HU210722A9 - 3-demethyl mevalonic acid derivatives, and pharmaceutical products based on this compounds - Google Patents

3-demethyl mevalonic acid derivatives, and pharmaceutical products based on this compounds Download PDF

Info

Publication number
HU210722A9
HU210722A9 HU95P/P00067P HU9500067P HU210722A9 HU 210722 A9 HU210722 A9 HU 210722A9 HU 9500067 P HU9500067 P HU 9500067P HU 210722 A9 HU210722 A9 HU 210722A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
oil
phenyl
hydroxy
carbon atoms
Prior art date
Application number
HU95P/P00067P
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Ernold Granzer
Gerhard Beck
Kurt Kesseler
Wilhelm Bartmann
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU210722A9 publication Critical patent/HU210722A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 36 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 210 722 A9
3-dezmetil-mevalonsav-származék és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A 3-hidroxi-3-metil-glutársav (HMG) származékai és a mevalonsav származékai a koleszterin bioszintézis gátlói [Μ. T. Boots és munkatársai: J. Pharm. Sci. 69, 306 (1980), F. M. Singer és munkatársai: Proc. Soc. Exper. Bioi. Med., 102, 270 (1959), H. Férés: Tetrahedron Lett. 24, 3769 (1983)]. Maga a 3-hidroxi-3-metilglutársav patkányon és humán kísérletekben jelentó's koleszterincsökkentő' hatást mutat [Z. Berg: Experimentia, 23, 380 (1967), valamint 24, 15 (1968), P. J. Lupien és munkatársai: Láncét, 1, 283 (1978)].
A 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A-reduktáz (HMG-CoA-reduktáz) a koleszterin bioszintézis sebességmeghatározó enzime az „Compactin” nevű fermentációs termékkel gátolható [Endo és munkatársai: Febs. Letter 72, 323 (1976) és J. Bioi. Chem. 253, 1121 (1978)].
A „Compactin” kémiai szerkezetét és abszolút konfigurációját kémiai, spektroszkópiai és röntgensugár radiokrisztallográfiai vizsgálatok kombinációjával mutatták ki és azt találták, hogy a „Compactin” 3-dezmetil-mevalonsav-lakton származék [Brown és munkatársai: J. Chem. Soc. 1165, (1976)].
HMG-CoA-reduktázgátló hatással rendelkező' „Compactin” származékok ismertek [G. E. Stokker és munkatársai: J. Med. Chem. 28, 347-358 (1985)].
A találmány új szintetikus „Compactin” analógokra vonatkozik, amelyek (I) általános képletű δ-lakton vagy (II) általános képletű dihidroxisav-származék formájában fordulhatnak elő, a képletben
A-B jelentése -CH=CH- vagy -CH2-CH2- csoport,
Z jelentése -CH csoport vagy nitrogénatom,
R1, R2, R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely adott esetben terminális szénatomján 3-6 szénatomos telített vagy telítetlen ciklikus szénhidrogén-csoporttal szubsztituálva lehet, 3-7 szénatomos ciklikus telített vagy legfeljebb kétszeresen telítetlen szénhidrogéncsoport, aromás csoport, így fenilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport vagy piridinilcsoport, amelyek aromás részükben egy-három azonos vagy különböző' szubsztituenssel, így halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal,
1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, karboxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek,
R4 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport, benzilcsoport, amely aromás részében egy-két halogénatommal, vagy l—) szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, alkálifém-, vagy NR5R6R7R8 általános képletű ammóniumion,
R5, R6, R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző' és lehet hidrogénatom, Iszénatomos alkilcsoport vagy Iszénatomos hidroxi-alkil-csoport.
Az oltalmi kör kiterjed az (I) általános képlettel megadott 4R, 6S abszolút konfigurációjú, illetve a (II) általános képlettel megadott 3R, 5S abszolút konfigurációjú tiszta enantiomerekre.
R1 és R2 előnyös jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkil-metil- vagy cikloalkenil-metil-csoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel, így halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 14 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, IMszénatomos alkoxicsoporttal vagy Iszénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehet.
R3 előnyös jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilvagy alkenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport, fenil- vagy piridinilcsoport, amelyek aromás részükben adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel, így halogénatommal, IM- szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, IM- szénatomos alkoxicsoporttal vagy IMszénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek.
R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, izobutilcsoport, benzilcsoport, nátrium-, kálium-, ammónium- vagy metil-tri(hidroximetil)-ammónium.
R1 különösen előnyös jelentése metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, szek-butilcsoport, terc-butilcsoport, ciklopropilcsoport, ciklohexilcsoport, fenilcsoport, 4-klór-fenil-csoport, 4-fluor-fenil-csoport, 4hidroxi-fenil-csoport, 4-metoxi-fenil-csoport, 4-fhtor3- metil-fenil-csoport, 3,5-dimetil-fenil-csoport, ciklohexil-metil-csoport, vagy 4-trifluor-metil-fenil-csoport.
R2 különösen előnyös jelentése metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, szek-butil-csoport, terc-butilcsoport, ciklopropilcsoport, ciklohexilcsoport, fenilcsoport, 4-klór-fenil-csoport, 4-fluor-fenil-csoport,
4- hidroxi-fenil-csoport, 4-metoxi-fenil-csoport, 4fluor-3-metil-fenil-csoport, 3,5-dimetil-fenil-csoport, ciklohexil-metil-csoport, vagy 4-trifluor-metil-fenilcsoport.
R3 különösen előnyös jelentése hidrogénatom, metilcsoport, izopropilcsoport, terc-butilcsoport, ciklohexilcsoport, fenilcsoport, 4-fluor-fenil-csoport, 4-hidroxi-fenil-csoport, 2,5-dimetil-fenil-csoport, 3,5-dimetilfenil-csoport vagy 4-trifluor-metil-fenil-csoport.
R4 különösen előnyös jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, nátrium vagy kálium.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése CH- csoport vagy nitrogénatom,
R1 jelentése etilcsoport, izopropilcsoport vagy ciklopropilcsoport,
R2 jelentése 4-fluor-fenil-csoport vagy 4-hidroxi-fenilcsoport,
R3 jelentése izopropilcsoport, terc-butilcsoport, ciklohexilcsoport, fenilcsoport, 4-hidroxi-fenil-csoport vagy 4-fluor-fenil-csoport, valamint a megfelelő (II) általános képletű dihidroxi-karbonsavak nátrium- vagy kálium-sója.
HU 210 722 A9
A találmány értelmében az (I) és (II) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha
a) (III) általános képletű foszfóniumsót, a képletben R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti,
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, (IV) általános képletű királis aldehiddel, a képletben R9 jelentése bázissal és gyenge savval szemben stabil védőcsoport, például t C4H9(C6H5)2 Si csoport, (V) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti,
R9 jelentése a fenti,
A-B jelentése (-CH=CH-)- csoport,
b) az (V) általános képletű vegyületet a metil-acetál funkció savas hidrolízisével (VI) általános képletű laktollá alakítjuk, a képletben
R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti,
R9 jelentése a fenti,
A-B jelentése -CH=CH- csoport,
c) a (VI) általános képletű vegyületet oxidációval (VII) általános képletű laktonná alakítjuk, a képletben
R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti,
R9 jelentése a fenti,
A-B jelentése -CH=CH- csoport,
d) A (VII) általános képletű vegyületet a R9 védőcsoport lehasításával A-B helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk,
e) az A-B helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben A-B helyén -CH2-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrogénezzük, amikoris a hidrogénezés az (V), (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületnél is megvalósítható, amelynek során a megfelelő, A-B helyén -CH2-CH2- csoportot tartalmazó vegyületet kapjuk,
f) az (I) általános képletű hidroxilaktont kívánt esetben a megfelelő (II) általános képletű dihidroxisavvá vagy annak sójává alakítjuk vagy az (I) általános képletű hidroxilaktont vagy a (II) általános képletű szabad hidroxisavat kívánt esetben a megfelelő észterré alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű foszfóniumsót az A reakcióvázlatban ábrázolt módon állítjuk elő, a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti.
A (VIII) általános képletű ketonok, a képletben R2 és R3 jelentése a fenti, az irodalomból ismertek vagy irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok [például D. Vorlánder és F. Kalkow: Berichte d. Dtsch. Chem. Ges. 30, 2268 (1897) vagy H. Stetter: Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, VII/26. kötet, 1449-1507, Thieme verlage, Stuttgart, (1976)]. Ugyancsak az irodalomból ismertek vagy irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok a (IX) általános képletű β-keto-észterek [például M. Jackman, M. Klenk, B. Fischurn, B. E Tullar és S. Archer: J. Am. Chem. Soc., 70, 2884 (1948)], a képletben
R1 jelentése a fenti,
R10jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy etilcsoport.
A (X) általános képletű vegyületek a képletben
R1, R2, R3 és R10 jelentése a fenti, az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatok [például R. Connor, D. B. Andrews: J. Am. Chem. Soc. 56, 2713 (1943)]. A (X) általános képletű vegyületek (XV) általános képletű piridinszármazékká történő átalakítását (R1, R2, R3 jelentése a fenti és Z jelentése -CH csoport) például F. Rehberg és F. Kröhnke [Liebigs Ann. Chem. 717, 91 (1968)] módszerével végezzük.
A (XIV) általános képletű dihidro-pirimidin-származékok irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon [E. F. Silversmith: J. Org. Chem. 27, 4090 (1962)] vagy például az A reakcióvázlatban ábrázolt A úton előállíthatok, amelynek során (IX) általános képletű β-ketoésztert (XI) általános képletű aldehiddel (XII) általános képletű vegyületté alakítunk és ezt további tisztítás nélkül (XIII) általános képletű amidiniumvegyülettel (XIV) általános képletű dihidro-pirimidinkarbonsavészterré alakítjuk. A (XIV) általános képletű vegyületek a (IX), (XI) és (XIII) általános képletű vegyületekból egylépéses reakcióval előállíthatok (A reakcióvázlat, B út).
A (XIV) általános képletű vegyületek (XV) általános képletű pirimidin-karbonsavészterré történő oxidálását, a képletben
R1, R2, R3 és R10 jelentése a fenti,
Z jelentése nitrogénatom, az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon, például kloranillal, vagy 2,3-diklór-5,6-dicián-p-benzokinonnal (DDQ) végzett dehidrogénezéssel [E. A. Braude, J. Hannahés R. Linstead: J. Chem. Soc. 3257 (1960)].
A (XV) általános képletű vegyületek redukcióját komplex fémhidridekkel, például lítium-alumínium-hidriddel vagy diizobutil-alumínium-hidriddel aprotikus oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban -30 és +50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (XVII) általános képletű alkil-halogenidek, a képletben
R1, R2, R3 és R10 jelentése a fenti, előállíthatok például a (XVI) általános képletű alkoholból foszfor-halogeniddel inért oldószerben, például diklór-metánban vagy toluolban 0-100 °C közötti hőmérsékleten vagy hidrogén-halogeniddel.
A (III) általános képletű foszfóniumsó előállítható például a (XVII) általános képletű alkil-halogenidből trietil-foszfinnal inért oldószerben, így toluolban 20120 °C közötti hőmérsékleten (lásd Areakcióvázlat).
A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű királis aldehidek előállíthatok az irodalomban ismert eljárásokkal [Yuh Lin, és J. R. Falck: Tetrahedron Letters, 23, 43054308 (1982)] a megfelelő alkoholból oxidációval, például CrO3 vagy oxalilkloriddal/dimetil-szulfoxid segítségével trietil-amin jelenlétében.
A (IV) általános képletű királis aldehid és a (III)
HU 210 722 A9 általános képletű foszfóniumsó Witting-reakciójával [például Witting, Haag: Chem. Bér. 88, 1654 (1955)] (V) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek során előnyösen úgy járunk el, hogy a (III) általános képletű foszfóniumsót oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban vagy DME-ben oldjuk, illetve szuszpendáljuk és megfelelő erős bázissal, például nátrium-hidriddel, kálium-tere-butiláttal, lítiumetiláttal vagy butil-lítiummal felszabadítjuk a megfelelő foszforánt és ezután hozzáadjuk a (IV) általános képletű aldehidet és -10 és +50 °C közötti hőmérsékleten 1-6 órán keresztül reagáltatjuk.
Az (V) általános képletű vegyületet ennek során túlnyomórészt E/Z olefin elegyeként kapjuk. Az E/Z olefinelegy kívánt esetben kromatográfiásan szétválasztható. A tiszta Z olefin előállítható az E/Z elegynek oldatban, például toluolban vagy nitrobenzolban történő besugárzásával is [G. Drefahl: Chem. Bér. 94, 907 (1961)]. A megfelelő tiszta E ofelin előállítható az E/Z elegy oldatban jód jelenlétében történő melegítésével [De Tar és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc. 78, 474 (1955)].
Az (V) általános képletű vegyületekben a metil-acetál védőcsoport önmagában ismert módon savas hidrolízissel szelektíven lehasítható. A vegyületet előnyösen jégecet/tetrahidrofurán/víz 3:2:2 eleggyel 20-29 °C közötti hőmérsékleten 6-24 órán keresztül kezeljük.
A (VI) általános képletű vegyületek (VII) általános képletű laktonná történő oxidálását oxidálószerrel, így CrO3 x 2 piridin vagy piridinium-klór-kromát segítségével inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy kloroformban végezzük. Az oxidálás megvalósítható tioanizol/Cl2/NEt3 eleggyel is széntetrakloridban, DMSO/oxalilklorid/NEt3 eleggyel -20 °C hőmérsékleten vagy N-jód-szukcinimid/tetrabutil-ammónium-jodid eleggyel diklórmetánban.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához a (VII) általános képletű vegyületből lehasítjuk az R9 védőcsoportot. Ez megvalósítható erős savval, így 5n sósavval vagy kénsavval -10 és +30 °C közötti hőmérsékleten, vagy fluoridionnal, előnyösen a (VII) általános képletű vegyületnek tetrahidrofüránban vagy dietil-éterben történő oldásával és tetrabutil-ammónium-fluorid/j égecet elegy hozzáadásával és a reakcióelegy 1-12 órán keresztül 0-40 °C közötti hőmérsékleten történő keverésével.
Az A-B helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon, előnyösen 20^10 °C közötti hőmérsékleten hidrogénnel fémkatalizátor, előnyösen palládium, platina, PtO2 vagy PdO2 jelenlétében A-B helyén -CH2-CH2csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrogénezhetők. Ennek során légköri nyomáson szokásos oldószerben, így tetrahidrofüránban, etil-acetátban, metanolban, rövidszénláncú alkoholban, jégecetben vagy kloroformban dolgozunk, vagy autoklávban magas nyomás (2-50 atm) alkalmazunk. A -CH=CHcsoport hidrogénezése az (V), (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületnél is megvalósítható.
A kapott (I) általános képletű vegyület egyszerű módon az oldószer bepárlásával izolálható és kívánt esetben kromatográfiásan tisztítható.
Az (I) általános képletű vegyületek optikailag tiszta formában keletkeznek. Az A-B helyén lévő -CH=CHcsoportban lévő kettőskötés konfigurációja vonatkozásában E/Z elegyet kapunk, amely bármely szintézislépésben kromatográfiásan szétválasztható vagy E formára izomerizálható [De Tar és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc. 78, 475 (1955)].
A δ-lakton formájú (I) általános képletű vegyületek lúgos közegben a megfelelő dihidroxisav sójává szappanosíthatók el, például nátrium-hidroxid vagy káliumhidroxid segítségével rövidszénláncú alkoholban, így metanolban vagy éterben, így dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofüránban, adott esetben víz jelenlétében. A kapott dihidroxisav sóban az alkálifém kation savanyítás után ioncserélőben önmagában ismert módon tetszőleges kationra cserélhető. Ehhez a dihidroxisavat például kationcserélővei, így polisztirol/divinilbenzol bázisú kationcserélővei (Amberlite CG-150 vagy Dowex-CCR-2) töltött oszlopon futtatjuk. A kationcserélőt a kívánt kationra, például ammóniumionra állítjuk be, amely primer, szekunder vagy tercieraminból vezethető le. A kívánt sót az eluátum bepárlásával kapjuk.
A dihidroxisavak primer, szekunder vagy tercieraminból levezethető ammóniumsói előállíthatok, ha a szabad dihidroxisavat alkoholos oldatban ekvimoláris mennyiségű megfelelő aminnal reagáltatjuk és az oldószert bepároljuk.
Az (I) általános képletű δ-laktonok (II) általános képletű szabad dihidroxisavjai önmagukban ismert módon, például diazoalkánnal észterezhetők. így például az (I) általános képletű vegyületet -40 és +20 °C közötti hőmérsékleten diazoalkánnal észterezhetjük, amelynek során a szokásos oldószerek, például dietiléter, tetrahidrofurán, kloroform vagy rövidszénláncú alkohol, így metanol alkalmazhatók. A kapott észter egyszerű módon az oldószer bepárlásával izolálható és kívánt esetben kromatográfiásan tisztítható. Az észterezés elvégezhető úgy is, hogy a (II) általános képletű dihidroxisav sóját bázis, például fémalkoholát vagy fémkarbonát jelenlétében megfelelő oldószerben alkilezőszerrel reagáltatjuk. Fémalkoholátként alkalmazható például a nátriumetilát vagy kálium-terc-butilát. Oldószerként alkalmazhatók alkoholok, például metanol vagy terc-butanol, éterek, így tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán és elsősorban dipoláros aprotikus oldószerek, így dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy N-metil-pirrolidon. A dihidrosav észtereinek előállításához alkalmazható az átészterezés is, amit alkoholok feleslegével, így metanol, etanol vagy izopropanol feleslegével végzünk.
Ha az egyes reakciólépésekben kapott termékek tisztasága nem elegendő ahhoz, hogy a következő reakciólépésben felhasználjuk, a terméket kristályosítással, oszlop-, vékonyréteg-vagy nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk.
Ha a (IV) általános képletű aldehidet nem tiszta enantiomer formájában alkalmazzuk, úgy az enantiomer végtermékek elegye keletkezik, ami önmagában ismert módon elválasztható.
Az R1, R2 és R3 helyén egymástól függetlenül hidro4
HU 210 722 A9 xilcsoportot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű vegyületek előállítása során célszerűen olyan (VIII)-(XII) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, amelyekben a hidroxilcsoportokat megfelelő módon, például alkiléter vagy szililéter formájában megvédjük. így R1, R2 vagy R3 helyén a megfelelő védett hidroxilcsoportot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű vegyületet kapunk. A védőcsoportok irodalomból ismert módon történő lehasításával ezeket a vegyületeket R1, R2 vagy R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk. A megfelelő védőcsoportokat, ezek bevezetését és eltávolítását az irodalom részletesen ismerteti [például T. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, New York, (1981)].
Az R1, R2 vagy R3 helyén savra érzékeny csoportot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű vegyületek előállítását a P 37 22 807.2 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben leírt módon is elvégezhetjük.
Az előállítási példákban felsorolt vegyületeken kívül a találmány szerinti eljárással előállíthatok a következő vegyületek is:
E-6S-{2-[2-ciklohexil-4-(4-fluor-fenil)-6-fenil-piridin3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2on,
E-6S-{2-[4-ciklohexil-2-(4-fluor-fenil)-6-fenil-piridin3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2on,
E-6S- {2- [(4-ciklohexil-metil)-2-( l-metil-etil)-6-fenilpiridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on,
E-6S- {2- [(2-ciklohexil-metil)-2-( l-metil-etil)-6-fenilpiridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on,
E-6S- {2- [4-(3,5-dimetil-fenil)-2-( 1 -metil-etil-6-fenilpiridin-3-il)]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on,
E-6S- {2- [2-(3,5-dimetil-fenil)-2-( 1 -metil-etil-6-fenilpiridin-3-il)]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on,
E-6S-{2-[4,6-difenil-2-(l-metil-etil)-piridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[2,6-difenil-2-(l-metil-etil)-piridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S- {2- [2-( 1 -metil-etil)-6-fenil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-piridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-4-[(l-metil-etil)-6-fenil-4-(4-trifluor-metil-fenil)-piridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[4-(4-fluor-3-metil-fenil)-2-(l-metil-etil)-6fenil-piridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-2-(l-metil-etil)-6fenil-piridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[6-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)-4-fenil-piridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[6-(4-fluor-fenil)-4-(l-metil-etil)-2-fenil-piridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[6-(3,5-dimetil-fenil)M-(4-fluor-fenil)-2-(lmetil-etil)-piridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[6-(3,5-dimetil-fenil)-2-(4-fluor-fenil)-4-(lmetil-etil)-piridin-3-il]-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[4,6-bisz(l-metil-etil)-2-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[2,6-bisz(l-metil-etil)-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S- {2-[4-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)-6-(4-trifluor-metil-fenil)-piridin-3-il]-etenil]MR-hidroxi-3,4,5,6tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S- {2-[2-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)-6-(4-trifluor-metil-fenil)-piridin-3-il]-etenil]MR-hidroxi-3,4,5,6tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S- {2-[6-(4-fluor-fenil)-4-(4-metoxi-etil)-2-(l-metil-etil)-piridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[6-(4-fluor-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-2-(l-metil-etil)-piridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S- {2-[2,6-bisz( 1, l-dimetil-etil)-4-(4-fluor-fenil)-pi ridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pi rán-2-on,
E-6S- {2-[4,6-bisz( 1, l-dimetil-etil)-2-(4-fluor-fenil)-pi ridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pi rán-2-on,
E-6S-{2-[4,6-dimetil-2-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il]-ete nil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S- {2-| (2-k lór-fenil )-4.6-dimeti 1-piridi η-3-i 1 |-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S- {2-[2-(4-fluor-fenil)-4-metil-6-fenil-piridin-3-il] etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[2-(4-fluor-fenil)-6-metil-4-(l-metil-etil)-piri din-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S- {2-[4-( 1, l-dimetil-etil)-2-(4-fluor-fenil)-6-fenilpiridin-3-il] -etenil} -4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on,
E-6S- {2-[2,6-dimetil-4-(4-metoxi-fenil)-piridin-3-il]etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[4,6-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-piridin-3-il]etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[4-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2-(l-metil-etil)piridin-3-il] -etenil} -4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on,
E-6S-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-6-metil-4-(l-metil-etil)piridin-3-il] -etenil ] -4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on,
E-6S-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-4-(l-metil-etil)-6-fenil-pi ridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pi rán-2-on,
E-6S-{2-[6-(2,5-dimetil-fenil)-2-(4-fluor-fenil)-4-(lmetil-etil)-piridin-3-il]-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
HU 210 722 A9
E-6S-{2-[2,4-bisz(4-fluor-fenil)-4-(l-metil-etil)-piridin-3-il]-etenil}-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S- {2- [6-ciklohexil-4-(4-fliior-fenil)-2-( 1 -metiletil)-piridin-3-il]-etenil}-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[6-ciklohexil-2-(4-fluor-fenil)-4-((l-metiletil)-piridin-3-il]-etenil}-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[4-(4-fluor-fenil)-2-(lR-metil-propil)-6-fenilpiridin-3-il]-etenil}-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on,
E-6S-{2-[4-(4-fluor-fenil)-2-(lS-metil-propil)-6-fenilpiridin-3-il]-etenil}-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on,
E-6S-{2-[2-(4-fluor-fenil)-4-(lR-metil-propil)-6-fenilpiridin-3-il]-etenil}-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on,
E-6S-{2-[2-(4-fluor-fenil)-4-(lS-metil-propil)-6-fenilpiridin-3-il]-etenil}-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on,
E-6S-{2-[2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il]-etenilj-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[4-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)-6-fenil-piridin-3-il]-etenil}-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[2-(4-fluor-fenil)-4-(l-metil-etil)-6-fenil-piridin-3-il]-etil}^R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán2- on,
E-6S-{2-[2-ciklohexil-4-(4-fluor-fenil)-6-fenil-piridin3- il]-etenil}-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2on,
E-6S-{2-[4-(4-metoxi-fenil)-2-(l-metil-etil)-6-fenil-piridin-3-il]-etenilj-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[6-(2,5-dimetil-fenil)-4-(4-fluor-fenil)-2-(lmetil-etil)-piridin-3-il]-etenilj-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S- {2- [6- (3,5-dimetil-fenil)-4-(4-fluor-fenil)-2-( 1 metil-etil)-piridin-3-il]-etenil}-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[5-(2-fenil-4-/4-fluor-fenil/-6-izopropil)-pirimi dinil]-etenil} -4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[5-(2-/2-metil-fenil/-4-/4-klór-fenil/-6-izopropil)-pirimidinil]-etenil}-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[5-(2-/2,6-dimetil-fenil/-4-/4-fluor-fenil/-6izopropil)-pirimidinil]-etenil}-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[5-(2-/2,6-diklór-fenil/-4-/4-fluor-fenil/-6-izopropil)-pirimidinil]-etenil}-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[5-(2-fenil-4-/4-klór-fenil/-6-terc-butil)-pirimi dinil]-etenil} -4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[5-(2-fenil-4-/4-fluor-fenil/-6-terc-butil)-pirimi dinil]-etenil} -4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[5-(2-fenil-4-/4-fluor-3-metil-fenil/-6-izopropil)-pirimidinil]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-2-on,
E-6S- {2-[5-(2-fenil-4-/4-fluor-3-metil-fenil/-6-izopropil)-pirimidinil]-etil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[5-(2,6-diizopropil-4-(4-klór-fenil)-pirimidinil]etenil |-4R-hidroxi-3.4.5.6-tetrahidro-2ll-pirán-2-on, E-6S- {2-[5-(2,6-diizopropil-4-/4-metoxi-fenil/)-pirimi dinil] -etenil} -4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán2-on,
E-6S-{2-[5-(2,6-dimetil-4-ciklohexil)-pirimidinil]-etenilj-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S- {2-[5-(2,6-diizopropil-4-ciklohexil)-pirimi dinil]etenil}-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[5-(2-fenil-4-ciklohexil-6-izopropil)-pirimidinil]-etenil}-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[5-(2,6-diterc-butiM-/4-klór-fenil/)-pirimidinil] etenil |-4R-hidroxi-3.4.5.6-tetrahidro-2ll-pirán-2-on,
E-6S-{2-[5-(2,6-diterc-butil-4-/4-fluor-fenil/)-pirimidinil]-etenil}-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[5-(2-metil-4-/4-fluor-3-metil-fenil/-6-izopro· pil)-pirimidinil]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-2-on,
E-6S- {2-[5-(2-metil-4-/4-fluor-fenil/-6-izopropil)-pirimi dinil] -etil} -4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán2-on,
E-6S- {2-[5-(2-/2,6-diklór-fenil/-4-/4-fluor-fenil/-6-izo propil)-pirimidinil]-etenil ]-4R-hidroxi-3.4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S- {2-[5-(2-/2-klór-4-metil-fenil/-4-/4-klór-fenil/-6izopropil)-pirimidinil]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S- {2-[5-(2-/2,4-diklór-fenil/-4-/4-fluor-fenil/-6-me til)-pirimidinil]-etil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-2-on,
E-6S- {2-[5-(2-/2,4-dimetil-fenil/-4-/4-metoxi-fenil/-6izopropil)-pirimi dinil]-etil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S- {2-[5-(2-/2-klór-4-metil-fenil/-4-/4-fluor-3-fenil/-6-izopropil)-pirimidinil]-etil }-4R-hidroxi-3,4,5,6tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[5-(2-metil-4-fenil-6-terc-butil)-pirimidinil]etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[5-(2-metil-4-fenil-6-terc-butil)-pirimidinil]etil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S- {2-[5-(2-fenil-4-/4-fluor-fenil/-6-izopropil)-pirimi dinil] -etil} -4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán2-on,
E-6S- {2-[5-(2-fenil-4-/4-fluor-3-metil-fenil/-6-terc-bu til)-pirimidinil]-etil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[2-(4-fluor-fenil)-6-(4-hidroxi-fenil)-4-(l-me til-etil)-piridin-3-il]-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on,
E-6S-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-4-(l-metil-etil)-6-fenilpiridin-3-il] -etenil) -4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpirán-2-on,
E-6S- {2-[4-ciklopropil-2-(4-fluor-fenil)-6-fenil-piridin-3-il]-etenil]-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on.
HU 210 722 A9
Biológiai vizsgálatok
1. HMG-COA-reduktáz aktivitás enzimkészítményben
A HMG-COA-reduktáz aktivitás patkányon a nappa- í li-éjjeli ritmus átállítása után Cholestyaminnal (Cuemid) indukált májmikroszómából vett szolubilizált enzimkészítményen vizsgálható. Szubsztrátként (S, R) 14CHMG-COA-t alkalmazunk, az NADPH koncentrációját az inkubálás alatt regenerálódó rendszerrel tartjuk fenn. 1 14C-mevalonátot a szubsztráttól és más termékektől (például 14C-HMG) oszlopkromatográfiásan választjuk el, amelynek során minden egyes példánál meghatározzuk az elúciós profilt. A 3H mevalonát állandó felhasználásától eltekintünk, mivel a gátlóhatás relatív értékét határozzuk meg. Egy vizsgálati sorozaton belül enzimmentes kontrollt, enzimtartalmú normál mintát (=100%) és teri mékkel kezelt mintát mérünk, ahol az együttes végkoncentráció 10'5-10'9 mól/1. Az egyes értéket három párhuzamos átlagolásával kapjuk. A termékmentes és a terméket tartalmazó minta középérték különbségének eltérését a t-teszt segítségével határozzuk meg.
A leírt eljárással az új hatóanyagokra a HMGCOA-reduktázra vonatkozóan a következő gátlóértékeket kaptuk (IC5o/mól/liter érték az 50%-os gátláshoz szükséges moláris koncentrációt jelöli).
1. táblázat
Hatóanyag példaszáma Z R1 R2 R3 A-B IC5o(mól) Liter
13a. CH ch3 4-FC6H4 ch3 (E)-CH=CH 2,6 ΙΟ'7
13b. CH ch3 4-ClC6H4 ch3 (E)-CH=CH 9,4 10'8
13c. CH ch3 4-FC6H4 c6h5 (E)-CH=CH 3,8 10'8
13d. CH íc3h7 4-FC6H4 ch3 (E)-CH=CH 9,1 10'9
13e. CH íc3h7 4-FC6H4 c6h5 (E)-CH=CH 2,9 10'9
13f. CH 4-FC6H4 íc3h7 c6h5 (E)-CH=CH 4,0 10'9
13g. CH tC4H9 4-FC6H4 c6h5 (E)-CH=CH 1,8 10'8
13i. CH íc3h7 4-FC6H4 2,5-(CH3)2C6H4 (E)-CH=CH 5,0 10'9
13j. CH íc3h7 4-FC6H4 4-FC6H4 (E)-CH=CH 2,3 10'9
13k. N ch3 4-FC6H4 ch3 (E)-CH=CH 5,0 ΙΟ'7
131. N ch3 4-ClC6H4 ch3 (E)-CH=CH 6,0 ΙΟ'7
13o. N íc3h7 4-FC6H4 c6h5 (E)-CH=CH 3,0 10'9
13q. CH íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 (E)-CH=CH 2,5 10'9
13r. CH íc3h7 4-FC6H4 iC4H9 (E)-CH=CH 1,2 10'9
13s. CH íc3h7 4-FC6H4 cC6Hn (E)-CH=CH 3,7 10'9
13v. N íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 (E)-CH=CH 2,5 10'9
13w. N íc3h7 4-FC6H4 4-FC6H4 (E)-CH=CH 0,9 10'9
13z. N íc3h7 4-FC6H4 c6h5 -ch2-ch2- 3,3 10'9
13ab. CH íc3h7 4-FC6H4 4-HOC6H4 (E)-CH=CH 1,5 10'9
13ac. CH cC3H5 4-FC6H4 c6h5 (E)-CH=CH 1,0 10'9
2. HMG-COA-reduktáz inhibiálása HEP-G2-sejtek kultúrájában
Egyrétegű HEP-G2 sejtek lipopropteinmentes tápközegben a megfelelő koncentrációjú hatóanyaggal előre meghatározott ideig (például egy órán keresztül) előinkubálásra kerülnek, a jelölt prekurzor, például 14C-nátriumacetát hozzáadása után az inkubálást folytatjuk (például 3 órán keresztül). Belső standard (3H-koleszterin) hozzáadása után a sejtek egy részét lúgosán elszappanosítjuk. Az elszappanosított sejtek lipidjét kloroform/metanol eleggyel extraháljuk. Ezt a lipid elegyet hordozó koleszterin hozzáadása után preparatív vékonyrétegkromatográfiá50 val szétválasztjuk, a koleszterinsávokat jódgőzzel történő láthatóvátétel után izoláljuk és a 14C-prekurzorból képződött 14C-koleszterin mennyiségét szintigráfiásan meghatározzuk. A sejtek egy alikvot részében meghatározzuk a sejtfehérjét, úgy, hogy az eredményből számolni lehessen az időegység alatt 1 mg sejtfehérjéből képződött 14C-koleszterin mennyiségét. Ha ezt az értéket összehasonlítjuk az azonos, de hatóanyag nélküli tenyészetben 1 mg sejtfehérjéből időegység alatt képződött 14C-koleszterin mennyiségével, megkapjuk a hatóanyagnak a HEPG2 sejtkultúrában a koleszterin bioszintézisre gyakorolt gátlóhatását.
HU 210 722 A9
Koleszterin bioszintézis gátlása HEP-G2 sejtkultúrában
1. lipopropteinmentes közeg (DMEM) η r 24 óra
2. inkubálás hatóanyaggal 1 óra
3. inkubálás 14C-acetáttal 3 óra
4. citolízis 5. a 14C-koleszterin reakció termék DC elválasztása 6. A 14C-koleszterin izolálása 7. szintillációs mérés
8. eredmény: nmól 14C-koleszterin/mg sejtfehérje az oldószeres kontrollal összehasonlítva.
A fent leírt módon az új hatóanyagokra HEP-G2sejtekben a koleszterin bioszintézis vonatkozásában a következő' gátlóértékeket kapjuk (az IC50/mól/l értékre az 50%-os gátláshoz szükséges koncentrációt jelöli).
2. táblázat
11c. CH ch3 4-F-C6H4 c6h5 (E)-CH=CH 9 10’8
lld. CH í-C3H7 4-F-C6H4 ch3 (E)-CH=CH 5 líU
lle. CH í-C3H7 4-F-C6H4 c6h5 (E)-CH=CH 5 10’9
llo. N í-C3H7 4-F-C6H4 c6h5 (E)-CH=CH 5 10‘9
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek kitűnnek a koleszterin bioszintézis sebességmeghatározó enzimére, a HMG-COA-reduktázra gyakorolt eró's gátló hatásukkal. 25
A ΙΟ’7-10'9 mól/1 koncentrációban mért IC50-értékek az (I) és (II) általános képletű vegyületek esetén lényegesen magasabbak, mint az irodalomból ismert, teljesen szintetikus HMG-COA-reduktáz inhibitoroknál [például G. E. Stokker és munkatársai: J. Med. 30 Chem. 29, 170 (1986).]
A HMG-COA-reduktáz enzim a természetben széleskörűen elterjedt. Katalizálja a mevalonsavnak HMG-COA-ból történő képését. Ez a reakció a koleszterin bioszintézis központi lépése [J. R. Sabine: Enzy- 35 me Biology, CRC Series: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A Reductase, CRC Press Inc., Boca Raten, Florida, (1983)].
