (en) 1990-03-05
HU894594D0 (en) 1991-07-29
DK171235B1 (da) 1996-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
GB2063871A (en) Cephalosporin antibiotic
JPH01311091A (ja) 水可溶化プロドラツグ
EP0131147B2 (en) Crystalline amoxycillin salt
EP0647229B1 (en) Diamine salts of clavulanic acid
US20020193587A1 (en) Penicillin crystal and process for producing the same
HU205934B (en) Process for producing cristalline /5r,6s/-2-/carbamoyl-oxy-methyl/-6-//1r/-hydroxy-ethyl/- -2-peneme-carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing them
WO2003018578A1 (en) Method for producing beta form of crystalline anhydrous aztreonam
BG62490B1 (bg) Соли на клавулановата киселина
EP0133887B1 (en) Water-soluble rifampicin derivatives
KR100416946B1 (ko) 클라뷸란산염류
US4761408A (en) Crystalline aminomethyl compound
JP4656798B2 (ja) セフェム化合物
JPS58103392A (ja) ３位においてチオメチルヘテロ環基により置換されたセフアロスポリンの新規な誘導体、これら化合物の製造方法およびこれらを含有する薬学的組成物
CS202056B2 (en) Process for preparing derivatives for preparing 7-aminocephalosporanic acid and ester thereof
US3965099A (en) Cephalosporin esters with antibacterial activity
BG99161A (bg) Метод и междинен продукт за пречистване на окситетрациклин
US4009160A (en) Aminomethylarylmethylpenicillin derivatives
IE41862B1 (en) Aminomethylarylmethylpenicillin derivatives
JPS63198690A (ja) 結晶性のセファロスポリン抗生物質の塩および溶媒和物
KR20160081964A (ko) 결정성 베타-락타마아제 억제제
IE61508B1 (en) Cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics, process for their preparation, pharmaceutical compositions in which they are present and synthesis intermediate
JPS63141985A (ja) 改良された薬物動力学的特性を有する新規セファロスポリン誘導体、その製造方法および薬組成物
JPS638956B2 (hu)
EP0499274A1 (en) Crystalline penem, its production and use
KR19990063837A (ko) 페니실린 글리콜레이트

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee