DK175231B1 - 3-Desmethyl-mevalonsyrederivater, deres fremstilling og anvendelse, farmaceutiske præparater samt mellemprodukter ved fremstillingen - Google Patents
3-Desmethyl-mevalonsyrederivater, deres fremstilling og anvendelse, farmaceutiske præparater samt mellemprodukter ved fremstillingen Download PDFInfo
- Publication number
- DK175231B1 DK175231B1 DK198803836A DK383688A DK175231B1 DK 175231 B1 DK175231 B1 DK 175231B1 DK 198803836 A DK198803836 A DK 198803836A DK 383688 A DK383688 A DK 383688A DK 175231 B1 DK175231 B1 DK 175231B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- fluorophenyl
- group
- meaning given
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical class OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title description 4
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- -1 4-fluoro-3-methylphenyl Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 40
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 101100191221 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) ppk3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N carbonoperoxoic acid Chemical class OOC(O)=O MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methylglutaric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C)CC(O)=O NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 5
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 4
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100170937 Mus musculus Dnmt1 gene Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N delta-Valerolactone Natural products O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- ZOFAHGALVYSGQM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetyl-3-(4-fluorophenyl)-5-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)C(CC(C)=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZOFAHGALVYSGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDOSNDLZHFVRMF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2,6-dimethylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C(C)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 FDOSNDLZHFVRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXOKEPVAYTWJGM-NSCUHMNNSA-N (e)-4-(4-fluorophenyl)but-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C=C1 IXOKEPVAYTWJGM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- FHSAZOGISLHXPK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCCOC1=O FHSAZOGISLHXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102100034613 Annexin A2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000668 Annexin A2 Proteins 0.000 description 1
- 101100515517 Arabidopsis thaliana XI-I gene Proteins 0.000 description 1
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229910017489 Cu I Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 244000061944 Helianthus giganteus Species 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 102100024580 L-lactate dehydrogenase B chain Human genes 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021130 PdO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003864 Ulex europaeus Species 0.000 description 1
- 235000010730 Ulex europaeus Nutrition 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- XCLDSQRVMMXWMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(C)C XCLDSQRVMMXWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGCKAMFYYHUHJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-fluorophenyl)-4-phenyl-2-propan-2-yl-2h-pyrimidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1C(C(C)C)N=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 CGCKAMFYYHUHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 108010075430 hemoglobins N Proteins 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 108010087599 lactate dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(C)C HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000013446 pixi Nutrition 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000550 preparative sample Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 102200014657 rs121434437 Human genes 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003528 tetrahydropyranones Chemical class 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- XWNXEWLCHSLQOI-UHFFFAOYSA-K trisodium;triacetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O XWNXEWLCHSLQOI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i DK 175231 B1
Derivater af 3-hydroxy-3-methylglutarsyre (HMG) og af mevalonsyre er beskrevet som hæmmere af cholesterolbio-syntesen (Μ. T. Boots et al. , J. Pharm. Sci. £9, 306 (1980), F. M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 102. 270 5 (1959), H. Feres, Tetrahedron Lett. 24, 3769 (1983)). 3- -Hydroxy-3-methylglutarsyre viser selv hos rotter og ved menneskeforsøg signifikant cholesterolsænkende virkning (Z.
Beg, Experimentia 23, 380 (1967), ibid 24., 15 (1968), P. J. Lupien et al.. Lancet 1978, 1, 283)).
10 Endo et al. har rapporteret (Febs. Letter 72, 323 (1976), J. Biol. Chem. 253, 1121 (1978)) om hæmningen af 3--hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym-A-reduktase (HMG-CoA-reduk-tase), det hastighedsbestemmende enzym for cholesterolbio-syntesen, ved hjælp af fermenteringsproduktet "Compactin'1.
15 Brown et al. (J. Chem. Soc. 1165 (1976)) har bestemt den kemiske struktur og den absolutte konfiguration af "Compactin'' ved en kombination af kemiske, spektroskopiske og radio-krystallografiske metoder, og de har kunnet vise, at "Compactin'1 er et derivat af 3-desmethyl-mevalonsyrelacton.
20 Compactinderivater, som hæmmer aktiviteten af HMG- -CoA-reduktase, er allerede beskrevet (G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 28, 347-358 (1985)).
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte, syntetiske analoge til "Compactin'' i form af δ-lactonen med 25 formlen I eller i form af dihydroxysyrederivatet med formlen II
I I I COOP4
l .°H
30 - ✓e tv tv hl i1 i P 3~ RJ R3 35 (II)
I DK 175231 B1 I
I 2 I
I hvor I
I A-B betyder en gruppe med formlen -CH=CH- eller -CH2-CH2-, I
I 1 Z betyder en gruppe med formlen -CH eller et nitrogenatom, I
I R1, R2 og R3 uafhængigt af hinanden betyder en forgrenet I
I 5 alkylgruppe med op til 4 C-atomer, en cycloalkylgruppe med . I
I 3-6 C-atomer eller en phenylgruppe, der eventuelt bærer 1-2 I
I ens eller forskellige substituenter valgt blandt fluor, I
I hydroxy og C1-C4-alkyl, og I
I R4 betyder hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, I
I 10 benzyl, natrium, kalium, ammonium (NH4) eller methyltris- I
I (hydroxymethyl) ammonium. I
I Opfindelsen angår de rene enantiomerer med den i den I
I almene formel I angivne, absolutte konfiguration 4R,6S eller I
I den i formlen II gengivne, absolutte konfiguration 3R,5S. I
I 15 Blandt substituenterne R1 foretrækkes især isopropyl, I
I sek.butyl, tert.butyl, cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, 4- I
I chlorphenyl, 4-fluorphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-methoxyphenyl, I
I 4-fluor-3-methylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, cyclohexylmethyl I
I og 4-trif1uormethylphenyl - I
I 20 Blandt substituenterne R2 foretrækkes især isopropyl, I
I sek.butyl, tert.butyl, cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, 4- I
I chlorphenyl, 4-fluorphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-methoxyphenyl, I
I 4-fluor-3-methylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, cyclohexylmethyl I
I og 4-trifluormethylphenyl. I
I 25 Blandt substituenterne R3 foretrækkes især isopropyl, I
I tert.butyl, cyclohexyl, phenyl, 4-fluorphenyl, 4-hydroxy- I
I phenyl, 2,5-dimethylphenyl, 3,5-dimethylphenyl og 4-trifluor- I
I methylphenyl. I
I Blandt substituenterne R4 foretrækkes især hydrogen, I
I 30 methyl, ethyl, natrium og kalium. I
I Ganske særlig foretrukne er forbindelser med formlen I
I I, hvor Z betyder en gruppe med formlen -CH eller N, R1 I
I betyder isopropyl eller cyclopropyl, R2 betyder 4-fluorphen- I
I yl eller 4-hydroxyphenyl, R3 betyder isopropyl, tert.butyl, I
I 35 cyclohexyl, phenyl, 4-hydroxyphenyl eller 4-f luorphenyl, samt I
I natrium- og kaliumsaltene af de tilsvarende dihydroxycarb- I
3 DK 175231 B1 oxylsyrer med formlen II.
Den foreliggende opfindelse angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlerne I og II, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man 5 a) omsætter phosphoniumsalte med formlen III
Dl /PPK3* I) Ί <IIX> r3 10
hvor R1, R2, R2 og Z har den for formlen I angivne betydning, og X betyder Cl, Br eller I, med det chirale aldehyd med formlen IV
15 R?0V> °CH3
Lo-0 (IV)
CHO
hvor R3 betyder en imod baser og svage syrer stabil beskyt-20 telsesgruppe, f.eks. en t-C^g-(CgH5)2-Si-gruppe, til en forbindelse med formlen V
S?°V--'^0CH3
Q
25 p,
"W
N^Z
R3 hvor R1, R2, R3 og Z har den for formlen I angivne betydning, 30 R3 har den for formlen IV angivne betydning, og A-B betyder en (-CH=CH~)-gruppe,
b) i en forbindelse med den almene formel V hydrolyserer methylacetalfunktionen surt til en lactol med formlen VI
,0H
35 YT
L o S" (VI)
' "VV
N^z R3
I DK 175231 B1 I
i 4 I
I hvor R1, R2, r3 og Z har den for formlen I angivne betydning, I
I R9 har den for formlen IV angivne betydning, og A-B betyder I
I en {-CH=CH-)-gruppe, I
c) oxiderer forbindelsen med formlen VI til en lacton med I
I 5 den almene formel VII I
I £ 9 0I
I v° I
I fi/B (VII) I
I R 1 _-5 I
I xo
I 'Vz I
I f?3 I
hvor R1, R2, r3 og Z har den for formlen I angivne betydning, I
I R9 har den for formlen IV angivne betydning, og A-B betyder I
I en (-CH=CH-)-gruppe, I
I 15 d) i en forbindelse med den almene formel VII fraspalter I
I beskyttelsesgruppen R9 til en forbindelse med formlen I, hvor I
I R1, R2, R3 og Z har den for formlen I angivne betydning, og I
I A-B betyder en (-CH=CH-)-gruppe, I
I e) eventuelt hydrogenerer en fremkommet forbindelse med den I
I 20 almene formel I, hvor A-B betyder en (-CH=CH-) -gruppe, til I
I en forbindelse med den almene formel I, hvor A-B betyder en I
I (-CH2-CH2-) -gruppe, idet hydrogeneringen også kan ske ved I
I forbindelserne med formlen V, VI eller VII til forbindelser, I
I hvor A-B betyder en (-CH2-CH2-)-gruppe, I
I 25 f) eventuelt omdanner en hydroxylacton med den almene formel I
I I til den tilsvarende dihydroxysyre med formlen II eller I
I salte deraf eller eventuelt ud fra hydroxylactonen I eller I
I den frie hydroxysyre II fremstiller de tilsvarende estere. I
I De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen som udgangs- I
I 30 materiale anvendte phosphoniumsalte med den almene formel I
I III, hvor R1, R2 og R3 har den for den almene formel I an- I
I førte betydning, fås som vist i skema 1. I
5 DK 175231 B1
Skema 1
Rute A Rute B
(IX) + (X) RlOo^0
0 0 0 I
R2-^^R3 1 Rl^^OR'O P2CH0 VP’ ψ (XI) O (IX) (VIII) (IX) O + Θ
Jk'0Hlot/Et0H/Et20 0Rl° η2ν\^ΝΗ2 ρΛ ΧΠ R3 (XIII> β.ο0Λαο \MXIII) Ρ'οη/δ
rS'-'^-'^RS , COjR’O
(X) * Υ^Ύ*’
^NHdOfic/r.CIs DDQ / HN^N
^^0Oc /C Λ r3 (XIV) f Toluen
CO2RO
RV^Tr2 Y (xv) L.OIHj si·
/OH
Rlvr^<>fR2 J ^2 ^3 (XVI) rx3 \l/ ey^"2 N-V?2 (XVII) r3 PPk3 Θ ©
^PPh3X
R V^-12 N>^2 (III) r3
I DK 175231 B1 I
i 6 I
I Ketoner med den almene formel VIII, hvor R2 og R3 I
I har den anførte betydning, er kendte fra litteraturen eller I
I kan fremstilles ved fra litteraturen kendte metoder (f.eks. I
I D. Vorlander og F. Kalkow, Berichte d. Dtsch. Chem. Ges. I
I 5 30, 2268 (1987), eller H. Stetter i Houben-Weyl, Methoden I
I der Organischen Chemie, bind VII/26, 1449-1507, Thieme, I
I Stuttgart 1976). Ligeledes kendte fra litteraturen eller I
I mulige at fremstille ved fra litteraturen kendte metoder I
I (f.eks. analogt med M. Jackman, M. Klenk, B. Fishburn, B.F. I
I 10 Tullar og S. Archer, J. Am. Chem. Soc. 20., 2884 (1948)) er I
I β-ketoestrene med den almene formel IX, hvor R1 har den I
I ovenfor anførte betydning, og R10 betyder en ligekædet eller I
I forgrenet alkylgruppe med op til 6 carbonatomer, fortrinsvis I
I en methyl- eller ethylgruppe. I
I 15 Fremstillingen af forbindelser med formel X, hvor I
I R1, R2, R3 og R10 har den anførte betydning, sker analogt I
I med fra litteraturen kendte metoder, f.eks. ifølge R. Connor, I
I D.B. Andrews, J. Am. Chem. Soc. ,56, 2713 (1943) , og der I
I citeret litteratur. Til omdannelse af forbindelser af typen I
I 20 X til pyridiner med den almene formel XV (R1, R2 og R3 har I
I her den ovenfor anførte betydning, og Z betyder en CH-gruppe) I
I arbejder man f.eks. ifølge en fremgangsmåde, som er beskrevet I
I af F. Rehberg og F. Krohnke, Liebigs Ann. Chem. 717. 91 I
I (1968). I
I 25 D i hy dr opy ri mi di ner med den almene formel XIV kan I
I f.eks. fremstilles analogt med en fra litteraturen kendt I
I fremgangsmåde (E.F. Silversmith, J. Org. Chem. 27, 4090 I
I (1962)) eller f.eks. også ved en syntese ifølge skema 1, I
I rute A, ved at en β-ketoester med den almene formel IX om- I
I 30 sættes med et aldehyd af typen XI til en forbindelse med I
I den almene formel XII, som uden yderligere rensning omsættes I
I med en amidiniumforbindelse af typen XIII til en dihydro- I
I pyrimidincarboxylsyreester med den almene formel XIV. Frem- I
I stillingen af forbindelser af typen XIV ud fra komponenter I
I 3 5 med de almene formler IX, XI og XII kan også gennemføres I
I som en enkeltbeholderreaktion (skema 1, rute B). I
7 DK 175231 B1
Oxidationen af forbindelser med formlen XIV til pyri-midincarboxylsyreestere med den almene formel XV, hvor R1, R2, R3 og R10 har den ovenfor anførte betydning, og Z betyder et nitrogenatom, sker analogt med fra litteraturen kendte 5 metoder, f.eks. ved dehydrogenering med chloranil og 2,3--dichlor-5,S-dicyan-p-benzoquinon (DDQ), som beskrevet af E.A. Braude, J. Hannah, R. Linstead, J. Chem. Soc. I960, 3257.
Reduktionen af forbindelser med den almene formel XV 10 sker ved omsætning med komplekse metalhydrider, f.eks. li-thiumaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid, i aprotiske opløsningsmidler, f.eks. diethylether eller tetra-hydrofuran, ved temperaturer mellem -30°C og +50°C.
Alkylhalogenider med den almene formel XVII, hvor 15 R1, R2, R3 og X har den ovenfor anførte betydning, kan frem stilles ud fra alkoholer af typen XVI, f.eks. ved omsætning med phosphorhalogenider i indifferente. opløsningsmidler, f.eks. dichlormethan eller toluen, ved temperaturer mellem 0°C og 100°C eller ved omsætning med hydrogenhalogenidsyrer.
20 Phosphoniumsalte med den almene formel III fås f.eks.
ved omsætning af alkylhalogeniderne XVII med triphenylphos-phan i indifferente opløsningsmidler, såsom toluen, ved temperaturer mellem 20°C og 120°C, jf. skema 1.
Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen som udgangs-25 materiale anvendte, chirale aldehyd med formlen IV fås ved en fra litteraturen kendt fremgangsmåde {Yuh Lin, J. R.
Falck, Tetrahedron Letters 23., 4305-4308 (1982)) ud fra den tilsvarende alkohol ved oxidation med f.eks. CrC>3 eller oxalchlorid/dimethylsulfoxid i nærværelse af triethylamin.
30 Omsætningen af det chirale aldehyd med formlen IV med et phosphoniumsalt med formlen III ifølge Wittig (f.eks. Wit-tig, Haag, Chem. Ber. 8j8, 1654 (1955)) giver forbindelserne med formlen V, idet en foretrukket udførelsesform består i, at phosphoniumsaltene med formlen III opløses eller sus-35 penderes i et opløsningsmiddel, såsom tétrahydrofuran, di-methylsulfoxid eller DME, og de tilsvarende phosphoraner
I DK 175231 B1 I
I I
I frigøres med en egnet, stærk base, f.eks. natriumhydrid, I
I kalium-tert.butylat, Li-ethylat eller butyllithium, og der- I
I efter sættes til aldehydet med formlen IV og får lov at rea- I
I gere i 1-6 timer ved fra -10°C til +50°C. I
I 5 Forbindelserne med formlen V fås derved overvejende I
I i form af blandingen af E/Z-olefinerne. Blandinger af E/Z- I
I -olefiner kan eventuelt adskilles chromatografisk. De rene I
I Z-olefiner kan også, som beskrevet af G. Drefahl, Chem. I
I Ber. 94, 907 (1961), fås ved belysning af E/Z-blandingen i I
I 10 opløsninger, f.eks. i toluen eller nitrobenzen. I
I De tilsvarende, rene E-olefiner kan fås som beskrevet I
I af De Tar et al., J. Amer. Chem. Soc. 78, 474 (1955), ved I
I opvarmning af E/Z-blandingerne i opløsning i nærværelse af I
I iod. I
I 15 I forbindelserne med formel V kan methylacetalbeskyt- I
I telsesgruppen fraspaltes selektivt ved sur hydrolyse på den I
I alment gængse måde, fortrinsvis med en blanding af iseddike, I
I tetrahydrofuran og vand i forholdet 3:2:2 ved fra +20°C til I
I +90°C i løbet af 6-24 timer. I
I 20 Oxidationen af forbindelserne med formlen VI til en I
I lacton med formlen VII kan ske ved hjælp af oxidationsmidler, I
I såsom Cr03 x 2Pyr, pyridiniumchlorchromat, i indifferente I
I opløsningsmidler, f.eks. methylenchlorid eller chloroform. I
I Yderligere muligheder for oxidation består i omsætningen I
I 25 med thioanisol/Cl2/NEt3 i carbontetrachlorid, i omsætning I
I med DMSO/oxalylchlorid/NEt3 ved -20°C eller i omsætning med I
I N-iodsuccinimid/tetrabutylammoniumiodid i dichlormethan. I
I Til fremstilling af forbindelserne med formlen I fra- I
I spaltes beskyttelsesgruppen i forbindelserne med formlen I
I 30 VII. Dette kan ske med stærke syrer, såsom 5N saltsyre eller I
I svovlsyre, ved fra -10°C til +30°C, eller med fluoridioner, I
I fortrinsvis ved opløsning af forbindelserne med formlen VII I
I i tetrahydrofuran eller diethylether og tilsætning af en I
I blanding af tetrabutylammoniumfluorid og iseddike med efter- I
I 35 følgende omrøring ved fra 0°C til 40°C i 1-12 timer. I
I Forbindelser med formlen I, hvor A-B betyder en I
9 DK 175231 B1 (CH=CH)-gruppe, hydrogeneres ved en alment kendt metode, hensigtsmæssigt ved en temperatur mellem 20°C og 40°C, med hydrogen i nærværelse af en metalkatalysator, fortrinsvis palladium, platin, Pt02 eller Pd02, til forbindelser med 5 formlen I, hvor A-B betyder en -CH2-CH2-gruppe. Herved kan der hydrogeneres ved normalt tryk i gængse opløsningsmidler, såsom tetrahydrofuran, ethylacetat, methanol, lavmolekylære alkoholer, iseddike eller chloroform, eller i autoklav ved forhøjet tryk (2-50 atm.) . Hydrogeneringen af -CH=CH-gruppen 10 kan også ske ved forbindelserne med formlen V, VI eller vil.
De resulterende forbindelser med formlen I kan isoleres på kendt måde ved inddampning af opløsningsmidlet, eventuelt efter chromatografisk rensning.
Forbindelserne med formlen I fås i optisk ren form.
15 Hvad angår konfigurationen ved dobbeltbindingen (A-B = -CH=CH-) , fås E/Z-blandinger, som kan opdeles chromatograf isk på alle syntesetrin eller isomeriseres til E-formen (jf.
De Tar et al., J. Amer. Chem. Soc. 78, 475 (1955)).
Forbindelser med formlen I i form af δ-lactonen kan 20 i alkalisk medium forsæbes til de tilsvarende salte af di-hydroxysyrerne, f.eks. med NaOH eller KOH i en lavmolekylær alkohol, såsom methanol, eller i ethere, såsom dimethoxyethan eller THF, eventuelt i nærværelse af vand. I de fremkomne salte af dihydroxysyrerne kan alkalimetalkationen efter 25 syrning ombyttes med vilkårlige kationer på gængs måde i ionbyttere. Dertil lader man f.eks. dihydroxysyrerne løbe igennem en søjle, som er fyldt med en kationbytter, f.eks. på basis af polystyren/divinylbenzen ("Amberlite® CG-150" eller "Dowex®-CCR-2"). Kationbytteren er belastet med den 30 ønskede kation, f.eks. med ammoniumioner, som stammer fra en primær, sekundær eller tertiær amin. Det ønskede salt fås ved inddampning af eluatet.
Ammoniumsalte af dihydroxysyrerne, hvilke salte er afledt af en primær, sekundær eller tertiær amin, kan også 35 fremstilles ved, at de frie dihydroxysyrer i en alkoholisk opløsning blandes med en ækvimolær mængde af den tilsvarende
I DK 175231 B1 I
i 10 I
I amin, og opløsningsmidlet afdampes. I
I De frie dihydroxysyrer II af δ-lactonerne I kan for- I
I estres ved gængse metoder, f.eks. med en diazoalkan. Således I
I kan f.eks. forbindelser med formlen I forestres ved tempera- I
I 5 turer mellem -40°C og +20°C med en diazoalkan, idet de gængse . I
I opløsningsmidler, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran, I
I chloroform eller lavmolekylære alkoholer, såsom methanol, I
I kan anvendes. De resulterende estere kan isoleres på enkel I
I måde ved afdampning af opløsningsmidlet og eventuelt renses I
I 10 chromatografisk. En yderligere forestringsmetode består i, I
I at salte af dihydroxysyrer II i nærværelse af en base, f.eks. I
I et metalalkoholat eller metalcarbonat, omsættes med et alky- I
I leringsmiddel i et egnet opløsningsmiddel. I betragtning I
I som metalalkoholat kommer f.eks. natriumethylat eller kalium- I
I 15 -tert.butylat. I betragtning som egnet opløsningsmiddel I
I kommer alkoholer, f.eks. methanol eller tert.butanol, ethere, I
I såsom tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan, og især I
I dipolære, aprotiske opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, I
I dimethylsulfoxid, acetonitril eller N-methylpyrrolidon. Til I
I 20 fremstilling af estere af dihydroxysyrerne egner sig også I
I metoden med omforestring med overskud af alkoholer, f.eks. I
I methanol, ethanol eller isopropanol. I
I Såfremt de enkelte reaktionsprodukter ikke allerede I
I er opnået i en tilstrækkelig ren form, således at de kan I
I 25 anvendes til de efterfølgende reaktionstrin, er det anbe- I
I falelsesværdigt med en rensning ved hjælp af krystallisation, I
I søjle-, tyndtlags- eller højtryksvæskechromatografi . I
I Hvis aldehydet med formlen IV ikke foreligger som en I
I ren enantiomer, kan der også dannes blandinger af de enan- I
I 30 tiomere slutprodukter, som kan opspaltes efter alment gængse I
I metoder. I
I Ved syntesen af forbindelser med de almene formler I I
I og II, hvor R1, R2 og R3 uafhængigt af hinanden indeholder I
I hydroxygrupper, er det hensigtsmæssigt at anvende udgangs- I
I 35 forbindelser med de almene formler VIII-XII, hvor hydroxy- I
I grupperne er beskyttet på egnet måde, f.eks. som en alkyl- I
11 DK 175231 B1 eller silylether. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås derefter forbindelser med de almene formler I eller II, hvor R1, R2 eller R3 indeholder de tilsvarende beskyttede hydroxyfunktioner. Ved fraspaltning af beskyttelsesgrupperne 5 ifølge fra litteraturen kendte metoder kan disse omdannes til forbindelser med den almene formel I med hydroxysub-stituerede grupper R1, R2 eller R3. Egnede beskyttelsesgrupper samt metoder til deres indføring og fjernelse er kendte fra litteraturen, se f.eks. T.W. Greene, Protective Groups 10 in Organic Synthesis, Wiley and Sons, New York, 1981.
I sjældne tilfælde, hvor der skal fremstilles forbindelser med de almene formler I og II med syrefølsomme grupper R1, R2 eller R3, kan dette også ske ved den i DE-patentan-søgning nr. P 37 22 807.2 beskrevne fremgangsmåde.
15 Foruden de i eksemplerne beskrevne forbindelser kan der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen også fremstilles følgende forbindelser: E-6S-(2-(2-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-6-phenylpyridin-3-20 -yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,S-tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S-{2-(4-cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-6-phenylpyridin-3--yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, 25 E-6S-(2-(4 -cyclohexylmethyl )-2-( 1 - met hylet hyl) -6-phenyl- pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H--pyran-2-on, E-6S- (2- (2-cyclohexylmethyl) - 2- (1-met hyl et hyl) -6-phenyl-30 pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H--pyran-2-on, E-6S- (2 - (4 - (3,5-dimethylphenyl)-2-(1-methylethyl-6-phenyl-pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-35 -pyran-2-on,
I DK 175231 B1 I
I 12 I
I E-6S - (2 - (2 - (3,5-dimethylphenyl) - 2 - (1-me thyl ethyl - 6-phenyl - I
I pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- I
I -pyran-2-on, I
I 5 E-6S-(2-(4,6-diphenyl-2-(l-methylethyl)-pyridin-3-yl)-ethe- . I
I nyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I
I E-6S-(2-(2,6-diphenyl-2-(l-methylethyl)-pyridin-3-yl)-ethe- I
I nyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I
I 10 I
I E-6S-(2-(2-(l-methylethyl)-6-phenyl-4-(4-trifluormethyl- I
I phenyl)-pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5, 6-tetrahydro- I
I -2H-pyran-2-on, I
I 15 E-6S - {2 - (4 - (1 -methylethyl) - 6-phenyl-4-(4-trifluormethyl- I
I phenyl) -pyridin-3-yl)-ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- I
I -2H-pyran-2-on, I
I E-6S-(2-(4-(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(l-methylethyl)-6- I
I 20 -phenylpyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5, 6-tetrahydro- I
I -2H-pyran-2-on, I
I E-6S-(2-(2-(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(l-methylethyl)-6- I
I -phenylpyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- I
I 25 -2H-pyran-2-on, I 1
E-6S-(2- (6-(4-fluorphenyl) -2-(l-methylethyl) -4-phenylpyri- I
I din-3-yl)-ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- I
I -2-on, I
I 30 i
I E-6S-(2-(6-(4-fluorphenyl)-4-(l-methylethyl)-2-phenylpyri- I
I din-3-yl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- I
I -2-on, I
E-6S- (2- (6- (3,5-dimethylphenyl) -4- (4-fluorphenyl) -2- (1-meth- ylethyl) -pyridin-3-yl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetra- hydro-2 H-pyran-2 -on, 13 DK 175231 B1 5 E-63-(2-(6-(3,5-dimethylphenyl)-2 -(4-fluorphenyl)-4- (1-meth-ylethyl) -pyridin-3 -yl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-on, E-6S-(2-(4,6-bis-(1-methylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-pyridin-10 -3-yl)-ethenyl-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S-(2-(2,6-bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-pyridin--3-yl)-ethenyl-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, 15 E-6S-(2-(4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-(4-trifluor- methylphenyl)-pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6--tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S-(2-(2-(4-fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-(4-trifluor-20 methylphenyl)-pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6--tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S- (2-(6-(4-fluorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-ethyl) -pyridin-3-yl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-25 -2H-pyran-2-on, E-6S-(2-(6-(4-fluorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-ethyl)-pyridin-3-yl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro--2H-pyran-2-on, 30 E-6S- (2- (2,6-bis- (1,1-dimethylethyl) -4- (4-fluorphenyl) -pyri-din-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran--2-on.
I DK 175231 B1 I
I 14 I
I E-6S-(2-(4,6-bis-(1,1-dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl) -pyri- I
I din-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- I
I -2-on, I
I 5 E-6S- (2 - (4,6-dimethyl-2- (4-fluorphenyl) -pyridin-3-yl) -ethen- I
I yl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I
I E-6S-(2-(2-chlorphenyl)-4,6-dimethylpyridin-3-yl)-ethenyl)- I
I -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I
I 10 I
I E-6S-{2-(2-(4-fluorphenyl)-4-methyl-6-phenylpyridin-3-yl)- I
I -ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I
I E-6S-(2-(2-(4-fluorphenyl)-6-methyl-4-(1-methylethyl)-pyri- I
I 15 din-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- I
I -2-on, I
I E-6S-{2-(4-(1,1-dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-phenyl- I
I pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- I
I 20 -pyran-2-on, I
I E-6S-(2-(2,6-dimethyl-4-(4-methoxyphenyl)-pyridin-3-yl)- I
-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,5-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I
I 25 E-6S-(2-(4,6-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)-pyridin-3-yl)- I
I -ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I
I E-6S-(2-(4-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-(1-methylethyl)- I
I -pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- I
I 30 -pyran-2-on, I
I E-6S-(2-(2-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-4-(1-methylethyl)- I
I -pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- I
I -pyran-2-on, I
E-6S- (2- {2 - (4 -methoxyphenyl) - 4- (1-methylethyl) -6-phenyl- pyridin-3 -yl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- -pyran-2-on, 15 DK 175231 B1 5 E-6S-(2-(6-(2,5-dimethylphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-4-(1-meth- ylethyl) -pyri din-3 - yl) - ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-on, E-6S- (2- (2,4-bis- (4-fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-pyridin-10 -3-yl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S- {2- (6-cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)--pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H--pyran-2-on, 15 E-6S- (2- (6-cyclohexyl-2-(4-fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)--pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H--pyran-2-on, 20 E-6S - (2 - (4 - (4 - f luorphenyl) - 2- (lR-methylpropyl) -6-phenyl-pyridin-3-yl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H--pyran-2-on, E-6S- (2- (4- (4 - f luorphenyl) -2- (lS-methylpropyl) -6-phenyl-25 pyridin- 3 -yl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H--pyran-2-on, E-6S- (2- (2- (4 -f luorphenyl) -4- (IR-methylpropyl) -6-phenyl-pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-30 -pyran-2-on, E-6S - (2 - (2 - (4-f luorphenyl) - 4- (lS-methylpropyl) -6-phenyl-pyridin-3 - yl) - ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H--pyran-2-on,
I DK 175231 B1 I
I 16 i
I E-6S- (2- (2,6-dimethyl-4- (4-fluorphenyl) -pyridin-3-yl) -ethyl) - I
I -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I
I E-6S-(2-(4- (4-fluorphenyl) - 2- (1-met hyl ethyl) -6-phenylpyridin- I
I 5 -3-yl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I
I E-6S-(2-(2-(4-fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-phenylpyridin- I
I -3-yl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I
I 10 E-6S-(2-(2-cyclohexyl-4 -(4-fluorphenyl)-6-phenylpyridin-3- I
I -yl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I
I E-6S-(2-(4-(4-methoxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-phenyl)- I
I -ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I
I 15 I
I E-6S-(2-(6-(2,5-dimethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2- (1-meth- I
I ylethyl)-pyridin-3-yl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- I
I -2H-pyran-2-on, I
I 20 E-6S-(2-(6-(3,5-dimethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl) -2-(1-meth- I
I ylethyl)-pyridin-3-yl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- I
I -2H-pyran-2-on, I
I E-6S-(2-(5-(2-phenyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl)-pyrimi- I
I 25 dinyl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I
I E-6S-(2 - (5 - (2-(2-methylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-6-isopro- I
I pyl)-pyrimidinyl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5/6-tetrahydro- I
I -2H-pyran-2-on, I
I 3 0 I
I E-6S-(2-(5-(2-(2,6-dimethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-iso- I
I propyl) -pyrimidinyl) -ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- I
I -2H-pyran-2-on, I
DK 175231 B1 E-6S- (2- (5- (2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-iso- propyl) -pyrimidinyl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- -2H-pyran-2-on, 17 5 E-6S-(2 - (5- (2-phenyl-4 - (4-chlorphenyl)-6-t .buCyl)-pyrimi dinyl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S- (2- (5- (2-phenyl-4- (4-fluorphenyl) - 6-1 .butyl) -pyrimidinyl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, 10 E-6S- (2- (5- (2-phenyl-4- (4-fluor-3-methylphenyl) -6-isopropyl-pyrimidinyl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran--2-on, 15 E-6S- (2- (5- (2-phenyl-4- (4-fluor-3-methylphenyl) -6-isopropyl- pyrimidinyl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran--2-on, E-6S- (2-(5-(2,6-diisopropyl-4-(4-chlorphenyl)-pyrimidinyl)-20 -ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S- (2- (5- (2,6-diisopropyl-4- (4-methoxyphenyl) -pyrimidinyl) --ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, 25 E-6S- (2- (5- (2,6-dimethyl-4-cyclohexyl) -pyrimidinyl) -ethenyl) - -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S- (2- (5- (2,6-diisopropyl-4-cyclohexyl) -pyrimidinyl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, 30 E-6S- (2- (5- (2-phenyl-4-cyclohexyl-6-isopropyl) -pyrimidinyl) --ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S- (2- (5- (2,6-di-tert .butyl-4- (4-chlorphenyl) -pyrimidinyl) -35 -ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on,
I DK 175231 B1 I
I 18 I
I E-6S- (2-(5-(2,6-di-tert .butyl-4- (4-f luorphenyl) -pyrimidinyl) - I
I -ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I
I E-6S- (2- (5- (2-methyl-4- (4-fluor-3-methylphenyl) -6-isopropyl) - I
I 5 -pyrimidinyl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- I
I -pyran-2-on, I
I E-6S-(2-(5-(2-methyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl)-pyrimi- I
I dinyl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I
I 10 I
I E-6S- (2 - (5-{2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-iso- I
I propyl) -pyrimidinyl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- I
I -2H-pyran-2-on, I
I 15 E-6S-(2-(5-(2-(2-chlor-4-methylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-6- I
I -isopropyl)-pyrimidinyl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetra- I
I hydro-2H-pyran-2-on, I
I E-6S-(2-(5-(2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-meth- I
I 20 yl)-pyrimidinyl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- I
I -pyran-2-on, I
I E-6S-(2-(5-{2-{2,4-dimethylphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6- I
I - isopropyl)-pyrimidinyl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetra- I
I 25 hydro-2H-pyran-2-on, I
I E-6S-(2-{5-(2-(2-chlor-4-metHylphenyl)-4-(4-fluor-3-phenyl)- I
I -6-isopropyl)-pyrimidinyl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetra- I
I hydro-2H-pyran-2-on, I
I 30 I
I E-6S-(2-(5-(2-phenyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl)-pyrimi- I
I dinyl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on og I
I E-6S- (2 - (5 - (2-phenyl -4 - (4 -f luor-3-methylphenyl)-6-tert. - I
I 35 butyl)-pyrimidinyl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- I
I -2H-pyran-2-on. I
19 DK 175231 B1
Biologiske afprøvninassvstemer: 1. HMG-COA-Reduktaseaktivitet i enz vinpræparat er.
HMG-COA-reduktaseaktiviteten er blevet målt på opløse-li99j0;tte enzympræparater af levermikrosomer fra rotter, 5 som efter omstilling i dag-nat-rytmen er blevet induceret med cholestyramin ("Cuemid"). Som substrat har tjent (S,R)--14C-HMG-COA, og koncentrationen af NADPH er under inkube-ringen blevet opretholdt af et regenererende system. Fra-skillelsen af 14C-mevalonat fra substratet og andre produkter 10 (f.eks. 14C-HMG) er sket via søjleeluering, idet eluerings-profilen af hver enkelt prøve er blevet målt. Der er set bort fra den stadige medføring af 3H-mevalonat, fordi det ved bestemmelsen drejer sig om en relativ angivelse af hæmningsvirkningen. I en forsøgsrække er i hvert enkelt tilfælde 15 den enzymfrie kontrol, den enzymholdige normalblanding (=100%) og sådanne med præparattilsætninger, slutkoncentra-tion fra 10"5 til 10'9 M, blevet behandlet sammen. Hver enkeltværdi er fremkommet som middelværdi af tre parallel-prøver. Signifikansen af gennemsnitsforskellene mellem præ-20 paratfrie og præparatholdige prøver er blevet bedømt efter t-testen.
Ved den ovenfor beskrevne metode er der for de her omhandlede forbindelser f.eks. målt følgende hæmningsværdier på HMG-COA-reduktasen (IC50/mol/liter betyder den molære 25 koncentration af forbindelsen pr. liter, som er nødvendig til en 50%'s hæmning).
I DK 175231 B1 I
I 20 i
I TABEL I I
I Forb. iflg. 2 R1 R2 R3 A-B IC50/mol/- I
I eks. liter I
I 5 --- I
I 13a CH iC3H7 4-FC6H4 CgH5 (E)-CH=CH 2,9*10-9 I
I 13b CH 4-FC6H4 iC3H7 CgH5 (E)-CH=CH 4,0 ΊΟ'5 I
I 13c CH tC4H9 4-FC6H4 CgHs (E) -CH=CH 1,8Ί0'8 I
I 13d CH iC3H7 4-FCgH4 2,5- (E) -CH=CH 5,0Ί0'9 I
I 10 (CH3)2CgH4 I
I 13e CH iC3H7 4-FCgH4 4-FCgH4 (E) -CH=CH 2,3Ί0-9 I
I 13f N iC3H7 4-FCgH4 CgH5 (E)-CH=CH 3,0-10-9 I
I 13g CH iC3H7 4-FCgH4 iC3H7 (E)-CH=CH 2,5Ί0'9 I
I 13h CH iC3H7 4-FCgH4 tC4Hg (E)-CH=CH 1,2Ί0"9 I
I 15 13i CH iC3H7 4-FCgH4 cCgH1;L (E) -CH=CH 3,7Ί0"9 I
I 13j N iC3H7 4-FCgH4 iC3H7 (E)-CH=CH- 2,5Ί0'9 I
I 13k N iC3H7 4-FCgH4 4-FCgH4 (E) -CH=CH- 0,9Ί0-9 I
I 131 N iC3H7 4-FCgH4 CgHg -CH2-CH2- 3,3-10-9 I
I 13m CH iC3H7 4-FCgH4 4-HOCgH4 (E)-CH=CH- 1,5-10-9 I
I 20 13n CH cC3H5 4-FCgH4 CgHg (E)-CH=CH- 1,0-10-9 I
21 DK 175231 B1 2. Supprimerinq eller inhibering af HMG-CoA-reduktase i cellekulturer af HEP-G2-celler.
Monolag af HEP-G2-celler i lipoproteinfrit næringsmedium er blevet forinkuberet med tilsvarende koncentrationer 5 af prøveforbindelser et bestemt tidsrum {f.eks. 1 time), og efter tilsætning af det mærkede forstadium, f.eks. 14C-na-triumacetat, er inkuberingen blevet fortsat (f.eks. i 3 timer) . Efter tilsætning af en intern standard (-^Η-cholesterol) hydrolyseres en del af cellerne alkalisk. Lipiderne 10 fra de hydrolyserede celler ekstraheres med chloroform/metha-nol. Denne lipidblanding adskilles ved præparativ tyndtlags-chromatografi efter tilsætning af bærer-cholesterol, chole-sterolbåndene isoleres, efter at de er gjort synlige med ioddamp, og den ud fra 14C-forstadiet dannede mængde 14C-15 -cholesterol bestemmes scintigrafisk. I en alikvot del af cellerne bestemmes celleprotein, således at den pr. tidsenhed pr. mg celleprotein dannede mængde 14C-cholesterol kan beregnes. Ved sammenligning af denne værdi med den mængde 14C-cholesterol, som er dannet pr. mg celleprotein og pr.
20 tidsenhed i en på samme måde behandlet, men dog prøvestoffri kultur, fremkommer hæmningsvirkningen af det pågældende prøvepræparat på cholesterolbiosyntesen af HEP-G2-cellekul-turer.
I DK 175231 B1 I
I 22 I
I Afprøvning af substanser for hæmning af chole- I
I sterolbiosyntesen i cellekulturer, I
I konfluent cellekultur (monolag) af HEP-G2-celler I
I 51. Lipoproteinfrit medium (DMEM) I
24 h · I
I 2. Inkubation med prøvepræparater I
I lh I
I 10 — I
I 3. Inkubation med -^C-acetat I
I 3 h I
I 4. Cytolyse I
I 15 I
I 5. DC-adskillelse af reaktions- I
I produktet 14C-cholesterol I
I 20 6. Isolering af 14C-cholesterol I
I 7. Scintillationsmåling ι I
I 25 8. Resultat I
I i nmol 14C-cholesterol/mg celleprotein I
I i sammenligning med opløsningsmiddelkontrol I
I Ved den ovenfor beskrevne metode er der for forbin- I
I 30 delserne ifølge opfindelsen f.eks. målt følgende hæmnings- I
I værdier for cholesterolbiosyntesen (i HEP-G2-celler) (ICgø/- I
mol er den koncentration af forbindelsen, som bevirker en I
I 50%’s hæmning af cholesterolbiosyntesen). I
I 35 TABEL II I
I Forb. iflg. Z R1 R2 R3 A-B IC50/mol/- I
I eks. liter I
11a CH i-C3H7 4-F-CgH4 CgH5 (E)-CH=CH 5 * 10‘9 I
2
I 40 Hb N i-C3H7 4-F-CgH4 CgH5 (E) -CH=CH 5 · ΙΟ'9 I
23 DK 175231 B1
Forbindelserne med den almene formel I eller II udmærker sig ved stærk hæmning af HMG-CoA-reduktase, det hastighedsbestemmende enzym for cholesterolbiosyntesen.
Den ved IC5ø-værdier i området fra 10“7 til 10~® mol 5 pr. liter karakteriserede udstrækning af hæmningen er ved forbindelser med den almene formel I eller II tydeligt højere end ved fra litteraturen kendte, helsyntetiske HMG-CoA-reduk-taseinhibitorer, f.eks. de af G.E. Stokker et al., J. Med.
Chem. 29., 170 (1986), beskrevne.
10 Enzymet HMG-CoA-reduktase er meget udbredt i naturen.
Det katalyserer dannelsen af mevalonsyre ud fra HMG-CoA.
Denne reaktion er et centralt skridt i cholesterolbiosyntesen, jf. J.R. Sabine i CRC Series in Enzyme Biology: 3--hydroxy-3-methylglutary1 Coenzym A Reduktase, CRC Press 15 Inc., Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1).
Høje cholesterolspej1 sættes i forbindelse med en række sygdomme, f.eks. koronar hjertesygdom eller arterio-sclerose. Derfor er sænkningen af forhøjede cholesterolspej1 et terapeutisk mål til forebyggelse og behandling af sådanne 2 0 sygdomme.
Et angrebspunkt dertil ligger i hæmningen eller nedsættelsen af den endogene cholesterolbiosyntese. Hæmningsstoffer for HMG-CoA-reduktase blokerer cholesterolbiosyntesen på et tidligt trin.
25 Forbindelserne med den almene formel I eller II egner sig derfor som hypolipidæmika og til behandling eller pro-phylaxe af arteriosclerotiske forandringer.
Derfor angår opfindelsen tillige farmaceutiske præparater på basis af disse forbindelser samt deres anvendelse 30 som lægemidler, især som hypolipidæmika og til prophylaxe af arteriosclerotiske forandringer.
Anvendelsen af forbindelserne med formlen I eller II som hypolipidæmika eller anti-arteriosclerotika sker i orale doser fra 3-2500 mg, fortrinsvis dog i dosisområdet 10-500 35 mg. Disse dagsdoser kan efter behov også opdeles i 2-4 enkeltdoser eller indgives i retardform. Doseringsskemaet kan
I DK 175231 B1 I
I 24 I
I afhænge af patientens type, alder, vægt, køn og medicinske I
I tilstand. I
I En yderligere cholesterolsænkende virkning kan opnås I
I ved samtidig indgivelse af de her omhandlede forbindelser I
I 5 sammen med galdesyrebindende stoffer, f.eks. anionbytterhar- I
I pikser. Galdesyreudskillelsen fører til en forstærket nysyn- I
I tese og dermed til en forhøjet cholesterolnedbrydning, jf. I
I M.S. Brown, P.T. Koranen og J.C. Goldstein, Science 212, I
I 628 (1981); M.S. Brown, J.C. Goldstein, Spektrum der Wis- I
I 10 senschaft 1985, 1., 96. I
I De her omhandlede forbindelser med formlen I eller II I
I kan komme til anvendelse i form af δ-lactonerne, som frie I
I syrer eller i form af deres fysiologisk uskadelige, uor- I
I ganiske eller organiske salte eller som estere. Syrer og I
I 15 salte eller estere kan komme til anvendelse i form af deres I
I vandige opløsninger eller suspensioner eller opløst eller I
I suspenderet i farmakologisk uskadelige, organiske opløsnings- I
I midler, såsom mono- eller polyvalente alkoholer, f.eks. I
I ethanol, ethylenglycol eller glycerol, i triacetin, i alko- I
I 20 hol-acetaldehyddiacetal-blandinger, olier, f.eks. solsik- I
I keolie eller levertran, ethere, f.eks. diethylenglycoldi- I
I methylether, eller polyethere, f.eks. polyethylenglycol, I
I eller i nærværelse af andre farmakologisk uskadelige polymer- I
I bærestoffer, f.eks. polyvinylpyrrolidon, eller i faste præ- I
I 25 parater. I
I For forbindelserne med formlen I eller II foretrækkes I
I faste, oralt indgivelige præparatformer, som kan indeholde I
I de gængse hjælpestoffer. De fremstilles ifølge gængse meto- I
I der. I
I 30 Som præparater til oral anvendelse egner sig især I
I tabletter, dragéer eller kapsler. En doseringsenhed indehol- I
I der fortrinsvis 10-500 mg aktivt stof. I
I Forbindelserne med formlen III, V, VI og VII er hidtil I
I ukendte og er værdifulde mellemprodukter til fremstillingen I
I 35 af forbindelser med formel I. Opfindelsen angår derfor også I
I disse forbindelser samt fremgangsmåder til deres fremstil- I
25 DK 175231 B1 ling.
Indledende bemærkning: NMR-spektre er, såfremt ikke andet er angivet, blevet målt i CDCI3 med intern standard TMS. Til klassificering af NMR-signaler gælder følgende 5 forkortelser·, s = singlet, brs = bred singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, h = heptet, mc = centreret multiplet, m = multiplet. Smeltepunkter er ukorrigerede. Der gælder følgende substituentforkortelser: i = iso, t = tertiær, c = cyclo.
10
Eksempel 1
Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den almene formel X.
15 Forsøgsforskrift 1 (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, R10 = CH3) 2- (1-Oxoethvl) -3- (4-fluorphenvl) -5-oxohexansvremethvlester (Xa) .
58,1 g (0,50 mol) aceteddikesyremethylester blandes 2 0 med en opløsning af 1,2 g kaliumhydroxid i 12 ml ethanol. Derefter tildryppes en opløsning af 41,0 g (0,25 mol) 4-(4--fluorphenyl)-but-3-en-2-on i 600 ml ether så langsomt, at reaktionsblandingens temperatur ikke overstiger 30°C. Efter henstand i 3 timer ved stuetemperatur fortyndes blandingen 2 5 med 1 liter ether, og den bringes op på en pH-værdi på 5 ved tilsætning af eddikesyre. Den udrystes i rækkefølge med vand og mættet NaHC03-opløsning, tørres over MgS04 og inddampes. Udbytte 50,6 g (72%), smp.: olie.
1-H-NMR: δ/ppm = 0,8-1,0 (m, 6H) , 1,9 (s, 3H) , 2,2-2,9 (m, 30 2H), 3,1-4,1 (m, 7H), 7,0-7,8 (m, 4H).
Eksempel la-li
Forbindelserne Xa-Xi er blevet fremstillet analogt med forsøgsforskrift 1, jf. tabel III.
I 26 DK 175231 B1 I
Η I
^ Λ ^ ~ ε I x x x æ æ --
(N ^ m ro H
cr\ - O Η · - Γ4 CO·'' ''TT
- — - — η ' . ~ ε ε o) ε ' tN ϊ ΟΙ (Μ ϊ - Μ |Ν| I - “ ~ T? ι pi I I PJ I Μ (Ν - 00 VO - 03 σι Η ' ^ νβ Η ΟΙ Ρ- —.
-ε- -ε-· -ε-· · - · κ | es — νο η — <r ρ- οι — -ο· ρ- (Ν D η Ρ I I I I - - νο . <ι ο . ιη υ η - ld - Ε Η
I ε X m X X η f Ξ ίπηηΡ'ΧΧΡίΧ I
CU 01 I f »OII/1 σι I CN σ\ CN ·5· a ' Ν · · 0\ · · .(Ν'·' - ^ιι ε ' ε — ε - — ε ε ---ε ε - ε ρ - <3 — m— X— ο*Χ- — m X X — --3:-13: 0) + λ « nu — m 00 + rt'Tj*+H''r'+rM'''0+M,'^,'+ a B · -. · ^ s - xn - ~ ε - — æ ε ' Σ · π - vo ε ε ηχ^χ— ηχ — p-x— inx - — oo— ή — ri — 2·· li-IlO\ 1,-11-^ Ir-t I ιι- ι ιο.«·ιη p.ido.o ιβ-βοοοιο ιο»Η-η χ cn ·ε·εοο - ε - ' ε ρ * ε · · - «λ · - · χ η η ε ο — η — η ο — η ρ — no - ηρρ·η ΟΝη^«1
-η υ I
Ό
« Λ ϋ ϋ U
> · m 4) CO Ρ1 ·3· ιΐ) ι a Γ») -Η η η ·ςρ-Η Η Η'Η Η
X ω οθο »ο © cooO
Η (#>
I I
JJ σι η ιη ρ- Η jj »0 γ- ρ- co Η >, λ Ό
D
I ιη ιη ιη Η η ο π: η χ χ η η οι χ (Ν ΓΟ
μ tfUUUCJ
I w ο I
I § α % I
Ε-1 f\j “ <Ν Ο )-V —
I ν0 5 I
w Μ) tf) ir> ro / a S X in κ — ro vi> vo vd ^ \d m
Q; Oi U O U POD
I I
X
vd ·^
rf U X
X O vo vo p- n u U X X 1
Pu m U Pu CM I U 1 1 pi ί< -h »)·
I I
P- X P- P-
X vo X X
η O n n
h U Du U U
X -tH rj1 *H ‘rl I
I
I c
-HU
xi ω w rH ro ja u td 0 0)
Fn Ό X X X X
m ·
Ai J-t ω c ro λ u o 27 DK 175231 B1 » ^
U - H VO
0\ * *· E - - N1 .— - —- — i ro — (Ν'- - in a t- a co ia iar- i(micn v- ro -ο· o (N i (N 'CO -ro — - .»co . g - E csa <n E (Ν E -
(\| — U>— - rr — — XO
- vo - ih — ao — ·<τ r. o - a (n e a — σχ a - — E a n a CO in — æ v a a σι ro a q, σι i n· tH u >h i v tp <h ' *r Q. - r-J -σι » E h · - t- - U -c-- £ ' £ - £ - ^ ~ £«£ £'£ ~
•O '-'ro'-^r· w X w m ^ ^ <n ~ X
q; o\ + + .. ri - ^ «f n * 03 + 0\ «· ^* + o; E . ^ -— - (N — Σ ' - * Σ S cH X <ί* X ri X ~ Η x r* ^ Η ϊ ^ Ϊ ^ g·· iH»VO i - Tj* ICO» i CM i Tt* I r- *. CT» r^-— -H VO * CT\ f'- CO »CO -ri a in » g - E - a E m ' E -o E · E » ιΗ Σ O — CO —’ O (N '— ro o — vo ro o— ro ro •H O *rt o
U H
M » rt 4) h <U in Ό o
> ro in in inr~ co H
i q, m η rji (ni m i l« E » (N » 0\ - (N ' 0%
Di cu o rH © tp o p·· o σι <*>
-- (U
.duo π m γιο d r- co m ic
ui X
d Λ Μ T3
O D
Uh in in in in μ o a a a a
Η H fN (Ν (Ν CN
w a υ υ υ u a ω
CQ
<
H
rr a <-> vo f"» On pi u a a a a ro tp vo
ro U CJ U
a vp -η d υ <p Φ Tp rf a a a a
VO VO VO VO
u u ο o a a a a
(N I III
a *· tp >i N· I- i- r~ r- a a a a ro ro ro ro
•H U U U U
a -Η ·Η -Η -H
c •H (U J2 oi
Vl rH (D WH 01 a ο a> a το x x x x -* Vi ω c u> <*h oi a
I 28 DK 175231 B1 I
s
K CM CM - I
vx> - m --— p) . . ^ ^ - E « a m
E Μ Ϊ « - fN
— n — i μ n -- r-
E tn tM - - - <r — U
ffv--m-Urt.~-EE'
- — m-t-EE5CrHCN'-- I
EESGt^r'—r-oi.K
ft —^mi-llHfNNfnn ft > -« Λ · · S . · ^.iiroEH-X-.EHrvoEr·^ *0 - — rrfvt^jj— ii — x
o>h - ----1-3- + I
.. ^ICO—.-CJ.ffi—-.Λνθ—.+
Oi £ w ·ϊ - E-o -S US >æ Σ Σ -hhe·— E-HH — γη t- cm — S--Ol.fMVDrHl-.l- I ΙΛϋ-Οι - ΜϋΟίϋΗϋ in
κ»··*ΕΒ*ε··*ε«Ε'ε« I
ΗΣ <h-—-^νο — εη — ro —
I -η U - I
Η Ό o —Ό .— — m < — < a 1 H - — CQ ·— — 1
> · Ln —- COVIOH
I ft CO Γ0 P-mOOr-l··
W E . Π rH O rH CO
& cn ο o hii-hi +-) (0
JJ
<#> (1)
I
ns I
— V ΓΗ I
jJ jj in >, rtf u VD jc m » >- jj
+j Λ 0) I
mo \
o p a I
+-i ml x m
LD <U
wo e λ m
Η H CM 0 I
H 04 CJ rH I
l-i £ I
ω u I
a u <
H rH
Η η ·* I
o
CO rH
I in 4J 4-> I
H W ro <0 I
η ό ix ti u £ U 11)0) u ϋ 1 ro ro
I pH m I
χ: ,c I
4J JJ
<D 0) \ \ k c c ω ro ro u xx bu ro ro <n i jz jz
rH rH I
u u
I Pi I
u u
£) V
I Η Η I
H rH I
rH (N ^
I *VD JJ JJ -I
HU ns ns 04 u jj jj a) as u u ns m
rH rH I
C Λ jC
-ri ttJ JJ Jj XI CO 0) ai M rH -H —. '—.
p OJ c c ft Ό X nj ns x x <S) <u
Λ Λ I
ο o
rH Η I
0 U
I “ >1 >1 I
M u u I
MS -H ns Ό 29 DK 175231 B1
Eksempel 2
Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den almene formel XV (Z = CH) . jf. F. Rehberg, F. Krohnke,
Liebigs Ann. Chem 717, 91 (1968).
5
Forsøgsforskrift 2 (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, R10 = ch3) 2,6-Dimethvl-4- (4-fluorphenvl) -Pvridin-3-carboxvlsvremethvl-ester.
10 En suspension af 28,0 g (100 mmol) 2-(1-oxoethyl)-3- (4-fluorphenyl)-5-oxohexansyremethylester, 120 g ammonium acetat og 120 g jern(III) chloridhexahydrat i 1000 ml iseddike tilbagesvales under omrøring, indtil der ikke mere tyndtlags-chromatografisk kan påvises et edukt (4 timer). Efter afkø-15 ling filtreres, og den faste remanens vaskes med ethanol og toluen. Efter inddampning af filtratet suspenderes remanensen i vand, bringes ved tilsætning af fast natriumhydrogencar-bonat op på en pH-værdi på 8-9 og ekstraheres flere gange med ether. De forenede ekstrakter vaskes med mættet kogsalt-20 opløsning, tørres over MgS04 og inddampes. En søjlechromato-grafisk rensning af råproduktet (kiselgel, cyclohexan/ethyl-acetat 2/1) giver 23,6 g (91%) XVa i form af hvide krystaller, smp. 89-90°C.
1H-NMR (CDClg; 60 MHz):·-δ = 2,60 (s,6H), 3,66 (s,3H), 6,95-25 -7,50 (m,5H) ppm.
MS: m/e = 259 (M+).
Eksempel 2a-2i
Forbindelserne XVa-XVj fremstilles analogt med for-30 søgsforskrift 2, jf. tabel IV.
I 30 DK 175231 B1 I
I I
* - > * i — — — Ό . - - T! rn ~ to s · x i n - n tr- - s · Η — ΓΟ (N K'-'S ' H Is n 'OK Ot *!· · 00 rrf^CO T»1 — · l
· N - *J< ' M 'Ml - II CM - ' X N O
H to X · Mr-- HE H rH Pj - 6 Η η Ϊ .
Η · p- £ p· - ij· — · η P· - Μ II · -— - P· 'll CO ' JS '{Oli ^ — ~ · ~ Pj ~ - te — — ' S ' - Ϊ in EM-' E'' E —- ' S'-'
M — JC Γ» ' t£> X M O1 —· Μ Μ E > — Ί1 ί S
E ' E — ' r« ''O ' — E ' ' m E ' ' — IN
Οι N to N 1 N —. H N 00 N PI . Οι « N [Ί a emxh se· so· xm·' x n n \ il r~ * ' r» « r- η E r-'E — f · -ίλ E - >--E —·
o ii n m ii r- il » *-" ii — 33 11 '— w E 11 — m 11 E
«) +inEo\' + bEh)+ " X ' Γ' ' ' ' + ' E IN+ ' ' r· + ' tD - IN + '«)'.+ ae i-i 11 tr 2 OP- ' Σ IJ -PI ϊ .Σ jj · — er — S - 2 '^K-'S- -110- -Iha'- -N ni co —· —- n E X '—
X ·· Μ i—l 1-31 Olies E-'l XMCO
I H ' ' H · H PI ' O Ol O 'O '03 rH P- N O tO Η P- ' PI ' CN
S Μ ' ό ® ' μ o 'Λ'^< -«-Er' ' ii E E ' r· ' il o 'Em
η ς h — m h —- p- — n H^nr-coM h 13 w m I
I -HU I
Ό o
W ' XI X5 U U T U
>·υ-ιϋοαιιοα)·<ΓΓ'Γ-ιιΐ) I a P“ -ri ΙΛ -ri tD -rH in 1 vo -η
<4H E · rH ' ' rH · ·Η - rs ' rH
X en o o o o o o o r- o o
I I
I I
hj p· m in co h 4-i co p- 00 co σι >1
1-3 I
D
H in 1/1 m lo I
·> o x M 'X X S
H <n x ni ni ni
EU U U O U
I g s I
Is- I
Η ~ I
Μ I
O E
Sru α o-a “ ‘i, \__ tn tn m in
O /:—^ -r, m EE E tn E
g _// \\_7J, ME U> to <45 'to U\_/Cra u U U U rs u
I Q' I
I I
E
*j* o ^ E X O s to p- to m to
U X O X O
a n o a η 1 o i 1 E -71 -H -7> r}> ·!·
I M· I
I E I
r* to σι η- r· I
X U X X X
M [Li Μ M
HU I U U U
E -H -r 4J -H -ri
I
I c •HH)
XI M
Ih rH rn Xl U Ό <U
OOI> >>> >
ΕΌΧ XXX X
ω - I
x ^ W G M xi U T3 <u 3i DK 175231 B1
. S U> - rd O VO
T3 - - O~ ..to ...