A magas koleszterinszintet egy sor betegséggel, így például a koronár szívbetegségekkel vagy arteroszkle- 40 rózissal kapcsolatba hozzák. Ezért a túl magas koleszterinszint csökkentése az ilyen betegségek megeló'zésében és kezelésében fontos terápiás célkitűzés. Ez az endogén koleszterin bioszintézis gátlásával, illetve csökkentésével valósítható meg. A HMG-COA-reduk- 45 táz gátlóanyagai blokkolják a koleszterin bioszintézis egy korai lépését.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek tehát hipolipidémikaként felhasználhatók és arteroszklerotikus elváltozások kezelésére, illetve megeló'zésére hasz- 50 nálhatók.
A találmány ezért kiterjed a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, és azok gyógyszerként történő' alkalmazására, elsó'sorban mint hipolipidémika és az arteroszklerotikus elváltozások megeló'- 55 zésére alkalmas hatóanyag.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek gyógyszerként történő' felhasználása során 3-2500 mg, eló'nyösen 10-500 mg orális dózist alkalmazunk. Ez a napi dózis igény szerint 2M- egyes dózisra osztható fel 60 vagy retard formában adagolható. A dózis konkrét mértéke a beteg típusától, korától, súlyától, nemétől és egészségi állapotától függően változik.
A koleszterincsökkentő hatás epesavmegkötő anyagok, például anioncserélő gyanták adagolásával fokozható. Az epesavkiválasztás fokozott neoszintézishez vezet és ez növeli a koleszterin lebontását. [M. S. Brown, P. T. Koránén és J. C. Goldstein: Science, 212, 628 (1981), M. S. Brown és J. C. Goldstein: Spektrum dér Wissenschaft, 1, 96 (1985)].
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek δ-lakton, szabad sav vagy fiziológiailag alkalmazható szervetlen vagy szerves só vagy észter formájában alkalmazhatók. A savat, sót és észtert vízben vagy farmakológiailag alkalmazható szerves oldószerben, így egy vagy több értékű alkoholban, például etanolban, etilén-glikolban vagy glicerinben, továbbá triacetinban, alkohol-acetaldehid-diacetál elegyben, olajokban, így napraforgóolajban vagy csukamájolajban, éterekben, így dietilénglikol-dimetiléterben, vagy poliéterekben, így polietilénglikolban felvett oldat vagy szuszpenzió formájában vagy farmakológiailag alkalmazható polimer hordozó, például polivinilpirrolidon jelenlétében vagy szilárd halmazállapotban adagolhatok.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket eló'nyösen szilárd, orális adagolásra alkalmas készítmény formájában alkalmazzuk, amelyek a szokásos segédanyagokat tartalmazzák. A gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő.
Orális adagoláshoz eló'nyösen alkalmazhatók tabletták, drazsék vagy kapszulák. Egy dózisegység eló'nyösen 10-500 mg hatóanyagot tartalmaz.
A (III), (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek újak, és az (I) általános képletű vegyületek fontos köztitermékei. A találmány oltalmi köre kiterjed a fenti vegyületek előállítására is.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. A példákban ellenkező értelmű megjelölés hiányában az NMR spektrumot CDC131
HU 210 722 A9 bán TMS belső standarddal vettük fel. Az NMR jelek jellemzésére az alábbi rövidítéseket használjuk: s = szingulett brs = széles szingulett d = duplett t = triplett q = quartett h = heptett, mc = központosított multiplett m - multiplett
Az olvadáspont nincs korrigálva. A szubsztituenseknél az alábbi rövidítéseket használjuk: i: izo, t: tercier, c: ciklo.
1. példa
Általános előírás (X) általános képletű vegyületek előállításához la. példa (R1 = CH,. R2 = ű-FCtfl* R3 = CH3, Rw = CHfi
2-( l-Oxi-etil)-3-(4-fluor-fenil)-5-oxohexánsav-metilészter (Xa vegyület)
58,1 g (0,50 mól) acetecetsav-metilésztert 1,2 g kálium-hidroxid 12 ml etanolban felvett oldatával elegyítünk. Ezután 41,0 g (0,25 mól) 4-(4-fluor-fenil)-but3-én-2-on 600 ml éterben felvett oldatát lassan hozzá5 csepegtetjük, amelynek során a reakcióelegy hőmérsékletét 30 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet három órán keresztül szobahőmérsékleten álni hagyjuk, majd egy liter éterrel hígítjuk és ecetsavval pH = 5 értékre állítjuk. Ezután vízzel, majd telített nátrium-hidrogén10 karbonát oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 50,6 g (72%).
Olvadáspont: olaj.
'll-NMR: δ/ppm = 0,8-1,0 (m, 6H), 1,9 (S, 3H), 2,22,9 (m, 2H), 3,1^1,1 (m, 7H), 7,0-7,8 (m, 4H).
lb-10. példa
Az Xb-Xj és Xq-Xu vegyületeket az la. példában leírt módon állítjuk elő. (L. 3. táblázat.)
3. táblázat (X) általános képletű vegyületek
Pld. szám Vegyület jele R1 R2 R3 Rio Kiter- melés % Ráérték Op. °C 1W1H: δ/ppm = MS: m/e
b Xb ch3 4-ClC6H4 ch3 ch3 78 0,42a olaj 0,8-1,0 (m, 6H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (2, 3H), 2,22,9 (m, 1H), 4,2 (m, 7H), 7,4 (me, 4H). 299, 297 (M+ + H).
c Xc ch3 4-FC6H4 c6h5 ch3 73 0,52a olaj 0,8-1,0 (m, 6H),2,l(s, 3H), 2,2-2,9 (m, 1H), 3.1 4.2 (m, 7H), 6,98,0 (m, 9H), 343 (M++H).
d Xd íc3h7 4-FC6H4 ch3 c2h5 67 0,26b olaj 0,8-1,3 (m, 9H), 2,1 (2, 3H), 2,2-2,9 (m, 1H), 3.2 4.2 (m, 6H), 6,87,6 (m, 5H), 309 (M++H).
e Xe íc3h7 4-FC6H4 c6h5 c2h5 69 0,23b olaj 0,6-1,3 (m, 9H), 2,22,9 (m, 1H), 3,2-3,6 (m, 2H), 3,3-4,4 (m, 4H), 6,8-9,0 (m, 9H), 385 (M++H).
f Xf 4FC6H4 íc3h7 c6h5 ch3 71 0,3 8C 60 0,7-1,1 (m, 6H), 1,62,1 (m, 1H), 2,9-3,4 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,04,8 (m, 2H), 7,0-7,7 (m, 5H), 7,9-8,2 (m, 4H), 370 (M+).
g xg tC4H9 4-FC6H4 c2h5 c6h5 67 97-100 0,9-1,4 (m, 12H), 3,23,6 (m, 2H), 3,7-4,5 (m, 4H), 6,6-8,0 (m, 9H), 399 (M++H).
HU 210 722 A9
Pld. szám Vegyület jele R1 R2 R3 Rio Kiter- melés % Ráérték Op. °C 1W1H: δ/ppm = MS: m/e
h Xh íc3h7 4-CH3OC6H4 C6H5 c2h5 75 0,32c81 0,6-2,1 (m, 9H), 2,12,8 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,94,4 (m, 4H), 7,0 (m, 4H), 7,3-7,6 (m, 3H), 7,8-8,0 (m, 2H), 396 (M+).
Xi íc3h7 4-F-C6H4 2,5(CH3)2-C6H3 c2h5 87 0,44c olaj 0,6-1,4 (m, 9H),2,l(s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,52,9 (m, 1H), 3,1-3,4 (m, 2H), 3,7-4,4 (m, 4H), 6,8-7,4 (m, 7H), 413 (M++H).
j Xj íc3h7 4-FC6H4 4-FC6H4 c2h5 70 0,63a 122 0,7-1,4 (m, 9H), 2,22,9 (m, 1H), 3,2-3,6 (m, 2H), 3,9-4,4 (m, 4H), 6,8-7,4 (m, 6H), 7,98,1 (m, 2H)
k xq íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 c2h5 61 0,25e 49-51 0,7-1,4 (m, 15H), 2,4 (mc, 2H), 2,9 (mc, 2H), 3,8-4,4 (m, 4H), 7,1 (mc, 4H),351 (M++ H).
1 Xr íc3h7 4-FC6H4 tC4H9 c2h5 55 0,25e 72-75 0,6-1,3 (m, 18H), 2,33,1 (m, 3H), 3,7-4,4 (m, 4H), 6,9-7,2 (m, 4H), 307 (M+ - C4H9)
m Xs íc3h7 4-FC6H4 cC6Hn c2h5 47 0,58d 99-101 0,8-1,9 (m, 19H), 2,02,6 (m, 2H), 2,7-3,0 (m, 2H), 3,8-4,4 (m, 4H), 6,8-7,4 (m, 4H), 391 (M+ + H).
n Xt c2h5 4-FC6H4 C6H5 c2h5 43 0,15d olaj 0,9-1,3 (m, 6H), 2,02,8 (m, 4H), 3,9-4,4 (m, 4H), 6,9-7,6 (m, 9H), 371 (M+ + H).
o Xu cC6H„ 4-FC6H4 c6h5 c2h5 65 0,35 (A); 0,3 (B)d137-139 (A) 108-110 (B) A: 0,8-1,3 (m, 9H), 1,5- 1.8 (m, 4H), 2,2 (mc, 1H), 3,3-3,5 (m, 2H), 4.1- 4,3 (m, 4H), 6,9 (mc, 2H), 7,2-7,6 (m, 6H), 7,9 (mc, 2H), B: 1,0 (t, I = 7Hz, 3H), 1,2- 1.9 (m, 10H), 2,5 (mc, 1H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3.9 (q, I = 7Hz, 2H), 4,2 (mc, 2H), 6,9 (mc, 2H), 7.1- 7,6 (m, 3H), 7,9 (mc, 2H), 425 (M+ + H).
a ciklohexán/etilacetát 2:1, b ciklohexán/etilacetát 8:1, c ciklohexán/etilacetát 3:1, d ciklohexán/etilacetát 4:1, e ciklohexán/etilacetát 10:1.
HU 210 722 A9
2. példa
Általános előírás (XV) általános képletű vegyületek (Z = CH) előállításához [F. Rehberg és F. Kröhnke: Liebigs Ann. Chem. 717, 91 (1968)]
2a. példa
R3 = CH3, R2 = 4-Ι(3,Η3, R3 = CH3, Rw = CH3)
2,6-Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-karbonsavmetilészter (XVa vegyület)
28,0 g (100 mmól) 3-(4-fluor-fenil)-2-(l-oxoetil)-5-oxo-hexánsav-metilészter (Xa vegyület, 1. példa), 120 g ammónium-acetát és 120 g vas(III)-klorid-hexahidrát 1000 ml jégecetben felvett szuszpenzióját keverés közben addig refluxáljuk, amíg vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási anyag nem mutatható ki (4 óra). A reakcióelegyet lehűtés után szűrjük, a szilárd maradékot etanollal és toluollal mossuk. A szűrlet bepárlása után a maradékot vízben szuszpendáljuk, szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal pH = 89 értékre állítjuk és éterrel többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített konyhasó oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát: 2:1 eleggyel végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után 23,6 g (91%) XVa vegyületet kapunk fehér kristályok formájában.
Olvadáspont: 89-90 °C
Ί l-NMR (CDC13, 60 MHz): δ = 2,60 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 6,95-7,500 (m, 5H), ppm.
MS: m/e = 259 (M+).
2b-20. példák
A 2a. példával analóg módon álíthatók eló' a XVbXVj és XVq-XVu vegyületek. (L. 4. táblázat.)
4. táblázat
XV általános képletű vegyületek (Z = CH)
Pld. szám Vegyület jele R1 R2 R3 RtO Kitermelés % Rp érték Op. °C 1W-IH: δ/ppm = MS: m/e =
b XVb ch3 4-ClC6H4 ch3 ch3 93 o ° 2,6 (s, 6H), 3,7 (2, 3H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (mc, 4H), 277, 275 (M+)
c XVc ch3 4-FC6H4 c6h5 ch3 94 0,59a 134-135 2,7 (2, 3H), 3,7 (s, 3H), 7,0-8,1 (m, 10H), 321 (M+)
d XVd íc3h7 4-FC6H4 ch3 c2h5 87 0,75b olaj 1.1 (t, J = 7Hz, 3H), 1,3 (d, J = 7Hz, 6H), 2,6 (s, 3H), 3,2 (h, J = 7Hz, 1H), 4.1 (q, J = 7Hz, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 4H), 301 (M+)
e XVe íc3h7 4-FC6H4 c6h5 c2h5 99 0,75b olaj 1,1 (t,J = 7Hz, 3H), 1,3 (d, J = 7Hz, 6H), 3,3 (h, J = 7Hz, 1H), 4,2 (q, J = Hz, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H), 8,1-8,2 (m, 2H), 363 (M+)
f XVf 4-FC6H4 íc3h7 c6h5 ch3 73 0,50b olaj 1,3 (d, J = 7Hz, 6H), 3,2 (h,J= 1H), 3,7 (s, 3H), 7,0-8,2 (m, 10H), 349 (M+)
g XVg tC4H9 4-FC6H4 c6h5 c2h5 85 0,66c olaj 1,0 (t, J = 7Hz, 3H), 1,4 (s, 9H), 4,0 (q, J = 7Hz, 2H), 7,0-7,7 (m, 8H), 8,18,3 (m, 2H) 378 (M+ + H)
h XVh íc3h7 4-CH3OC6H4 c6h5 c2h5 88 0,54c 72-74 1,1 (t, J = 7Hz, 3H), 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 3,2 (h, J = 1H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (q, J = 7Hz, 2H), 6,9-7,6 (m, 8H), 8,0-8,2 (m, 2H), 376 (M+ + H)
HU 210 722 A9
Pld. szám Vegyület jele R1 R2 R3 Rio Kitermelés % Rj-érték Op. °C 1NMH: δ/ppm = MS: m/e =
i XVi íc3h7 4-FC6H4 2,5-(CH3)2C6H3 c2h5 91 0,63c olaj 1,1 (t, J = 7Hz, 3H), 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,2 (h, J= 1H), 4,2(q,J = Hz, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H), 392 (M+ + H)
j XVj íc3h7 4-FC6H4 4-FC6H4 c2h5 78 0,58c 112-114 1,1 (t, J = 7Hz, 3H), 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 3,2 (h, J = 7Hz, 1H), 4,2 (q, J = 7Hz, 2H), 7,0-7,6 (m, 7H), 8,0-8,3 (m, 2H), 381 (M+ + H)
k XVq íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 c2h5 89 0,73d 1,1 (t, J = 7Hz, 3H), 1,3 (d, J = 7Hz, 12H), 3,1 (mc, 2H), 4,1 (q,J = 7Hz, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (mc, 4H)
1 XVr íc3h7 4-FC6H4 iC4H9 c2h5 81 0,83c olaj 0,9-1,4 (m, 18H), 3,1 (h, J = 7Hz, 1H), 4,1 (q, J = 7Hz, 2H), 7,0-7,5 (m, 5H) 344 (M+ + H)
m XVs íc3h7 4-FC6H4 cC6H„ c2h5 96 0,76c olaj 1,0 (t, J = 7Hz, 3H), 1,22,1 (m, 16H), 2,5-3,4 (m, 2H), 4,1 (q,J = 7Hz, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (mc, 2H), 369 (M+)
n XVt c2h5 4-FC6H4 c6h5 c2h5 c2h5 65 0,46d olaj 1,1 (t, J = 7Hz, 3H), 1,4 (t, J = 7Hz, 3H), 3,0 (q, J = 7Hz, 2H), 4,1 (q, J = 7Hz, 2H), 7,1 (mc, 2H), 7,4-7,6 (m, 6H), 8,1 (mc, 2H) 350 (M+ + H)
o XVu cC6H„ 4-FC6H4 c6h5 c2h5 84 0,55d olaj 1,1 (t, J = 7Hz, 3H), 1,12,0 (m, 10H), 2,4-3,0 (m, 1H), 4,2(q,J = 7Hz, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H), 8,1 (m, 2H) 404 (M+ + H)
a ciklohexán/etilacetát 1:1, b ciklohexán/etilacetát 3:1, c ciklohexán/etilacetát 8:1, d ciklohexán/etilacetát 4:1.
3. példa
Általános előírás XIV általános képletű vegyületek előállításához
3a. példa (R1 = izo-CJi-,, R2 = 4-FCfP^ IV = (VH,,
Rw = C2H5)
1,4-Dihidro-4-(4-fluor-fenil-2-( 1 -metil-etil-6-fenilpirimidin-3-karbonsav-etilészter (XIVo vegyület)
A út
98,6 g (0,62 mól) 4-metil-3-oxo-pentánsav-metilésztert (IX általános képletű vegyület, A reakcióvázlat) 400 ml toluolban oldunk és 77,9 g 4-fluor-benzaldehiddel (Xla vegyület), 6,8 g piperazinnal és 7,3 g kapronsavval elegyítjük. A reakcióelegyet vízleválasztón visszafolyatás közben a reakcióvíz keletkezésének befej ezó'déséig (24 óra) forraljuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal háromszor, 5 tömeg%-os ecetsavval háromszor és vízzel egyszer kirázzuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot (150 g, 0,58 mól nyers Xlla vegyület) 1700 ml toluolban oldjuk és egymás után 102,2 g (0,85 mól) benzamidin x HC1 x H2O (XHIa vegyület) és 90,7 g (0,94 mól) kálium-acetáttal elegyítjük. A reakcióelegyet vízleválasztón visszafolyatás közben a reakcióvíz keletkezésének befejezó'déséig (24 óra) forraljuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 5 tömeg%-os ecetsavval és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket (78 g) Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 4:1 eleggyel szűrjük. Kitermelés:
HU 210 722 A9 kálium-acetátot 1500 ml toluolban oldunk és 24 órán keresztül vízleválasztón refluxáljuk. A feldolgozást és a tisztítást az A úton leírt módon végezzük. így XIVo vegyületet kapunk sárga olaj formájában.
Kitermelés: 110 g (55%).
Rf = azonos az A úttal 4 l-NMR = azonos az A úttal.
3b-3h. példa
A 3a. példával analóg módon állítjuk elő a XlVk72,6 g (63%) XIVo vegyület sárga olaj formájában. Rrérték (ciklohexán/etil-acetát 2:1) = 0,31.
'1 l-NMR δ/ppm = 1,2 (t, J = 7Hz, 3H), 1,3 (d, J = 7Hz,
6H), 4.0—4.5 (m, 3H), 5,8 (s, 1H), 7,0-7,9 (m, 10H).
B út
98,6 g (0,62 mól) 4-metil-3-oxo-pentánsav-etilésztert (IXa vegyület), 77,0 g (0,62 mól) 4-fluor-benzaldehidet (Xla vegyület), 102 g (0,85 mól) benzamidin x H2O x HC1 (XHIa vegyület) és 90,7 g (0,94 mól) 10
XlVn, XIVp, XIVv és XIVw vegyületeket. (L. 5. táblázat)
5. táblázat (XIV) általános képletű vegyületek
Pld. szám Vegyület jele R1 R2 R3 Rio Kitermelés % Rf-érték Op. °C 'W-IH: δ/ppm = MS: m/e =
b XlVk ch3 4-FC6H4 ch3 c2h5 57 0,30a olaj 1,1 (t, J = 7Hz, 3H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 4,0 (q, J = 7Hz, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,77,5 (m, 4H) 276 (M+)
c XIV1 ch3 4-ClC6H4 ch3 c2h5 49 0,25a olaj 1.1 (t, J = 7Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 4,0 (q, J = 7Hz, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,77,5 (m, 4H) 294, 292 (M+)
d XlVm ch3 c6h„ ch3 c2h5 61 0,35aolaj 264 (M+)
e XlVn ch3 4-ClC6H4 H ch3 39 0,28a olaj 2,3 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,1-7,4 (m, HH) 266, 264 (M+)
f XIVp íc3h7 4-FC6H4 ch3 c2h5 0,24b olaj 276 (M+)
g XIVv íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 c2h5 46 0,39c olaj 115-117° 328 (M+)
h XIVw íc3h7 4-FC6H4 4-FC6H4 c2h5 80 0,39c olaj 384 (M+)
a ciklór-metán/metanol 9:1, b etil-acetát c ciklohexán/etil-acetát 2:1
4. példa
Általános előírás XV általános képletű vegyületek (Z — N) előállításához
4a. példa (R1 = izo-CJ-f, R2 = 4-TC,J-f. R2 = (AH,,
Rw = C2H5)
4-( 4-Fluor-fenil )-2-( 1-metil-etil )-5-fenil-pirimidin3-karbonsav-etilészter (XVo vegyület)
24,2 g (66,0 mmól) l,4-dihidro-4-(4-fluor-fenil)2-(l-metil-etil)-6-fenil-pirimidin-3-karbonsav-etilésztert (XIVo vegyület, 3a. példa) 300 ml toluolban oldunk és 18,0 g (790 mmól) 2,3-diklór-5,6-diciáno1,4-benzokinonnal (DDQ) elegyítjük és keverés közben 50 °C hó'mérsékletre melegítjük. 3 óra elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot ciklohexán/etil-acetát 4:1 eleggyel többször extraháljuk. A szerves extraktumokat ismét bepároljuk. A maradékot Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 4:1 eleggyel tisztítjuk.
Kitermelés: 19,95 g (XVo vegyület, 82%) fehér kris50 tályok formájában.
Rf (ciklohexán/etil-acetát 4:1): 0,73 Olvadáspont: 105 °C.
l-NMR δ/ppm = 1,1 (t, J = 7Hz, 3H), 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 3,2 (h, J = 7Hz, 1H), 4,2 (q, J = 7Hz, 2H),
7,0-8,0 (m, 7H), 8,5-8,8 (m, 2H).
4bÁh. példa
A 4a. példával analóg módon állíthatók elő a XVk-XVn, XVp, XVv és XVw vegyületek. (L. 6.
táblázat.)
HU 210 722 A9
6. táblázat (X) általános képletű vegyületek
Pld. szám Vegyület jele R1 R2 R3 r!0 Kitermelés % Rf-érték Op. °C '\\-IH: δ/ppm = MS: m/e =
b XVk ch3 4-FC6H4 ch3 c2h5 59 0,86a olaj 1,1 (t, J = 7Hz, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,2 (q, J = 7Hz, 2H), 7,0-7,9 (m, 4H) 274 (M+)
c XVI ch3 4-ClC6H4 ch3 c2h5 60 0,72a olaj 1,1 (t, J = 7Hz, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,2 (q, J = 7Hz, 3H), 7,2-7,8 (m, 4H) 292, 290 (M+)
d XVm ch3 cC6H„ ch3 c2h5 63 0,77aolaj 1,1-2,0 (m, 13H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (mc, 1H), 2,7 (s, 3H), 4,4 (q, J = 7Hz, 2H), 262 (M+)
e XVn ch3 4-ClC6H4 H ch3 46 0,65a olaj 2,6 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,2-7,8 (m, 4H) 9,2 (2, 1H) 266, 264 (M+)
f XVp íc3h7 4-FC6H4 ch3 c2h5 59 olaj 1,1 (t, J = 7Hz, 3H), 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,2 (h, J = 7Hz, 1H), 4,1 (q, J = 7Hz, 2H), 7,0-7,9 (m, 4H) 290 (M+)
g XVv íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 c2h5 79 0,87c olaj 1,1 (t, 3H), 1,25 (d, 6H), 1,4 (d, 6H), 3,2 (Η, 2H), 4,2 (q, 2H), 7,0-7,9 (m, 4H) 330 (M+)
h XVw íc3h7 4-FC6H4 4-FC6H4 c2h5 66,5 0,58c olaj 386 (M+)
a diklór-metán/metanol 9:1, b ciklohexán/etil-acetát 4:1, c ciklohexán/etil-acetát 2:1, tón szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó, nyers
XVIa vegyületet ciklohexán/etil-acetát 1:1 eleggyel mossuk.
Kitermelés: 6,5 g (93%), olvadáspont: 124 °C.
'll-NMR (CDC13, 60 MHz): δ = 2,0 (s, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 4H) ppm.
MS: m/e = 231 (M+).
5b-5w. példa
Az 5a. példával analóg módon állíthatók elő a
XVIb-XVIw vegyületek. (L. 7. táblázat.)
5. példa
Általános előírás a XVI általános képletű vegyületek előállításához
5a. példa (R1 = -CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = -CH3, Z = CH) 50
2,6-Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il-metanol (XVIa vegyület)
7,8 g (30,1 mmól) 2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)piridin-3-karbonsav-metilészter (XVa vegyület, 2. példa) 40 ml tetrahidrofüránban felvett oldatát ned- 55 vesség kizárása mellett cseppenként 30 ml (30 mmól) 1,0 mól/1, tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül keverjük, majd vízre öntjük, éterrel többször extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfá- 60
HU 210 722 A9
7. táblázat (X) általános képletű vegyületek
Pld. szám Vegyület jele Z R1 R2 R3 Kitermelés % Rf-érték Op. °C '\\-IH: δ/ρριη = MS: m/e =
b XVIb CH ch3 4-ClC6H4 ch3 78 0,10a180 1,7 (brs, 1H), 2,5 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,4 (mc, 4H) 249, 247 (M+)
c XVIe CH ch3 4-FC6H4 c6h5 73 0,16a 185 2,8 (s, 3H), 4,1 (s, 1H), 4,6 (s, 2H), 7,08,1 (m, 10H), 293 (M+)
d XVId CH íc3h7 4-FC6H4 ch3 67 0,92a olaj 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 1,6 (brs, 1H), 2,6 (s, 3H), 3,6 (h, J = 7Hz, 1H), 4,6 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, 4H) 259 (M+)
e XVIe CH íc3h7 4-FC6H4 c6h5 69 0,33b 176 1.4 (d, J = 7Hz, 6H), 1.5 (brs, 1H), 3,6 (h, J = 7Hz, 1H), 4,5 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H) 8,0-8,2 (m, 2H) 321 (M+)
f XVIf CH 4-FC6H4 íc3h7 c6h5 79 0,20b 157 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 1,7 (brs, 1H), 3,5 (h, J = 7Hz, 1H), 4,7 (s, 2H), 7,0-8,2 (m, 10H) 322 (M+)
g XVIg CH tC4H9 4-FC6H4 c6h5 88 0,40b olaj 1,4 (s, 9H), 4,6 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H) 8,1-8,3 (m, 2H) 336 (M+ + H)
h XVIh CH íc3h7 4- CH3OC6H4 c6h5 93 0,26b 173175 1.4 (d, J = 7Hz, 6H), 1.5 (s, 1H), 3,6 (h, J = 7Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 7,0- 7.6 (m, 8H) 8,1-8,3 (m, 2H) 334 (M+ + H)
i XVIi CH íc3h7 4-FC6H4 2,5- (CH3)2C6H3 89 0,48b olaj 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 1,6 (brs, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (2, 3H), 3,6 (h, J = 7Hz, 1H), 4,7 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H) 350 (M+ + H)
j XVIj CH íc3h7 4-FC6H4 4-FC6H4 92 0,40b 174176 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 1,6 (brs, 1H), 3,6 (h, J = 7Hz, 1H), 4,8 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 7H) 8,0-8,3 (m, 2H) 340 (M+ + H)
k XVIk N ch3 4-FC6H4 ch3 85 0,52c olaj 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 7,07,9 (m, 4H) 232 (M+)
HU 210 722 A9
Pld. szám Vegyület jele Z R1 R2 R3 Kitermelés % Rrérték Op. °C '\\-IH: δ/ppm = MS: m/e =
1 XVII N ch3 4-ClC6H4 ch3 69 0,5 lc olaj 2,0 (brs, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (2, 3H), 4,7 (s, 2H), 7,1-7,8 (m, 4H) 250, 248 (M+)
m XVIm N ch3 cC6H„ ch3 59 0,59c olaj 1,0-2,0 (m, 12H), 2,4 (s, 3H), 2,5 (2, 3H), 4,7 (s, 2H), 220 (M+)
n XVIn N ch3 4-ClC6H4 H 72 0,37c olaj 2,7 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 7,2-7,9 (m, 4H), 9,1 (s, 1H)
o XVIo N íc3h7 4-FC6H4 C6H5 88 0,29b olaj 1.5 (d, J = 7Hz, 6H), 3.6 (h, J = 7Hz, 1H), 4,8 (s, 2H), 7,1-8,8 (m, 9H) 306 (M+)
P XVIp N íc3h7 4-FC6H4 ch3 0,24b olaj 1,5 (d, J = 7Hz, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,5 (h, J = 7Hz, 1H), 4,7 (s, 2H), 7,1-8,5 (m, 4H) 260 (M+)
q XVIq CH íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 91 0,56b 90 1.3 (d, J = 7Hz, 6H), 1.4 (dJ = 7Hz, 6H), 1.5 (s, 1H), 3,1 (h, J = 7Hz, 1H), 5,3 (h, J = 7Hz, 1H), 4,6 (s, 2H), 6,9-7,5 (m, 5H) 288 (M+ + H)
r XVIr CH íc3h7 4-FC6H4 tC4H9 95 0,36b olaj 1.3 (d, J = 7Hz, 6H), 1.4 (s, 9H), 1,6 (s, 1H), 3,4 (h, J = 7Hz, 1H), 4,6 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,1-7,6 (m, 4H) 301 (M+)
s XVIs CH íc3h7 4-FC6H4 SC6H„ 76 0,52b olaj - 327 (M+)
t XVIt CH c2h5 4-FC6H4 c6h5 100 0,18b olaj 1.5 (t, J = 7Hz, 3H), 1.6 (s, 1H), 3,1 (q, J = 7Hz, 2H), 4,5 (s, 2H), 7,1-7,6 (m, 8H), 8,0-8,2 (m, 2H) 308 (M+ + H)
u XVIu CH cC6Hn 4-FC6H4 c6h5 78 0,4b 181183 1,0-2,1 (m, 11H), 2,93,5 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H) 8,0-8,3 (m, 2H) 361 (M+)
V XVIv N íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 81 0,47b olaj 4,6(s,2H), 1,6 (s, 1H)-
w XVIw N íc3h7 4-FC6H4 4-FC6H4 58 0,40b 177 - 340 (M+)
a ciklohexán/etil-acetát 1:1, b ciklohexán/etil-acetát 4:1, c diklór-metán/metanol 9:1, d ciklohexán/etil-acetát 10:1,
HU 210 722 A9
6. példa
Általános előírás XVII általános képletű vegyületek előállításához 6a. példa <R! = -CH,. R2 = ő-FCtfl* R? = CH,. Z= CH, 5
X= Br)
2,6-Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il-metilénbromid (XVIIa vegyület)
6,4 g (27,7 mmó/12,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il-metanol (XVIa vegyület) 50 ml toluol és 25 ml diklór-metán elegyében felvett oldatát cseppenként 5,3 ml (54,5 mmól) foszfor-tribromiddal elegyítjük és 1 órán keresztül szobahó'mérsékleten keverjük. A reak10 cióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük és éterrel többször kirázzuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 6,4 g (79%) XVIIa vegyületet kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható.
Olvadáspont: 86-87 °C 'll-NMR (CDC13, 60 MHz): δ = 2,5 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 4H) ppm. MS: m/e = 2,95, 2,95 (M+).
6b-6w példa
A 6a. példával analóg módon állíthatók eló' a
XVIIb-XVIIw vegyületek. (L. 8. táblázat.)
8. táblázat (XVII) általános képletű vegyületek (X = Br)
Pld. szám Vegyület jele Z R1 R2 R3 Kitermelés % Rp érték Op. °C 1 W'IH: δ/ppm = MS: m/e =
b XVIIb CH ch3 4-ClC6H4 ch3 76 0,44a olaj 2,5 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,4 (mc, 4H) 313, 311, 309 (M+)
c XVIIc CH ch3 4-FC6H4 c6h5 94 0,78a 156-158 2,8 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7,1-8,1 (m, 10H) 357, 355 (M+)
d XVIId CH íc3h7 4-FC6H4 ch3 67 0,92a olaj 1,4 (d,J = 7Hz, 6H), 2,5 (s, 3H), 3,5 (h, J = 7Hz, 1H), 4,4 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, 4H) 323, 321 (M+)
e XVIIe CH íc3h7 4-FC6H4 c6h5 73 0,86b olaj 1,3 (d, J = 7Hz, 6H), 3,5 (h, J = 7Hz, 1H), 4,4 (s, 2H), 7,07,6 (m, 8H), 8,0-8,2 (m, 2H) 385, 383 (M+)
f XVIIf CH 4-FC6H4 íc3h7 c6h5 69 0,72b 122 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 3,5 (h, J = 7Hz, 1H), 4,6 (s, 2H), 7,08,2 (m, 10H), 386, 384 (M+)
g XVIIg CH tC4H9 4-FC6H4 c6h5 83 0,84c olaj 1,4 (s, 9H), 4,2 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H), 8,0-8,2 (m, 2H) 400, 398 (M+ + H)
h XVIIh CH íc3h7 4CH3 oc6h4 c6h5 78 0,75c 103-105 1,5 (d, J = 7Hz, 6H), 3,6 (h, J = 7Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 8H), 8,18,2 (m, 2H) 398, 396 (M+ + H)
i XVIIi CH íc3h7 4-FC6H4 2,5- (CH3)2 c6h3 71 0,80c olaj 1,3 (d, J = 7Hz, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,5 (h, J = 7Hz, 1H), 4,4 (s, 2H), 6,97,5 (m, 8H), 414, 412 (M+ + H)
j XVIIj CH íc3h7 4-FC6H4 4-FC6H4 89 0,87c 111113 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 3,5 (h, J = 7Hz, 1H), 4,5 (s, 2H), 7,07,6 (m, 7H), 8,0-8,2 (m, 2H) 401, 399 (M+)
k XVIIk N ch3 4-FC6H4 ch3 59 0,60d olaj 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7,0-7,9 (m, 4H), 295 (M+ + H)
1 XVIII N ch3 4-ClC6H4 ch3 87 0,65d 112 2,7 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7,0-7,9 (m, 4H), 315, 313, 311 (M+ + H)
m XVIIm N ch3 cC6Hn ch3 82 0,75d olaj 1,0-2,0 (m, 11H), 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 4,5 (s, 2H) 274, 272 (M+)
HU 210 722 A9
Pld. szám Vegyület jele Z R1 R2 R3 Kitermelés % Rf-érték Op. °C 'W-IH: δ/ppm = MS: m/e =
n XVIIn N ch3 4-ClC6H4 H 91 0,50c olaj 2,8 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 7,2-7,9 (m, 4H), 9,0 (s, 1H) 298, 296 (M+)
o XVIIo N íc3h7 4-FC6H4 C6H5 84 0,73c 134 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 3,6 (h, J = 7Hz, 1H), 4,6 (s, 2H), 7,18,6 (m, 9H), 386, 384 (M+)
P XVIIp N íc3h7 4-FC6H4 ch3 79 0,56d olaj 1,5 (d,J = 7Hz, 6H), 2,6 (s, 3H), 3,4 (h, J = 7Hz, 1H), 4,5 (s, 2H), 7,0-8,1 (m, 4H), 324, 322 (M+)
q XVIIq CH íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 86 0,95c81 1,3 (d, J = 7Hz, 6H), 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 3,1 (h, J = 7Hz, 1H), 3,5 (h, J = 7Hz, 1H), 4,5 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, 4H), 352, 359 (M+ + H)
r XVIIr CH íc3h7 4-FC6H4 tC4H9 90 0,87e olaj 1,3 (s, 9H), (d,J = 7Hz, 6H), 3,5 (h, J = 7Hz, 1H), 4,4 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 5H), 365, 363 (M+)
s XVIIs CH íc3h7 4-FC6H4 cC6Hn 86 0,89e 8486 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 1,4-2,1 (m, 10H), 2,7 (mc, 1H), 3,5 (h, J = 7Hz, 1H), 4,5 (s, 2H), 6,97,6 (m, 5H), 391, 389 (M+)
t XVIIt CH c2h5 4-FC6H4 C6H5 97 0,57c 120 1.5 (t, J = 7Hz, 3H), 3,1 (q, J = 7Hz, 2H), 4,5 (s, 2H), 7,1- 7.6 (m, 8H), 8,1 (mc, 2H) 371, 369 (M+)
u XVIIu CH cC6H„ 4-FC6H4 c6h5 93 0,53c 9294 1,2-2,3 (m, 11H), 3,2 (me, 1H), 4,5 (s, 2H), 7,1-7,7 (m, 7H), 8,0-8,2 (m, 2H) 426, 424 (M+ + H)
V XVIIv N íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 83 0,63b olaj 1,25 (d, 6H), 1,40 (d, 6H), 3,4 (h, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,0-8,0 (m, 4H), 350 (M+ + H)
w XVIIw N íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 71 0,65b olaj -404(M+ + H)
a ciklohexán/etil-acetát 1:1 b ciklohexán/etil-acetát 2:1 c ciklohexán/etil-acetát 4:1 d ciklohexán/etil-acetát 9:1 e ciklohexán/etil-acetát 10:1
7. példa
Általános előírás a III általános képletű vegyületek előállításához
7a. példa (R = -CH3, R = 4-FC6H4, R = -CH3, Z = CH,
X = Br)
2,6-Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il-metil-trifenil-foszfónium-bromid (Illa vegyület)
6,4 g (22,5 mmól) 2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il-metilén-bromid (XVIIa vegyület) és 6,2 g (23 mmól) trifenil-foszfin 200 ml toluolban felvett oldatát vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés közben órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegy lehűlése után a kapott foszfóniumsó fehér kristályok formájában kiválik. A kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárijuk.
Kitermelés: 11,2 g (89%),
Olvadáspont: 218-220 °C, '1 l-NMR (CDC13, 60 MHz): δ = 2,3 (d, J = 2Hz, 3H),
2,5 (d, J = 3Hz, 3H), 6,5 (d, J = 16Hz, 2H), 6,8-7,9 (m, 20H) ppm.
MS: m/e = 476 (M+ kation).
7b-7w példa
A 7a. példával analóg módon állíthatók eló' a Illb—
IIIw vegyületek. (L. 9. táblázat.)
HU 210 722 A9
9. táblázat (III) általános képletű vegyületek
Pld. szám Vegyület jele X Z R1 R2 R3 Kiter- melés (%) Rf-érték Op. °C 1WIH: δ/ppm = MS: m/e =
b II Ib Br CH ch3 4-ClC6H4 ch3 54 0,00a olaj 2,3 (d, J = 2Hz, 3H), 2,5 (d, J = 3Hz, 3H), 5,5 (d, J = 14 Hz, 2H), 6,6-8,0 (m, 20H) 494, 492 (M+ Kation)
c lile Br CH ch3 4-FC6H4 c6h5 93 0,02a 230- 232 2,4 (d, J = 2Hz, 3H), 5,6 (d, J = 14 Hz, 2H), 6,98,1 (m, 25H) 538 (M+ Kation)
d Ilid Br CH íc3h7 4-FC6H4 ch3 65 0,03a 209 0,8 (d, J = 7Hz, 6H), 2,5 (d, J = 3Hz, 3H), 2,8 (mc, 1H), 5,5 (d, J = 14 Hz, 2H), 6,8-8,0 (m, 20H) 504 (M+ Kation)
e lile Br CH íc3h7 4-FC6H4 c6h5 68 0,05b 250 1,0 (d, J = 7Hz, 6H), 3,0 (mc, 1H), 5,6 (d, J = 14 Hz, 2H), 6,8-8,2 (m, 25H) 566 (M+ Kation)
f Illf Br CH 4-FC6H4 íc3h7 c6h5 75 0,25c 254 0,9 (d, J = 7Hz, 6H), 3,4 (mc, 1H), 5,2 (d, J = 14 Hz, 2H), 7,0-8,2 (m, 25H) 566 (M+ Kation)
g mg Br CH iC4H9 4-FC6H4 c6h5 71 0,08b 250 1,0 (s, 9H), 5,8 (d, J = 14 Hz, 2H), 6,8-8,2 (25H) 580 (M+ Kation)
h II Ih Br CH íc3h7 4CH3OC6H4 c6h5 92 0,05b 274 1,0 (d, J = 7Hz, 6H), 3,0 (mc, 1H), 3,9 (s, 3H), 6,5 (d, J = 14 Hz, 2H), 6,8-8,2 (m, 25H) 578 (M+ Kation)
Ilii Br CH íc3h7 4-FC6H4 2,5(CH3)2C6H3 86 0,06b 250 0,8 (d, J = 7Hz, 6H), 2,3 (s, 6H), 3,8(h,J = 7Hz, 1H), 5,0 (d, J = 14 Hz, 2H), 7,0-7,9 (m, 23H) 594 (M+ Kation)
j Híj Br CH íc3h7 4-FC6H4 4-FC6H4 91 0,04b 95-98 1,0 (d, J = 7Hz, 6H), 3,0 (mc, 1H), 5,5 (d, J = 14 Hz, 2H), 7,0-8,2 (m, 24H) 584 (M+ Kation)
k Ilik Br N ch3 4-FC6H4 ch3 89 0,49c 232- 236 5,7 (d, J = 15 Hz, 2H) 477 (M+ Kation)
1 un Br N ch3 4-ClC6H4 ch3 93 0,50c 217- 219 5,7 (d, J = 15 Hz, 2H) 495, 493 (M+ Kation)
m Ilim Br N ch3 cC6Hn ch3 90 0,72c >250 5,7 (d, J = 15 Hz, 2H) 465 (M+ Kation)
n Ilin Br N ch3 4-ClC6H4 H 81 0,26c >250 5,7 (d, J = 15 Hz, 2H) 418, 479 (M+Kation)
o Illő Br N íc3h7 4-FC6H4 C6H5 94 0,52c 272- 274 567 (M+ Kation)
P IIIp Br N íc3h7 4-FC6H4 ch3 85 0,73c olaj 0,9 (d, J = 7Hz, 6H), 2,5 (d, J = 2Hz, 3H), 2,7 (mc, 1H), 5,6 (d, J = 14 Hz, 2H), 7,0-8,3 (m, 20H) 504 (M+ Kation)
HU 210 722 A9
Pld. szám Vegyület jele X Z R1 R2 R3 Kiter- melés (%) Rf-érték Op. °C 1 \MH: δ/ppm = MS: m/e =
q Illq CH Br íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 80 0,02b 110 (boml.) 0,9 (d, J = 7Hz, 6H), 1,2 (d, J = 7Hz, 6H), 2,6-3,2 (m, 2H), 5,4 (d, J = 16 Hz, 2H), 6,7-7,9 (m, 20H) 532 (M+ Kation)
r Hír CH Br íc3h7 4-FC6H4 iC4H9 74 >100 (boml.) 0,9 (d, J = 7Hz, 6H), 1,3 (s, 9H), 2,9 (mc, 1H), 5,5 (d, J = 14 Hz, 2H), 6,8-7,9 (m, 20H) 546 (M+ Kation)
s IIIs CH Br íc3h7 4-FC6H4 cC6H„ 98 223- 226 (boml.) 0,9 (d, J = 7Hz, 6H), 1,42,0 (m, 10H), 2,2-3,0 (m, 2H), 5,5 (d, J = 14 Hz, 2H), 6,8-7,6 (m, 20H) 572 (M+ Kation)
Ilit CH Br c2h5 4-FC6H4 c6h5 94 218- 220 1,1 (d, J = 7Hz, 3H), 2,6 (q, J = 7Hz, 2H), 5,5 (d, J = 14 Hz, 2H), 6,9-8,2 (m, 25H) 594 (M+ Kation)
u IIIu CH Br cC6Hn 4-FC6H4 c6h5 97 >270 (boml.) 0,8-2,0 (m, 11H), 2,5 (mc, 1H), 5,5 (d, J = 16 Hz, 2H), 7,0-8,2 (m, 25H) 606 (M+ Kation)
V Hív N Br íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 59 >250 (boml.) 0,95 (d, 6H), 1,4 (d, 6H), 3,15 (h, 2H), 5,8 (d, J = 16 Hz, 2H), 7,08,0 (m, 19H) 533 (M+ Kation)
w IIIw N Br íc3h7 4-FC6H4 4-FC6H4 78 248- 255 1,0 (d, 6H), 3,0 (h, 1H), 5,6 (d, J = 16Hz, 2H), 7,0-8,8 (m, 23H)
a ciklohexán/etil-acetát 1:1 b ciklohexán/etil-acetát 2:1 c ciklohexán/etil-acetát 4:1
8. példa
Általános előírások V általános képletű vegyületek előállításához
8a. példa (R1 = -CH3, R2 = 4-FC6H^, R3 = -CH3, A-B = -CH=CH-) (4R,6S)-4-(terc-Butil-difenil-szilil-oxi)-6-[2-[2,6-dimetil-4-( 4-fluor-fenil )-piridin-3-il]-etenill~2-metoxi3,4,5,6-tetrahidropiranon (Z-Va és E-Va vegyület) 9,70 g (17,5 mmól) 2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il-metil-trifenil-foszfónium-bromid (Illa vegyület) 100 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához 0 °C hó'mérsékleten 12,0 ml (19,2 mmól) 1,6 mól/1 hexános N-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahó'mérsékleten keverjük, majd cseppenként 7,29 g (18,4 mmól) IV általános képletű aldehid 40 ml tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán keresztül keverjük, majd víz hozzáadásával hirtelen lehűtjük, ecetsavval pH = 5-6 értékre állítjuk és éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers diasztereomer elegyet Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 2:1 eleggyel szétválasztjuk. Kitermelés: 2,36 g Z-Va vegyület és 4,99 g E-Va vegyület (70% Z/E = 32:68 aránynál).
Z-Va vegyület op.: 111-113 °C.
'H-NMR: δ/ppm = 0,9 (s, 9H), 1,0-1,8 (m, 4H), 2,6 (s, 6H), 3,3 (s, 3H), 4,2 (mc, 1H), 4,3 (mc, 1H), 5,5 (mc, 1H), 6,3 (d, J = 10Hz, 1H), 6,9-7,8 (m, 15H). MS: m/e = 596 (M+ + H)
E-Va vegyület op.: olaj
Ή-NMR: δ/ppm = 1,1 (s, 9H), 1,1-1,9 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,2 (mc, 1H), 4,5 (mc, 1H), 4,9 (mc, 1H), 5,5 (dd, j = 16Hz, 6Hz, 1H), 6,43 (d, J = 16Hz, 1H), 6,9-7,7 (m, 15H)
MS: m/e = 596 (M+ + H).
8b-8w példa
A 8a. példával analóg módon állíthatók elő az VbVw vegyületek. (L. 10. táblázat)
HU 210 722 A9
10. táblázat (V) általános képletű vegyületek (R9 = Si(C6H5)2tC4H9, A-B = -CH=CH-)
Pld. szám Vegyület jele Z R1 R2 R3 Kitermelés % Z:E Rp érték (Z;E) Op. °C (Z;E) 1W-IH: δ/ppm = MS: m/e =
b Vb CH ch3 4-ClC6H4 ch3 75 1:2 0,34; 0,24a olaj; olaj Z: 0,9 (s, 9H), 1,0-1,8 (m, 4H), 2,6 (s, 6H), 3,3 (s, 3H), 4,2 (mc, 1H), 4,3 (mc, 1H), 4,5 (mc, 1H), 5,5 (mc, 1H), 6,3 (d, J = 10Hz, 1H), 8,9-7,7 (m, 15H), E: 1,1 (s, 9H), 1,1-1,9 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 4,3 (mc, 1H), 4,5 (mc, 1H), 4,9 (mc, 1H), 5,5 (mc, 1H), 6,5 (d, J = 16Hz, 1H), 6,9- 7.6 (m, 15H)613, 611 (M+)
c Ve CH ch3 4-FC6H4 c6h5 71 1:1,5 0,60; 0,53b olaj; olaj 657 (M+)
d Vd CH íc3h7 4-FC6H4 ch3 68 1:2 0,45; 0,42c olaj; olaj Z: 0,9 (s, 9H), 1,0-1,9 (m, 10H), 2,6 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 4H), 4,2 (mc, 1H), 4,3 (mc, 1H), 4,5 (mc, 1H), 5,3 (mc, 1H), 6,3 (d, J = 10Hz, 1H), 6,97,7 (m, 15H), E: 1,1 (s, 9H), 1,2-1,9 (m, 10H), 2,5 (s, 3H), 3,4 (mc, 1H), 3,5 (s, 3H), 4,2 (mc, 1H), 5,3 (mc, 1H), 6,5 (d, J = 16Hz, 1H), 6,9-7,7 (m, 15H) 623 (M+)
e Ve CH íc3h7 4-FC6H4 c6h5 74<l:>20 -; 0,89a-; olaj E: 1,1 (s, 9H), 1,3-1,9 (m, 10H), 3,4-3,5 (m, 4H), 4,3 (mc, 1H), 4,9 (mc, 1H), 6,5 (d, J = 16Hz, 1H), 7,0 (mc, 2H), 7,2 (mc, 2H), 7,2-7,7 (m, 12H), 8,1 (mc,4H) 685 (M+)
f Vf CH 4-FC6H4 íc3h7 c6h5 <l:>20 -; 0,62d-, olaj 685 (M+)
g Vg CH tiC4H9 4-FC6H4 c6h5 <l:>20 -, 0,70d -, olaj 699 (M+)
h Vh CH íc3h7 4- ch3oc6h, c6h5 69 <l:>20 -; 0,64d -; olaj
i Vi CH íc3h7 4-FC6H4 2,5-(CH3)2 c6h3 72<l:>20 -, 0,77d -; olaj 1,1 (s, 9H), 1,2-1,4 (m, 9H), 1,9 (mc, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,4 (h, J = 7Hz, 1H), 3,5 (s, 3H), 4,3 (mc, 1H), 4,5 (mc, 1H), 4,9 (mc, 1H), 5,4 (mc, 1H), 6,6 (d, J = 16Hz, 1H), 7,07,5 (m, 14H), 7,7 (mc, 4H) 714 (M+ + H)
j Vj CH íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 76<l:>20 -; 0,56d-; olaj 704 (M+ + H)
k Vk N ch3 4-FC6H4 ch3 71 1:1 0,38; 0,35d olaj; olaj E: 1,1 (s, 9H), 1,1-1,9 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,3 (mc, 1H), 4,9 (mc, 1H), 5,6 (mc, 1H), 6,5 (d, J = 16Hz, 1H), 7,1 (mc, 2H), 7,3-7,8 (m, 12H) 597 (M+ + H)
HU 210 722 A9
Pld. szám Vegyület jele z R1 R2 R3 Kitermelés % Z:E Rp érték (Z;E) Op. °C (Z;E) 1W1H: δ/ppm = MS: m/e =
1 VI N ch3 4-ClC6H4 ch3 69 1:1 0,41; 0,37d olaj; olaj E: 1,1 (s, 9H), 1,2-1,9 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,3=4,4 (m, 1H), 4,5=4,6 (m, 1H), 4,9 (mc, 1H), 5,6 (mc, 1H), 6,5 (d, J = 16Hz, 1H), 7,1- 7.7 (m, 14H) 614, 512 (M+)
m Vm N ch3 cC6Hn ch3 72 1:1 0,42; 0,39d olaj; olaj 584 (M+)
n Vn N ch3 4-ClC6H4 H 94 1:1 0,39; 0,36d 600, 598 (M+)
o Vo N íc3h7 4-FC6H4 C6H5 73 2:1 0,27; 0,44d E: 1,1 (s, 9H), 1,1-1,9 (m, 10H), 3,4 (h, J = 7Hz, 1H), 3,5 (s, 3H), 4,3 (mc, 1H), 4,9 (mc, 1H), 5,6 (mc, 1H), 6,6 (dd, J = 16Hz, 1Hz, 1H), 7,1-7,8 (m, 17H), 8,5-8,6 (m, 2H)
P Vp N íc3h7 4-FC6H4 ch3 91 1:1 0,42; 0,40d 624 (M+)
q Vq CH íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 62<l:>20 -; 0,88b -; olaj 1,1 (s, 9H), 1,2-1,8 (m, 16H), 3,0 (h, J = 7Hz, 1H), 3,4 (h, J = Hz, 1H), 3,5 (s, 3H), 4,2 (mc, 1H), 4,5 (mc, 1H), 4,9 (mc, 1H), 5,3 (mc, 1H), 6,5 (dd, J = 16Hz, 2Hz, 1H), 6,9-7,7 (m, 15H)
r Vr CH íc3h7 4-FC6H4 tC4H9 84<l:>20 -; 0,58e -; olaj 1,1 (s, 9H), 1,3 (mc, 6H), 1,4 (s, 9H), 1,5-1,9 (m, 4H), 3,4 (h, J = 7Hz, 1H), 3,5 (s, 3H),4,2 (mc, 1H), 4,5 (mc, 1H), 4,9 (mc, 1H), 5,4 (dd, J = 16Hz, 6Hz, 1H), 6,5 (dd, J = 16Hz, 1Hz, 1H), 6,9-7,7 (m, 15H) 666 (M+ + H)
s Vs CH íc3h7 4-FC6H4 cC6Hn 49<l:>20 -; 0,40f-; olaj 1.1 (s, 9H), 1,3 (mc, 6H), 1,4— 2,0 (m, 14H), 2,7 (mc, 1H), 3,3 (h, J = 7Hz, 1H), 3,5 (s, 3H), 4.2 (mc, 1H), 4,5 (mc, 1H), 5,3 (mc, 1H), 6,5 (d, J = 16Hz, 1H), 6,7-7,7 (m, 15H) 692 (M+ + H)
t Vt CH c2h5 4-FC6H4 C6H5 45 65:35 0,53; 0,53b olaj; olaj 672 (M+ + H)
u Vu CH cC6H„ 4-FC6H4 c6h5 50 'Γ 1 E: 1,1 (s, 9H), 1,3-2,0 (m, 14H), 3,5 (s, 3H), 4,2 (mc, 1H), 4,5 (mc, 1H), 5,4 (mc, 1H), 6,5 (dd, J = 16Hz, 1H), 7,0-7,5 (m, 12H), 8,0-8,2 (m, 3H) 726 (M+ + H)
V Vv N íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 89 -; 0,70a-; olaj 3,5 (s, 3H), 6,5 (dd, J = 16Hz, 1H) 653 (M+ + H)
w Vw N íc3h7 4-FC6H4 4-FC6H4 67 -;64a-; olaj 705 (M+ + H)
a ciklohexán/etil-acetát 2:1 b ciklohexán/etil-acetát 4:1 c ciklohexán/etil-acetát 8:1 d ciklohexán/etil-acetát 1:1 e ciklohexán/etil-acetát 10:1 f ciklohexán/etil-acetát 30:1
HU 210 722 A9 tól, majd éterben felvesszük, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és ismét bepároljuk. Kromatográfiás tisztítás után 1,35 g Z-VIa vegyületet és 3,14 g E-VIa vegyüle5 tét kapunk, ahol a kitermelés 63%, Z/E arány 30:70. Z-VIa vegyület op.: 147-149 °C.
