FI88389C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara embonat av kinolonkarboxylsyror - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara embonat av kinolonkarboxylsyror Download PDF

Info

Publication number
FI88389C
FI88389C FI862942A FI862942A FI88389C FI 88389 C FI88389 C FI 88389C FI 862942 A FI862942 A FI 862942A FI 862942 A FI862942 A FI 862942A FI 88389 C FI88389 C FI 88389C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
methyl
formula
quinolone carboxylic
preparation
Prior art date
Application number
FI862942A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI862942A0 (fi
FI88389B (fi
FI862942A (fi
Inventor
Martin Scheer
Herbert Voege
Klaus Grohe
Arundev Haribhai Naik
Manfred Federmann
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI862942A0 publication Critical patent/FI862942A0/fi
Publication of FI862942A publication Critical patent/FI862942A/fi
Publication of FI88389B publication Critical patent/FI88389B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI88389C publication Critical patent/FI88389C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C07C65/11—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic with carboxyl groups on a condensed ring system containing two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C07C65/15—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic with carboxyl groups on a condensed ring system containing more than two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

3. 88389
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kinolonikarbok-syylihappojen embonaattien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten klnolonikarboksyyllhappojen embonaattien valmistamiseksi.
Kinolonikarbonsyylihapot, niiden johdannaiset ja niiden suolat ovat tunnettuja (vrt. DE-hakemusjulkaisu 3 033 157). Niille ovat tyypillistä erinomaiset bakterisi-10 diset ominaisuudet. Niiden oraalista käyttöä liuoksina, suspensioina tai rehuseoksina tai juomavedessä rajoittaa niiden osittain kitkerä maku. Esimerkiksi eläimille, joilla on hyvin kehittynyt makuaisti, kuten sioilla, ei voida ilman muuta antaa oraalisesti näitä vaikuttavia aineita. 15 FI-patenttihakemuksessa 86 399 (prior. 7.6.1985) kuvataan kinolonikarboksyylihappoestereitä ja niiden suoloja, joiden yhteydessä mainitaan mm. embonihapon suolat.
FI-patenttijulkaisu 78 292 koskee menetelmää nafty-ridiini- ja kinoliinikarboksyylihappojen suolojen valmis-20 tamiseksi. Julkaisussa ei ole kuitenkaan viitteitä embonaattien muodostamisesta siinä kuvattujen karboksyylihap-pojen kanssa. FI-julkaisusta 78 292 ei ole myöskään millään lailla pääteltävissä, minkälaisia ongelmia em. aktii-. . viaineiden embonaattien muodostamisessa ja käytössä esiin- • ’ 25 tyy.
US-patenttijulkaisusta 3 326 896 tunnetaan tiettyjen yksittäisten atsepiinien luokkaan kuuluvien yhdisteiden embonaatteja. Siinä kuvataan siten embonihapon suolan muodostaminen emäksen kanssa. Tässä keksinnössä puolestaan :Y: 30 embonaatteja valmistetaan amfoteerisistä yhdisteistä, ts.
kinolonikarboksyylihappoyhdisteet ovat luonteeltaan sekä emäksisiä että happamia.
US-patenttijulkaisu 3 733 410 koskee embonihappo-suoloja, jotka sisältävät emäksisiä ryhmiä molekyylissä. ί 35 Siten myös tässä tapauksessa on suolanmuodostus ja siten 2 88389 vaikeasti liukoisten suolojen muodostuminen makuun vaikuttaen odotettavissa.
FI-patenttijulkaisussa 44 623 kuvataan pamoaattien muodostuminen aktiiviaineiden kanssa, jotka sisältävät sa-5 moin emäksisiä ryhmiä molekyylissä.
Edelleen julkaisussa FR-M-5 581 ja FR-patenttiJulkaisussa 1 461 407 suolanmuodostukseen embonihapon kanssa käytetyt yhdisteet ovat kulloinkin emäksejä.
Aikaisemmin el siis ole ollut tunnettua valmistaa 10 kinolonikarboksyylihappojen embonaatteja maun neutraloi-mistarkoitusta varten.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten kinolonikarboksyylihappojen embo-naattien valmistamiseksi, joilla on kaava I
15
COOH
CH2 X Y„ (I)
20 °H
COOH
jossa 25 n on 1 tai 2, Y on kaavan Ila mukainen ryhmä 0
F C00H
30 X A (ila)
B
jossa R6 -y-^ 35 B on r5-N N- , 3 38389 R5 on vety, metyyli tai etyyli, R6 on vety tai metyyli, R7 on vety tai metyyli ja A on *CH-.
5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että ki-nolonikarboksyylihapot, joilla on kaava Xla, saatetaan reagoimaan embonihapon, jolla on kaava IV, kanssa
m COOH
io \— ch2 (IV)
0H
--COOH
Yllättävästi havaittiin, että uudet keksinnön mukaiset yhdisteet ovat neutraalin makuisia verrattuina mui- 20 hin kinolonikarboksyylihapon suoloihin. Ne soveltuvat sen vuoksi erinomaisesti ihmislääketieteessä ja eläinlääketieteessä oraalisesti käytettävien aineiden valmistukseen ja käytettäviksi näissä aineissa. Ne soveltuvat sen lisäksi lääkitsevien eläinrehujen valmistukseen ja juomaveden mu- 25 kana annettavien valmisteiden valmistukseen. Lisäksi ne soveltuvat Ihmislääketieteessä näiden johdannaisten oraaliseen käyttöön suspensioina, mehuina, emulsioina jne. niissä tapauksissa, jolloin ei voida käyttää muita lääkevalmisteita, esim. tabletteja ja kapseleita.
30 Erityisen edullista on keksinnön mukaisten yhdis teiden käyttö eläinlääketieteessä.
Tämä oli sitä yllättävämpää, sillä muodostamalla muita suoloja ei voitu saavuttaa kinolonikarboksyylihapon makuvaikutusta.
35 Erityisesti mainittakoon seuraavien kinolonikarbok- syylihappojen embonaatit: 4 88389 l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperat-sinyyli- tai 4-metyyli- tai 4-etyylipiperatsinyyli)-kino-liini-3-karboksyylihappo.
Kinolonikarboksyylihappojen kaavan I mukaisten em-5 bonaattien valmistus tapahtuu edullisesti sekoittamalla kaavan Ila mukaisia kinolonikarboksyylihappoja embonihap-poon sopivassa liuottimessa ja mahdollisesti kuumentamalla.
Kinolonikarboksyylihappoa ja embonihappoa käytetään 10 tällöin suhteessa 1:1 tai 1:2. Tällöin on edullista käyttää 1 - 10 %:n ylimäärin embonihappoa, edullisesti 1 -5 %, laskettuna edellä mainitun suhteen vaatiman emboni-happomäärän suhteen.
Lisäksi voidaan aminokinolonikarboksyylihappojen 15 vahvojen happojen, kuten suolahapon, metaanisulfonihapon tai muurahaishapon kanssa muodostamien suolojen antaa reagoida embonihapon alkali- tai maa-alkalisuolojen kanssa.
Reaktiossa kyseeseen tulevista liuottimista mainittakoon inertit orgaaniset liuottimet, kuten alkoholit, 20 esim. metanoli, etanoli, eetterit, kuten dietyylieetteri ja myös di-isopropyylieetteri, glykolieetterit, kuten gly-kolimonometyylieetteri, hiilivedyt, kuten petrolieetteri, tolueeni, bentseeni, ksyleeni ja lisäksi vesi.
Reaktio tapahtuu lämpötilassa 20 - 150 °C. Edullista 25 on käyttää liuottimen kiehumislämpötilaa. Reaktio on mahdollista suorittaa myös huoneen lämpötilassa.
Vaikuttavia aineita käytetään edullisesti ihmisille ja eläimille sopivien oraalisten valmisteiden muodossa. Tällaisia valmisteita ovat 30 oraaliset liuokset, oraaliseen käyttöön tarkoitetut väkevöitteet laimennuksen jälkeen, oraaliseen käyttöön tarkoitetut emulsiot ja suspensiot, seokset, joissa vaikuttava aine on sekoitettu voi 5 88389 depohjaan tai öljy-vedessä tai vesi-öljyssä -emulsiopoh-jaan, kiinteät valmisteet, kuten pulverit, esiseokset tai väkevöitteet, granulaatit, pelletit, tabletit, murut, kap-5 selit.
Oraalisia liuoksia valmistetaan liuottamalla vaikuttava aine sopivaan liuottimeen ja mahdollisesti lisäämällä lisäaineita, kuten liukenemista helpottavia aineita, happoja, emäksiä, puskurointiaineita, antioksidantteja, 10 säilöntäaineita. Mahdollisesti liuokset steriilisuodate- taan ja pullotetaan.
Liuottimina mainittakoon fysiologisesti siedettävät liuottimet, kuten vesi, alkoholit, kuten etanoli, butano-li, bentsyylialkoholi, glyseriini, propyleeniglykoli, po-15 lyetyleeniglykoli, N-metyylipyrrolidoni sekä näiden seokset.
Vaikuttavat aineet voidaan liuottaa mahdollisesti myös fysiologisesti siedettäviin kasvi- tai synteettisiin öljyihin.
20 Liukenemista helpottavina aineina mainittakoon liuottimet, jotka edistävät vaikuttavan aineen liukenemista tai estävät sen saostumista. Esimerkkejä ovat polyvi-nyylipyrrolidoni, polyoksietyloitu risiiniöljy, polyoksi-• · etyloitu sorbitaaniesteri.
25 Säilöntäaineita ovat esim. bentsyylialkoholi, tri- klooributanoli, p-hydroksibentsoehapon esteri.
Oraalisia liuoksia käytetään suoraan sellaisenaan. Väkevöitteitä käytetään oraalisesti etukäteen käyttöväke-vyyteen suoritetun laimennuksen jälkeen.
30 Oraalisesti käytettävät emulsiot ovat joko tyyppiä vesi-öljyssä tai tyyppiä öljy-vedessä.
Niitä valmistetaan liuottamalla vaikuttava aine yhteen faasiin ja homogenoimalla tämä sopivien emulgaatto-____ reiden ja mahdollisesti muiden apuaineiden, kuten väriai- 6 88389 neiden, imeytymistä edistävien aineiden, säilöntäaineiden, antioksidanttien, valonsuoja-aineiden tai viskositeettia kohottavien aineiden avulla.
Hydrofobisena faasina (öljyt) mainittakoon parafii-5 niöljyt, silikoniöljyt, luontaiset kasviöljyt, kuten seesami-öljy, manteliöljy, risiiniöljy, synteettiset triglyseridit, kuten kapryyli/kapriinihappobiglyseridi, triglyseridiseokset kasvirasvahappojen, joiden ketjussa on 8 - 12 hiiliatomia, ja muiden erityisesti valittujen luontaisten rasvahappojen kansio sa, tyydytettyjen ja tyydyttämättömien mahdollisesti myös hydroksyyliryhmiä sisältävien rasvahappojen osittaiset gly-seridiseokset, Cg-C^-rasvahappojen mono- ja diglyseridit, rasvahappoesterit, kuten etyylistearaatti, di-n-butyy-liadipaatti, lauriinihapon heksyyliesteri, dipropyleenigly-15 kolipelargonaatti, keskipitkän ketjun omaavan haaroittuneen rasvahapon ja tyydytetyn g-C^g-rasva-alkoholin esteri, isopropyylimyristaatti, isopropyylipalmitaatti, kapryyli/-kapriinihappoesteri, joka on syntynyt 12-18 hiiliatomia sisältävän rasva-alkoholin kanssa, isopropyylistearaatti, öl-20 jyhappo-oleyyliesteri, öljyhappododekyyliesteri, etyylioleaat- ti, maitohappoetyyliesteri, vahamaiset rasvahappoesterit, kuten keinotekoinen ankan takarauhasrasva, dibutyyliftalaatti, adipiinihappodi-isopropyyliesteri, edellisen sukuiset este-riseokset muiden muassa, 25 rasva-alkoholit, kuten isotridekyylialkoholi, 2-oktyy- lidodekanoli, setyylistearyylialkoholi, oleyylialkoholi, rasvahapot, kuten öljyhappo ja sen seokset.
Hydrofiilisenä faasina mainittakoon vesi, alkoholit, kuten esim. propyleeniglykoli, glyseriini, sorbitoli ja nii-30 den seokset.
Emulgaattoreina mainittakoon tensidit (sisältävät emulgaattoreita ja kostutusaineita), kuten 1. ei-ioniset emulgaattorit, esim. polyoksietyloitu risiiniöljy, polyoksietyloitu sorbitaanimono-oleaatti, sor-35 bitaanimonostearaatti, etyylialkoholi, glyseriinimonostea- 7 88389 raatti, polyoksietyylistearaatti, alkyylifenolipolygly-kolieetteri, 2. amfolyyttiset emulgaattorit kuten di-Na-N-lau-ryyli-/J-iminodipropionaatti tai lesitiini, 5 3. anioniaktiiviset emulgaattorit kuten Na-lauryy- lisulfaatti, rasva-alkoholieetterisulfaatti, mono/dialkyy-lipolyglykolieetteriortofosforihappoesterin monoetanoli-amiinisuola, 4. kationiaktiiviset emulgaattorit, kuten setyy-10 litrimetyyliammoniumkloridi.
Muiksi apuaineiksi sopivat viskositeettia kohottavat ja emulsiota stabiloivat aineet kuten karboksimetyyliselluloosa, metyyliselluloosa ja muut selluloosa- ja tärkkelysjohdannaiset, polyakrylaatit, algi-15 naatit, gelatiini, arabikumi, polyvinyylipyrrolidoni, po- lyvinyylialkoholi, metyylivinyylieetterin ja maleiinihap-poanhydridin kopolymeerit, polyetyleeniglykolit, vahat, kolloidinen piihappo tai mainittujen aineiden seokset.
Oraalisesti käytettäviä suspensioita valmistetaan 20 suspendoimalla kantajanesteessä oleva vaikuttava aine mah dollisesti lisäämällä samalla muita apunaineita kuten kos-·/-; tutusaineita, väriaineita, imeytymistä edistäviä aineita, ·:* säilöntäaineita, antioksidantteja tai valonsuoja-aineita.
Kantajanesteinä mainittakoon kaikki homogeeniset ·'· : 25 liuottimet ja liuotinseokset.
Kostutusaineina (dispergointiaineina) mainittakoon tensidit (sisältävät emulgaattoreita ja kostutusaineita) kuten 1. anioniaktiiviset tensidit, kuten esim. Na-lau- " 30 ryylisulfaatti, rasva-alkoholieetterisulfaatti, mono/dial- '·' kyylipolyglykolieetteriortofosforihappoesterin monoetanoli- amiinisuola, ligniinisulfonaatti tai dioktyylisulfosukki-____: naatti, 2. kationiaktiiviset tensidit, kuten esim. setyyli- --*35 trimetyyliammoniumkloridi, 8 88389 3. amfolyyttiset tensidit, kuten esim. di-Na-N-lau-ryyli-A*iminodipropionaatti tai lesitiini, 4. ei-ioniset tensidit, kuten esim. polyoksietyloi-tu risiiniöljy, polyoksietyloitu sorbitaanimono-oleaatti, 5 sorbitaanimonostearaatti, etyylialkoholi, glyseriinimonostea- raatti, polyoksietyleenistearaatti, alkyylifenolipolyglykoli-eetteri, Pluronic^
Muina apuaineina mainittakoon aiemmin edellä mainitut aineet.
10 Puolikiinteät oraalisesti käytettävät valmisteet eroa vat ylläkuvatuista suspensioista ja emulsioista vain suuremman viskositeettinsa puolesta.
Valmistettaessa kiinteitä valmisteita sekoitetaan vaikuttava aine sopivaan kantaja-aineeseen mahdollisesti samal-15 la lisäten apuaineita ja saatetaan seos haluttuun muotoon.
Kantaja-aineina mainittakoon kaikki fysiologisesti siedettävät kiinteät inertit aineet. Sellaisina voidaan käyttää epäorgaanisia ja orgaanisia aineita. Epäorgaanisia aineita ovat esim. keittosuola, karbonaatit, kuten kalsiumkarbo-20 naatti, vetykarbonaatit, alumiinioksidi, piihapot, savimaa (alumiinioksidi), saostettu tai kolloidinen piidioksidi, fosfaatit.
Orgaanisia aineita ovat esim. sokeri, selluloosa, ravinto- ja ruokinta-aineet, kuten maitopulveri, eläinten jau-25 hot, viljajauhot ja -rouheet, tärkkelykset.
Apuaineet ovat säilöntäaineita, antioksidantteja ja väriaineita, jotka on mainittu jo aiemmin.
Muita sopivia apuaineita ovat voiteluaineet, kuten esim. magnesiumstearaatti, steariinihappo, talkki, bento-i0 niitti, hajoamista edistävät aineet, kuten tärkkelys tai verkkoutettu polyvinyylipyrrolidoni, sideaineet, kuten ten esim. tärkkelys, gelatiini tai lineaarinen polyvinyylipyrrolidoni sekä kuivasideaineet, kuten mikrokiteinen selluloosa.
9 88389
Vaikuttavat aineet voivat olla myös kapseloituina edellä mainittuina kiinteinä tai nestemäisinä muotoinaan.
Voi olla edullista käyttää vaikuttavia aineita sellaisissa muodoissa, että vaikuttava aine vapautuu hitaasti.
5 Vaikuttavan aineen antaminen tapahtuu edullisesti yhdessä ruoan ja/tai juomaveden kanssa.
Rehuihin lasketaan kuuluviksi kasvialkuperää olevat yksittäiset ruokinta-aineet kuten heinä, juurikkaat, vilja, viljasivutuotteet, eläinalkuperää olevat yksittäiset ruokin-10 ta-aineet, kuten liha, rasvat, maitotuotteet, luujauho, kalatuotteet, lisäksi yksittäiset ruokinta-aineet kuten vitamiinit, proteiinit, aminohapot, esim. DL-metioniini, suolat, kuten kalkki ja keittosuola. Eläinten ruoaksi lasketaan kuuluviksi myös täydennys-, valmis- ja seosruokinta-15 aineet. Nämä sisältävät yksittäisiä ruokinta-aineita sel laisena yhdistelmänä, joka turvaa tasapainoisen ravitsemuksen energia- ja proteiinihuollon sekä vitamiini-, mine-raalisuola- ja hivenainehuollon suhteen.
Vaikuttavien aineiden väkevyydet eläinten ruoassa 20 ovat yleensä noin 0,01 - 500 ppm (miljoonasosaa), edulli sesti 0,1 - 50 ppm (miljoonasosaa).
. ·.: Vaikuttavat aineet voidaan lisätä eläinten ruokaan -1 sellaisenaan tai esiseoksina tai rehuväkevöitteinä.
• Esiseokset ja rehuväkevöitteet ovat vaikuttavan :25 aineen ja sopivan kantaja-aineen seoksia. Kantaja-aineisiin luetaan kuuluviksi yksittäiset ruokinta-aineet tai niiden seokset.
Ne voivat sisältää vielä muita apuaineita, kuten esim. aineita, jotka säätävät juoksevuutta ja sekoittu-"30 vuutta, kuten esim. piihappoja, bentoniittiä, ligniinisul- ·.’ - fonaattia. Näiden lisäksi voidaan lisätä vielä antioksi- .·. : dantteja kuten BHTstä tai säilöntäaineita kuten sorbiini- ____: happoa tai kalsiumpropionaattia.
· · • » · ίο 8 8 389 Väkevöitteiden, joita käytetään juomavedessä, tulee olla sellaisia, että niitä juomaveteen sekoitettaessa syntyy kirkas liuos tai homogeeninen suspensio.
Kantaja-aineiksi ovat tämän vuoksi sopivia vesiliu-5 koiset aineet, kuten sokerit ja suolat (esim. sitraatit, fosfaatit, keittosuola, Na-karbonaatti).
Ne voivat sisältää myös antioksidantteja ja säilöntäaineita.
Vaikuttavat aineet eri muodoissa voivat olla joko 10 sellaisenaan tai seoksena muiden vaikuttavien aineiden, mineraalisuolojen, hivenaineiden, vitamiinien, valkuaisaineiden, väriaineiden, rasvojen tai makuaineiden kanssa.
Vaikuttavat aineet vaikuttavat ihmisille ja eläimille patogeenisiin mikro-organismeihin.
15 Näihin mikro-organismeihin luetaan kuuluviksi 1. Spirochaetaceae (esim. Treponema» Leptospira, Borrelia) 2. Spirillaceae 3. Micrococcaceae (esim. biotyypin A-F stafylokokit, St. hyicus) 20 4. streptococcaceae (esim. Streptococcus uberis, Str. equi,
Str. agalactiae, Str. dysgalactiae, Lancefieldin tyyppejä A-N olevat streptokokit) 5. Pseudomonaceae (esim. Pseudomonas malei, Ps. cepacia.,
Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia), Brucella kuten Brucella 25 abort, B. melitensis, B. suis, Bordetella kuten Bordetella bronchiseptica, Moraxella, Acinetobacter) 6. Enterobacteriaceae (esim. tyyppien B-E salmonellat, Shigella, E. coli, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Edwardsiella, Haemophilus, Providencia, Yersina) 30 7. Vibrionaceae (esim. Vibrio kuten Vibrio cholerae),
Pasteurella kuten Pasteurella multocida, Aeromonas, Actinobacillus, Streptobacillusj 8. Bacteroidaceae (esim. Bacteroides, Fusobacterium) 9. Erysiphylothix, Listeria kuten Listeria monocytojenes 35 10. Bacillaceae (esim. Bacillus, tyyppien A-D Clostridium'it il 88389 kuten Clostridium perfringens), Lactobacillaceae kuten anaerobiset kokit kuten esim. peptostreptokokit ja peptokokit 11. Nuijamaiset (Coryneformit) bakteerit (esim. Corynebacterium pyogenes) 5 12. Mycobacteriaceae (esim. Mycobacterium bovis, M. avium, M. tuberculosis) 13. Actinomyceae (esim. Actinomyces bovis, A. israelii) 14. Nocardiaceae (esim. Nocardia facinica, N. asteroides) 15. Rickettsiaceae (esim. Coxiella, Rickettsia) 10 16. Bartonellaceae (esim. Bartonella) 17. Chlamydiaceae (esim. Chlamydia psittaci) 18. Mycoplasmataceae (esim. Mycoplasma mycoides, M. agalactiae, M. gallisepticum).
Ihmisille ja eläimille patogeeniset mikro-organismit 15 voivat aiheuttaa mono- ja sekainfektioina taudinkuvia seu- raavissa eläinten elinryhmissä:
Keuhkot ja henkitorven alue, ruoansulatusjärjestelmä kuten mahalaukku ja suolisto, rinta ja utareet, sukuelimet kuten kohtu, pehmytosat kuten iho, lihakset, kynnet, eläin-20 ten kynnet, kaviot, aktiiviset ja passiiviset liikuntaeli met kuten luut, lihakset, jänteet, nivelet, virtsaelimet kuten munuaiset, virtsanjohtimet, virtsaputket, hermojärjestelmä, silmät.
Kuten jo on mainittu, vaikuttavia aineita käytetään ih-25 misten ja eläinten bakteeriperäisten tautien vastustamiseen.
Eläimiin lasketaan kuuluviksi nisäkkäät, kuten naudat, hevoset, siat, lampaat, vuohet, koirat, kissat, kamelit, turkiseläimet kuten nertsi, chinchilla, tarhaeläimet ja laboratorioeläimet kuten hii-30 ret ja rotat; /-j linnut, kuten esim. hanhet, kanat, kalkkunat, ankat, : : : kyyhkyset, tarhalinnut, laboratoriolinnut, kuten esim. pa- -* ; pukaijat ja laulupapukaijat; I kalat, kuten esim. karpit, forellit, lohet, suutarit, . 35 ankeriaat, lisäksi koriste- ja akvaariokalat; matelijat, kuten esim. krokotiilit ja käärmeet.
12 88389
Eläinten bakteeriperäisiin tauteihin luetaan kuuluviksi esim. sikojen punatauti, lintujen spirokeetta-tauti, nautojen, sikojen, hevosten ja koirien leptospira-tauti, nautojen campylobakteerin aiheuttama suolitulehdus, 5 campylobakteerin aiheuttama keskenmeno lampailla ja sioil la, campylobakteerin aiheuttama maksatulehdus kanoilla, ihon tulehdukset, märkäinen ihotulehdus koirilla, ulkokor-vantulehdus, nautojen, lampaiden ja vuohien utaretulehdus, streptokokkiutaretulehdus, hevosten, sikojen ja muiden 10 eläinlajien stereptokokkitulehdukset, vasikoiden ja mui den eläinlajien pneumokokkitulehdukst, räkätauti (malleus), sidekalvontulehdus, suolitulehdukset, keuhkokuumeet, nautojen, lampaiden ja sikojen luomatauti, sikojen surkastuttava nuha (rhinitis atrophicans), nautojen, hevosten, lam-15 päiden, kanojen ja muiden eläinlajien salmonellatauti (salmonellosis), verenmyrkytykset, porsaiden Escherichia colin aiheuttamat tulehdukset, kohtu-utare-maidottomuus-(MMA-)syndrooma, klebsiella-tulehdukset, valetuberkuloosi, tarttuva keuhko-keuhkopussintulehdus (pleuropneumonia), 20 primaarinen pasteurella-tauti, vasahalvaus, nautojen ja muiden kotieläinten nekrobasilloosi, leptospiratauti, sikojen ja muiden eläinlajien ruusu, listerioosi, pernarut-to, clostridioosit, jäykkäkouristusinfektiot, botulismi, Corynebacterium pyogenes-tulehdukset, nautojen, sikojen, 25 lintujen ja muiden eläinlajien tuberkuloosi, märehtijöi den paratuberkuloosi, nokardioosi, Q-kuume, papukaijatauti-papukaijakuume (ornithosis-psittakosis), enzephalomycelitis, nautojen ja muiden eläinten mykoplasmoosi, sikojen paikallinen keuhkokuume.