— Nr- x n ro — n-.r· ae i — ae --ae i ae > ae > # r o E ro m o p ro ro o hho - h . n ... cd ti ... ...
h p> p - hup — . p> — hep η E p ε Hacm>ae — ~ er . ja . *-» er in - - ' '*
_ ~ „ _ . . —- O ~ fN
ae ae m a h a u — ε a - a a x * x *
η n ro n-πε Ε h — ro ro m m ro ro in E
B ...co .ro . — CO« .i.. .i.~—
Qj NntOl N N d <T tfl NlTtNU N ^ N
α æaeo a « a m . - a · κ ε x - x «-< \ii p . p ' —- pep» E - p —> r rt r- ^ r·' <n r — «ο μ .—. n oo ae ii a i: p· “ i a h n « n æ a tu K ia + >a n *a ao+ ►o.i-aro^- ra-ia + ·· X . 10 . - -f- .Η'' iT H . + ' .—. . ' + κ ε u - σ ~ ς χ - σ ~ - * p s x a o’ p s x b o* s ε ^ n — a ~ — n — a hn — - — — o — a ~—
g.. aC P S Η I B ' cd rd CO
i Hpri'H f—i p Η ' oi p — ir O'H^.01 h . n ' ir Ε οι -π . g æ -li - cd . il S ί - E S to ' S - S o η ε ri p) ir — m η Π fl1 - o p) ro m ri'-irnn h " ir “ u1 η υ Ό o ir
Id H
iy. υ<-*Ό υ υ Ό >. coim no vet ¢) in ω <h ip, tn η p co -η p -a in -h
Mjg . rd . -r-1 - rd .rHCO
KM OrlO OOOOOO
X
IS
4J
Λ> <U
υ . <0 ω pi X CO. σι rl lO 1r id
up CO 00 01 CO X
£ ΰ
u S C
S x
“ in in in in in <U
tj <=> a axx ax
Sri ro m cm ro no 0
,° K U UUU U -H
T U
id . 0 £ u a „ 1 3 a h m
S Ml P 01 H
H ο a x a in x
tn n ir mj a <S
η I U O U 10 -u K ir -h x u u <u 10
rH
N
JS
4J
Q) rf rf \ X X X X X c 1^0 VD VO VD VO to ο u u u u x
Ci4 ti* ti« £u Pu (1> (N 1 ill \ Si X r? *r ΤΓ 0
rH
u >1
CJ
X
rH rH
rH " “
p- Γ- C** Γ*"* rH H
a b a a a
CO CO CO CO Ml X X
rd U O U U U IS IS
K "H *rl *H -rd U XX
<U (U
U U
IS IS
rd rd i tn as
C XX
•H (U XX
jq tn m <L·
Xrix 01 X ·Η -Γ0 P.'P
0«J> > > > > nc ΚΌΧ X X X X 35 X o 0) U)
X X
0 0
rH rH
υ υ tn >1
X >d U O
WC1« 01 X -H -ro 10Ό
I DK 175231 B1 I
I 32 I
I Eksempel 3 I
I Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den I
I almene formel XIV. I
I 5 Forsøgs forskrift 3 (R1 = iC3H7, R2 = 4-FCgH4, R3 = CgH5, I
I R10 = C2H5) I
I 1 4 -Dihvdro-4 - (4 - f luorphenvl) -2- (1-methvlethvl) -6-phenvl- I
I ' pvrimidin-3-carboxvlsvreethvlester. I
I Rute A I
I 10 98,6 g (0,62 mol) 4-methyl-3-oxopentansyremethylester I
I (svarende til den almene formel IX, skema 1) opløses i 400 I
I ml toluen og blandes med 77,0 g 4-fluorbenzaldehyd (XIa) , I
I 6,8 g piperazin samt 7,3 g capronsyre. Reaktionsblandingen I
I koges med vandudskiller under tilbagesvaling, indtil der I
I 15 ikke mere dannes noget reaktionsvand (24 timer), hvorefter I
I den udrystes 3 gange med mættet natriumhydrogencarbonatop- I
I løsning, 3 gange med 5%'s eddikesyre og 1 gang med vand. I
I Efter tørring over magnesiumsulfat inddampes den organiske I
I fase. Tilbage bliver 150 g (ca. 0,58 mol) råt Xlla, som I
I 20 opløses i 1700 ml toluen og i rækkefølge blandes med 102,2 I
I g (0,85 mol) benzamidin-HCl-H20 (Xllla) og 90,7 g (0,94 I
I mol) kaliumacetat. Denne blanding koges med vandudskiller I
I under tilbagesvaling, indtil reaktionsvanddannelsen er af- I
I sluttet (24 timer), vaskes derefter med natriumhydrogen- I
I 25 carbonatopløsning, 5%'s eddikesyre og vand, tørres over I
I magnesiumsulfat og inddampes. I
I Det fremkomne råprodukt (78 g) filtreres over kiselgel I
I (løbemiddel cyclohexan/ethylacetat 4/1). Udbytte 72,6 g I
I (63%) XIV som en gul olie. I
I 30 Rf-værdi (cyclohexan/ethylacetat 2/1):0,31. ~ I
I 1H-NMR: a/ppm = 1,2 (t,J=7Hz,3H), 1,3 (d,J=7Hz,6H), I
I 4,0-4,5 (m,3H), 5,8 (s,IH), 7,0-7,9 (m,10H). I
33 DK 175231 B1
Rute B
98,6 g (0,62 mol) 4-methyl-3-oxopentansyreethylester (IXa), 77,0 g (0,62 mol) 4-fluorbenzaldehyd (Xla), 102 g (0,85 mol) benzamidin-H20-HCl (XII la) og 90,7 g (0,94 mol) 5 kaliumacetat opløses i 1500 ml toluen og tilbagesvales i 24 timer med vandudskiller. Oparbejdning og rensning som beskrevet under rute A giver XIVo som en gul olie. Udbytte 110 g (55%).
Rf-værdi: se rute A, 10 1H-NMR: se rute A.
Eksempel 3b-3h
Forbindelserne XIVa og XlVb fremstilles analogt med forsøgsforskrift 3, jf. tabel V.
15
I 34 DK 175231 B1 I
I I
a
^ II
<o <u — — --^++ I α E Σ Σ
I CO ^ I
x cn γν co h 2 n m I -H (J | Ό O C-
H rH
«-UHU
> σι i σ\ <υ a r> tn n -h £ - h ^ i—i
oi w o <h o O
éP
I a) Il J-> Ό5 o -U Ν' 00
v I
u I
I in ld I
o X X
> ? H CN CN
I « O O I
I Εα I
I § M I
I
I 2 ~ I
I a 1 x I
<\J \-rvi r~ lO
I O / λ rn X U I
o —v cc m Dl,
V J 00 U
I _ ?-5 Di -H tj<
Zr I
I ·7> -tf I
x x I
I UV I
(Nil
Bi Ν'
I f~ r- I
xx I
mm
<i u O
I Di ·Η Ή H
I I
-H 0) Λ to (0 J3 k H > >
0 01 M H
Ό X X
to · I
I ^ M
ω C (8 Λ 35 DK 175231 B1
Eksempel 4
Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den almene formel XV (Z=N).
5 Forsøgsforskrif t 4 (R1 = 1C3H7, R2 = 4-FCgH4, R3 = CgH5, R10 = c2h5^ 4-(4-Fluorphenvl)-2-(1-methvlethvl)-6-phenvlpvrimidin-3--carboxvlsvreethvlester (XV).
24,2 g (66,0 mmol) 1,4-dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2-10 -(1-methylethyl)-6-phenylpyrimidin-3-carboxylsyreethylester (XIV fra eksempel 3a) opløses i 300 ml toluen, blandes med . 18,0 g (790 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzoquinon (= DDQ) og opvarmes under omrøring til 50°C.
Efter 3 timers forløb fjernes opløsningsmidlet i 15 vakuum, og remanensen ekstraheres flere gange med en 4:1--blanding af cyclohexan og ethylacetat. De organiske ekstrakter inddampes igen. Rensningen af remanensen sker ved filtrering over kiselgel (cyclohexan/ethylacetat 4/1) . Udbytte 19,95 g (82%) XVo som hvide krystaller, 20 Rf-værdi (cyclohexan/ethylacetat 4/1) 0,73, smp. 105°C.
1H-NMR: -5/ppm = 1,1 (t,J=7Hz,3H), 1,4 (d,J=7Hz,6H), 3,2 (h, J=7Hz,IH), 4,2 (q, J=7Hz,2H), 7,0-8,0 (m,7H), 8,5-8,8 (m,2H).
Eksempel 4a-4b 25 Forbindelserne XVa og XVb fremstilles analogt med forsøgsforskrift 4, jf. tabel VI.
I 36 DK 175231 B1 I
I x I
rr
I « - E I
io X
' IN
ό - σ>
" X
I ---1-- I in i (N (V o
I ε Η n r- I
α α - - - ^ ii --— <o x x x o) η io in — — --^---++ αεϋ22'55 '1
I l H fl1 IN O 10 I
x w - --mm HSHr-i^nn
I -HU I
Ό o
W U V
> · t- <u co <υ r-t I o. CO -H LD -H ·· 14-1 g r—I - ιΗ O)
X ω o O o O
iJ
I 1~> <#> o>
I
in <0
O) rH
u σ< ιο >.
x r«· ιο X
>. u XI u τs
Id c m
I
in m il
*7 o x X X
μ h in in 0 > u X U U Ή
I ω M £ I
I § υ I
I * 2¾ H I
Cc ^ "3> I
nj \_^ X
O / ~ \ m r- io I <-> “V /)“ 0: X U v \\ // ro X tfl __ /--g ro u x η- X -H rr O) Π)
r*H H
I >< m I χ a> ^ Τ'-, X X c io io ro
U U X
X ti! 0)
IN I I X
X Ό· q« 0 I ^ υ I >1 I o x I i
I r- r> σ> I
XX
ro ro .h H U U 0
X -Η -H C
«O
I x I x tu
E
C \ -H 4) c
X at ID
W x nj X X
0 0) > > o
X Ό « X (U
I ε
I
o I
rH
I x u
01 · -H
X H Q
ω c ro x m 37 DK 175231 B1
Eksempel 5
Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den almene formel XVI
5 Forsøqsforskrift 5 (R1 = CH3 , = 4-FCgH4, R^ = CH3, Z = CH) 2.6-Dimethvl-4 -(4-fluorphenvl)-pvridin-3-vi-methanol (XVI) .
En opløsning af 7,8 g (30,1 mmol) 2,6-dimethyl-4-(4- i -fluorphenyl)-pyridin-3-carboxylsyremethylester (XV) i 40 10 ml tetrahydrofuran blandes under fugtighedsudelukkelse dråbevis med 30 ml (30 mmol) af en 1,0 M opløsning af lithium-aluminiumhydrid i tetrahydrofuran. Efter 1,5 timers efter- | omrøring hældes blandingen ud i vand, ekstraheres flere gange med ether, vaskes med vand, tørres over MgS04 og ind-15 dampes. Det tilbageblivende, rå XVIa vaskes med en l:l-blan-ding af cyclohexan og ethylacetat. Udbytte 5,6 g (93%), smp. 124°C.
XH-NMR (CDCI3; 60 MHz) δ = 2,0 (s,IH); 2,5 (s, 3H) , 2,7 (S,3H), 4,6 (s,2H), 6,9 (s,IH), 7,0-7,5 (m,4H) ppm.
20 MS: m/e = 231 (M+).
Eksempel 5a-5k
Forbindelserne XVIa-XVIk fremstilles analogt med forsøgsforskrift 5, jf. tabel VII.
i !
I 38 DK 175231 B1 I
I * - - - a I
- „ a u s n NXSO Η M · B CO Η H £} ~ ta r- - - - m a - m — cm —
II E N £ -—- H — I
in ^ - h K - KO in - 33 ro io r- - [" fN > -MIN' -^- HIO Η II « '-ri HS'H H-rr ' - >-3 - cn - t- <n - m - *. r- - - co —· co -il — co .— .—. Æ 1 —1-3 — - — a o · x — o io - a - r- - a — a o in ·» ιο » vox:»— ιο a η — E - . r- a - m r- if a - — -c a - n - a Q. N _» OJ N - a n æ n - n co a a - - a m - -- a « > · a o) a -
H n r~ — E r- — .— — E — r- - .—. E — r- — r- E — I
io ti - ac ^— n - a a a — anna— an n—a Q) b— <N — (N+03 + bm + 13^13 + ·· ^ -a - in + - a - + * 10 · + · . .o ·+ ---10+ .
BE aHtn-SOHtnSM-— ΣΌ— tn-— SOr»Æ-S
f— -—®— — - — — — r- a — —a — a — — — r- — ta i to i in Him -i i <τ M in ο η Μ Γ- <n ho -® h . in 0 -it h — ® 0 0 BW -J3--m -j3-cm --Em · b > -Em - a -- in Η Σ h — h co n h — if ro h c-—m h — n c- — co HHmr-m - Ό U in
Mo r-
Hi - Λ Λ Λ Λ η Λ > ro 0 0 0) \o 1 co 1)
iCUrovocNr-ui-HtM
Ή E - Γ~ - in Ή Γ- rH I
« W OHOHOOO Η Ο o
<*> I
ro B
tu a I
jj σι σι co ro 10 σ\ u io r-εοσι U co
>n IN I
X) — Ό ro D a u
in in in 1 I
h h a a a m
H m a 101010 - I
> K O U UU 0»
I a I
H f\j
a _ oc I
I < 5 \—M j? I
I ν~\ vs ^ I
/ ir *r U if
_ }—e a a 0 a I
-,. vor-ioro 10 “ oaua u
Co CO [o U tO
(N U
K H -H H H
I "3·
I r- 10 σι t- r~ I
a u a a a I
co to η η ro
H U I 0 U CJ
a -H -3· U -rl -rt
a a a a a I
NU OUO u I 1
I in I
X μ
ω c m xi α η a) I
c -HO) Λ W (0 i3 υ Ό 0)
Mhhhhh h 0 (u > > > > > to τ> x x x x x a
II
39 DK 175231 B1 ' 1-3
m CO ' N II
μ - T3 x - n rr — η h m cn-o — - >ii> — X - > — Ti CO ΙΌ Γ- — r- —
VO — X ' ' τί X
- X r- ri -i m > o< > tt Η H - ’ - i—1'-^' - £ - X Vfl ro X g > N —* —'Hin - (S — >—». X X »· τ» » , «. «, χ r- m · looin — x — in vø vo ii - - 1—' S io x — - B ' b t> ϊ N '(N 'ΗΓ-
Q. N'IOJ I in r, ' N'IOI
α a i o ·. r- « x ro XO'H
\ || I"' — - B '—- II Η H ' -—- t ‘ ' io ii r- — X id ' xn r~ 0) lo ID + 'NU3 + lO 1» - rs \ » » » ro + - ~ X ' + ' — ' +
χ B Ό ro — - £ » Ϊ r i ~ S Ό Η X — S
S — X co —- -115 II X— — H X —-
g.. »oli 'i-O'in · - H
i .— - o o η n - - · æ ro~"N'H
K in 'XW'iT -XXX e <o 'Xxæo Η Σ HH — 00 ro ΗΓ- — H — <M H Ol t- — ro
-H
Ό U i0 μ o i- W * Λ η Λ Ό > - Ol 10 10 0) i a ^ . m ro ή ή E r- - o * h
m in oh oo\oO
otP
<u 4J (N H in jj oo σι tn >, Λ — Ό 4-1 D T*
ni X
0) vo r- oi
JJ U X X
μ Dl. ro 'S«
O ro i O U
<U X Tj· *H V
H
H
>
X
ω τι< m xxx
< Ό 10 VO
H U U U
tb tb tb (SI I '
X TJ< Ti TT
r- t- r-
X X X
ro ro ro
H U O U
X -Η -Η -H
X XX
NU U U
C
-H <U
X in ή σι x μ Η Η Η Η ο Ο) > > - > X Ό X X X 1 Α4 1-1 ω c n-i οι χ:
I 4 0 DK 175231 B1 I
I
I
in i -o H m * ^ «-*
« c- X X
σ> fN rH
I fS ^ £ 0Ϊ I
x — —
· - <N
«-* - m VC
X CO
B Η CD H
Q« rH H
0* - U> o *—. ti ε - - .
»O — <* co x
(D — CN
.. .
c* ε - ~ ~ s « s s m ® x ^ $3 ·· i H oo
O » *· H VØ O
X CA * £ £ <x> ~ H2 rri »m
I I
τι υ n H o oo
tt - H Si XI
> · Λ i r' οι o h > Q< ·>Τ H M« -H Γ* ·· ΧΊΕ ' CO ~ rH - l" CTl ΟέΏΟΗΟΟΟΗ
rH I
o
I
I £ I
JJ
— 0) <u JJ JJ 00 H CO g ro jj r~ co io
ω N C
JJ X) ro s-ι TJ jz OD <* jj i
>u X <D
—' r* iø E
m s u u h X m (¾ 0
μ n id U rH
> « u -h ro> x:
I I
I I
Η I
r? X X X rp vo vo vo o o u aj . U* tx* ti* ro
Η (N i i i 4J
oi n* ^ <u I
u
I
i—i I
n x: u
v I
iH C
h r~ r- nj
X X X X I
iø m n (U
· H U U U J3 . I
ex υ -π -η o I
rH I
I
I >r I
I o
Η Η I
H ·· o
H HH
I JJ XJ I
x ro ta n u z s jj jj Φ oj υ o (Bro
I rH Η I
>r >,
C Λ Λ I
-H dl JJ JJ I
XI W -H -r-ι Ji (U <u I
,0 « > > > c c I
brOxxxroro I
x κ I
v a>
Λ Λ I
o o I
I H rH I
au I ,· >T >,
Λ! M CJ U I
ωΠ-Η·ηΛ:(ΒΤ3 I
41 DK 175231 B1
Eksempel 6
Almen forskrift til fremstilling a £ forbindelser med den almene formel XVII
5 Forsøgsforskrift 6 (R1 = CH3, = 4-FC5H4, R·^ = CH3, Z = j CH, X-Br) -|
2,6-Dimethvl-4-(4-fluorphenvl)-pvridin-3-vi)-methvlenbromid (XVII) I
En opløsning af 6,4 g (27,7 mmol) 2,6-dimethyl-4-(4- !
10 -fluorphenyl)-pyridin-3-yl-methanol (XVI) i en opløsnings- I
middelblanding af 50 ml toluen og 25 ml dichlormethan blandes j dråbevis med 5,3 ml (54,4 mmol) phosphortribromid og omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Blandingen hældes ud i en mættet NaHCC>3-opløsning og udrystes flere gange med ether. De for-15 enede organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over MgS04 og inddampes. Tilbage bliver 6,4 g (79%) XVIIa, som kan videreomsættes uden rensning, smp. 86-87°C.
!h-NMR (CDCI3; 60 MH2): δ = 2,5 (s,3H), 2,7 (s,3H), 4,4 (s,2H), 6,9 (s,IH), 7,0-7,5 (m,4H) ppm.
20 MS: m/e = 295,293 (M+).
Eksempel 6a-6m
Forbindelserne XVIIa-XVIIm fremstilles analogt med forsøgsforskrift 6, jf. tabel VIII.
42 DK 175231 B1 I
- X I
— x — e m ' s (ί *- « <n x - x (N - - — Mg — lo -Co in— χ eo vo — m —
.mi . x ni· - ω · in I
M'-'O M(N -O M'-'VO (N.(N
CQ M « -rrco .π ^ oo . oi r- - m
S ΐ « X — (N. X M O X— · I
10 — VO VO X — . — — vo . — — vo X Tf — — g ..X . > o x tr x X ..r-XX ' m . x x ft N — CD — N Tf H + 00 + N — CN + N - Tf (J) + ft X X - + X '+ ..+ X X - ~ + X w - + ιι r- η E Σ r-.gs — g S r- π — E Σ ('—-ΕΣ lo ii . — — tt — — x — — ιι.χ'^'^ π ----
<D o Μ βχ (Λ O N IN ^ Tf X
—. . X NO · Μ . Η ίΝ U .10-00 -Χ.ΓΊΝΟ . . Η ΙΛ CN
X g Ό -— οο ό . - cd in. — on ό r- tn - σ> X μ - - η Σ —ιιο-Χμ -Næn — r- X η — ιι αο μ — ν η- 2 ·· »"3 > CN - Χι- Ι(Ν- *-) ι. .χι.