111-NMR: δ/ppm = 0,9 (s, 9H), 1,0-1,9 (m, 4H), 2,5 (s, 6H), 4,0-4,4 (m, 2H), 4,8-6,5 (m, 3H), 6,9-7,6 (m, 15H),
MS: m/e = 581 (M+)
E-VIa vegyület op.: 119 °C.
'H-NMR: δ/ppm = 1,1 (s, 9H), 1,2-2,0 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,9-5,0 (m, 3H), 5,1-5,6 (m, 2H), 6,4 (d, J = 16Hz, 1H), 6,9-7,8 (m, 15H).
MS: m/e = 581 (M+)
9b-9w példa
A 9a. példával analóg módon állíthatók elő a VlbVIw vegyületek. (L. 11. táblázat.)
9. példa
Általános előírásoka (VI) általános képletű vegyületek előállításához
9a. példa
R1 = CH,. R2 = 4-rCJ-f, R3 = CH3,
A-B = CH=CH(4R,6S)-4-(terc-Butil-difenil-szilil-oxi)-6-{2-[2,6dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il]-etenilj-2-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán (Z-VIa és E-VIa vegyület)
7,25 g (12,5 mmól) 32:68 arányú Z-Va/E-Va vegyületet 85 ml THF, 85 ml víz és 140 ml jégecet elegyében 48 órán keresztül visszafolyatás közben fórra- 15 lünk. 200 ml toluol hozzáadása után a reakcióelegyet bepároljuk. Többszörös beárlás és toluol hozzáadása után a maradékot megszabadítjuk az ecetsav maradék11. táblázat (VI) általános képletű vegyületek (R9 = Si/C6H5/2tC4H9, A-B = -CH=CH-)
Pld. szám Vegyület jele Z R1 R2 R3 Kiter- melés % Rf-érték (Z;E) Op. °C (Z;E) '\\-IH: δ/ppm = MS: m/e =
b VIb CH ch3 4-ClC6H4 ch3 82 0,37;0,29a-; 98 600, 598 (M+ + H)
c VIc CH ch3 4-FC6H4 c6h5 61 0,15;0,15b olaj; olaj 644 (M+ + H)
d VId CH íc3h7 4-FC6H4 ch3 82 0,77; 0,72a olaj; olaj 610(M+ + H)
e VIe CH íc3h7 4-FC6H4 c6h5 74 0,32c olaj E: 1,1-1,8 (m, 19H), 3.4 (h, J = 7Hz, 1H), 4,3 (mc, 1H), 4,9 (mc, 1H), 5,2-5,6 (m, 3H), 6.5 (mc, 1H), 6,9-8,2 (m, 20H) 671 (M+)
f Vlf CH 4-FC6H4 íc3h7 c6h5 84 0,25b olaj 671 (M+)
g Víg CH iC4H9 4-FC6H4 c6h5 71 0,40c olaj 685 (M+)
h VIh CH íc3h7 4-CH3OC6H4 c6h5 65 0,37c olaj 683 (M+)
Vli CH íc3h7 4-FC6H4 2,5-(CH3)2C6H3 69 0,47c olaj 699 (M+)
j vij CH íc3h7 4-FCfiH4 4-FCfiH4 75 0,35c olaj 705 (M+)
k VIk N ch3 4-FC6H4 ch3 97 0,18; 0,13a olaj; olaj E: 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 5,6 (mc, 1H), 6,5 (dd, J = 16Hz, 1Hz, 1H) 598 (M+)
1 VII N ch3 4-ClC6H4 ch3 68 0,21; 0,15a olaj; olaj E: 2,5 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 5,6 (mc, 1H), 6,4 (dd, J = 16Hz, 1Hz) 586, 584 (M+)
m Vlm N ch3 cC6H„ ch3 72 0,20; 0,17a olaj; olaj 570 (M+)
n Vin N ch3 4-ClC6H4 H 78 0,22; 0,18a 586, 584 (M+)
o VIo N íc3h7 4-FC6H4 C6H5 84 0,17; 0,15a olaj; olaj E: 1,1 (m, 9H), 1,22,6 (m, 4H), 3,5 (h, J = 7Hz, 1H), 4,3 (mc, 1H), 4,9 (mc, 1H), 5,5 (mc, 1H), 6,5 (d, J = 16H2, 1H), 6,9-8,6 (m, 9H), 673 (M+ + H)
P VIp N íc3h7 4-FC6H4 -ch3 86 -; 0,13a-; olaj 610 (M+)
q Vlq CH íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 50 -; 0,55b olaj - 638 (M+ + H)
HU 210 722 A9
Pld. szám Vegyület jele z R1 R2 R3 Kiter- melés % Rrérték (Z;E) Op. °C (Z;E) ' W'IH: δ/ppm = MS: m/e =
r VIr CH íc3h7 4-FC6H4 tC4H9 54 0,54d olaj - 652 (M+ + H)
s VIs CH íc3h7 4-FC6H4 cC6Hn 48 0,41d-; olaj - 678 (M+ + H)
VIt CH c2h5 4-FC6H4 C6H5 71 0,25; 0,25b olaj; olaj - 658 (M+ + H)
u VIu CH cC6Hn 4-FC6H4 c6h5 54 -; 0,33 (4:1)-; olaj -712(M+ + H)
V Vív N iC3H7 4-FC6H4 íc3h7 100 -; 0,54e -; olaj - 639 (M+ + H)
w VIw N íc3h7 4-FC6H4 4-FC6H4 98 -; 0,30e -; olaj -691 (M+ + H)
a ciklohexán/etil-acetát 1:1 b ciklohexán/etil-acetát 4:1 c ciklohexán/etil-acetát 5:1 d ciklohexán/etil-acetát 10:1 e ciklohexán/etil-acetát 2:1
10. példa
Általános előírások a VII általános képletu vegyületek előállításához
10a. példa !R! = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, AB = CH=CH(4R,6S)-4-(terc-Butil-difenil-szilil-oxi)-6-{2-[2,6dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il]-etenil}3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on (Z-VIIa és EVHa vegyület)
8,32 g (37,0 mmól) N-jód-szukcinimid és 2,73 g (7,4 mmól) tetra-n-butil-ammónium-jodid 100 ml diklórmetánban felvett oldatát cseppenként 4,30 g (7,4 mmól) 30:70 arányú Z-VIa/E-VIa vegyület 20 ml diklór-metánban felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük és éterrel kirázzuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-tio-szulfát oldattal színtelenítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradé35 kot diizopropil-éterben felvesszük, szűrjük és a szürletet ismét bepároljuk. A visszamaradó olajat 10% vízzel dezaktivált Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 1:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 0,82 g Z-VHa vegyületet és 2,45 g E-VIIa vegyületet kapunk. Ez megfelel 76%-os kitermelésnek, ahol a Z/E arány 25:75. Z-VIIa vegyület op.: 188 °C.
'll-NMR: δ/ppm = 0,9 (s, 9H), 1,3-1,7 (m, 4H), 2,4 (mc, 2H), 2,6 (s, 6H), 4,2 (mc, 1H), 5,0 (mc, 1H),
5.6 (mc, 1H), 6,5 (d, J = 11Hz, 1H), 6,9-7,5 (m, 15H).
MS: m/e = 580 (M+ + H)
E-VIIa vegyület op.: olaj.
'll-NMR: δ/ppm = 1,1 (s, 9H), 1,3-1,7 (m, 2H), 2,42.6 (m, 8H), 4,2 (mc, 1H), 5,2 (mc, 1H), 5,4 (mc, 1H), 6,5 (d, J = 16Hz, 1H), 6,9-7,7 (m, 15H).
MS: m/e = 580 (M+ + H) lOb-lOw példa
A 10a. példával analóg módon állíthatók elő a VlIb-VIIw vegyületek. (L. 12. táblázat.)
12. táblázat (VII) általános képletű vegyületek [R9 = Si(C6H5)2tC4H9, A-B = -CH=CH-]
Pld. szám Vegyület jele Z R1 R2 R3 Kiter- melés % Rf-érték (Z;E) Op. °C (Z;E) 1 W'IH: δ/ppm = MS: m/e =
b Vllb CH ch3 4-ClC6H4 ch3 57 0,48; 0,39a olaj; olaj Z: 1,0 (s, 9H), 1,4-1,7 (m, 4H), 2,4 (mc, 2H), 2,6 (s, 6H), 4,2 (mc, 1H), 5,0 (mc, 1H), 5,6 (mc, 1H), 6,5 (d, J= 11Hz, 1H), 6,9-7,5 (m, 15H), E: 1,1 (s, 9H), 1,4-1,8 (m, 4H), 2,4-2,7 (m, 8H), 4,3 (mc, 1H), 5,2 (mc, 1H), 5,4 (mc, 1H), 6,5 (d, J = 16Hz, 1H), 6,9-7,6 (m, 15H) 597, 595 (M+)
c VIIc CH ch3 4-FC6H4 c6h5 66 0,41; 0,35b olaj; olaj 655 (M+)
d Vlld CH íc3h7 4-FC6H4 ch3 89 0,81; 0,77c olaj; olaj 607 (M+)
HU 210 722 A9
Pld. szám Vegyület jele Z R1 R2 R3 Kiter- melés % Rf-érték (Z;E) Op. °C (Z;E) 1W-IH: δ/ppm = MS: m/e =
e Vlle CH íc3h7 4-FC6H4 C6H5 70 -;0,51b olaj; olaj E: 1,1 (s, 9H), 1,2-1,8 (m, 10H), 3,4 (d, J = 7Hz, 1H), 4,3 (mc, 1H), 5,2-5,4 (m, 2H), 6,5 (d, J = 16Hz, 1H), 7,0-8,1 (m, 20H) 669 (M+)
f Vllf CH 4-FC6H4 íc3h7 c6h5 76 -; 0,36b -; olaj 669 (M+)
g Vllg CH iC4H9 4-FC6H4 c6h5 83 -; 0,45b -; olaj 683 (M+)
h Vllh CH íc3h7 4-CH3OC6H4 c6h5 88 -; 0,55b -; olaj 681 (M+)
i Vili CH íc3h7 4-FC6H4 2,5- (CH3)2C6H3 79 -; 0,60b -; olaj 697 (M+)
j VHj CH íc3h7 4-FC6H4 4-FC6H4 65 -; 0,54d -; olaj 687 (M+)
k Vllk N ch3 4-FC6H4 ch3 64 0,40; 0,37a olaj; olaj E: 1,1 (s, 9H), 1,3-2,6 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,2-4,3 (m, 1H), 5,2-5,4 (m, 1H), 5,6 (mc, 1H), 6,6 (d, J= 16Hz, 1H), 7,0-7,7 (m, 14H)
1 Vili N ch3 4-ClC6H4 ch3 95 0,25; 0,23a olaj; olaj E: 2,5 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,2-4,3 (m, 1H), 5,2-5,4 (m, 1H), 5,6 (mc, 1H), 6,6 (mc, 1H), 7,0-7,7 (m, 14H)
m Vllm N ch3 cC6Hn ch3 72 0,41; 0,35a olaj; olaj 568 (M+)
n Vlln N ch3 4-ClC6H4 H 84 0,30; 0,27a 582 (M+)
o VIIo N íc3h7 4-FC6H4 C6H5 93 0,39; 0,35a olaj; olaj 4,3 (mc, 1H), 5,3 (mc, 1H), 5,5 (mc, 1H), 6,7 (d, J= 16Hz, 1H), 7,0-7,7 (m, 7H), 8,5-8,6 (m, 2H) 656 (M+)
P VIIp N íc3h7 4-FC6H4 ch3 72 -; 0,29a-; olaj 608 (M+)
q Vllq CH íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 87 -; 0,32f-; olaj - 636 (M+ + H)
r Vllr CH íc3h7 4-FC6H4 tC4H9 83 -; 0,62f-; olaj 1,1 (s, 9H), 1,3 (mc, 6H), 1,4 (s, 9H), 1,5-1,8 (m, 2H), 2,4 (mc, 1H), 2,6 (mc, 1H), 3,3 (mc, 1H), 4,2 (mc, 1H), 5,25,3 (m, 2H), 6,6 (d, J = 16Hz, 1H), 7,0-7,7 (m, 15H) 650 (M+ + H)
s VIIs CH íc3h7 4-FC6H4 cC6Hn 93 -; 0,56f-; 9092 - 676 (M+ + H)
t Vllt CH c2h5 4-FC6H4 C6H5 79 0,28; 0,28e-; - 656 (M+ + H)
u VIIu CH cC6Hn 4-FC6H4 c6h5 91 -; 0,41e-; olaj 1,1 (s, 9H), 1,3-1,9 (m, 12H), 2,5 (mc, 1H), 2,6 (mc, 1H), 3,0 (mc, 1H), 4,2 (mc, 1H), 5,25,4 (m, 2H), 6,6 (d, J = 16Hz, 1H), 7,0 (mc, 2H), 7,2-7,7 (m, 21H), 8,1 (mc, 2H) 709 (M+)
V VIIv N íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 88 -; 0,37e -; olaj 1,1 (s, 9H), 1,25 (d, 6H), 1,48 (d, 6H), 1,5-1,9 (m, 2H), 2,12,7 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,35-7,6 (m, 14H) 636 (M+ + H)
w VIIw N íc3h7 4-FC6H4 4-FC6H4 97 -; 0,35e-; olaj - 689 (M+ + H)
a ciklohexán/etil-acetát 1:1 d b ciklohexán/etil-acetát 3:1 e c ciklohexán/etil-acetát 2:1 60 f ciklohexán/etil-acetát 20:1 ciklohexán/etil-acetát 4:1 ciklohexán/etil-acetát 10:1
HU 210 722 A9
11. példa
Általános előírások az I általános képletű vegyületek előállításához
R1 = CH3, R2 = 4-FCfff, R3 = CH3,
A-B = CH=CH(4R,6S)-6-{2-[2,6-Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin3-il]-etenilj-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán2-on (Z-Ia és E-Ia vegyület)
3,00 g (5,2 mmól) Z-VIIa/E-VIIa elegyet, 4,90 g (15,5 mmól tetra-n-butil-ammónium-fluorid-trihidrátot és 11,8 ml (20,7 mmól) ecetsavat 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet telített nátriumhidrogén-karbonát oldatra öntjük és éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó terméket 10% vízzel dezaktivált Kiesel-gélen etil-acetát/metanol 10:1 eleggyel kromatografáljuk. így 0,29 g Z-Ia vegyületet és 0,97 g E-Ia vegyületet kapunk.
Kitermelés: 71%, Z/E = 23:77 diasztereomer aránnyal. Z-Ia vegyület op.: 188 °C.
'll-NMR: δ/ppm = 1,5 (mc, 1H), 1,8-2,2 (m, 2H),
2,4-2,6 (m, 8H), 4,2 (mc, 1H), 4,8 (mc, 1H), 5,6 (mc, 1H), 6,5 (mc, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 4H).
MS: m/e = 341 (M+).
E-Ia vegyület op.: 205 °C.
'H-NMR: δ/ppm = 1,6-1,9 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 4,3 (mc, 1H), 5,3 (mc, 1H), 5,5 (mc, 1H), 6,6 (d, J = 16Hz, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H).
MS: m/e = 341 (M+).
llb-llw példa
A 11a. példával analóg módon állíthatók elő a IbIw vegyületek. (L. 13. táblázat.)