13 38389
Esimerkki 1 Suola A: (n kaavassa (I) on 1) ' Suspensiota, joka sisältää 62,1 g (0,173 mol) 5 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-etyyli- 1-piperatsinyyli)-kinoliini-3-karboksyylihappoa ja 67,3 g (0,173 mol) embonihappoa (pamoiinihappo, 4,4'-metyleeni-bis-(3-hydroksi)-2-naftoehappo, Fluka nro 45150) 800 mil-lilitrassa glykolimonometyylieetteriä, refluksoidaan 10 30 min. Saostuma erotetaan kylmänä, pestään etanolilla ja kuivataan alennetussa paineessa lämpötilassa 120 °C vakii?-painoon. Saadaan 127,6 g (98,6 % teoreettisesta) suolaa A, jonka hajaantumislämpötila on 232 - 235 °C.
Esimerkki 2 15 Suola B: (n kaavassa (I) on 2)
Suspensiota, joka sisältää 71,8 g (0,2 mol) 1-syklo-propyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-7- (4-etyyli-1-p£peratsi-nyyli)-kinoliini-3-karboksyylihappoa (1^) ja 40 g (0,103 mol) 20 embonihappoa (_2) 500 millilitrassa glykolimonometyylieet teriä, refluksoidaan 1 tunti.
Saostuma erotetaan kylmänä, pestään etanolilla ja . . kuivataan alennetussa paineessa lämpötilassa painoon. Saadaan 107,2 g (96,9 % teoreettisesta) suolaa B, ;;; 25 jonka hajoamislämpötila on 226 - 228 °C.
C61H60F2N6°12 <1106>
Laskettu: C, 66,16; H, 5,42; N, 7,59; F, 3,43 Saatu: 66,0; 5,6; 7,5; 3,4 ' ‘ Analogisesti edellä olevien ohjeiden kanssa valmis- tettiin seuraavia 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-: · I 4-okso-7-(4-etyyli-1-piperatsinyyli)-kinolonikarboksyyli- hapon suoloja: suolat emästen \_NaOH, KOH, Ca(OH2>] kanssa, suolat happojen (HC1, HBr, HNC>3, CH3SC>3H, CH3COOH) • kanssa. Kaikilla näillä suoloilla todettiin suoritetussa • makutestissä kitkerä maku.
• .*· Sitä vastoin esimerkkien 1 ja 2 suoloilla ei todet- tu mitään makua.

Claims (5)

14 88389 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kinolo-nikarboksyylihappojen embonaattien valmistamiseksi, joilla 5 on kaava (I), CH2 x Yn (I)
10 I Γ^γγ°Η jossa 15. on 1 tai 2, Y on kaavan (11a) mukainen ryhmä 20 (Ha) jossa 25 B on r5-n N-, r7>_/ R5 on vety, metyyli tai etyyli,
30 Re on vety tai metyyli, R7 on vety tai metyyli ja A on -CH-, tunnettu siitä, että kinolonikarboksyylihapot, joilla on kaava (11a), saatetaan reagoimaan embonihapon, 35 jolla on kaava (IV), kanssa is 8 8 389 f^YCOOH (iv)
5 C»2 ie 88389 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara embonat av kinolonkarboxylsyror med formeln (i) 5 CH2 X Yn (I) 10 ^r^V0H \^^C00H väri 15 n är 1 eller 2, Y är en grupp med formeln (Ila) 0 F 20 \N^ (Ha) A väri 25 f"7-\ B är R5-N ,N- , R7^
30 R5 är väte, metyl eller etyl, R6 är väte eller metyl, R7 är väte eller metyl och A är «CH-, kännetecknat därav, att kinolonkarboxylsyror 35 med formeln (Ha) bringas att reagera med en embonsyra med 17 88389 formeln (iv) COOH 5 oh CH2 (IV) (Yx“ C00H
FI862942A 1985-07-16 1986-07-14 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara embonat av kinolonkarboxylsyror FI88389C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3525335 1985-07-16
DE19853525335 DE3525335A1 (de) 1985-07-16 1985-07-16 Embonate von chinoloncarbonsaeuren und ihren derivaten

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI862942A0 FI862942A0 (fi) 1986-07-14
FI862942A FI862942A (fi) 1987-01-17
FI88389B FI88389B (fi) 1993-01-29
FI88389C true FI88389C (fi) 1993-05-10

Family

ID=6275883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI862942A FI88389C (fi) 1985-07-16 1986-07-14 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara embonat av kinolonkarboxylsyror

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0209000B1 (fi)
JP (1) JPH0772177B2 (fi)
KR (1) KR940002823B1 (fi)
AR (1) AR242570A1 (fi)
AT (1) ATE55600T1 (fi)
AU (1) AU582255B2 (fi)
BR (1) BR8603333A (fi)