ι η - © - in f γ- © νο Tf ο -ο in . m η β μ — γ~ σι Tf Χ(Λ - X - g οο -ιι.οο . - Ε ο - X - - σ> - X ιι - η η Σ η — (^ — η ri b ΐ' η ·—ι r~ ·— η — ^ co η η μ Hi vo Tf Ό υ m tri ο ο
«'X X U UHU
> ίο α> (Ν Tfumioo) I ft 00 -iri C" CN 00 -tri O' Μ 00 vri
Uri g - rri (N . Η - O - rri
OZ ID O O OH O O O H O O
<#> I
Μ I
0) X
X M ONrOOO VO H
x r- vo oo r- U r- >ι η» X —
X M
D X
U
in tn in in I
LJ X X X X m M VO VO VO VO -
£ XUOOOfN
x I
{2 ru I
‘9 o * „ I
V_y/ VL. α Tf Tf VO Tf H
\ _ Γ x x u x >—Z vo t-~ vo O vo
U X U n O
lu m bi X fe* H
cn i U i U i X Ν' -H Tf Tf Tf
Tf
ίϋ H
r-- vs θ'» r- r- I
X O X X X
M fei Tf Μ M
HU I U U U
X -H Tf X -Η -H
X X X X X I
« u u u o u
H
C
•w4)m x ux) a>
X (Π M H H Η H
tri Η Η HHH H
Od) > > > > >
feriOX XIXX X
10 I
X tri « S to x u Ό ω 43 DK 175231 B1
3C
X X V - N m — n “ '— n a . - - a - — r- - e w — <x> νο— ν — a
- a i -sc - ii a η Τι X
UNO n<N h 13 h - h vo . - - . . οι Ό - - -moo -M - jC N '— — Nr- . — __—- — — a a 1 χ - B x r- on m t~- o vo in — vo vo — vo h ii - — — -ii- B --a --a · ·ΐιιι ϊ ϊ η^γ-
Qj N ·ί Γ — N vr σι ~ ton - *>· + - — a a-+x-+xjc-- + - x - + <- n r- - E Σ Γ--Ε2 r- - — — £ Σ — " ~ s •O ii — — — ii — — — ll — a—'" X SC" si lo a i-j a b I in in O' in cn
.. -v^ s d 10 * ON - rl VO O1 -VO - - VO O - - ' CO
01 B T3 - - — ον Ό - - co Ό - <n to - in Μ m M vo s - n i- a n — Neon — n — r~ n -— — n 2 ·· aim- a·- a - > -
l H t~- O - tH <f I- H VO nr- — 1/1 O (N n — 'TUI
a CO -ii - Eo -ii-oo - II a - - in -a-vo η ε η X r- — -t h T> γ- m h *3 h q· r- ro h vo nt m
•H
Ό u n
!-l ο H
« - X) Η XI T3 IU
> r- i n in r- <0 iQj 00 Η Γ' NT ON CD -Η
l*d £ . H -n - H -rH
aw O H OH O CD OO
t#>
— IU
U 4J ΟΝ -T VO O
to i) co co oo σ» 01 >i
•u XI
U Ό 0 D + ή a — VO f- O'
,. U in B X
” fcBn 'T
□ n i vo υ U
5 a # α ή +> x ω
Ό· 'T Ί> 'T
a x x x VO vo VO vo u u u o
U, ta lu X
<N i i t i a τ 'T q* <· r- r~ r-~ r- a x x x η η n <n
HU U U U
a ή *h -h '*-1 x a a u n u z u c
-H 4) <+t D> X -H
SX Μ Η Η V—V M
It rl Μ Η Η H
0 <D > > > >
fc. Ό X X X X
·
Λ M
ω α ή σι x -h
I 44 DK 175231 B1 I
I I
I H U1 - I
- - Λ U Γ- — - fl ro m X E - ’ X fl in'-· C — ω X fl Ί* · . I Ϊ ' M fl « r- 01 rvH<N Ό - fl Η X — - - - — 0) fl h m r- B — fl - - tn — o fl - u · ' æ fl χε^·— — <N-*r- fl ¢- ~ xa·- h·^ fl £ -X rH CN CO X Π1 X fl ft ΝΓ--^ΙΛ~ 1-1-1+»^ fl ft X-X-+-01O+—-- fl
^.«r-NrtESe— -SX— H— — B
*o il-·--— oo — « a w s x oib-toin-ro+H· fl -· X\0<nm--\j*T3'O+ +· fl
Oi £ Ό X r- - co J3-S S ' fl S —σ il r·- m ro X h1— eo —* — fl S"i-i^3i-i-r--Lni fl I U - - (Λ H Γ0 r- - CO Γ0 Π< O O -31 χ<η -εχ-<Λ~ΧΕοο---ΐΛ o fl η Σ H-'-iin HH-if Hnhn fl ti u fl | i-ι o fl fl « - cd ω u λ £) fl B ^·σ\αΐΓΛσ\ΓΓ|<ΐ)ιη<υΗ fl B I ft CO in I CO -n CO -ri fl
Itl £ *3* Γ0 - rH » rH fl fl a w o ® οσ\ o o o O fl
B aj B
fl <0 fl
B u B
fl <#> ai fl I fl fl os fl I 01 r—I fl fl AJ CO Γ0 rH rH >1 fl fl aj co σι co r- X fl fl N AJ fl
fl x οι I
fl TT V fl
I g 5 I
fl i h r- r- X fl tj xinxxai fl fln u> χ n ro x fl fl iHnU co U CJ 0 fl flciXUO‘H-Hi-1 fl fl fl M >* m
I M U I
I M u I
I ^ h I
fl X 1-1 I
B rvi <r -i H* Π· ·· o fl rn XXXXNH fl fl 3 co co co cp fl
Ha U Cl U CJ -U AJ fl fl ~ Eu ftbEblSiO fl fl ru ι ι ι i AJ AJ fl fl Χο'ΦΦφΟΙΟΙ fl fl υ u fl I mm fl I rH ί—ί fl N >- fl fl xx fl fl AJ 4-1 fl fl 01 01 fl fl ^ ^ fl fl H C C fl fl r-Hr-r- ro« fl fl X X X X X X fl fl rovonmaioi - fl fl r-ι u U C) U X X fl fl X -η υ -H -H O 0 fl fl —I rH fl fl u u fl fl >1 >1 fl fl ci u fl fl x oi fl fl rH rH fl
fl rH (Π I
fl Al iH fl fl XX π) O fl fl Kl Cl CJ X X AJ G fl fl 01 IC fl fl υ x fl fl Λ AJ fl fl rH 01 fl fl n ε fl fl c x ^ fl fl -ΗΙ11-ΓΊ Λί rH £ AJ C fl fl X tn Μ ΗΗΜ01Π3 fl fl W-HVH MtHIH'-.X fl fl 0 01 > > > > C AJ fl fl tu Ό X X X X <0 01 fl
I x ε I
fl 0) iH fl fl X o fl
fl O rH I
fl rH X fl fl CJ CJ fl fl CO >r -H fl fl X in Cl Q fl fl W G ·η X rH £ <0 Ό fl 45 DK 175231 B1
Eksempel 7
Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den almene formel III.
5 Forsøgsforskrif t 7 (R1 = CH3) , R^ = 4-FCgH4, R-* = CH3, Z = CH, X = Br) 2.6-Dimethyl-4 - (4-f luorphenvl) -pvridin-3-vl) -methvltriphenyl-phosphoniumbromid (III) .
En opløsning af 6,4 g {22,5 mmol) 2,6-dimethyl-4-(4-10 fluorphenyl)-pyridin-3-yl)-methylenbromid (XVII) og 6,2 g (23 mmol) triphenylphosphan i 200 ml toluen tilbagesvales i 5 timer under DC-kontrol. Ved afkøling af reaktionsopløsningen udfælder det dannede phosphoniumsalt i form af hvide krystaller. Disse frasuges, vaskes med ether og tørres i 15 vakuum. Udbyttet af III andrager 11,2 g (89%), smp. 218--220 °C.
1H-NMR (CDCl3; 60 MHz): δ = 2,3 (d, J=2Hz,3H), 2,5 (d,J=3Hz,-3H), 6,5 (d,J=16Hz,2H), 6,8-7,9 (m,20H) ppm.
MS: 476 (M+ kation).
20
Eksempel 7a-7m
Forbindelserne Illa-IIIm fremstilles analogt med forsøgsforskrift 7., jf. tabel IX.
I 46 DK 175231 B1 I
U B <N I
o a o
H - rr —k 00'* I
co H EC n cg ro ^ ' I
Il in oo EC — I
· b n · ffl « - ro a I
. i vo „ - tN| I
aCTJE— Xtdo « od ^ Em.«« I
vo —-'-'CV0'-*C--CV0 — n a C I
ε - 0 · t" 0 in 0 '3Ci/i0 I
a N 10 (N Ή N <N Ή |£ Ή N Ol ti Μ ·Η
tt X-«4J33''-U-CN4J3;-H'iJ I
'v.n r'i/icoiflt-'in-^ra — - <B m ιι E ns I
Ό IliJillKJiKN^II^-'Ji I
<ι>*γ)'®ιγ).γμ σν a · a - - I
^ + .~ΌΝ+ I
Pi ε Ό a vo Σ OECN ε Μ Η a Σ Ό a— -S I
Σ -Η w WHS'W ''lll/l- wh æ~ I
»·· - -TJ1 — Ι-5Γ·» .«1
i ο υ ® σν u ,-ι a vo o -- o o u in co a I
a ω ·Εϊ«ι -ΕϋΐΛΐιι .uge
τ-Ι Σ H '—W in O — lj Π III ri ^ — in i—I— U) U) in I
I
xi u I
VI o I
« Λ U X3 Λ I
r* VD in 00 UV I
ittOOlN^fOOO'T I
Ή 6 -111 . 111 .11) . Is I
Oi 01 OCN O CN OfN O ON I
I
I I
JJ co in i-ι in I
jj vo f- c- σν
>. I
X) I
Ό I
D I
in in in in I
x a se æ æ I
[J mvovo vcio
~ aouuu I
J I
ω t. I
g ¢.¾ I
S -C <3· I
I S- ^—ini a I
*· o. / \ r> ω ^-( V- cr v tj< u
V-_/ a a ο I
— /—*- vo r* mm
cs υ a u a I
b m b U I
(M i u i i I
a -Η T}1 "β·
T I
a σι . I
H vo a t-~
a · u * a I
m b U ro I
ι-f U U I
Pi -H tji 4J -Η I
I a a a a I
tsi u u u u I
μ μ μ μ I
x m a m a I
Η I
c I
-H D)
a ra in a u a I
Μήμμμμ
0 <U Μ Η Μ H
b Ό Μ Μ Μ M
I CD ' I
I i V I
ω c m „q ο ό I
47 DK 175231 B1
M - EC O S Μ Μ N
. N n - * - * ~ mk- <>> m h m 10 s c- W ' I r-l o
. II a «00 .«IN
~ Π Ί1 · *— ' 1 — - ^ ' x . ,-ι _ pc τι o —. — K<N-e~
10 Jj II £ C 10 ~ « C C vø Ό “ C
E « — T) <Λ O « t- O O -«'"O
ft N - Μ -Η N ΙΛ -ri -ri N r— θ' Ή ft KfflTi'jj pc - - j-> -u χ x m· - .u ««,.11 I- « — E KJ Mil m flJ C- 10 « (- ΠΙ xo II η " Λ il S.* Λ ||«ΙΛΙΑ! αι ι-jo i-3«(n ·η n t- ·· -^ « - - 0\ + «r««+ + .pc«« + K c T3 — m « Σ USD Σ S Ό Γ' ~ Ό Σ s — a t- — —hk.'- — --113: — g; .. vo-l · Λ P) M «
I æ- — OM· O U Η X M· t- <J> « - —. M
KM . B x . 01 « E II M· CO «3 -TJEKro HS o —· h i- in h — ip in m iin o — — ni m -ri T>
T) o Μ* M
U o !- λ «>
K - Λ Λ co υ m Λ "O
> ιο m1 o\ cm i m G
ift o o o i uim o o <3 lug . m « m »c— - η a
Km o cm o σ> oro o h —
dP
<u „
_ 4J 10 H M· -O
4j ij oo σι σι oo (β >1
<a .Q
xj Ό M => J?
O EC
iu n io t-
— i K O in Z
m io ft K on
2 ro « O 1 io O
1-1 K Μ η M· U
rC «λ
ω K
3 §
H
nf* <3* <f* ^ * z a z \o vo \0 vo · u o u u o, ft ft ft
Ml 1 11 KM· Μ· Μ* M* (- 1-..(-- t- K a a a ΓΟ ΓΟ Μ Γ0 hu υ u u pi -Η -Η -ri Ή a a μ ν u u ζ m μ μ μ κ X CQ m au
G
-η α> ^ ja οι οι ίί cn ζ μ Η Η Η Η Η Ο 0) Η Η Η Η ft Ό Η Η Η Η z μ
ft C V η Dl JC
I a 48 DK 175231 B1 I
i
I
co I
o - „
io ' * ' υ x I
n — æ g » _. <n ' X ' ~ — X II h —.o n « in ίο x io p » X - ΙΟ M » » E HP'
h —. c: he« »v ό ό ^ - I
X* — — NN — X » I
- h ^ 'X X o'-— I
— » ' — O N .vo· >3· 00 X
xon~»x»-^..-.h — — » » æ — © n
o E ± C m η n d XMXC h m i d » - I
E » — ]* 0 » ι X · 0 h to in 0 O0 ro n ft N ^ -ri N N U< ~. -ri H - N -Η -..-Η X—
(i χ σ\ << x X » Η X x - <d - x ~» —. Γ' x .ίο ϊ I
--·» ιι r» » Ό ® p- n to o nJ E —' E nj χ χ m — η n
Ό II N » X II II N X ---- X IO N > J< X II N
<D ο Ό P » *o » in - » — io <o »
»»--— + ' — - E + o » n + Ό X X + - » E I
K E Ό — X 2 Ό X Ό — £ » W - £ — — N 2 Ό Ό — -I
£ — X o o— n co — » — — —
S ·· ΟΙ N Hio I - I in in N CO
i cn-m.vp σι » m » n co — o ιο σι η X η ο ιο > I
X co * Λ ' E 'tf » E - p· p- » χ »o »»ion .»co η £ θ'-m — in o - in i in o h p- io o η h in h in i
-Η T3 Ό Ό Ό I
Ό U u idu H Vi in μ o o Niu o ω m
« » Ό nt> Ό ΌΝ I
> · o C I C od o C * H 1 I
I ft os ns p- s in s co ·· ; ή E ri m n w η α nui -a« σι
KW I Λ'-' I Ν'— I Λ —- ΙΛ — IN I
ή i
I o I
I c
df> IB I
x x
Hl o I
— X co γ» σι oo £ 1 χ χ ρ» σι σι ιη p-
« >» Π I
tn χ ml
χ τ3 X
up jj 0 η X υ x σι h p-ioEi — x x in χ ο m .. t vo XnftO· umu ο ίο a i i—i os χ υ u ή ·<*χ·
lx u I
I « I
3 υ 1 I
X X X X X (N , I
^H vo vo VO VO VO
u a υ υ ο χ
Cl·. ti. tu U. ti. (0
N i X
Ci rf rj< rj. <3" QJ
u I
ml
i—i I
I rN I
I x I
jj I
I <u I
-».
I H C
Γ* P- Η Γ* P· WJ
xxxxxxl nnionnai· XU U UOUXi OS -Η -Η ο -Η -rl 0
r-l I
u I
I >. I
I u I
x I
I U U U Jj Vj - I
n x x m m m rn
i I
xxx m I
xci u u s 2 u
<u I
I u m
r—t I
Hi >» I
He x I
•rid) JJ 1 H XCO-H ·η X r-l εα>|
Jj rH Μ Η Η H M^· H OdlM H l-l H MC·
CuXJM Μ H l-l Μ<β· I x
H <u I
I x Η o u
ω · >1 I
m ^ u Urn
WC *r-i Λί t-i B Π3 I
49 DK 175231 B1
Eksempel 8
Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den almene formel V.
5 Forsøgsforskrif t 8 (R^ = CH3, = 4-FCgH4, R^ = CH3, A-B
--CH=CH).
(4R, 6S) -4-(tert.Butvldiphenvlsilvloxv)-6-(2-(2.6-dimethvl--4-(4-fluorphenyl)-pvridin-3-vi)-ethenvl)-2-methoxv-3.4.5.6--tetrahvdropyranoner (Z-V oq E-V).
10 Til en opløsning af 9,70 g (17,5 mmol) 2,6-dimethyl- -4- (4-fluorphenyl).-pyridin-3-yl) -methyltriphenylphosphonium-bromid III i 100 ml THF dryppes ved 0°C 12,0 ml (19,2 mmol) af en 1,6 M opløsning af n-butyllithium i hexan. Blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og blandes derefter 15 dråbevis med en opløsning af 7,29 g (18,4 mmol) af aldehydet IV i 40 ml THF. Efter omrøring i 1 time kvæles blandingen ved tilsætning af vand, indstilles med eddikesyre på en pH--værdi mellem 5 og 6 og ekstraheres flere gange med ether.
De forenede organiske ekstrakter vaskes med mættet natrium-20 hydrogencarbonatopløsning og vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den tilbageblivende, rå diastereomerblan-ding opdeles søjlechromatografisk (kiselgel, cyclohexan/-ethylacetat 2/1). Udbytte 2,36 g Z-V og 4,99 g E-V, svarende til 70% ved et Z:E-forhold på 32:68 (ca. 1:2).
25 Z-Va: Smp. 111-113°C.
1H-NRM: δ/ppm = 0,9 (s,9H), 1,0-1,8 (m,4H), 2,6 (s,6H), 3,3 (s, 3H), 4,2 (mc,lH), 4,3 (mc,lH), 5,5 (mc,lH), 6,3 (d,J=-ΙΟΗζ,ΙΗ), 6,9-7,8 (m,15H).
MS: m/e = 596 (M+ + H) .
30 E-Va: Smp.:Olie.
1H-NMR: δ/ppm = 1,1 (s,9H), 1,1-1,9 (m,4H), 2,5 (s,3H), 2.6 (s,3H), 3,5 (s,3H), 4,2 (mc,lH), 4,5 (mc,lH), 4,9 (me,IH), 5,5 (dd,J=16HZ,6Hz,IH), 6,43 (d,J=16Hz,IH), 6,9- 7.7 (m,15H).
35 MS: m/e = 596 (M+ + H).
Eksempel 8a-8m
Forbindelserne Va-Vm fremstilles analogt med forsøgsforskrift 8, jf. tabel X.
I 50 DK 175231 B1 I
I -'S I
σι æ h o I
- Tf V » »
h - u r- ^ η I
E E X I
n - -mo)
h in o\ s o . I
· -1-< g — I
-1*1 v - - K I
S -—' 1 N IN I
α s -» -s n h Q, G\~ —. Ό - -
-^ιΙ'ΙΌΚηγ-Ε — I
Ό w H 11 — x I
0) ~ - b - · — + I
u - — c- — + -t- + I
DSEHseOW*« Z Σ Σ I
S ** O —' ' rvj Γ- Tj* ^ ' *-*
H 55 Η Η I
^ cn m o μ u in o\ o I
X « · E · · E · E oo σι σι τΗ £ W — tr νο — r~ — \ω νο νο
I ω — I
ω I
ν I
— Ν
I ·η m ό *ο *ο I
Ό υ σι <ν ιυ ο <υ τΐ- cj Μ Ο 00 νο -Η [- ·Η ΙΟ -Η
(Η ι—ι rH ι—ι I
> · ° ο Ο ο Ο ο Ο I
ι α I
-i- n_i g
I ^ fti W I II I
I 5 X I
I un <-> <*> I
i I
\D I
O o ^ o o o o — i -LJ (N (N IN <N 1
u I
ΙΛ " Λ ΛΛ Λ I
, æ λ ω "I
X (}\ ‘ Ό · Tf Η Η Η σιΗ I
Q; <1 D IS) > V V V VOV
H I
w m
I < s I
I i I
I 7—O . rvi I
/ '', _ ο: I
V -f-, in in m νη I
s_f x Jf v™. x x x x I
^ CT — (' 0: η νο νο νο νο
o \ — z οί o o u υ I
^ > I
α er I
I tf I
x I
νο I
T V? o
x x o I
ni vo r- vo ro
at u a u s I
b ro b U B
I υ I
Tf -H Tf tf
I ·?· I
ι*» k ov r-
X VD tc X I
ro CJ tf ro
HU b U U I
OJ -H Tf JJ -H
I X X X X I
nu u u u I
I
c: I
-HQ)
xi co I
M H I
0 0) Λ xi U T) I
b *0 > > > > I
to I
Μ
Uc;<S X) U Ό I
51 DK 175231 B1 - o o m - · s o *· —- ' ε ε *
- ~ JS X S ι u· E NS - - ta--N
E — - η η o » σν - — S r- E 2 w S
—·<* ^ - U . N VØVOrH '•'S inncj . # I ϋ o h Ε h a (*> - η » h in . . - - ^j· (n - m £ E — » in ii E ® ^ in n x rii - —· —' - h il w * n η χιη H-to .—. r- .t-j - <-ι χ > io h I Λ .- ΙΛ s - H - - — Ό ω It— ~ ^ ,-t ' M I .—. - - r-ι r~ r - ϊ Ό - cm il — χ χ n £ • ri ϊ in <f in · - — x h — t" — > il i ri η ΐϊ — c ι-t - rri - N« — ril - i S rH - rri - - - α u - n - - x x - u vo η (N £ - o uur- n. -Em — — ίο X σι-ω£--- ~— n Ε Ε Ό ~ -^.11 ^-r-r -Slri^r. - - ril - - VD Γ~ E - S — —' —' ri~ *o X — rri r-ι μ i-ι x Xtn — X o π < D m o\ in s · > *1 · + + —-mm-- m . i ni 01 in m ·· \ ---rriUU-E+ + — - ---X -ro.....