13. táblázat (X) általános képletű vegyületek
Pld. szám Vegyült jele z R1 r2 r3 Kiter- melés % Rf-érték (Z;E) Op. °C (Z;E) 25 [«]§ (Z;E) 1 W'IH: δ/ppm = MS: m/e =
b Ib CH ch3 4-ClC6H4 ch3 65 0,37; 0,32b olaj; olaj -; - Z: 1,5-2,1 (m, 3H), 2,4-2,7 (m, 8H), 4,2 (mc, 1H), 4,8 (mc, 1H), 5,5 (mc, 1H), 6,6 (d, J = 10Hz, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (mc, 1H), E: 1,6-1,8 (m, 2H), 2,3-2,7 (m, 8H), 4,1 (mc, 1H), 5,1 (mc, 1H), 5,2 (d, J = 3Hz, 1H), 5,5 (mc, 1H), 6,5 (d, J = 16Hz, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (mc, 1H) 359, 357 (M+)
c Ic CH ch3 4-FC6H4 c6h5 74 0,40; 0,3 lb 216; 149 - Z: 1,2-2,1 (m, 3H), 2,4-2,6 (m, 5H), 4,2 (mc, 1H), 4,9 (mc, 1H), 5,7 (mc, 1H), 6,6 (d, J = 10Hz, 1H), 7,1 (mc, 2H), 7,4-7,6 (m, 6H), 8,0 (mc, 2H), E: 1,7 (mc, 1H), 1,9 (mc, 2H), 2,6-2,8 (m, 5H), 4,3 (mc, 1H), 5,2 (mc, 1H), 5,5 (mc, 1H), 6,6 (d, J = 16Hz, 1H), 7,1 (mc, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,0 (mc, 2H) 403 (M+)
d Id CH íc3h7 4-FC6H4 ch3 69 -; 0,22c olaj - E: 1,3 (d, J = 7Hz, 6H), 1,5-1,8 (m, 3H), 2,4-2,8 (m, 5H), 3,3 (h, J = 7Hz, 1H), 4,2 (mc, 1H), 5,2 (mc, 1H), 5,3 (mc, 1H), 6,6 (d, J = 16Hz, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,07,3 (m, 4H) 368 (M+ + H)
e le CH íc3h7 4-FC6H4 c6h5 63 -; 0,22c olaj +25° (CH3OH) E: 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 1,5 (brs, 1H), 1,6 (mc, 1H), 1,8-1,9 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,4 (h, J = 7Hz, 1H), 4,3 (mc, 1H), 5,2 (mc, 1H), 5,4 (mc, 1H), 6,7 (d, J = 16Hz, 1H), 7,1 (mc, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,1 (mc, 2H) 431 (M+)
HU 210 722 A9
Pld. szám Vegyült jele z R1 R2 R3 Kiter- melés % Rf-érték (Z;E) Op. °C (Z;E) 25 [OC]g (Z;E) '\\-IH: δ/ppm = MS: m/e =
f If CH 4-FC6H4 íc3h7 C6H5 70 -; o,15c -; olaj - E: 1,5 (d, J = 7Hz, 6H), 1,5-1,8 (m, 3H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,4 (h, J = 7Hz, IH), 4,3 (mc, IH), 5,2 (mc, IH), 5,4 (mc, IH), 6,7 (d, J = 16Hz, IH), 7,0-8,2 (m, 10H) 431 (M+)
g lg CH tC4H9 4-FC6H4 c6h5 64 -; o,27c -; olaj - E: 1,5 (s, 9H), 1,5-2,8 (m, 5H), 4,2 (mc, IH), 5,2 (mc, IH), 5,5 (mc, IH), 6,7 (d, J = 16Hz, IH), 7,0-7,6 (m, 8H), 8,0-8,2 (m, 2H) 445 (M+)
h Ih CH íc3h7 4-CH3OC6H4 c6h5 77 -; o,26c -; olaj - E: 1,5 (d, J = 7Hz, 6H), 1,4-1,8 (m, 3H), 2,5-2,8 (m, 2H), 3,6 (h, J = 7Hz, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (mc, IH), 5,2 (mc, IH), 5,5 (mc, IH), 6,7 (d, J = 16Hz, IH), 7,0-7,6 (m, 8H), 8,1-8,2 (m, 2H) 443 (M+)
i Ii CH íc3h7 4-FC6H4 2,5- (CH3)2C6H3 71 -; 0,30c -; olaj - E: 1,3 (d, J = 7Hz, 6H), 1,5-1,8 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,5 (h, J = 7Hz, IH), 4,3 (mc, IH), 5,2 (mc, IH), 5,5 (mc, IH), 6,6 (d, J = 16Hz, IH), 6,9-7,5 (m, 8H) 459 (M+)
j Ij CH íc3h7 4-F-C6H4 4-FC6H4 65 -; 0,20c -; olaj E: 1,4 (d, J = 7Hz, 6H), 1,5-1,9 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,5 (h, J = 7Hz, IH), 4,3 (mc, IH), 5,2 (mc, IH), 5,5 (mc, IH), 6,7 (d, J = 16Hz, IH), 7,0-8,1 (m, 9H) 449 (M+)
k Ik N ch3 4-FC6H4 ch3 83 0,12;0,14d; 174-176 +21° (CH3OH) E: 1,6 (s, IH), 1,6-2,0 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 8H), 4,4 (mc, IH), 5,3 (mc, IH), 5,6 (mc, IH), 6,6 (mc, IH), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H)
1 11 N ch3 4-ClC6H4 ch3 91 0,16;0,18d; olaj - E: 1,5-2,0 (brs, IH), 1,7-2,1 (m, 2H), 2,6-2,9 (m, 8H), 4,4 (mc, IH), 5,2 (mc, IH), 5,1 (mc, IH), 6,6 (mc, IH), 7,4-7,6 (m, 4H)
m lm N ch3 cC6Hn ch3 92 0,12; 0,13 olaj; olaj - 330 (M+)
n In N ch3 4-ClC6H4 h 0,14;0,16d olaj; olaj; - 344 (M+)
o Io N íc3h7 4-FC6H4 C6H5 93 -; 0,10d-; 164-166 -; +14 (CH3OH) 1,5 (d, J = 7Hz, 6H), 1,6 (s, IH), 1,7-2,0 (m, 2H), 2,6-2,9 (m, 2H), 3,4 (h, J = 7Hz, IH), 4,3 (mc, IH), 5,3 (mc, IH), 5,6 (mc, IH), 6,8 (dd, J = 16Hz, 1Hz, IH), 7,2-7,7 (m, 7H), 8,6 (mc, 2H)
P Ip N íc3h7 4-FC6H4 ch3 70 -; 0,17b-; olaj - 370 (M+)
q iq CH íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 71 -;—; 137140 -; - 1,2-1,3 (m, 12H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8 (mc, IH), 2,5-2,8 (m, 2H), 3,0 (h, J = 7Hz, IH), 3,3 (h, J = 7Hz, lH),4,2(mc, IH), 5,1 (mc, IH), 5,3 (mc, IH), 6,6 (dd, J = 16Hz, 1Hz, IH), 7,1 (mc, 2H), 7,3 (mc, 2H) 398 (M+ + H)
HU 210 722 A9
Pld. szám Vegyült jele z R1 R2 R3 Kiter- melés % Rf-érték (Z;E) Op. °C (Z;E) 25 [CC]g (Z;E) '\\-IH: δ/ppm = MS: m/e =
r ír CH íc3h7 4-FC6H4 tC4H9 78 -; 0,35c -; 158-160 -; +16,4° (CH3OH) 1.3 (mc, 6H), 1,4 (s, 9H), 1,5-1,7 (m, 3H), 1,8 (mc, 1H), 2,6 (mc, 1H), 2,7 (mc, 1H), 3,3 (h, J = 7Hz, 3H), 4,3 (mc, 1H), 5,2 (mc, 1H), 5.4 (dd, J = 16Hz, 6Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 16Hz, 1Hz, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (mc, 2H), 7,3 (mc, 2H) 412(M+ + H)
s Is CH íc3h7 4-FC6H4 cC6Hn 65 -; 0,30c -; 135-138-;- 1,2 (mc, 6H), 1,3-2,0 (m, 14H), 2,6 (mc, 1H), 2,7 (mc, 1H), 3,3 (h, J = 7Hz, lH),4,2(mc, 1H), 5,1 (mc, 1H), 5,3 (dd, J = 16Hz, 5Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 16Hz, 1Hz, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (mc, 2H), 7,2 (mc, 2H)
t It CH c2h5 4-FC6H4 C6H5 53 0,20; 0,15c olaj; olaj - Z: 1,2 (mc, 3H), 1,4 (mc, 6H), 1,61,9 (m, 2H), 2,4-2,8 (m, 2H), 2,9 (q, J = 7Hz, 2H), 4,2 (mc, 1H), 4,8 (mc, 1H), 5,6 (dd, J = 10Hz, 6Hz, 1H), 6,7 (d,J=10Hz, 1H),7,1- 7.2 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,08,1 (m, 2H),E: 1,3 (mc, 3H), 1,4 (mc, 6H), 1,6-1,9 (m, 2H), 2,42,8 (m, 2H), 3,0 (q, J = 7Hz, 2H), 4.3 (mc, 1H), 5,2 (mc, 1H), 5,4 (dd, J = 16Hz, 6Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 16Hz, 1Hz, 1H), 7,1-7,2 (mc, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,0-8,1 (m, 2H)418 (M+ + H)
u Iu CH cC6H„ 4-FC6H4 c6h5 45 -; 0,32f-; 196-198-; - 1,3-2,0 (m, 13H), 2,6 (mc, 1H), 2,7 (mc, 1H), 3,0 (mc, 1H), 4,3 (mc, 1H), 5,2 (mc, 1H), 5,4 (mc, 1H), 6,7 (dd, J = 16Hz, 1Hz, 1H), 7,0 (mc, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,1 (mc, 2H) 472 (M+ + H)
V ív N íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 71 -; 0,16e -; olaj 1,3 (d, 6H), 1,5 (d, 6H), 1,5-1,9 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,2 u. 3,32 (h, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,5 (dd, 1H), 6,7 (dd, J = 16Hz, 1Hz, 1H), 7,1-7,5 (m, 4H) 399 (M+ + H)
w Iw N íc3h7 4-FC6H4 4-FC6H4 48 -; 0,24e -; 138-140 1,48 (d, 6H), 1,5-2,0 (m, 2H), 2,62,8 (m, 2H), 3,40 (h, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,55 (dd, J = 16Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 16Hz, 1Hz, 1H), 7,15-7,6 (m,4H)
aa laa CH íc3h7 4-HOC6H4 c6h5 - 0,45d 180182 1.4 (d, J = 7Hz, 6H), 1,6-1,9 (m, 2H), 2,6 (mc, 1H), 2,7 (mc, 1H), 3.4 (h, J = 7Hz, 1H), 4,2 (mc, 1H), 5,2 (mc, 1H), 5,4 (dd, J = 16Hz, 6H, 1H), 6,7 (dd, J = 16Hz, 1Hz, 1H), 6,9 (mc, 2H), 7,2 (mc, 2H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,1 (mc, 2H), 430 (M+ + H)
HU 210 722 A9
Pld. szám Vegyült jele z R1 R2 R3 Kiter- melés % Rj-érték (Z;E) Op. °C (Z;E) 25 [CC]g (Z;E) 1W1H: δ/ppm = MS: m/e =
ab láb CH íc3h7 4-FC6H4 4-HOC6H4 - 0,22e 185187 (boml.) 1.3 (mc, 6H), 1,5 (brs, 2H), 1,6 (mc, 1H), 1,8 (mc, 1H), 2,6 (mc, 1H), 2,7 (mc, 1H), 3,5 (h, J = 7Hz, 1H), 4,3 (mc, 1H), 5,2 (mc, 1H), 5.4 (dd, J = 16Hz, 6Hz, 1H), 6,7 (dd, J = 16Hz, 1Hz, 1H), 6,9 (mc, 2H), 7,1 (mc, 2H), 7,3 (mc, 2H), 7.4 (s, 1H), 8,0 (mc, 2H) 448 (M+ + H)
ac Iac CH cC3H5 4-FC6H4 c6h5 - 0,20c olaj 1,0 (mc, 2H), 1,3 (mc, 2H), 1,61,9 (m, 2H), 2,6 (mc, 1H), 2,7 (mc, 1H), 4,2 (mc, 1H), 5,2 (mc, 1H), 5,4 (dd, J = 16Hz, 6Hz, 1H), 6,7 (dd, J = 16Hz, 1Hz, 1H),7,1 (mc, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,0 (mc, 2H) 430 (M+ + H)
a etil-acetát/metanol 10:1 b ciklohexán/etil-acetát 1:4 c ciklohexán/etil-acetát 2:1 d etil-acetát e ciklohexán/etil-acetát 1:1 f ciklohexán/etil-acetát 4:1
12. példa
A-B helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó 1 általános képletű vegyületek hidrogénezése A-B he- 30 lyén -CH2-CH2- csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté
12a példa (4R,6S)-6-{2-[2,6-Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin- 35
3-il]-etenilj-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán2-on (Ix vegyület)
HŐ = CH3, R2 = 4-¾¾ R? = CH3, Z = N,AB = -CH2-CH2-)
4,00 (11,7 mmól) E-Ik vegyületet 50 ml metanol és 40 50 ml etil-acetát elegyében oldunk és 50 mg 10% palládium/szén, valamint 50 mikroliter trietilamin hozzáadása után hidrogén atmoszférában a hidrogénfelvétel befejezó'déséig rázzuk. A reakcióelegyet kovaföldön szűrjük és bepároljuk. így 3,93 g (98%) Ix vegyületet 45 kapunk fehér kristály formájában.
Olvadáspont: 170-172 °C.
[cc]§ (CH3OH): +13°.
II-NMR: δ/ppm = 1,5-1,9 (m, 2H), 1,9 (brs, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,6-3,0 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 50
4.5-4.6 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H).
12b. példa
A 12a. példában megadott módon 1,0 g E-Ie vegyületet (He. példa) Iy vegyületté hidrogénezzük 55 (R1 = iC3H7, R2 = 4-FC6H4, R3 = C6H5, Z = CH, AB = -CH2-CH2-).
Kitermelés: 0,91 g (91%).
Olvadáspont: olaj.
[oc]§ (CH3OH): +26° 60
Ί l-NMR: δ/ppm = 1,3-1,8 (m, UH), 2,3-2,8 (m, 7H),
3,4 (h, J = 7Hz, 1H), 4,2 (mc, 1H), 4,5 (mc, 1H),
7,1 (mc, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,1 (mc, 2H).
MS: m/e 7 433 (M+).
12c. példa
A 12a. példában megadott módon 1,0 g E-It vegyületet íz vegyületté hidrogénezzük (R1 = C2H5, R2 = 4FC6H4, R3 = C6H5, Z = CH, A-B = -CH2-CH2-). Kitermelés: 0,93 g (93%).
Op.: 53-55 °C.
'H-NMR: δ/ppm = 1,4 (mc, 6H), 1,5-1,9 (m, 4H),
2,5-2,9 (m, 4H), 4,3 (mc, 1H), 4,5 (mc, 1H), 7,1 (mc, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,0 (mc, 2H).
MS: m/e 7 429 (M+).
A 12. példával analóg módon az A-B helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek A-B helyén -CH2-CH2- csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté hidrogénezhetó'k.
13. példa
II általános képletű szabad dihidroxisavak sóinak előállítása
13a. példa )IŐ = CH3, R2 = 4-FC6H4, R2 = CH3, R4 = K,
Z = CH, A-B = (E)-CH=CH-] (E) és (Z)-(3R,5S)-3,5-Dihidroxi-7-[2,6-dimetil-4(4-fluor-fenil)-piridin-3-il]-hept-6-én-sav-káliumsó (E-IIa és Z-IIa vegyület, Z/E arány 30:70)
0,10 g (0,29 mmól) la vegyületet 5 ml etanolban oldunk. Az oldathoz szobahó'mérsékleten 2,9 ml (0,29 mmól) 0,1 mól/1 etanolos kálium-hidroxid olda29
HU 210 722 A9 tót adunk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük (etil-acetát/metanol 10:1). 3 óra elteltével kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. Visszamarad Ha jelű káliumsó fehér kristály formájában. 5
Kitermelés: 0,11 g (96%) (Z-IIa/E-IIa arány = 30:70).
Az izomereket középnyomású folyadékkromatográfiával választjuk szét.
Z-IIa vegyület: Ráérték (etil-acetát/metanol 2:1) = 0,23 IR: 1605, 1575 cm4 (C = O-sáv)
E-IIa vegyület: Rf (etil-acetát/metanol 2:1) = 0,19 IR: 1610, 1580 cm’1 (C = O-sáv)
13b-13z példa
A 13a. példával analóg módon állíthatók éld a Ilb— Hz vegyületek. (L. 14. táblázat.)