CA (1) CA1262350A (fi)
CS (1) CS255878B2 (fi)
DE (2) DE3525335A1 (fi)
DK (1) DK168042B1 (fi)
ES (1) ES2000678A6 (fi)
FI (1) FI88389C (fi)
GR (1) GR861823B (fi)
HU (1) HU194151B (fi)
IE (1) IE58750B1 (fi)
IL (1) IL79399A (fi)
NZ (1) NZ216815A (fi)
PL (1) PL149651B1 (fi)
ZA (1) ZA865256B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
DE19633480A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Bayer Ag Oral applizierbare Formulierungen von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren
DE502004011696D1 (de) * 2003-02-10 2010-11-11 Bayer Schering Pharma Ag Behandlung bakterieller erkrankungen der atmungsorgane durch lokale applikation von fluorchinolonen

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2397903A (en) * 1944-09-19 1946-04-02 Vick Chemical Company Methylene-bis-2 hydroxy-3 naphthoates
US2641610A (en) * 1950-10-27 1953-06-09 May & Baker Ltd Quaternary ammonium salts
JPS5762259A (en) * 1980-09-05 1982-04-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative
US4382937A (en) * 1981-02-27 1983-05-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials
ES8304117A1 (es) * 1981-06-11 1983-02-16 Warner Lambert Co "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina".
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester

Also Published As

Publication number Publication date
FI862942A0 (fi) 1986-07-14
CS255878B2 (en) 1988-03-15
EP0209000A2 (de) 1987-01-21
GR861823B (en) 1986-11-11
IE58750B1 (en) 1993-11-03
AR242570A1 (es) 1993-04-30
EP0209000B1 (de) 1990-08-16
ATE55600T1 (de) 1990-09-15
JPS6219569A (ja) 1987-01-28
KR940002823B1 (ko) 1994-04-04
PL149651B1 (en) 1990-03-31
FI88389B (fi) 1993-01-29
DK335386D0 (da) 1986-07-15
AU582255B2 (en) 1989-03-16
ZA865256B (en) 1987-03-25
IL79399A (en) 1990-08-31
BR8603333A (pt) 1987-02-24
IE861889L (en) 1987-01-16
EP0209000A3 (en) 1988-05-25
ES2000678A6 (es) 1988-03-16
IL79399A0 (en) 1986-10-31
PL260626A1 (en) 1987-06-15
DE3525335A1 (de) 1987-01-22
DE3673476D1 (de) 1990-09-20
KR870001210A (ko) 1987-03-12
CS535186A2 (en) 1987-07-16
HUT42427A (en) 1987-07-28
AU6006286A (en) 1987-01-22
FI862942A (fi) 1987-01-17
JPH0772177B2 (ja) 1995-08-02
DK335386A (da) 1987-01-17
HU194151B (en) 1988-01-28
DK168042B1 (da) 1994-01-24
NZ216815A (en) 1988-10-28
CA1262350A (en) 1989-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0210513A1 (de) Zubereitungen zur Behandlung von Mycoplasmosen und bakteriellen Erkrankungen bei Geflügel
CA2263584C (en) Orally applicable formulation of quinolone or naphthyridone carboxylic acids
JP2011148804A (ja) 改善された水溶性を有するフロルフェニコールプロドラッグ
CA2712448A1 (en) Lactylates for the prevention and treatment of infections caused by gram-positive bacteria in animals
FI88389C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara embonat av kinolonkarboxylsyror
NO338438B1 (no) Tabletter inneholdende enrofloksacin og smaks- og/eller aromastoffer og fremgangsmåte for fremstilling derav.
CA2435414C (en) Solid phase dispersion of quinolone- or naphthyridonecarboxylic acids
JPH0899884A (ja) グラム陰性菌増殖抑制剤
KR20020059730A (ko) 가축 생산성 개선을 위한 아릴옥시 프로판올아민
US6841563B1 (en) Aryloxy propanolamines for improving livestock production
JP2003514801A (ja) 家畜の生産を改善するためのインダゾリルオキシプロパノールアミン
JPH0565512B2 (fi)
Cornejo-Kelly et al. Transfer and depletion of enrofloxacin and its metabolite ciprofloxacin in feathers of treated broiler chickens.[Conference poster].
CA2841193A1 (en) Animal supplements and food compositions containing soluble monensin composition, and methods and processes therefor
GB2222771A (en) Synergistically active compositions of polymyxin B and diaveridine

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT

MA Patent expired