χ E m h cm - Ε Ε Ό — Σ Σ HXnvXX - tn £ v <r io 10 2 -— N ^ ' ». O ri H CO ^ ^ 2 ·* - - X in H H * ‘ 4 " 1 ^ % ' I H Γ- ΓΠ CT\ IC Tf . .—. u n m η rc
X U] - X X II - - - {^ rri O ·· E X X E X -VD-XXXX
γης h m i-} <3· t r-* r* u ^ η h ^ h co η h m m η η h ω —
.. t£J
t<l ·· Ό ^ tq -ri T3 Ό Λ Ό CJ c- (U vo a> o oo H>
Met1' -ri W -H æ -η RJ - - r-l - .-H - - ^
>· o O o O r> o O
i a (n <u E - ......
x tn i i i i o i 1 Ί1 (S <*> J-l H il) o o _
0 U (N CM O
U-l XJ <N
-- >, Λ Λ Λ Λ Η .... Η " ΧΌ·· CM Η νο Η Π ·· IN r-l ΧΝ t- V Γ~ V [~- CM to v
tJ
ω m < > H cm η
X
Ο — Γ~ ri-
ι η X χ X
XX η . χ οι
η - χ U vo U
X <Ν U -ri U 't Μ1 "» Ν' Ν'
X XX X
VØ νχ> VD 10 οί υ ου ρ ι > t ι «3· ry c*** r- r- r-
x x.x X
X ril ril ril r-ι u u u o X -ri -ri -H -ri
X X X
NO U z U
i
C
-ri <D Λ M U rri
o <u <u «-ι σι -C
X Ό > > > > in · .¾ μ ω c <u vu σι λ
I 52 DK 175231 B1 I
I ~ (-.«.»i i i - g ό - - - e u u o .» » Efl > - 0 - t- '-'EE'- -^ » —·--Or- g χ i — — n co
X Ε Ό- S —· - EC H c- oX
ω — ιλ in g1 — r- vo^h»» > o <r h > - r· X - g vo (N>'-— u ffi n ir in n o\ o - η g ε i u· m n x E - '' EfN-E— ' η X cm
— H > > « Ifi 10 ^ N — „ . . . ID H
i Λ — - X ro X Η — —-Η- η ιη χ χ χ « - ri — r-tN-H ΧΧΐιΕ > ' η η Η — - χ ιι . in « > η η h — Ε Η Η - - - X X rlir ^lf Ν —. ' ' -
α Ν U ϋ Η Η Η - - X Ε ΟΙ U Ό W
α - - χ ε ε - - · » λ - νο <λ — ε ·π —.
^ ιι « r- — NN — Ε-— —χ η — * ·— *— r* χ <0 XX II X X X X ·— X Η II X Η) ιη ι Π ϊ g oiOibNOiiOH-t οι nn'b'+ - -011110-+ · »».·.«'»—.+ -Ο'-υ-.—+ m - « - g + .
X Ε μ»Λ^·ιτννΧΣ ο > η ιο Ε Ό ϊ 2 η <τ « r - 2 2 — — ^ Κχιη- -^Ν — S” · > U ΙΟ Η ι «. τ-t τ—t -—- - ~ ~ <Ν* ι Η ιί ir — ΗΗ-ιο H^-oimin-rt X — — - to X ω -«-xxiiiiEto - - χ ... Ε θ' ·· ir ί S Ε «ο (Ν
ιΗ 2 ri Η Η Π 1* 10 — VO W Η Η Η Η I Γ- I
I w — I
·· ω Ν · “ Ν
Η -η g u_i χι I
ό υ n> go gog
Vl 0 in -Η <31 -ri in -ri itø · t—I r—! r—l > · o 0 0 O 0 0 1 a
H u-ι Ε I
oc, cn I
Ί3 I
IB dp to u
Vl g
0 j-i 0 0 I
-u m or —' >1 Λ Λ
rQ X
X Ό ·· "3* H <J\ HO I
ON æ vn* vin H w
I 3 I
Η I
ΟΊ Η
X X in I
tf VO X
n U U to X .u g u
If -31-31
x - χ χ I
(N VO VO VO
k u u υ I
b b Eli
I III
"31 Tf ijl r~ . r- h
XXX
m 0 vo
H O U U I
X -H -rl U
I XXX I
fcd u u u I
Η I
e I
-η g Λ to
V H
0 g -η -η χ 1¾ Ό > > >
Hu· I
x vi I
ω c η -m λ; I
53 DK 175231 B1 Ό Ό »«»* tn g ve α α ' · η —
<o XXX X
<ϋ m H + + + + X E W n 2 Σ g * ιο » in η n in X w * ii in o rH S Cl b Ό t" ω ^
W H
bi ··
~ N H O
— ro
-H (0 CO
Ό U o m 0) u
Vi o r- -Η (0 -H iJ (5
K - - rH O· rH B} U
> o O vo O u O
i Q. <D O
ue ...» ...» υ <o BJ 0> i · i i ro i i rH >1
~ >» X
V) ÆV) (5 <#> VI O) ta <u ^ ·
v) - ' \ C
Vi d) C 15
O vi (5 X
Uh VI X O
— >, <U Æ £t ω Λ 0 X Ό ·. σ> t- 0 ι-t
D N CD vo rH U
J U
ω >, u 05 O uh < υ
H
(—I
fH
q· O
X V H
r-~ vo X U v> u
ro Du 15 CO
CO U i V) U
pi -H o< Ο Ο υ υ (5 10
rH rH
>. >1 x: x: V) V) 1) Ο rr ο· \ ^
X X G G
ΓΗ VO VO 15 10
« U O XX
fa fa 0)0) i i jG Æ qv q* 0 0
rH rH
υ u >1 >1 r- r- u a X X Λ 1» ro ro
rH O U
QJ -H -ri rH rH
ΓΗ rH
V) V) <0 15 Ν S S UV) O 0) υ o 10 15
t-H rH
I i>1 >1
C S X
-HO) U U
X) (0 DO
Vi rH V \
0 O rH ε CG
fa Ό > > (0 (0
X X
o o Λ Æ
o O
rH rH
o o to >, >, X u u u fa C rH ε (0 Ό
I DK 175231 B1 I
I 54 I
I Eksempel 9 I
I Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den I
I almene formel VI. I
I 5 Forsøqsforskrif t 9 (R1 = CH3, = 4'FCgH4/ R-* = CH3, A- I
I B=-CH=CH-). I
I (4R,6S)-4 -(tert.Butyldiphenvlsilvloxv)-6-(2-(2,6-dimethyl- I
I -4-(4-fluorphenvl)-pyridin-3-yl)-ethenvl)-2-hvdroxv-3,4,5,6- I
I -tetrahvdro-2H-pyran (Z-VI og E-VI). I
I 10 7,25 g (12,4 mmol) af en 32:68-blanding af forbin- I
I delserne Z-V og E-V koges i 48 timer under tilbagesvaling I
I i en opløsningsmiddelblanding af 85 ml THF, 85 ml vand og I
I 140 ml iseddike. Efter tilsætning af 200 ml toluen inddampes I
I reaktionsopløsningen. Ved flere ganges inddampning under I
I 15 tilsætning af toluen befries remanensen for eddikesyrerester, I
I optages derefter i ether, udrystes med mættet natriumhydro- I
I gencarbonatopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddam- I
I pes på ny. En påfølgende chromatografisk rensning giver I
I 1,35 g Z-VIa samt 3,14 g E-VI, svarende til et udbytte på I
I 20 63% og et Z:E-forhold på 30:70. I
I Z-VIa: Smp. 147-149°C. I
I 1H-NMR: δ/ppm = 0,9 (s,9H), 1,0-1,9 (m,4H), 2,5 (s,6H), I
I 4,0-4,4 (m,2H), 4,8-6,5 (m,3H), 6,9-7,6 (m,15H). I
I MS: m/e = 581 <M+). I
I 25 E-VIa: Smp. 119°C. I
I -^-H-NMR: δ/ppm = 1,1 (s,9H), 1,2-2,0 (m,4H), 2,5 (s,3H), I
I 2,6 (s,3H), 3,9-5,0 (m,3H), 5,1-5,6 (m,2H), 6,4 (d,J=16Hz,- I
I IH), 6,9-7,8 (m,15H). I
I MS: m/e = 581 (M+). I
I 30 I
I Eksempel 9a-9m I
I Forbindelserne Vla-VIm fremstilles analogt med for- I
I søgsforskrift 9, jf. tabel XI. I
55 DK 175231 B1
X
— o
X ' (N
ΟΛ — σι vd . .
Η X ' - U B
» d tf lil £ — E E ' —
Λ — N ' (N (N
a s — ~ lt> \ ii co r- ϊ in . æ
O - II rd ID I
(u h io · - σ\ ~ p. r- r· X E εκ-ιοΣ Σ 5 Σ g f-l -ro I Tf ΓΟ U - --- H rH IT> <"Ί S W · - - S E E r* ® ®
H s ω n Ti w ^ H U) VD VD VD
ω ·· M CS3
— N
•η " υ -O υ u
ΌΟ (N 0>i/>Q)OOr^(U
U o ro ·η (N ·η ^ *«h ro -H
^ - rH -rH -rH -rH
>. o o o O o O o O
o-i · a X 1*4 E ·- -- ·- ·- ·- ·- ·- ^ Di CO i I '1 i i I *
Kj L· lo <-> r x o vD τ e «s in " >,
i i il 03 #Q
Π m i Ό ^ η tn ^ ^ a d r* cor-vo ω
S X
^ 5 Γ°" * ( /-cd n__ , un un in un \_/ \ 7) 37 r> x xxx
J er —(' 'V ο; Γ0 VO ID ID ID
o \ — z x u u u υ O' — ^ x x
E
VD
tj« <f U
E E O
es \o r- vo ro
EU E U E
U* ro Du U
i u i »
ττ *H
E
f»s VD <7* Γ-
E U E E
Γ0 Cli <t ΓΟ
rH U I U U
E *h rr -U ή
E E E E
NU U U U
i
C
♦H 0) dQ U)
Vh rH 1¾ Λ U T3
O <D Η Μ Η H
Cn Ό > > > > en · Λί u ω c m rQ υ τ>
I 56 DK 175231 B1 I
I I
ro - -
Η ΙΛ . ϋ ^ K
» Ε X m I
- ro — h - EC
é — - n σι α x - ~ <n u χ μ
Qi σι ~ χ . g u> ' I
^ # 'ΧΗ^-γΟΕ — — ~
<0 (Dor- II — X XX
ø -~.''-Ν»ιη·τ>+·+ + · 'V + + Σ Ϊ« ' Ό+ + +
X E Σ Σ Π ^ r- X in Ό « Σ Σ Σ I
Σ v -- Z H vo 1-3 - i i cn in > . u * ui 01 n æ <n i 1» cn ο··γμ£ΕΧ~-^ ro in Μ Σ 10 t'.mis^wMlOlOO 1 10 1 10 . .
I S— I
- ω w · ni — is) in — H 0) -H u U - -H J3 Ό T3 O t- 03 in u o .η in 03 o u o q* ή ro -H o in ή m ή
« -(—I »rH*·· ~ fM «.rH
> O O ° O Γ" 03 O O o O
H Q. Η Ή I
X W 1 1 1 I O O1111 I
I
I u d' I
I <0 v I
ti -o I
ΰ Ό o\ tn o m I
D io r- co in in
I s I
H ^ ΓΝ I
1-3 ~ I
I ω JT I
I 3 uk I
c — 10 r- σι
^ 1 ro O in XX
inXbx n rr
ro - id 1 vo O U
X fNJ U M* U -H JJ
H & <r ^ M
H xxx xx I
(NllOVOlO ID 10 I
α u u υ υα I
X tu X XX
III I
«tf «tf
I r-“ r* r* r·*· p* I
xxx XX I
ro ro ro ro ro I
huuu uu I
Η X Ή ·Η ·Η -Η Ή
XX X X I
NUUX uu l
Hi I
c -H 0) Η X) ω Η M >-l 4) >M Ø) Λ-Η
H 0 03 Μ M IH MM
Χτ)>>> >> 1
03 I
H .
ω c aj u-ι cn x ή 57 DK 175231 B1
E
O.
α -v. (I ~ <o x x x as dJ +- + + + + + + + tt, g Σ Σ Σ Σ
i OD N 0\ rH
S o) r- rH ro c\ <-η Σ i ιο i r> i vo i vo W — ω N · — .
- tSJ i-H
•H Ό O· 1/1
Ό U H <U — V
U o rf Ή ·Η JJ
«- * r-H rH Q) <U <0 >- oO ro O o· tu odJ-u i cu ro in -h ro -h <u
1*J g - - rH - Ή O
Bien ii o i o o o o <0
ii i i X
ΰ » \ jj <u s
SS -U <B
S S * 2 >1 « ti -Q o Λ
s? Ό oo o· o oo O
o S3 Ό1 in Η «Λ rH
“ >1
M 0U
X
ri H rH
td rj· ·· ·
S Η X v N
£ i—i r- io Η κ in x U 4J jj VO X ro tii <0 <0 ro U vo <J i u u tt U CJ -H O" 0) 0)
u u <0 (0 rH rH
x x
JJ JJ <U <U
U> O* O' o ^ X X X X £S c f\| KJ l£> 10 VO (0 (0 ot O U U u x x
X tt tt Ur <U (U
i i i i XX
nr *r Ί1 o* 0 0
rH rH
υ u
rH r-l r*H
r- η r~ c- U U
X X X X £> <V
ro vo co ro
H U CJ O U H
0» Ή O *rl -rH rH
·· O
rH i—I
JJ JJ
XX ro (0 to U U Z z JJ Jj
V <U u u to tO
rH *-H
1 >1 >1 C x -c
-Η φ JJ JJ
jo to ru ru
UH π X E
Oruw H w M CtS
tu Ό > > > > ro to X X (U 0)
X X
o o
rH rH
O CJ
tø X
X Ur u u tdc -r-, x rH e ro Ό
I DK 175231 B1 I I 58 I
I Eksempel 10 I I Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den I I almene formel VII I
I 5 Forsøqsforskrift 10 (R1 = CH3, R2 = 4-FCgH4, R3 = CH3, AB=- I I CH=CH-). I I (4R,6S)-4-(tert.Butvldiphenvlsilvloxv)-6-(2-(2,6-dimethvl- I I -4- (4-fluorphenvl) -pvridin-3-vl) -ethenvl) -3,4.5.6-tetrahvdro- I I -2H-pvran-2-on (Z-VII og E-VII). I I 10 En opløsning af 8,32 g (37,0 mmol) N-iodsuccinimid I I og 2,73 g (7,4 mmol) tetra-n-butylammoniumiodid i 100 ml I I dichlormethan blandes dråbevis med 4,30 g (7,4 mmol) af en I I 30:70-blanding af forbindelserne Z-VI og E-VI opløst i 20 I I ml dichlormethan. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetem- I I 15 peratur, hældes derefter ud i vand og udrystes flere gange I I med ether. De forenede ekstrakter affarves med natriumthio- I I sulfatopløsning, vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat I I og inddampes. Remanensen optages i diisopropylether og filt- I I reres, og filtratet inddampes på ny. Ved søjlechromatografisk I I 20 rensning af den tilbageblivende olie (kiselgel, deaktiveret I I med 10% vand, cyclohexan/ethylacetat 1/1) fås 0,82 g Z-VIIa I I samt 2,45 g E-VII. Dette svarer til et udbytte på 76% ved I I et Z:E-forhold på 25:75. I I Z-VII: Smp. 188°C. I I 25 1H-NMR: δ/ppm = 0,9 (s,9H), 1,3-1,7 (m,4H), 2,4 (mc,2H), I I 2,6 (s,6H), 4,2 (mc,lH), 5,0 (mc,lH), 5,6 (mc,lH), 6,5 I I (d,J=llHz,IH), 6,9-7,5 (m,15H). I I MS: m/e = 580 (M++H). I I E-VII: Smp.: Olie. I I 30 ^-H-NMR: 6/ppm= 1,1 (s,9H), 1,3-1,7 (m, 2H) , 2,4-2,6 (m, 8H) , I I 4,2 (me,IH), 5,2 (mc,lH), 5,4 (mc,lH), 6,5 (d,J=16Hz,IH), I I 6,9-7,7 (m,15H). I I MS: m/e = 580 (M++H). I
35 Eksempel lOa-lQm I
2
I . Forbindelserne Vlla-VIIm fremstilles analogt med I
3
I forsøgsforskrift 10, jf. tabel XII. I
59 DK 175231 B1
N
X —
i tø X
<N r-i O
' ^ ro il rg h - - ir t n - ro o· - - ε in Ό ~ ε ~ —
D, X — —- (Ί H
a σι x X » 1Λ
—^ II O ri in . (O
•O BH· li I —~
0) - N O — —- — X
ε x ~ + + + + OL E h — r- χ c- Σ Σ Σ Σ Σ « ri Ϊ - — “ ~· 2 H CO b ' N * i . - u - — σι σι cn h X CO η Ό E £ Ϊ n ' ό oo co Η Σ [01---1-110 iø vo <0 ω ~ · tø
N
— N
— (U
Ή X3 -Η X5 X) -Q
T3 O <H r-H 10 <15 10 1) LO CD
μ o in O oo -η ir -η in -H
tø ' . - -rH -rH ‘i
>. o a) o O o O o O
ON i a -rt x ι-j ε ·- o-i ·~ — ·* -σ oz tn i O ιι.ι·ι 'i 0
X
ΙΛ <-> *>
X II
.'f x ω <-» O £ 1 1 u in n >, M u co Λ
Μ -Γ I -d o 10 ro CD
X *g. α D O· Γ- 00 W
ω g
H O
Vo ru ( /-aj _ in in in in \_f \ Π~^ p·, X X X a J- <r_ // XV. fy ro vo lø lø lø
J KU U U U
" α α «tf ffi vo
«tf ^ U
X X o cg vo r*· vo ro
DS U ffi U X
Cli ro bi U
i U i i «tf -H «tf ^
5C
ex vo σ\ r-> x υ X s ro X ir ro
rH U i U U
K -μ ir jj -H
X XXX
NU U U U
i
C
-H O) .Q CO (S Λ U Ό μ i—I H M M w
o 0) Μ Μ I—I M
In B > > > > CO · Λ μ ω c <o XI υ Ό
I 60 DK 175231 B1 I
m x I
I I
I ro U X I
I 'HH I
in ~· ' — —
Η N X X
α - ω x t" cn
I Qj > VO I
35 m η E E — Ό HH'---x O) ~ — - ' ^ Λ + ·· + +ο-''Γ-ιη+ + .
X E Σ Σ ε X Ό - - Σ Σ S — — " r-1 — CD —· -
§ 'II
r' ro υ r« o in u> to B
x co a\ oo ' £ - ' - in ro Η Σ ' lO 10 «'MOMOlO i io -
ω — I
· ω N · Π) *— n m *— ro 0) H J3 Ό ·η Ή
OOoiD<rajoHrN(iJ
k o ιο -η in -H O ro -H
« 'iH'H·' ' H
>· oO o O σ\ <u o o
I Qj ro -H
lu B *H
χ cn o o
lu a) I
ns u
10 JJ
-u >, l-l X! OOcninror- iu X r- to σι ' co
I I
mi
Η X (N
X ro ω x h qu -x < '-ko r*
H ro u m X
tn X b X ro
ro ' id so U
K IN U if U *rl
I ir ti· I
X 11* «· X - h) X X to
(N ΙΟ lo 10 U
X U U U U
b b b b
I t I I
H< il· i}· <1<
I r·* r* . t«· c·« I
X X X X
ro ro ro ro
H U U U U
X ·Η ·Η Ή -H
I XXX I
N u U S U
I c -η <u j2 c« <U «-i σι Æ
'Μ Μ Μ Μ Μ M
O <U Μ Μ Μ M
b Ό > > > > 1
æ I
B x M
ucnjiucnx: 61 DK 175231 B1
—. X
2C » h σι ru li r* in>'i ih . Q (V] (η 4 « I ' U ^ (Ί Ifl tV - m b - e - · »r> A N e a · -co . — — ττιΛΌι - — h in m ~ r- B rH X i — o «Η ~ - a β η Ό - tv - — «> u . - ϊ · ~ O, . . . .« .i« r· -X'E — -.h-^x >S. II ^.H E N ϊ III > r. — «ΝΙΝ-ΪΪ -ΪΗ
«Ο SC — rH VO - X X X rH HCjNCVtV
¢) 0\ ... rr · + -j- CTl '-O - .X ·-- — \ . r. æ ~ υ .3:—.+ + .g'- .ue^uE—+ os ε toX'XEx — Mxs: s: to — xr> ε - rH Ε'-χε Σ -ISrlH'-HS -ID- — —' rH — 11- tv — Z ·· .i. .(NNrH tn-.rrrjr-' i m u in U ro u -x .o vo rH - u m - -o - uen X in · E ' E · É E u> E m r~ - m E X - in Ό . r- E o Η Σ Η — H — rO — — H — VO I VO Η i -r ri tf I — Γ" I — P· ω ·· ω N ·
— N
-ri lu UH IN O
Ό U M <U VO <71 rH ID
o VO -H in I Ί1 *H
W - rH .o rH
> o o o σ\ o O
i α -Μ ε OS CO i I i i I i c#> JJ <u <o u to u U >i >H Λ
0 Ό ro co rH
«η D to σι ov Η Μ
X
X
ω
03 rH
(£, σι γη Η χ χ ιη •tf· ιο χ
nu U VO
as ±> υ u •tf· tf· rj1
X XX
ΓΜ VO VO VO
KU U U
ta ta ta
I II
o· tf· tf·
rH
. O' Γ- rH
X XX
. ro ro vo rH U U o
OS -ri -H U
X XX
NU U U
i
C
•ri (U
Λ to -Η -Γ-l
Ih rH W Η M
o ¢) M MM
ta Ό > > > to ·
Λ >H
ω c -η -ro λ:
I 62 DK 175231 B1 I
Is I
- cH
I X S D)~ I
tr> ~ - .—. cn
CNOE-X-OOX
'— — — cm in Ό · ^<
e Η X - — C' H
B. (D U (N E >
H Qt H
>11 ~ - Η E —
O XHi^innmaa X
ei<T>inn-Hvc + + · \ ---r--E''' + + tt E οι-Η-η— — Or-2 2 .