14. táblázat
II általános képletű vegyületek (A-B = (E)-CH=CH-, (Z)-CH=CH-, R4 = K)
Példa- szám Vegyület jele Z R1 R2 R3 kitermelés % R (Z; E)
b Ilb CH ch3 4-ClH6H4 ch3 95 0,25;0,23a
c IIc CH ch3 4-FH6H4 ch3 97 0,30; 0,26a
d Ild CH íH3H7 4-FH6H4 ch3 92 0,29a
e Ile CH íH3H7 4-FH6H4 c6h5 99 0,44a
f Ilf CH 4-FH6H4 íc3h7 c6h5 91 0,3 8a
g Ilg CH iC4H9 4-FC6H4 c6h5 97 0,50a
h Uh CH íc3h7 4-CH3OH6H4 c6h5 96 0,47a
i Ili CH íc3h7 4-FC6H4 2,5-(CH3)2H6H3 100 0,56a
j Ilj CH íc3h7 4-FC6H4 4-FC6H4 94 0,40a
k Ilk N ch3 4-FC6H4 ch3 94 0,20;0,16a
1 III N ch3 4-ClC6H4 ch3 97 0,17;0,13a
m Hm N ch3 cC6Hn ch3 96 0,32; 0,27a
n Un N ch3 4-ClC6H4 H 93 0,20;0,15a
o IIo N íH3H7 4-FC6H4 C6H5 97 0,35a
P IIp N íc3h7 4-FC6H4 ch3 93 0,3 la
q Ilq CH íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 95 0,49a
r Ilr CH íc3h7 4-FC6H4 tC4H9 98 0,53a
s IIs CH íc3h7 4-FC6H4 cC6Hn 96 0,50a
t Ilt CH c2h5 4-FC6H4 C6H5 98 0,40; 0,36a
u Hu CH cC6Hn 4-FC6H4 c6h5 100 0,64a
V IIv N íc3h7 4-FC6H4 íc3h7 100 0,26b
w IIw N íc3h7 4-FC6H4 4-FH6H4 100 0,llb
X IIxA-B=CH2-CH2 N ch3 4-FC6H4 CH3 99 0,24a
y Ily A-B=CH2-CH2 CH íc3h7 4-FC6H4 C6H5 98 -; 0,29a
z IIzA-B=CH2-CH2 CH c2h5 4-FC6H4 c6h5 96 0,20a
aa Ilaa CH íc3h7 4-HOC6H4 c6h5 69 0,30a
ab Hab CH íc3h7 4-FC6H4 4-HOC6H4 83 0,18a
ac Ilac CH cC3H7 4-FC6H4 h6h5 96 0,40a
a etil-acetát/metanol 2:1 b diklór-metán/metanol 9:1
HU 210 722 A9
14. példa
Általános előírás a II általános képletű szabad dihidroxisavak karbonsavésztereinek előállítására
14a. példa (R1 = CH3, R2 = 4-FC^H^ R3 = CH3, R4 = CH3,
Z = CH, A-B = (E)-CH=CH-)
E-(3R,5S)-3,5-Dihidroxi-7-[6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il]-hept-6-énsav-metilészter (E-IIad vegyület)
0,40 g (1,17 mmól) E-Ia vegyületet (11. példa) ml metanolban oldunk és szobahó'mérsékleten 1,3 ml (0,13 mmól) 0,1 mól/l-es metanolos nátriummetanolát oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan etil-acetát futtatószerrel követjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben felvesszük, ecetsavval semlegesítjük és éterrel kirázzuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 0,39 g (94%) cím szerinti E-IIad vegyületet kapunk.
11 l-NMR (összefoglalva): δ/ppm = 3,6 (s, 3H).
A 14a. példával analó módon állíthatók elő' a II általános képletű szabad dihidroxisavak metilészterei. Ha metanol helyett más az alkoholt (R4OH) alkalmazunk, a megfelelő' észtereket (R4 = etilcsoport, izopropilcsoport, benzilcsoport, stb.) kapjuk.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű (δ-lakton) vagy (II) általános képletű (dihidroxi-karbonsav-származék) 3-dezmetil-mevalonsav-származékok, a képletben A-B jelentése -CH=CH- vagy -CH2-CH2- csoport,
    Z jelentése -CH csoport,
    R1, R2, R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely adott esetben terminális szénatomján 3-6 szénatomos telített vagy telítetlen ciklikus szénhidrogén-csoporttal szubsztituálva lehet, 3-7 szénatomos ciklikus telített vagy legfeljebb kétszeresen telítetlen szénhidrogéncsoport, aromás csoport, így fenilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport vagy piridinilcsoport, amelyek aromás részükben egy-három azonos vagy különböző' szubsztituenssel, így halogénatommal, trifhior-metil-csoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, karboxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek,
    R4 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport, benzilcsoport, amely aromás részében egy-két halogénatommal, vagy 1^1 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, alkálifém-, vagy NR5R6R7R8 általános képletű ammóniumion, ahol
    R5, R6, R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző', és lehet hidrogénatom, 1^1 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) és (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkil-metil- vagy cikloalkenil-metil-csoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy különböző' szubsztituenssel, így halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1^1 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1^1 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1^1 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehet,
    R3 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport, fenil- vagy piridinilcsoport, amelyek aromás részükben adott esetben egy-három azonos vagy különböző' szubsztituenssel, így halogénatommal, 1^1 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1^1 szénatomos alkoxicsoporttal vagy alkoxirészében 1^1 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek,
    R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, izobutilcsoport, benzilcsoport, nátrium, kálium, ammónium vagy metil-tri(hidroximetil)-ammónium.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) és (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R1 jelentése metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, szek-butilcsoport, terc-butilcsoport, ciklopropilcsoport, ciklohexilcsoport, fenilcsoport, 4-klórfenil-csoport, 4-fluor-fenil-csoport, 4-hidroxi-fenilcsoport, 4-metoxi-fenil-csoport, 4-fluor-3-metil-fenil-csoport, 3,5-dimetil-fenil-csoport, ciklohexilmetil-csoport, vagy 4-trifluor-metil-fenil-csoport,
    R2 jelentése metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, szek-butil-csoport, terc-butilcsoport, ciklopropilcsoport, ciklohexilcsoport, fenilcsoport, 4-klórfenil-csoport, 4-fluor-fenil-csoport, 4-hidroxi-fenilcsoport, 4-metoxi-fenil-csoport, 4-fluor-3-metil-fenil-csoport, 3,5-dimetil-fenil-csoport, ciklohexilmetil-csoport vagy 4-trifluor-metil-fenil-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, izopropilcsoport, terc-butilcsoport, ciklohexilcsoport, fenilcsoport, 4-fluor-fenil-csoport, 4-hidroxi-fenil-csoport,
    2,5-dimetil-fenil-csoport, 3,5-dimetil-fenil-csoport vagy 4-trifluor-metil-fenil-csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, nátrium vagy kálium.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) és (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    Z jelentése CH csoport,
    R1 jelentése etilcsoport, izopropilcsoport vagy ciklopropilcsoport,
    R2 jelentése 4-fluor-fenil-csoport vagy 4-hidroxi-fenilcsoport,
    R3 jelentése izopropilcsoport, terc-butilcsoport, ciklo31
    HU 210 722 A9 hexilcsoport, fenilcsoport, 4-fluor-fenil-csoport vagy 4-hidroxi-fenil-csoport,
    R4 jelentése nátrium vagy kálium.
  5. 5. (V) általános képletű vegyületek, a képletben
    A-B jelentése -CH=CH- vagy -CH2-CH2- csoport,
    Z jelentése -CH csoport,
    R1, R2, R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely adott esetben terminális szénatomján 3-6 szénatomos telített vagy telítetlen ciklikus szénhidrogén-csoporttal szubsztituálva lehet, 3-7 szénatomos ciklikus telített vagy legfeljebb kétszeresen telítetlen szénhidrogéncsoport, aromás csoport, így fenilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport vagy piridinilcsoport, amelyek aromás részükben egy-három azonos vagy különböző' szubsztituenssel, így halogénatommal, trifhior-metil-csoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, karboxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek,
    R9 jelentése bázissal és gyenge savval szemben stabil védó'csoport.
  6. 6. (VI) általános képletű vegyületek, a képletben
    A-B jelentése -CH=CH- vagy -CH2-CH2- csoport,
    Z jelentése -CH csoport,
    R1, R2, R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely adott esetben terminális szénatomján 3-6 szénatomos telített vagy telítetlen ciklikus szénhidrogén-csoporttal szubsztituálva lehet, 3-7 szénatomos ciklikus telített vagy legfeljebb kétszeresen telítetlen szénhidrogéncsoport, aromás csoport, így fenilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport vagy piridinilcsoport, amelyek aromás részükben egy-három azonos vagy különböző' szubsztituenssel, így halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal, legfeljebb
    6 szénatomos alkenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal,
    1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, karboxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek,
    R9 jelentése bázissal és gyenge savval szemben stabil védó'csoport.
  7. 7. (VII) általános képletű vegyületek, a képletben A-B jelentése -CH=CH- vagy -CH2-CH2- csoport,
    Z jelentése -CH csoport,
    R1, R2, R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely adott esetben terminális szénatomján 3-6 szénatomos telített vagy telítetlen ciklikus szénhidrogén-csoporttal szubsztituálva lehet, 3-7 szénatomos ciklikus telített vagy legfeljebb kétszeresen telítetlen szénhidrogéncsoport, aromás csoport, így fenilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport vagy piridinilcsoport, amelyek aromás részükben egy-három azonos vagy különböző' szubsztituenssel, így halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, karboxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek,
    R9 jelentése bázissal és gyenge savval szemben stabil védó'csoport.
  8. 8. Arterioszklerózis vagy hiperkoleszterolémia kezelésére vagy megeló'zésére alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti (I) vagy (II) általános képletű vegyületet tartalmaz farmakológiailag alkalmazható hordozóanyag mellett.
  9. 9. Eljárás arterioszklerózis vagy hiperkoleszterolémia kezelésére vagy megeló'zésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti (I) vagy (II) általános képletű vegyületet adagolunk.
HU95P/P00067P 1987-07-10 1995-01-10 3-demethyl mevalonic acid derivatives, and pharmaceutical products based on this compounds HU210722A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3722808 1987-07-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU210722A9 true HU210722A9 (en) 1995-06-28

Family

ID=6331293

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883606A HU206111B (en) 1987-07-10 1988-07-08 Process for producing 3-desmethylmevalonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU95P/P00067P HU210722A9 (en) 1987-07-10 1995-01-10 3-demethyl mevalonic acid derivatives, and pharmaceutical products based on this compounds

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883606A HU206111B (en) 1987-07-10 1988-07-08 Process for producing 3-desmethylmevalonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4925852A (hu)
EP (1) EP0307342B1 (hu)
JP (1) JPH0641448B2 (hu)
KR (1) KR960009434B1 (hu)
AT (1) ATE132496T1 (hu)
AU (1) AU609149B2 (hu)
CA (1) CA1314873C (hu)
CY (1) CY2024A (hu)
DE (1) DE3854854D1 (hu)
DK (1) DK175231B1 (hu)
ES (1) ES2082755T3 (hu)
FI (1) FI90236C (hu)
GR (1) GR3018825T3 (hu)
HU (2) HU206111B (hu)
IE (1) IE71031B1 (hu)
IL (1) IL87034A (hu)
NO (1) NO170803C (hu)
NZ (1) NZ225344A (hu)
PT (1) PT87929B (hu)
ZA (1) ZA884919B (hu)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
EP0308736A3 (en) * 1987-09-12 1990-02-14 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyrimidine type mevalonolactones
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
DE3826814A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-08 Hoechst Ag Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
NZ230121A (en) * 1988-08-29 1993-08-26 Squibb & Sons Inc Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
IL91418A (en) * 1988-09-01 1997-11-20 Rhone Poulenc Agrochimie (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them
FR2649699A1 (fr) * 1989-07-13 1991-01-18 Rhone Poulenc Agrochimie 4-phenyl pyrimidine fongicides
DE3832570A1 (de) * 1988-09-24 1990-03-29 Hoechst Ag 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
US5026698A (en) * 1988-11-02 1991-06-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine type mevalonolactones
DE3925636A1 (de) * 1989-08-03 1991-02-07 Bayer Ag Imino-substituierte pyridine
DE3930696A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
DE4011187A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte 3-thia- bzw. 3-oxa-alkyl-flavone, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, arzneimittel auf basis dieser verbindungen sowie zwischenprodukte
US5177080A (en) * 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
US5288928A (en) * 1990-12-21 1994-02-22 Ciba-Geigy Corporation Asymmetrical hydrogenation
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5202327A (en) * 1991-07-10 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
DE4243279A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
DE4244029A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Bayer Ag Neue substituierte Pyridine
DE19610932A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
DE19627420A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine
WO1999041237A1 (en) 1998-02-13 1999-08-19 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6383954B1 (en) 1999-07-27 2002-05-07 Applied Materials, Inc. Process gas distribution for forming stable fluorine-doped silicate glass and other films
US6812345B2 (en) 2000-06-15 2004-11-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
AU2005315608B2 (en) * 2004-12-15 2011-03-31 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and HMG CoA reductase inhibitors
US20060205625A1 (en) * 2005-02-18 2006-09-14 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics
US7659281B2 (en) 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors
UA98466C2 (uk) 2006-07-05 2012-05-25 Нікомед Гмбх КОМБІНАЦІЯ ІНГІБІТОРА HMG-CоA-РЕДУКТАЗИ Й ІНГІБІТОРА ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 4, ПРИЗНАЧЕНА ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ЛЕГЕНІВ
GB0904100D0 (en) 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Use of rosuvastatin lactols as medicaments
GB0904104D0 (en) * 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Atorvastatin and rosuvastatin derivatives
KR101174246B1 (ko) 2011-12-12 2012-08-14 이종걸 진자 운동과 회전운동을 병행하는 램프를 갖는 휴대가능한 전기 양초
US20140370060A1 (en) 2012-02-02 2014-12-18 The University Of Sydney Tear Film Stability
KR102201274B1 (ko) * 2015-09-09 2021-01-12 현대자동차주식회사 차량의 서스펜션 제어방법
WO2018135932A2 (ko) 2017-01-23 2018-07-26 동화약품주식회사 Hmg-coa 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8505285D0 (en) * 1985-03-01 1985-04-03 Beecham Group Plc Compounds
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
EP0308736A3 (en) * 1987-09-12 1990-02-14 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyrimidine type mevalonolactones
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
NO890521L (no) * 1988-02-25 1989-08-28 Bayer Ag Substituerte pyrimidiner.

Also Published As

Publication number Publication date
FI90236C (fi) 1994-01-10
AU609149B2 (en) 1991-04-26
KR960009434B1 (ko) 1996-07-19
EP0307342B1 (de) 1996-01-03
DK175231B1 (da) 2004-07-19
US4925852A (en) 1990-05-15
ATE132496T1 (de) 1996-01-15
IL87034A0 (en) 1988-12-30
ES2082755T3 (es) 1996-04-01
FI90236B (fi) 1993-09-30
FI883249A (fi) 1989-01-11
FI883249A0 (fi) 1988-07-07
NZ225344A (en) 1990-08-28
IE882099L (en) 1989-01-10
CY2024A (en) 1998-02-20
JPS6429362A (en) 1989-01-31
EP0307342A2 (de) 1989-03-15
DE3854854D1 (de) 1996-02-15
IL87034A (en) 1993-02-21
AU1888288A (en) 1989-01-12
DK383688D0 (da) 1988-07-08
PT87929A (pt) 1989-06-30
JPH0641448B2 (ja) 1994-06-01
HU206111B (en) 1992-08-28
NO170803B (no) 1992-08-31
EP0307342A3 (en) 1990-02-07
GR3018825T3 (en) 1996-04-30
IE71031B1 (en) 1997-01-15
PT87929B (pt) 1995-03-01
CA1314873C (en) 1993-03-23
NO883073L (no) 1989-01-11
NO170803C (no) 1992-12-09
HUT54144A (en) 1991-01-28
ZA884919B (en) 1989-01-18
KR890002119A (ko) 1989-04-08
NO883073D0 (no) 1988-07-08
DK383688A (da) 1989-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210722A9 (en) 3-demethyl mevalonic acid derivatives, and pharmaceutical products based on this compounds
AU594064B2 (en) Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
EP0510526B1 (de) Verwendung von Sulfonamiden als Heilmittel und neue Sulfonamide
SK150398A3 (en) Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists
RO117451B1 (ro) Chinazolinone 2,8-disubstituite, procedeu de obtinere si compozitie farmaceutica
JPH02243650A (ja) ３，５―ジヒドロキシヘプタ―６―イン酸の７―置換誘導体およびそれらの製法
IE64251B1 (en) Heterocyclic derivatives
CZ193489A3 (en) Bis(hydroxymethyl)cyclobutyl purines and pyrimidines, process of their preparation and use
IE904720A1 (en) Novel A-nor-steroid-3-carboxylic acid derivatives
CN101654453A (zh) 罗苏伐他汀钙盐及其结晶中间体的制备方法
JPH06509349A (ja) アンジオテンシン２拮抗活性を有する化合物
EP0252476A2 (en) Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted) pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl] tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one-derivatives a process for their preparation and the use thereof
JPS62190144A (ja) 抗高コレステロ−ル血症化合物
AU612449B2 (en) New 3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof, a process for the preparation thereof, the use thereof as pharmaceuticals, pharmaceutical products and intermediates
KR0175532B1 (ko) 벤조피란 및 이를 함유하는 제약 조성물
HU205071B (en) Process for producing 3-demethyl-4-fluoromevalonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU180264B (en) Process for producing 6-aryl-piridasin-3-one derivatives
US20220144836A1 (en) Novel synthetic options towards the manufacture of (6r,10s)-10-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-6-oxo-1(6h)-pyrimidinyl}- 1-(difluoromethyl)-6-methyl-1,4,7,8,9,10-hexahydro-11,15-(metheno)pyrazolo[4,3-b][1,7]diazacyclotetradecin-5(6h)-one
JPH04208266A (ja) 酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの抑制剤として活性な化合物ならびに該化合物を含む医薬組成物
JP2003505451A (ja) セラミド類似体類、それらの調製方法及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用
IE862302L (en) Demethylmevalonic acid derivatives
NO175637B (hu)
JP2000501072A (ja) イミダゾール−ｎ−ベンジルジオキソールの新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての用途、製薬組成物及び新規な用途
HU198706B (en) Process for producing 1,3-dioxan-ethers and pharmaceutical compositions containing them
JP2757969B2 (ja) ステロイド５α−レダクターゼ阻害物質としてのインドール誘導体