2 - X cn ' X — > —· — X'-vc-iiOLOHin I i-H — h h n . « n n σ< XW -Όχ-^-Ε-'η æ HS h — co cn n tr — vo r- co i vt>
I w — I
·· W h N -
^ N H O
I ^ Η I
‘ -ri 01 0) (N
Ό CJ f- 01 ΙΛ 01 Dl ΜΒΓ1 -rH η H d) (0 « - - rH « H (0 Dl > o O O O di 01 'a (u υ uh E υ to x cn nj r~t
I <-h >i I
> £ £ di & 4J oi 0) \ 1---- c dj oi cm
m d> (0K
tO DJ xv
Di >, 01 £ Ή XI £ o o Ό cd r- o ή
Ή X CO CTl rH U
I υ >· u >. o
I s I
I £ H ” I
W «3< -ej· ffl X n < r- vo di Η X U di Π3 m tt cO di nej j_> a> oi -π -3· οι υ υ ro
Π3 rH H
rH >♦ I
>, £ £ di
Dl 0)
<U
-er «a· --V C
X X C (0
Oi vd CD (0 x au u x ai a a <u x: S. o
^ -nt OH
rH u υ >i >, u t- i- u oi x x £ η n
ή U UH
K -H -HH··
O
rH CN
I Dl Dl I
(0 (0 N 2 X Dl Dl 0) 01 υ υ ro ni
rH Ή H
I Λ >« >i fi £ £
*H 0) DJ Dl H
.O CO rH £ 01 01
Μ Η M
O 01 M HCC
tt 13 > >(Q(0
xx I
01 0)
O O
I rH rH H
υ υ I W · >1 >1 M U U u
WC .Η Ε(0Ό I
63 DK 175231 B1 !
Eksempel 11
Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den almene formel I.
5 Forsøqsforskrift 11 (R* = CH3, R2 = 4-FCgH4, R3 = CH3, A-B = -CH=CH-).
(4R. 6S)-6-(2-(2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenvl)-pvridin-3-vi)--ethenvl) -4-hvdroxv-3.4.5.6-tetrahvdro-2H-pvran-2-on (Z-I OQ E-X) .
10 En opløsning af 3,00 g (5,2 mmol) af en blanding af forbindelserne X-VII og E-VII, 4,90 g (15,5 mmol) tetra--n-butylammoniumfluorid-trihydrat og 11,8 ml (20,7 mmol) eddikesyre i 50 ml tetrahydrofuran omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Derefter hældes blandingen ud i en mættet 15 natriumhydrogencarbonatopløsning og udrystes flere gange med ether. De forenede organiske ekstrakter vaskes med mættet kogsaltopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes.
Det tilbageblivende produkt chromatograferes (kiselgel, deaktiveret med 10% vand, ethylacetat/methanol 10/1). Der 20 fås 0,29 g Z-isomer Z-I samt 0,97 g E-I, hvilket er ensbetydende med et udbytte på 71% ved et diastereomerforhold (Z:E) på 23:77.
Z-I: Smp. 188°C.
^•H-NMR: 6/ppm = 1,5 (mc,lH), 1,8-2,2 (m, 2H) , 2,4-2,6 25 (m,8H), 4,2 (mc,lH), 4,8 (mc,lH), 5,6 (mc,lH), 6,5 (me,IH), 6,9 (s,IH), 7,0-7,4 (m,4H).
MS: m/e = 341 (M+).
E-I: Smp. 205°C.
1H-NMR: δ/ppm = 1,6-1,9 (m,3H) , 2,5 (s,3H), 2,6 (s,3H), 30 2,6-2,8 (m,2H), 4,3 (mc,lH), 5,3 (mc,lH), 5,5 (mc,lH), 6,6 (d,J=16Hz,IH), 6,9 (s,IH), 7,0-7,3 (m,4H).
MS: m/e = 341 (M+).
Eksempel lla-llr 35 Forbindelserne la-Ir fremstilles analogt med forsøgs forskrift 11, jf. tabel XIII.
I 64 DK 175231 B1 I
il I
» 1-3 ' I
I — η κ Ό S3 — ui X I
K - Η ~ Η X - H
>£>noi'~voo4n' · o m a - « · u Is Ν..τ)>β-·^·Ν-.·β·£'^
X— — vo x — n — u> ~ K
ε Γ'ΙΚ-£Λ®Ρ'®-~0
a il ri in - oj - * il n -— η ·ϊ H
a ^ - s « — \o . r^ -—as - —«π -o. Il · E E H li! I Ε ~ - ε K r-4 in X - ε *0 O'— '-'-Η- — SO — N H N — · 4) — Ν---+ — ~ Ν - - X ~ ·· V. æ β ϊ ^ U ϊ η+ 00 εκ — Ο ω η + « ε M-.r^KEr-i-sin.— i' ϊ ε η -ε · Μ Σ Η Ν il rH - » f- ·— . ri « Η ~ II β - 2 · «η ι ι - μ ι Η ι Γ- ^ · Ο) ' I in 41 > I) Π ϊ Ο Ο ID . .()41 · ο Η 2 Μ ">-££·ο·ω •.isig't'n f-i Σ Whin'- — in η ο- η Μ r-4 ι — — in — r-<f
I ω — I
·· ω ν — — ν ω
I ·Η Ν U u I
Ό Ο — 04 4) W 4) Η Ο . 04 -Η Η -Η Η 1¾ υΊ ι—Ι ι—I Η > · οι Q ο Ο Ο Ο a —
<4-1 ε a I
(¾ 01 —1 ι ι ι 1 ι
Η I
τ ο
I <#> I
ζ
ν « I
4J
U
Η Η CD >ι Η
Η Λ I
μ α Τ3 σν Ο χ D VD 0-
I
ω
I § ο I
I Η Vo I
I /V a I
I g δν^ « x I
I _ >- K u u o:
I I
x 04 V0 O'
Oi U K
bn·
U
vr -H
I
K
r- kd
X U
n b
1-4 U I
K ή rr
K K I
N U U
·η uj xi ca
I *r4 r*4 H
0 fl> (fl X3
b Ό H H
I ω c uj xi I
65 DK 175231 B1 in —.IN ' i i S i » — in jC ro - in X i in H O CO X ' — ' II K-— -nrHCTl . « . id in to « P vo m in X ro » ri m u r~ t~- o - id — rr in - ro er o io eo .g. - N-- K - Ό η oi N - - E* -er — io - æ a — ro cn h in —- i - S — oi— io- g _ P· X ' ' oæ c-K'-'X--- ~
ft X » CN ' X ' II ro - Γ0 U ' •Γ' ' I II 1*1 N X ΓΝ ' X
ft ® — Η — P - r- g ~ ' Γ' H p ' er ' ro ' ~ Η \ιι - χ in χ - X · Ε I .-ΊΟ ' -Ε Ε η in s - •Ο (Din i—ι ν οο Ό '— in --- η '00 Ό ηι ' ην Ο) ~ ' ' ' X - r- “ * X m ' - r— — —' N ' ' X — · \ Er. U o £ · + æEro-U — Χ'· + æ . co S - yu>- +
ft E in--XEH~-~E in'~'erEXH—~E m-^-t-aEHr-jE
E - H -- II X H N '-r-f-aX'- - Η X Ν II Η - II X -
g.. H 00 h Ό Μ Η I 00 X - N CD IN H ro I P ' TOO
i - u in · - · in eT'i·-—-ΓΝυχ-'ΐο W'io-Uin-'Cn χ cn ·· cn Ε -ΌΓ'Εν· ·· - cn li X -Em g En1 ·· '01 ' .C Ε -Ό E m rH E u i —m — i — er μ η i b ιί m —h — — -r ω h —· cn — — m — n· w ~ ·· ω CO ·· w ν ω -η n' d υ u OU'^C'O vo <u o ai
k o IN -H IN -H CO -H
« ' W « i-l ' Ή ' rH
> . cn p o O o O o O
I ft — i 1 1 i-ι Ε β ·' # Cfl 'w I i i l I I I « 4->
fZ
m <#> u u o o
<4-1 JJ
4J
H £
Μ x) N* t- H
” P vo r- Γ-
J
s
9 rT
E1 P0
X
u in in i ro X X * m co id -in
04 U U (NU
er
X
ID
er U N*
X O K
IN ID ro VD
ft u x u ft u ft
I I I
er er N< (X\ Γ- fe XX s er ro ro
HU U U
ft JJ ·Η -ri
XX X
N U U U
i
C
•h m
X CQ k rH
o ID υ T3 ID
ft Ό Μ Η H
0} M k ω c o tj id
I 66 DK 175231 B1 I
I I
I · II i
— ^ I
id - in-- I
- i . —. cn - —- Ό
—vox;* o . η X Ό I
ac - — i-» il ' E h — W Ol . . N - . .
ι/i u in * * <- i ~ u oo N - . £ -¾ 00 SC 0\ s £ -
X — n — in'-ι io - - h — in — I
£ Γ'Χ O - H (N - - 2 Q, II ro - ro - r- N i N ro - — r~ α *d - — - — »r- a .« a >-a ·-
ii - E X h x io t' — - r- w χ η ε χ I
«3 T5 — IM H II X ro II H - — ro d) — - . . - _ h} H b - - N '
·· ^ en £ — ϋ — K · + - -..^uXt'-o I
ae H - — X E X H ~ 2 Ό CO ~ X! X £ H « £
2 - r-l r-l '— H “X — *— X rH —’ - I I
s ·· Hi®. ro - N i i in - NrouX -σι in io - h U w X ro io
X to "«na-EieE®1 ..g.E·»·· I
H 2 WHir'in — Η — « Η Η “ Γ0 — ΙΠΗΓ'ΟΟ
ω — x I
·· w o N · — ro
— te ω \o X I
— io u -HOJU Ό H — Ό U — O (U O i ^ O CN -H rH >5· o
Rj ' tf) - H io h
> (M Q O o ©HH
H 1 θ< 3D + I
IH E δ - ·' I
a co —* I
I
m tn dr i-· u O oi
Hu ' u
Ul I
£ XI I
Π Ό in ro I
^ D io en
I x I
Is I
Η I
h I
x I
io
U in I
xx
ro i ΙΟ I
Ci H U
o· o· I
xx I
ro io io
a u u I
I HH I
I r* n- I
xx ro ro
H U O
Ci -H -H
I » ’I
tsj υ z I
Bi I
c I
-ri 0) B X) en
B η η I
B o ω ή en I
B tu Ό Η H
H en I
B ^ )-i B ω c ή en 67 DK 175231 B1
X
pH
- cn - x N - — — H ' co x u· x - X'-y r- .-i — s n η — ν ε r-l II - - X ~ - *3 > X X w * * ffll-J — UOHn T « (* . II « ri Η ·τ; — '-'XE''~ ·Μ ·ί E · >rl*
Ϊ - f< £ Η - lo Nr- Η ' Η (N "—’ ' cn N N - N
g jm ϊ i w x π- x x r> *
Cl· HOJin n h ri · - i o - η η · Ό ό y
Q, - ' · O X - — - — — LO E —. - - — - rH - E
II EEN . f ίο ϊ NX — X -'-XnvXNB-^ — ^
fcO — nu HX(N X U> rH r-l ri Ϊ 4 I X
¢) - hj - « lø . · 4- - (O . . > · li · ri Cl + nr' — - - _ υ η υ — + o - - o—— Ur-ixj - ~ + X E --X— ÆXEllEXS £ — HEXXE II Ό 0) P- 2 X. HrlHX-rl''»:''«- ^ X —- r-t Γ3 — »-J--— g · ι i > N * - - O* » < ' *
i (M ι/i U »rouroOiHUco ro « — ιχ> O Ν <n Ό >X> O — N
sen --EE 'E - Ό E oi -UX ·ΕΪ ·Ό ·ϊΗ η ς ρ-ι r-l '— — m — lo — — ro H'^rnoj'-'i'in — νοΓ-(Ν·ί· ω — .. ω Ν — — ν ω ο ο — η· ιχ> — •Η Ν ΓΗ U 1-1 ο s Ό Ο — 1 2 3 ιη ι η< Ο u ο γ- mco.ro
lb-ιη m - ιη φ X
> · (Μ D Η OHINU
Ρ Οί . ι t + ’ β s ...... ......
o' (/) *— ill 111
JJ
m
0) dP
JJ
Vj O 0)
iM U
— JJ
μ >,
w -Q
rj Ό r-H CO
S =5 ^ ^ ω 3 r- σι
X X
m rr
n U U
X -H ii qi qi
X X
cv ix> ix> xu υ [Li Cu I ) r}· rj! Γ- P-
X X
η n
H U U
X -H -H
X X
N U U
ι
C
•rt <U
S3 in r-4 0 ¢) -C ·Η
Cu Ό Η Μ · 2
Μ U
3 ω c s. -η
I 68 DK 175231 B1 I
I o ~ i - ae n — Λ9 H tf >"3 tf pj - ίο - æ o) nUn.UHO-- -r-O — «τΌπη . E · <p E il Ό « ϋ ~ - E ϊ -Ό - · h n — ►o'-'E S<M~-'Hin-— —-t-~co e .-.-'M-æ Q, -O · ~ N TI U) · H » O U ' H - - „«*. «. —s. 3J » x> SC i-( ^ g ^ ^ ____
I ^ Il æojtfHin^voH.tfEtfm·— tfvoNtftf — I
lO VD Η - -Γ'Π *— Η Η tf N VO tf <U . . .. N . ri . N . » .. m . . H ~ - · + ·· υ uæ — --.æ^uou — . υ ~ . u £ -. + ex ε ε x ε r' x μ x η ε .es^eknE'-ks - Σ <r II Η Η - tf ~ OJ ^— p-f — Η tf -- IN — z ·· H ^ N Η l . - VO 10 -
I CN'r'»U-'NK'(NnVl)(J^-.fMUrHO.UM
X til .£.XESX«iiii. >.EX>Ei^Er· η Σ h^0(w~hiiih''1'
I tf <-. I
· ω N ·· ~
'— N W 00 OO
— ro o\
-H N U H ' Ή H
TJ U — O i (N i 4) )-i o n in ro vo -h « in -ro .σι h > · IN Q OH OH 0 i α r-. i
Di t/3 1—* i i i I i tn <*> u
O (LI
iu jj
— 4J
I M I
Ih-0 I
ri Ό in , m P D vo *r
I tf I
I I
H
I I
I 'H
X in vo tf ri U vo
tf U U
I ^ tji I
xx
I 09 VO VO I
tf u u tf tf il
I
I Γ*» H
K tf ro vo
HU U
tf -H U
I s s I
nu u
H
c -H (Li X) en U r~i
0 <U T-I X
tf Ό Η M
m I
x u » c -ih λ; 69 DK 175231 B1
CO - g N N
• . »«—SK
Ό —. cm S vo vo — X » I I H l/l Η Η Ά ·. » rj Η ιλ Ό in vo - cm 11 il - m E E n -U ' - - .C - •o >D t- --- - g m— — ~ rH cm —· in - - > g H rO — S ® AD Ul
(¾ £T> CD - I~- ι-H t}· . - o » fl fl H
a - - ~ ον <o — - - ~ --o* ~ — -1 - *s II — HCMO-ESlONE-» S S » S E"
lO ® I I Ml H ® — ® VO ΓΜ Γ0 rH LO CO
ni lO in 10 CM - - rH + - · in C" ^ .....S -» * in + T3 E ^ o;g ΌΗΝη--ΙΜ - 2 — — — — m νο ® f — ® Η ® Γ' — S IH® .. > . . h in > u i o o m in » · · m
I ro —. — — » Μ Ό H rt Ol M· « »· ro — — N
* W - ® S ® £ 'Ό II - σν -IN E » S S S E
η Σ ηιογμγμ — in — r^r-ro hi— ui η η h — ω — .. ω N - — Λ — to Μ ο — •Η bl 4) Ο) Η Ό υ — νο οι ό* · U 0 τ—I -Η CM to Β - in » <η ro > · ΓΜ ο Ο Ο ο Η ι α — w ε a - « 05 01 — 1 II 1 υ π) Μ <#> υ
U
0 4»
«Η 4J
— JJ
1_1 Κ*Ί Η Λ
Jj Ό η ® κ => *- ^
J
ω
CQ
g -31 ® Γ- νο ® ο ro Εκ
ro U I
α ·η Ο· Mf ® κ γμ ιη νο
05 U U
Eb Eb i i
<3· MT
t- r~ æ * ro ro
H O U
05 -H -H
NS S
i
C
-rH dl D to
>H H
0 dl H E
Eb Ό H M
ϋ n
Ed C Η E
I DK 175231 B1 I
I 70 I
I Eksempel 12 I
I Hydrogenering af forbindelser med den almene formel I med I
I A-B = -CH=CH- til forbindelser med formel I med A-B = I
I -CH2-CH2-, I
5 -—----— I
I Forsøosforskrift 12 I
I (4R, 6S)-6-(2 -(2,6-Dimethyl-4 -(4 -fluorphenyl)-pyrimidin-3 I
I -yl)-ethyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (lx) I
I 10 (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 4 = CH3, Z « N, A-B= -CH2-CH2-). I
I 4,00 g (11,7 mmol) af forbindelsen E-Ik opløses i en I
I blanding af 50 ml methanol og 50 ml ethylacetat og omrystes I
I efter tilsætning af 50 mg palladium på kul (10%'s) samt 50 I
I 15 μΐ triethylamin i en hydrogenatmosfære, indtil der ikke I
I mere optages noget H2. Reaktionsopløsningen filtreres over I
I kiselgur og inddampes. Tilbage i hver Ix i form af hvide I
I krystaller. Udbytte 3,93 g (98%), smp. 170-172°C. I
I [<*]£5 (CH3OH) : +13°. I
I 20 1H-NMR: δ/ppm = 1,5-1,9 (m,2H), 1,9 (brs,lH), 2,6 I
I (s,3H) , 2,7 (s,3H) , 2,6-3,0 (m,2H), 4,3 (m,IH) , 4,5-4,6 I
I (m,IH), 7,1-7,2 (m,2H), 7,4-7,5 (m,2H). I
Under de i forsøgsforskrift 12 angivne betingelser I
I 25 omsættes 1,0 g af forbindelsen E-Ie (eksempel lie) til hydro- I
I generingsproduktet ly (R1 = iC3H7, R2 = 4-FCgH4, R3 = CgHg, I
I Z = CH, A-B = -CH2-CH2-). Udbytte 0,91 g (91%), smp.: olie. I
I [a]^5 (CH3OH) : +26° . I
2
I 1H-NMR: δ/ppm = 1,3-1,8 (m,11H) , 2,3-2,8 (m,7H) , 3,4 (h,J= I
3
I 30 7Hz,IH), 4,2 (mc,lH), 4,5 (mc,lH), 7,1 (mc,2H), 7,3-7,5 I
4
I (m,6H), 8,1 (mc,2H). I
5
I MS: m/e = 433 (M+). I
71 DK 175231 B1 På analog måde til den i eksempel 12 beskrevne kan forbindelserne med den almene formel I med A-B = -CH=CH-hydrogeneres til forbindelser med den almene formel I med A-B = -CH2-CH2-.
5
Eksempel 13
Fremstilling af salte af de frie dihvdroxvsvrer med den almene formel II.
10 Porsøasforskrift 13 (R1 = CH3, R2 = 4-FCgH4, R3 = CH3, R4 = K, Z = CH, A-B = (E)-CH=CH-).
(E) - og (Z)-(3R,5S)-3,5-Dihydroxy-7-(2,6-dimethyl-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl)-hept-6-ensyrekaliumsalte (E-II og Z--II) (som 3 0:70-blanding af Z- og E-isomer).
15 --- 0,10 g (0,29 mmol) af forbindelsen I opløses i 5 ml ethanol. Til denne opløsning sættes ved stuetemperatur 2,9 ml (0,29 mmol) af en 0,1 M opløsning af kaliumhydroxid i ethanol. Omsætningens fremadskriden følges tyndtlagschroma-20 tografisk (løbemiddel ethylacetat/methanol 10/1) . Efter 3 timers forløb er der ikke mere noget edukt til stede. Reaktionsopløsningen inddampes i vakuum. Tilbage bliver kaliumsaltet Ila i form af hvide krystaller. Udbytte 0,11 g (96%) (30:70-blanding af Z-IIa og E-IIa).
I DK 175231 B1 I
I 72 I
I Derefter adskilles de isomere ved middeltryksvæske- I
I chromatografi. I
I Z-II: Rf-værdi (ethylacetat/methanol 2/1): 0,23. I
I IR: 1605/1575 CitT1 (C=0-bånd) . I
I 5 E-II: Rf-værdi (ethylacetat/methanol 2/1): 0,19. I
I IR: 1610/1580 cm"1 (C=0-bånd). I
I Eksempel 13a-13g I
I Forbindelserne Ila-IIq fremstilles analogt med for- I
I 10 søgsforskrift 13, jf. tabel XIV. I
73 DK 175231 B1 ro λ nj co © 10 fli cd ΙΛ ^ ro in r* vo o ro ω***ητιπ “Γ *« O O O - *· ** o
o N O O O
Il — T i i i »*·*·' i
o IM III
I I* t*4
X
CJ
II
X
o
LU <D
—' u u
It >, <*>
> 03 Λ O
h i t3 λγ'Γ'^ο •ir- X < 5 σ> σ\ σ\ σ\ γη σ> σ> ω CQ 1
< <N
Eh — ^ n O X ^ o T o x t i -t - —' l£>
Pvt ιηιηΐΛΐηΐΓΊΟιη 03 x_ ΧΧΧΧΙΛΧΧΧ ν r. ΓΟΜ U) <Ω VO VO ' VC ' V0 α-// Ver χ υυυυ<Νθ^υ Ο ->=ζ
X
«a· μ*
X XX
VO Γ~ VO Ό Ο X Ο Ο ·3· ν ν
Ευ η Ευ Ο X XX
οι ι υ ι ri νο Ό Ό X "S'-H^rXCJ Ο Ο Ο Ευ Ευ Ευ ιι ιι CJI -3· -3· Μ1
X
γ» νο σι γ* Γ' γ· γ~
X U X X X XX
- ro X TJ· οι η η μ Μ U I U Ο U ου X -Η <9* 4J ·Η ·Η ·Η ·Η X X X X X X _ ν αυυυυ us d •Η 0) Λ 03
Mr-tcd.ou'da) «-» σ> 0 <1> μ μ μ μ μ mm Ευ Ό Μ Μ Μ Μ Μ mm Μ · X >-ι _ cdcmjauOiu κ-ισι
I DK 175231 B1 I
I 74 I
I — <c ns <o <o .Q .Q I
· ω cn m o τη ιο H
·- *3· in m <n h to — o o o o o o
I tw I
0- i i i i i i H
I I
(8 m
4J
O 0)
<4-1 JJ
— 4J
>- t#> > X) o o o
Η Ό LO CO ID O O O
X D σ< <λ m r-ι η h
I ^ I
I § I
I I
rH X
r~ cn rH r· vo X x x m x o ro "3< ιο X m fa mcJOCJioCJi o; ή u u o ή ^ . τη *J< ^< 'tf ^< ^< x x x x x x roioioioioioio
α O U U U U U
fa fa fa fa fa fa
I I I I I I
Η
I I
Γ'Γ^Γ'ΗΓ'Γ- x x x X x x nnmionm HUUUOUU ~
0£ Ή -Η -H U -Η *H H
I S X X x I
I N U U U U 2 2 I
I I
I c ή α> X3 m
M i—i SX Ή ·π Ji i—t E
0<1)hhhhhh faOMHHMMH 1
^ H
CdCX-H-i-l^fHE
75 DK 175231 B1 —* <d ib id <d
pQ a\ O CD O
·* (N m Η «3* tSJ - — o o o o U-i
o' \ i i I
XJ
m 03
4J
O II
tu xj
W 4J
>, c# > £i h x) αο σ> m to X ·ρ σ\ to cd o> *4 ω §
H
x
ID H
U
in m o m <λ
X XXX
ro vo to i vø iH
X U U -* U 0
C
«J
•U
<u ε «c ^
-β· X *r C
X vø X X ro
(N tø u to to A
X U O U U i> X X X X ro
i i i i E
rr ij< Π· ·» Vj 0
rH
x r~ r- r' p- u
X X X X -H
ro ro ro ro Q
rH U U O U Λ
X *H *H Ή U
rH
CV
X XXX
NU U U U rH
0
C
ns
I X
I CN JJ
C X ϋ
-η <1) O E
X 01 11 N \ iHrocax o a σ’ -u
OflSW'U H W H (8
X TD W < I Μ Μ M JJ
as o ro
rH
>, x ro - u
jti U W
w c c o a. o* ro
I DK 175231 B1 I
i 76 I
I Eksempel 14 I
I Almen forskrift til fremstilling af carboxvlsvreestere af I
I de frie dihvdroxvsvrer med den almene formel II. I
I 5 Forsøgs forskrift 14 (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 * CH3, R4 - I
I = CH3, Z = CH, A-B = (E)-CH=CH-). I
I E-(3R,5S)-3,5-Dihvdroxv-7-(2.6-dimethvl-4-(4-fluorphenvl)- I
I -pvridin-3-vl)-hept-6-ensvremethvlester (E-IIad). I
I 0,40 g (1,17 mmol) af forbindelsen E-I (eksempel I
I 10 11) opløses i 10 ml methanol og blandes ved stuetemperatur I
I med 1,3 ml (0,13 mmol) af en 0,1 M opløsning af natrium- I
I methanol i methanol. Efter 1 times omrøring, hvor reaktions- I
I omsætningen følges tyndtlagschromatografisk (løbemiddel I
I ethylacetat), fjernes opløsningsmidlet i vakuum. Remanensen I
I 15 optages i ether, neutraliseres med eddikesyre og udrystes I
I med ether. De organiske ekstrakter tørres over magnesiumsul- I
I fat og inddampes. Tilbage bliver 0,39 g (94%) af titelfor- I
I bindeisen E-IIad. I
I 1H-NMR (uddrag): δ/ppm = 3,6 (s,3H). I
I 20 På analog måde til den i forsøgsforskrift 14 beskrevne I
I kan methylestrene af de frie dihydroxysyrer med den almene I
I formel II fremstilles. Hvis methanol erstattes med andre I
I alkoholer (R40H) kan også tilsvarende andre estere II I
I (R4=ethyl, isopropyl, benzyl osv.) let fremstilles. I
Claims (5)
- 20 R1, og R3 uafhængigt af hinanden betyder en for grenet alkylgruppe med op til 4 C-atomer, en cycloalkylgruppe med 3-6 C-atomer eller en phenylgruppe, der eventuelt bærer 1-2 ens eller forskellige substituenter valgt blandt fluor, hydroxy og C^-C^alkyl, og25 R4 betyder hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, iso butyl, benzyl, natrium, kalium, ammonium (NH4) eller methyl-tris(hydroxymethyl)ammonium.
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i formel I eller formel II30 R1 betyder isopropyl, sek.butyl, tert.butyl, cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, 4-fluorphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-fluor- 3-methylphenyl, 3,5-dimethylphenyl eller cyclohexylmethyl, R2 betyder isopropyl, sek.butyl, tert.butyl, cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, 4-fluorphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-fluor- 35 3-methylphenyl, 3,5-dimethylphenyl eller cyclohexylmethyl, R3 betyder isopropyl, tert.butyl, cyclohexyl, phenyl, 4- I DK 175231 B1 I I 78 I I fluorphenyl, 4-hydroxypheny1, 2,5-dimethylphenyl eller 3,5- I I dimethylphenyl, og I I R4 betyder hydrogen, methyl, ethyl, natrium eller kalium. I
- 3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet I I 5 ved, at i formel I eller formel II I I Z betyder en CH-gruppe eller N, I I R1 betyder isopropyl eller cyclopropyl, · I I R2 betyder 4-fluorphenyl eller 4-hydroxypheny1, I I R2 betyder isopropyl, tert.butyl, cyclohexyl, phenyl, 4- I I 10 hydroxyphenyl eller 4-fluorphenyl, og I I R4 betyder natrium eller kalium. I
- 4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser I I med formel I og II, kendetegnet ved, at man I I a) omsætter phosphoniumsalte med formlen III I I 15 I I , /PPK3:< I I v^fR2 I I M 1 (III) I N^Ty I I R- I I 2 0 hvor Ri, R2, R2 og Z har den for formlen I angivne betydning, I I og X betyder Cl, Br eller I, med det chirale aldehyd med I I formlen IV I I r9° I I 25 1,0 (IV) I I CHO I I hvor R9 betyder en imod baser og svage syrer stabil beskyt- I I telsesgruppe, til en forbindelse med formlen V I I 30 I I r9o^^^^-OCH3 I I C,,^ (v) I I X 5 I s I I P 1 I I I 35 W2 I Η<?ζ I I p3 I DK 175231 B1 79 hvor R1, R2, R3 og Z har den for formlen I angivne betydning, R5 har den for formlen IV angivne betydning, og A-B betyder en (-CH=CH-)-gruppe, b) i en forbindelse med den almene formel V hydrolyserer 5 methylacetalfunktionen surt til en lactol med formlen VI r90<^0h (VI) 10 rvV N^z R3 hvor R1, R2, R3 og Z har den for formlen I angivne betydning,15 R9 har den for formlen IV angivne betydning, og A-B betyder en (-CH=CH-)-gruppe, c) oxiderer forbindelsen med formlen VI til en lacton med den almene formel VII 2 0 *90γ~^° 1^0 (VII) /8 ft R1 I -o TV hvor R1, R2, R3 og Z har den for formlen I angivne betydning, R^ har den for formlen IV angivne betydning, og A-B betyder 30 en (-CH=CH-)-gruppe, d) i en forbindelse med den almene formel VII fraspalter beskyttelsesgruppen R9 til en forbindelse med formlen I, hvor R1, R2, R3 og Z har den for formlen I angivne betydning, og A-B betyder en (-CH=CH-)-gruppe, 35 e) eventuelt hydrogenerer en fremkommet forbindelse med den almene formel I, hvor A-B betyder en (-CH=CH~)-gruppe, til I DK 175231 B1 I I 80 I I en forbindelse med den almene formel I, hvor A-B betyder en I I (-CH2-CH2')-gruppe, idet hydrogeneringen også kan ske ved I forbindelserne med formlen V, VI eller VII til tilsvarende I I forbindelser, hvor A-B betyder en (-CH2-CH2-)-gruppe, og I I 5 f) eventuelt omdanner en hydroxylacton med den almene formel , I I I til den tilsvarende dihydroxysyre med formlen II eller I I salte deraf eller eventuelt ud fra hydroxylactonen I eller I I den frie hydroxysyre II fremstiller de tilsvarende estere. I5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet I I 10 ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1. I6. Anvendelse af forbindelser ifølge krav 1 til pro- I I phylaxe og terapi af arteriosclerose og hypercholesterolæmi. I7. Forbindelser, kendetegnet ved, at de I I har formlen V I I 15 I I L 0° I I /6 (V) I I RVV I 20 I I r3 I I hvor R1, R2, r3, a-B og Z har den for formlen I angivne be- I I tydning, og R9 har den for formlen IV angivne betydning. I8. Forbindelser, kendetegne t ved, at de I I 25 har formlen VI I I I I (vi) I I 30 rvv I Ny^Z I I r3 i I 35 hvor R1, R2, R9, A-B og Z har den for formlen I angivne be- I I tydning, og R9 har den for formlen IV angivne betydning. I DK 175231 B1 819. Forbindelser, kendetegnet ved, at de har formlen VII r9°V^°
- 5 L (VII) n^2 r3 10 hvor R1, R2, R3, A-B og Z har den for formlen I angivne betydning, og R9 har den for formlen IV angivne betydning.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3722808 | 1987-07-10 | ||
DE3722808 | 1987-07-10 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK383688D0 DK383688D0 (da) | 1988-07-08 |
DK383688A DK383688A (da) | 1989-01-11 |
DK175231B1 true DK175231B1 (da) | 2004-07-19 |
Family
ID=6331293
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198803836A DK175231B1 (da) | 1987-07-10 | 1988-07-08 | 3-Desmethyl-mevalonsyrederivater, deres fremstilling og anvendelse, farmaceutiske præparater samt mellemprodukter ved fremstillingen |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4925852A (da) |
EP (1) | EP0307342B1 (da) |
JP (1) | JPH0641448B2 (da) |
KR (1) | KR960009434B1 (da) |
AT (1) | ATE132496T1 (da) |
AU (1) | AU609149B2 (da) |
CA (1) | CA1314873C (da) |
CY (1) | CY2024A (da) |
DE (1) | DE3854854D1 (da) |
DK (1) | DK175231B1 (da) |
ES (1) | ES2082755T3 (da) |
FI (1) | FI90236C (da) |
GR (1) | GR3018825T3 (da) |
HU (2) | HU206111B (da) |
IE (1) | IE71031B1 (da) |
IL (1) | IL87034A (da) |
NO (1) | NO170803C (da) |
NZ (1) | NZ225344A (da) |
PT (1) | PT87929B (da) |
ZA (1) | ZA884919B (da) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3722809A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte |
US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
EP0308736A3 (en) * | 1987-09-12 | 1990-02-14 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyrimidine type mevalonolactones |
DE3741509A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
DE3826814A1 (de) * | 1988-08-06 | 1990-02-08 | Hoechst Ag | Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
NZ230121A (en) * | 1988-08-29 | 1993-08-26 | Squibb & Sons Inc | Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels |
US5506219A (en) * | 1988-08-29 | 1996-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors |
IL91418A (en) * | 1988-09-01 | 1997-11-20 | Rhone Poulenc Agrochimie | (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them |
FR2649699A1 (fr) * | 1989-07-13 | 1991-01-18 | Rhone Poulenc Agrochimie | 4-phenyl pyrimidine fongicides |
DE3832570A1 (de) * | 1988-09-24 | 1990-03-29 | Hoechst Ag | 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte |
US5026698A (en) * | 1988-11-02 | 1991-06-25 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine type mevalonolactones |
DE3925636A1 (de) * | 1989-08-03 | 1991-02-07 | Bayer Ag | Imino-substituierte pyridine |
DE3930696A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
DE4011187A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte 3-thia- bzw. 3-oxa-alkyl-flavone, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, arzneimittel auf basis dieser verbindungen sowie zwischenprodukte |
US5177080A (en) * | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
US5288928A (en) * | 1990-12-21 | 1994-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | Asymmetrical hydrogenation |
JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
US5202327A (en) * | 1991-07-10 | 1993-04-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors |
DE4243279A1 (de) * | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Bayer Ag | Substituierte Triole |
DE4244029A1 (de) * | 1992-12-24 | 1994-06-30 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyridine |
DE19610932A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Bayer Ag | 2-Aryl-substituierte Pyridine |
DE19627420A1 (de) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine |
WO1999041237A1 (en) | 1998-02-13 | 1999-08-19 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
US6383954B1 (en) | 1999-07-27 | 2002-05-07 | Applied Materials, Inc. | Process gas distribution for forming stable fluorine-doped silicate glass and other films |
US6812345B2 (en) | 2000-06-15 | 2004-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US6627636B2 (en) | 2000-06-15 | 2003-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US6620821B2 (en) | 2000-06-15 | 2003-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
AU2005315608B2 (en) * | 2004-12-15 | 2011-03-31 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and HMG CoA reductase inhibitors |
US20060205625A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
US7659281B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors |
UA98466C2 (uk) | 2006-07-05 | 2012-05-25 | Нікомед Гмбх | КОМБІНАЦІЯ ІНГІБІТОРА HMG-CоA-РЕДУКТАЗИ Й ІНГІБІТОРА ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 4, ПРИЗНАЧЕНА ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ЛЕГЕНІВ |
GB0904100D0 (en) | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Bradford Pharma Ltd | Use of rosuvastatin lactols as medicaments |
GB0904104D0 (en) * | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Bradford Pharma Ltd | Atorvastatin and rosuvastatin derivatives |
KR101174246B1 (ko) | 2011-12-12 | 2012-08-14 | 이종걸 | 진자 운동과 회전운동을 병행하는 램프를 갖는 휴대가능한 전기 양초 |
US20140370060A1 (en) | 2012-02-02 | 2014-12-18 | The University Of Sydney | Tear Film Stability |
KR102201274B1 (ko) * | 2015-09-09 | 2021-01-12 | 현대자동차주식회사 | 차량의 서스펜션 제어방법 |
WO2018135932A2 (ko) | 2017-01-23 | 2018-07-26 | 동화약품주식회사 | Hmg-coa 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8505285D0 (en) * | 1985-03-01 | 1985-04-03 | Beecham Group Plc | Compounds |
US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
EP0308736A3 (en) * | 1987-09-12 | 1990-02-14 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyrimidine type mevalonolactones |
NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
NO890521L (no) * | 1988-02-25 | 1989-08-28 | Bayer Ag | Substituerte pyrimidiner. |
-
1988
- 1988-07-07 FI FI883249A patent/FI90236C/fi active IP Right Grant
- 1988-07-07 DE DE3854854T patent/DE3854854D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 EP EP88710018A patent/EP0307342B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 PT PT87929A patent/PT87929B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 ES ES88710018T patent/ES2082755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 AT AT88710018T patent/ATE132496T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 CA CA000571560A patent/CA1314873C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 JP JP63169161A patent/JPH0641448B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 AU AU18882/88A patent/AU609149B2/en not_active Expired
- 1988-07-08 NZ NZ225344A patent/NZ225344A/xx unknown
- 1988-07-08 HU HU883606A patent/HU206111B/hu unknown
- 1988-07-08 ZA ZA884919A patent/ZA884919B/xx unknown
- 1988-07-08 US US07/216,458 patent/US4925852A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 IE IE209988A patent/IE71031B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NO NO883073A patent/NO170803C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 IL IL87034A patent/IL87034A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 DK DK198803836A patent/DK175231B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-09 KR KR1019880008548A patent/KR960009434B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-10 HU HU95P/P00067P patent/HU210722A9/hu unknown
-
1996
- 1996-01-31 GR GR960400213T patent/GR3018825T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-20 CY CY202498A patent/CY2024A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK175231B1 (da) | 3-Desmethyl-mevalonsyrederivater, deres fremstilling og anvendelse, farmaceutiske præparater samt mellemprodukter ved fremstillingen | |
AU644016B2 (en) | Phenylpyridinol derivatives as medicaments | |
EP0220518B1 (en) | Preparation of substituted and disubstituted pyridine-2,3-dicarboxylate esters | |
CN113905785A (zh) | 囊性纤维化跨膜传导调节因子调节剂 | |
CZ285970B6 (cs) | Deriváty benzopyranu, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
CN101654453A (zh) | 罗苏伐他汀钙盐及其结晶中间体的制备方法 | |
JP2593273B2 (ja) | 置換ジアミノフタルイミドおよび同族体 | |
WO1996026925A1 (fr) | Derives de l'arylthioacetamide | |
WO1993012123A1 (en) | 3-carboxy-2-hydroxy-propane-phosphonic acid derivatives | |
PT91878B (pt) | Processo para a preparacao de derivados do imidazole com propriedades hipocolesterolemicas e hipolipidemicas | |
WO1999025712A1 (fr) | Nouveaux composes d'amide et medicaments contenant ces derniers | |
KR0175532B1 (ko) | 벤조피란 및 이를 함유하는 제약 조성물 | |
HU192944B (en) | Process for preparing quinone derivatives | |
CS226034B2 (en) | Method of preparing pyridine derivatives | |
AU3159293A (en) | New BHT ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs | |
JPH0925235A (ja) | 1−o−アシルグリセロール−2,3−ホスフェート誘導体を有効成分とするがん転移抑制剤 | |
EP0644882A1 (en) | Novel piperzinyl-bis(alkylamino)pyrimidine derivatives and process for preparing same | |
JPH0592939A (ja) | 6α−ヒドロキシメビン酸誘導体 | |
DE3632893A1 (de) | 4-(r)-hydroxy-6(s)-arylthiomethyl-tetrahydropyran-2-one, deren entsprechende sulfoxide und sulfone, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte | |
JPS62215591A (ja) | ピリドベンズオキサジン誘導体の製造法およびその中間体 | |
DE3823045A1 (de) | 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte | |
EP0049144B1 (en) | 5-fluoro uracil derivatives | |
EP0329124A2 (en) | Metabolites of pentanedioic acid derivatives | |
EP0450073B1 (en) | 1-azaindolizine derivative, intermediate for synthesis thereof, and antiallergic containing 1-azaindolizine derivative | |
CN1267284A (zh) | 抑制皮肤红斑和/或皮肤色素沉着的喹诺酮衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |