FI82379B - Radioaktivt maerkta monoklonala antikroppar samt en komposition innehaollande dessa och anvaendbar som diagnostiskt radiofarmaseutiskt medel. - Google Patents
Radioaktivt maerkta monoklonala antikroppar samt en komposition innehaollande dessa och anvaendbar som diagnostiskt radiofarmaseutiskt medel. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82379B FI82379B FI823633A FI823633A FI82379B FI 82379 B FI82379 B FI 82379B FI 823633 A FI823633 A FI 823633A FI 823633 A FI823633 A FI 823633A FI 82379 B FI82379 B FI 82379B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tumor
- antibody
- cea
- labeled
- radionuclide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
- A61K51/1048—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell determinant being a carcino embryonic antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
- A61K51/1066—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell being from skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
1 82379
Radioaktiivisesti leimattuja monoklonaalisia vasta-aineita sekä niitä sisältävä diagnostinen, radiofarmaseuttisena aineena käytettävä koostumus 5 Tämä keksintö koskee radionuklideilla leimattuja monoklonaalisia vasta-aineita. Keksintö koskee myös mainittuja monoklonaalisia vasta-aineita sisältäviä diagnostisia koostumuksia, jotka ovat käyttökelpoisia radiofarmaseuttisena aineena kasvainten havaitsemisessa.
10 On etsitty pitkään luotettavaa menetelmää kasvain ten ja niiden sijainnin löytämiseksi. On kuvattu esimerkiksi verenkierrossa olevan, ihmisen syöpään liittyvän karsinoembryonaalisen antigeenin (CEA) havaitsemismenetel-miä (katso US-patenttijulkaisut 3 663 684 ja 3 697 638). 15 On ilmeistä, ettei näitä menetelmiä voida käyttää kasvaimen sijainnin määrittämiseen. Myöhemmin on ehdotettu käytettäväksi jodin radioaktiivisilla isotoopeilla leimattuja vasta-aineita syöpään liittyvän antigeeniaineksen havaitsemiseksi. Siten US-patenttijulkaisussa 3 927 193 kuvataan 20 menetelmä, jossa käytetään 125I:lla ja 131I:lla leimattuja CEA:n vasta-aineita. Tuon patenttijulkaisun mukaan urospuolisilla syyrialaisilla hamstereilla, joihin oli istutettu ihmisen sinettisormussolusyöpä, tehdyissä kokeissa osoitettiin, että radioisotooppi kerääntyi kasvaimeen, kun 25 eläimiin ruiskuttiin leimattua vuohen anti-CEA:ta ja niiden elimet tutkittiin sen jälkeen. Siksi ehdotettiin, että kasvaimen paikka ihmisessä voitaisiin määrittää antamalla in vivo parenteraalisesti vasta-aineliuosta ja tekemällä sen jälkeen ihmisen kerroskuvaus.
30 Radioaktiivisella jodilla leimattujen vasta-ainei den varsinainen käyttö ei ole täyttänyt aiemman tutkimuksen herättämiä odotuksia. Esimerkiksi Goldenberg et ai. [N. Eng. J. Med. 298 (1978) 1384 - 1388] ilmoittivat saavuttaneensa jonkin verran menestystä v. 1978 tutkittaessa 35 ihmisiä radioaktiivisella jodilla leimatun anti-CEA:n 2 82379 avulla. Taustan jäännösradioaktiivisuuden takia ilmoitettu rajoitettu menestys oli kuitenkin riippuvainen vähennysme-netelmän käytöstä. Mach et ai. [N. Eng. J. Med. 303 (1980) 5-10] saavuttivat vielä heikomman menestyksen ja määrit-5 tivät, että vain 0,1 % annetusta annoksesta kerääntyi kasvaimeen. Tietyissä tapauksissa kasvaimen paikallistaminen oli kuitenkin vielä mahdollista.
On tunnettua, että eri lähteistä peräisin olevien antiseerumien affiniteettipuhdistus aiemmissa kasvainten 10 paikantamismenetelmissä käytettyjen vasta-aineiden saamiseksi johtaa tavallisesti affiniteetiltaan hyvän vasta-aineen häviämiseen ja että saadut vasta-aineet, jotka ovat seos antigeenin eri determinanteille spesifisistä vasta-aineista, sisältävät suurelta osin affiniteetiltaan heik-15 koja vasta-aineita sekä vasta-aineita, joiden reaktiot ovat epäspesifisiä. Monoklonaaliset vasta-aineet sen sijaan voidaan valita siten, että niillä on suuri kiinnitty-miskyky antigeenin valittuihin kohtiin ja alhainen epäspesifinen sitoutumistaipumus. Yllättävästi on kuitenkin ha-20 vaittu, että kasvaimen antigeenien monoklonaaliset vasta-aineet, jotka on leimattu jodin radioisotoopeilla tunnetuin menetelmin, kerääntyvät vieläkin heikosti kasvaimen kohdalle, vaikka immuunireaktiivisuus in vitro voidaan osoittaa. Tämä saattaa johtua, ja todennäköisesti johtuu-25 kin, leimatussa vasta-aineessa tapahtuvasta radioaktiivisen jodin häviämisestä. Siten on olemassa vieläkin tarve löytää luotettava diagnostinen aine kasvaimen paikan tarkaksi määrittämiseksi tarkasti in vivo.
Keksinnön mukainen vasta-aine tai vasta-aineen osa 30 leimataan kelatoivaan aineeseen sidotulla metalliradio-nuklidilla, esimerkiksi DPTA:han sidotulla luIn:lla, yhdistämällä kelatoiva aine vasta-aineeseen ja sen jälkeen muodostamalla kelatoivan aineen ja radionuklidin välinen kompleksi. Tällainen leimattu vasta-aine tai sen osa ke-35 rääntyy nopeasti ja hyvin spesifisesti itse kasvaimeen, 3 82379 kun sitä ruiskutetaan kasvainta kantavaan isäntään. Joissakin tapauksissa voi myös tapahtua kerääntyminen kaukaisiin etäispesäkkeisiin osoittamaan kasvaimen leviämisen. Kasvaimen sijainti voidaan määrittää kerroskuvausmenetel-5 min.
Myös leimattujen monoklonaalisten vasta-aineiden seoksia voidaan käyttää.
Keksinnön kohteena on siten on radioaktiivisesti leimattu monoklonaalinen vasta-aine, johon on sidottu me-10 talliradionuklidi vasta-aineeseen konjugoidun kelatoivan aineen välityksellä, joka kelatoiva aine on polyaminokar-boksyylihappo, jolla on kaava
H09C-(CH ) (CH9) C0„H
IS \ /(CH2)y-C02HX / ^n-ch-(ch2)z ^-n-ch-(ch2)z-| n'
H02C-'CH2>y <CH,> CO,H
2 y 2 20 jossa x on 0 tai kokonaisluku, y on 1 tai 2, z on kokonaisluku 1 - 7 ja R on vety tai ryhmä, jonka välityksellä kelatoiva aine liittyy vasta-aineeseen, tai ryhmä, joka vaikuttaa kelatoivan aineen radionuklidiin sitoutumisva-kioon.
25 Keksinnön toisena kohteena diagnostisena farmaseut tisena aineena käyttökelpoinen koostumus, joka sisältää edellä mainitun monoklonaalisen vasta-aineen liuosta pa-renteraalisesti annettavaksi ja jota voidaan käyttää kasvaimien paikallistamiseksi sairaassa isännässä.
30 Keksinnön tavoitteiden toteuttaminen ilmenee liit teenä olevista piirroksista ja seuraavasta yksityiskohtaisesta kuvauksesta.
Kuvio 1 on pylväsdiagrammi, joka kuvaa 111In:n ja 125I:n jakautumista kudokseen verrattuna 67Ga:n jakautumi-35 seen 111In:lla ja 125l:lla leimatun anti-CEA:n ja 67Ga-sitraa- 4 82379 seen mIn:lla ja 125I:lla leimatun anti-CEA:n ja 67Ga-sitraa-tin ruiskuttamisesta ihmisen paksusuolen syövällä infek-toituihin karvattomiin hiiriin kuluneen ajan funktiona.
Kuvio 2 on pylväsdiagrammi, joka kuvaa karvattomien 5 hiirien erittämiä luIn-, 125i- ja 67Ga-määriä ulIn- ja 125I-leimatun anti-CEA:n ja 67Ga-sitraatin ruiskuttamisesta kuluneen ajan funktiona.
Kuvio 3 on pylväsdiagrammi, joka kuvaa U1ln:n ja 125I:n jakautumista karvattomien hiirien kudoksiin 48 h:n 10 kuluttua 711In- ja 125I-leimatun anti-CEA:n ruiskuttamisesta verrattuna lxlIn-sitraattiin ja 125I-leimattuun ihmisen albumiiniin.
Kuvio 4 on pylväsdiagrammi, joka kuvaa 111 In:n ja 125I:n kasvain/kudos-suhteita ajan funktiona verrattuna 15 67Ga:iin, kun karvattomiin hiiriin on ruiskutettu luIn- ja 125I-leimattua anti-CEA:ta sekä 67Ga-sitraattia.
Kuten edellä on kuvattu, keksinnön mukaiset kasvaimeen liittyvien antigeenien monoklonaaliset vasta-aineet tai niiden osat leimataan kelatoiviin aineesiin sidotuilla 20 metalliradionuklideilla. Keksinnössä käyttökelpoiset monoklonaaliset vasta-aineet ovat nykyään hyvin tunnetun hyb-ridoomamenetelmän tuotteita. Viittauksena mainittakoon esimerkiksi Milsteinin ja Kohlerin alkuperäistutkimus [Nature 256 (1975) 495 - 497]. Menetelmässä lähdetään sii-25 tä, että hiireen tai muuhun sopivaan eläimeen ruiskutetaan immunogeeniä, tässä tapauksessa kasvaimeen liittyvää antigeeniä, kuten CEA:ta. Sitten immunisoitu hiiri tapetaan ja sen pernasta otetaan soluja, jotka yhdistetään luuydinkas-vainsoluihin, jolloin saadaan "hybridoomiksi" kutsuttuja 30 hybridisoluja, joita voidaan monistaa in vitro. Vasta-ai neita tuottavaa solupopulaatiota kasvatetaan selektiivisesti ja seulotaan, jotta saataisiin eristettyä yksittäiset kloonit, joista kukin tuottaa yhtä antigeenimolekyylin pinnan tietylle alueelle ("determinantille") spesifistä 35 vasta-ainelajia.
ii 5 82379
Yksittäiset kloonit voidaan seuloa edelleen niiden kloonien määrittämiseksi, jotka tuottavat vasta-aineita, joilla on korkein affiniteetti antigeeniin ja joilla on alhainen epäspesifinen sitoutumistaipumus. Radioaktiivi-5 seen leimaukseen valittu, tavallisesti askites-nesteestä eristetty vasta-aine liitetään sopivaan kelatoivaan aineeseen, jota sitten käytetään radionuklidin sitomiseen. Ke-latoiva aine voidaan sitoa vasta-aineeseen monilla erilaisilla menetelmillä. Yleensä koska vasta-aine on polypepti- 10 di, voidaan käyttää kelatoivaa ainetta, jossa on sellainen reaktiivinen ryhmä, jonka tiedetään olevan käyttökelpoinen liittämään ryhmä valkuaisainesubstraattiin. Sopivia reaktiivisia ryhmiä ovat mm. seuraavat:
Ch-NCS p.
Ch-C-N__J
Ch—- 7 Ch-SO-Cl 20 θ' * v chi-ο-Λ] 25
F F
s JK
Ch-C-0—K /> F Ch-N-S02-CH=CH2
FK
30 j__
Ch-N 11 Ch-N2+ (Ch-NHjista) 0 35 0
Ch-NH-C-CH0Br Ch-C-0-C-CHoCH (CH-,) „ 2 II li 2 3 2 o o 6 82379 joissa Ch on kelatoivan aineen tähde.
Edellä annetussa kelatoivan aineen kaavassa x on edullisesti 0 tai 1, y on edullisesti 1 ja z on edullisesti 1 tai 7. Ryhmä R on edullisesti ryhmä 5 10 jossa A on ryhmä, jonka kautta liittyminen tapahtuu. A voi olla esimerkiksi -N2*, joka saadaan diatsotoimalla ryhmä -NH2, joka puolestaan voidaan saada aikaan pelkistämällä nitroryhmä (-N02), joka taas puolestaan voidaan saada ai-15 kaan nitraamalla fenyylirengas. Ryhmä A voi olla myös 0 -nh-c-ch2l 20 joka saadaan aikaan asetyloimalla ryhmä -NH2 tunnetuin menetelmin ja jossa L on irtaantuva ryhmä, joka korvataan liittämisen yhteydessä esimerkiksi halogeenilla, kuten Cl:lla, Br:lla tai I:lla (edullisesti Br:lla).
Muissa tapauksissa R voi olla -CH3 tai 25 -CH2C6H40CH2C02H.
Liittäminen voidaan tehdä itse karboksyylihapporyh-män kautta muodostamalla esimerkiksi happoanhydridiväli-tuote [Krejcarek ja Tucker, Biochemical and Biophysical Research Communications 77 (1977) 581], 30 Polyaminokarboksyylihapoista ovat tässä yhteydessä edullisia polyaminoetikkahapot. Erityisiä käyttökelpoisia polyaminoetikkahappoja ovat etyleenidiaminotetraetikkahap-po (EDTA) ja sen johdannaiset, kuten dietyleenitriamino-pentaetikkahappo (DTPA), p-bromiasetamidifenyyli(etyleeni-35 dinitriilitetraetikka)happo ja l-(p-aminofenyyli)-etylee- nidiaminotetraetikkahappo, joista viimeinen muutetaan di-
II
7 82379 atsoniumsuolaksi liittymisen mahdollistamiseksi. Näistä kelatoivista aineista DTPA on edullinen.
Keksinnön mukaisesti käyttökelpoisia radionuklideja ovat sellaiset, jotka muodostavat pysyviä komplekseja 5 edellä mainittujen kelatoivien aineiden kanssa. Radio- nuklidit valitaan siten, että niillä on sellainen puoliintumisaika ja muut säteilyominaisuudet, että ne voidaan turvallisesti hävittää ja niitä voidaan antaa turvallisesti ihmisille.
10 Edellä määritellyt kelatoivat aineet muodostavat pysyviä komplekseja hapetusasteeltaan +3 olevien radionuk-lidien kanssa. Radionuklideja, jotka muodostavat pysyviä komplekseja hapetusasteella +3, ovat mm. 52Fe, X11ln, ""Te, 68Ga, 67Ga, 169Yb, 57Co, 167Tm, 166Tm, 146Gd, 157Dy, 95"Nb, 103Ru, 15 97Ru, 99Rh, 101nRh ja 201T1.
Edullisesti radionuklidien gammasäteilyenergia on 100 - 400 keV ja niiden puoliintumisajat ovat 5 h - 5 d.
Syistä, joita ei vielä tarkasti tunneta, tietyt yksittäiset kasvainantigeenien monoklonaaliset vasta-ai-20 neet vastustavat suoraa metallointia. Siksi keksinnön mukaisesti on edullista sitoa radionuklidi vasta-aineeseen käyttäen tapaa, jossa liitetään ensin kelatoiva aine vasta-aineeseen ja muodostetaan sitten kompleksi radionukli-din kanssa. Tässä suhteessa on erityisen edullista käyttää 25 111ln:ia (t^ = 2,8 d) radionuklidina yhdessä kelatoivana aineena toimivan DTPA:n kanssa.
Tämän keksinnön mukainen radioaktiivisesta leimattu monoklonaalinen vasta-aine voi olla suunnattu CEA:ta, melanoomaan liittyvää antigeeniä, sinkkigylsinaattimerkkiai-30 netta, eturauhasperäistä hapanta fosfataasia (PAP), a-fe-toproteiinia, ferritiiniä, ihmisen korionkonadotropiinia vastaan. Edullisesti se on CEA:n tai melanoomaan liittyvän antigeenin monoklonaalinen vasta-aine. Diagnostisena ra-diofarmaseuttisena aineena leimattu vasta-aine ruiskute-35 taan sopivassa, parenteraaliseen antotapaan soveltuvassa liuottimessa potilaaseen. Riittävän ajan kuluttua poti- 8 82379 laalle tehdään kerroskuvaus kohtien havaitsemiseksi, johon säteily on kerääntynyt ja jotka ilmaisevat kasvaimen ja/-tai jonkin sen etäispesäkkeen.
Seuraavat kokeet, jotka tehtiin 125I- ja U1ln-leima- 5 tulla monoklonaalisella CEA:n vasta-aineella, osoittavat edut, jotka saavutetaan käytettäessä keksinnön mukaisia kelatoivaan aineeseen sidotuilla metalliradionuklideilla leimattuja monoklonaalisia vasta-aineita kasvaimen havaitsemiseen verrattuna menetelmiin, joissa käytetään jodilei-10 mattuja vasta-aineita.
1. Radioaktiivisesta leimatun anti-CEA:n valmistus Monoklonaalinen anti-CEA (valmistaja Hybritech, Inc., La Jolla, Ca. ) leimattiin 125I:lla Boltonin ja Hunte-rin [Biochem. J. 133 (1973) 529 - 39] menetelmällä. Tuote 15 ajettiin Sephadex G-25 -kolonnin läpi ja lopputuote sisälsi vähemmän kuin 0,5 % vapaata jodidia. Radioaktiivisesti leimatun vasta-aineen sitoutumisaste oli yli 80 % Sepharo-se-geeliin sidotulla hevosen vasta-aineella hiirelle ja yli 75 % Sepharose-geeliin sidotulla CEA:lla.
20 Sama monoklonaalinen anti-CEA leimattiin 111In:lla . käyttäen kelatoivana aineena konjugoitua DTPA:ta Krejcare- ‘ kin ja Tuckerin [Biochemical and Biophysical Research Com- • « munications 77 (1977) 581] menetelmällä. Antigeeniin si-- toutuminen oli verrattavissa 125I-leimatun vasta-aineen si- 25 toutumiseen. Leimausprosessi ei vaikuttanut vasta-aineen affiniteettivakioon (Ka) verrattuna kelatoimattomaan vasta-aineeseen CEA-titrauksella määritettynä.
Leimattujen anti-CEA-vasta-aineiden in vitro -sta-biilisuudet määritettiin inkuboimalla osaa materiaalista 30 parenteraalisessa liuoksessa, joka sisälsi steriiliä normaalia fysiologista suolaliuosta (USP) 37 °C:ssa 72 h, ja määrittämällä radionuklidi kromatografisesti. Vasta-aine-. . liuokset pipetoitiin Baker IB -alumiinioksidiliuskoille ja eluoitiin vesi:asetoniseoksella (1:1). Proteiiniin sitou-35 tunut radionuklidi jää lähtöpisteeseen, kun taas vapaa radionuklidi liikkuu. Inkuboinnin jälkeen radiojodilla li 9 82379 leimatussa materiaalissa oli vapaana jäljellä alle 3 % aktiivisuutta jodina määritettynä. Säilytys 4 °C:ssa vähensi tätä 50 %:lla. Samoissa olosuhteissa oli mln-anti-CEA suhteellisen stabiili.
5 2. Karvattomilla hiirillä tehdyt jakautumistutki- mukset
Radioaktiivisesti leimatun monoklonaalisen hiiren anti-CEA:n kudosjakautumistutkimukset tehtiin karvattomilla hiirillä, joissa oli 0,5 - 1,0 g ihmisen paksusuolikas-10 vainta. Hiirien paino oli 17 - 28 g (keskiarvo noin 23 g). Kasvaimet istutettiin ruiskuttamalla ihon alle hienonnettua seosta, joka sisälsi CEArta tuottavia ihmisen paksusuolen rauhassyöpäsoluja. Jakautumistutkimukset tehtiin kolme viikkoa myöhemmin. Tehtiin kaksi koetta. Ensimmäi-15 sessä jaettiin 19 hiirtä neljään 4-6 hiiren ryhmään ja hiiriin ruiskutettiin laskimon sisäisesti (i.c.) 0,1 ml steriiliä fysiologista suolaliuosta (USP), joka sisälsi 0,5 pCi 125I-anti-CEA-vasta-ainetta (noin 0,3 pg vasta-ainetta) ja vertailunäytteeksi ilman kantaja-ainetta olevaa 20 67Ga-sitraattia, tunnettua epäspesifistä ihmisen paksusuolen kasvaimen havaitsemisainetta. Ruiskeet annettiin nukuttamatta käyttäen 100 pl:n Hamilton-ruiskua tarkkuuden takaamiseksi. Eläimet, joilla annos imeytyi osittain häntään, poistettiin kokeesta. Ruiskeen antamisen jälkeen 25 eläimet sijoitettiin steriileihin häkkeihin, joissa oli korotettu verkkolattia virtsan ja ulosteiden keräämiseksi. Lattian alle pakattiin 4X4 -harsokangas siten, etteivät eläimet ylettyneet siihen. Hiiret, joita pidettiin puhtaassa tilassa 4 °C:ssa antaen rajoittamattomasti steriiliä 30 ravintoa ja vettä, tapettiin ryhmittäin 4, 24, 48 ja 72 h:n kuluttua merkkiaineen ruiskutuksesta.
Hiiret nukutettiin eetterillä ja niistä otettiin verinäytteet suoraan sydämestä. Hiiret tapettiin kääntämällä kaula sijoiltaan. Tätä seuraavan ruumiinavauksen 35 aikana otettiin talteen kasvain, maksa, munuaiset, lihak- 10 82379 set, sydän, keuhkot, reisiluu ja perna, ne pestiin vedellä kahdesti, kerran 10 % formaliinilla, kuivattiin imupape-rilla ja punnittiin analyysivaa'alla. Käsittelemättömät vatsa ja suolisto poistettiin myös ja niiden radioaktiivi-5 suus mitattiin. Veren, lihasten ja luiden oletettiin painavan 7 %, 40 % ja vastaavasti 10 % koko ruumiin painosta tehtäessä koko elimistöä koskevia imeytymislaskelmia. Muut elimet punnittiin kokonaisina. Radioaktiivisuus mitattiin automaattisella kolokidegammalaskurilla, jonka raot oli 10 säädetty 1Z5I:n piikin 27 - 35 keV ja 57Ga:n piikin 93 keV mukaan. Laskuri oli ohjelmoitu lopettamaan mittaus joko 10 minuutin laskennan tai 10 miljoonan tuikkeen jälkeen, jotta saavutettaisiin tilastollinen merkitsevyys näytteillä, joiden aktiivisuus oli pienin. Taustasta ja rakojen väli-15 sen isotooppiaktiivisuuden käänteisvaikutuksesta aiheutuvat korjaukset tehtiin käyttäen valmistettuja lähteitä ja ratkaisemalla yhtälöt. Näytteiden aktiivisuutta verrattiin sitten ruiskutetuista materiaaleista tehtyihin standardeihin ja tulokset ilmoitettiin yksikköinä prosenttia ruisku-20 tetusta annoksesta/g ja prosenttia ruiskutetusta annokses-ta/elin. Kasvain/kudos -suhteet laskettiin prosenttia annoksesta/g -tiedoista. Suolten, virtsan ja ulosteiden aktiivisuudet laskettiin prosentteina ruiskutetusta koko-naisannoksesta.
25 Toisessa kokeessa jaettiin 37 hiirtä, joilla oli samasta ihmisen paksusuolen kasvaimesta kasvatetut kasvaimet, viiteen 7-8 eläimen ryhmään. Yhtä ryhmää käytettiin vertailuryhmänä ja näihin hiiriin ruiskutettiin samanaikaisesti i.v. 1 pCi 1251-leimattua ihmisen seerumial-30 bumiinia (0,01 mg HSA) ja 3 pCi 111In-sitraattia (0,01 mg sitraattia ilman kantaja-ainetta) ja eläimet tapettiin 48 h:n kuluttua ruiskutuksesta. Muissa neljässä ryhmässä eläimiin ruiskutettiin samanaikaisesti 3 pCi 111 In-leimattua anti-CEA:ta (1,5 pg vasta-ainetta) ja 5 pCi 67Ga-sitraattia 35 (ilman kantaja-ainetta). Ryhmät tapettiin 4, 24, 48 ja
II
n 82379 vastaavasti 72 h:n kuluttua. Kudosten irrottaminen, näytteiden preparoiminen radioaktiivisuusmittausta varten, laskentamenetelmät ja laskelmat olivat samanlaisia kuin edellisessä kokeessa. mIn:n ollessa kyseessä spektrometri 5 säädettiin laskemaan piikki 247 keV 40 keV:n rakoa käyttäen (210 - 250 keV), kun taas 67Ga laskettiin raolla 30 keV (piikki 93 keV). Näillä säädöillä olivat radioaktiivi-suuskäänteisvaikutukset alle 10 %.
Kuten kuviosta 1 ilmenee, kasvaimeen kerääntyvät 10 luln-anti-CEA-pitoisuudet kasvoivat tasaisesti ajan funktiona. Ruiskutetusta annoksesta oli akkumuloitunut 23 % 72 h:n kuluessa, ja tulokset viittaavat siihen, että tämä taso olisi voinut olla vielä korkeampi, jos näytteitä olisi otettu myöhemmin. Pitoisuus veressä sitä vastoin aleni 15 ajan kuluessa. Nopeaa kerääntymistä maksaan tapahtui ensimmäisten neljän tunnin aikana, minkä jälkeen seurasi vähäisen muutoksen jakso ja sitten kohoaminen 72 h:iin asti. Muissa kudoksissa tapahtui pieniä muutoksia tutkittuna ajanjaksona.
20 67Ga-taso kasvaimessa pysyi melko vakiona kokeen aikana ja se oli noin 1/4 mIn-anti-CEA:n tasosta 72 h:n kuluttua. 67Ga-taso veressä aleni jatkuvasti, kun taas pitoisuus maksassa vaihteli suunnilleen samalla lailla kuin 111In-leimatulla vasta-aineella. 67Ga-pitoisuus lihaksissa 25 aleni ensimmäisten 48 h:n aikana ja asettui sitten paikalleen, kun taas pitoisuus luissa pysyi samanlaisena koko ajan.
Jodidimäärä kasvaimessa oli korkeimmillaan 4 h:n kuluttua ja oli alussa hieman korkeampi kuin 111In-määrä, 30 aleni sitten epäsäännöllisesti kokeen jatkon aikana ja oli vain 1/10 ulIn:n pitoisuudesta 72 h:n kuluttua. Tässä vaiheessa kasvaimessa oli 67Ga:ta kaksinkertainen määrä 125I:iin nähden. 125I:n tuiketiheys aleni kaikissa kudoksissa nopeasti 4 h:n kohdalla olleesta maksimiarvostaan ja saa-35 vutti joissakin tapauksissa taustatason 48 h:n kuluessa.
i2 82379
Eritystiedot (kuvio 2) osoittavat tasaista nousua virtsan inIn-pitoisuudessa 24 ja 72 h:n välillä ja se on korkeimmillaan 14 % ruiskutetusta annoksesta. Ulosteiden mIn-pitoisuus pysyi melko tasaisena 24 ja 48 h:n kuluttua 5 ja kohosi sitten 17 %:iin 72 h:n kuluttua, kun taas pitoisuus suolistossa pysyi melko tasaisena koko koejakson aikana eikä ylittänyt missään vaiheessa 5 % annoksesta.
67Ga erittyi suunnilleen samalla tavalla kuin luln, mutta enemmän merkkiainetta havaittiin suolistossa ja 10 ulosteissa ja vähemmän merkkiainetta virtsassa kuin inln:n ollessa kyseessä.
Lähes 60 % 125I-radioaktiivisuudesta poistui virtsan mukana ensimmäisten 24 h:n aikana ja 75 % 48 h:ssa. Ulosteiden mukana poistui vielä 5 %. Siten noin 80 % alunperin 15 ruiskutetusta 125I:sta oli erittynyt eläimestä 72 h:n kuluttua. Virtsan sisältämän 125I:n kromatografinen tutkiminen osoitti suurimman osan siitä olevan vapaana jodidina, jonka lisäksi mukana oli todennäköisesti vapaata 125I:a kom-pleksoituneena johonkin muuhun aineeseen kuin proteiiniin. 20 Kuviossa 3 ovat tiedot mIn-leimatusta anti-CEA:sta 48 h:n kuluttua verrattuna U1ln-sitraattiin ja 125I-HSA:han. 111In-sitraattia käytettiin vertailunäytteenä mille tahansa indiumille, jota olisi voinut irrota vasta-aineesta, kun taas 125I-HSA:ta käytettiin epäspesifisenä proteiinivertai-25 lunäytteenä. mIn-anti-CEA jakautui hyvin eri tavalla kuin 111In-sitraatti ja kerääntyi tehokkaammin kasvaimeen (tekijä 10). Näiden kahden merkkiaineen kerääntyminen muihin kudoksiin oli myös erilaista. 125I-HSA:n pitoisuus kasvaimessa oli 20 % mIn-anti-CEA:n pitoisuudesta, mutta kuitenkin 50 30 % suurempi kuin 125I-anti-CEA:n pitoisuus. 125I-HSA:n jakau tuminen muihin kuin kasvainkudoksiin oli myös selvästi erilainen kuin mIn-anti-CEA-tuotteen. Erityisen merkittä-vää on se, että 125I-HSA, jota on pitkään pidetty stabiilina jodipitoisena proteiinina, erittyi lähes 60- %-sesti (43 % 35 virtsaan) 48 h:ssa, mikä sopii merkittävän hyvin yhteen
II
i3 82379 sen havainnon kanssa, että myös 125I-anti-CEA:ta löytyi virtsasta. Virtsassa oleva jodi on todennäköisesti vapaana jodidina.
Kasvain/kudos-suhteet (kuvio 4) osoittavat, että 5 1:ilIn-anti-CEA on ylivoimainen 67Ga:iin nähden kaikissa muissa kudoksissa paitsi veressä, jossa se on suunnilleen samanlainen. 125I-anti-CEA-suhteet, vaikka ne näennäisesti ovat edullisempia kuin U1ln:n ja 67Ga:n arvot joissakin kudoksissa, ovat harhaanjohtavia, sillä ne aiheutuvat 10 enemmän normaalien kudosten alhaisesta 125I-pitoisuudesta kuin kerääntymisestä kasvaimeen.
Edellä olevien kokeiden valossa 125I-anti-CEA on selvästi soveltumaton kasvainten paikallistamisaineeksi. Nopea ja laaja dehalogenoituminen alentaa kasvainten merk-15 kiaineen pitoisuutta ja suurentaa veressä olevaa taustapi-toisuutta, mikä estää sen käytön paikallistamisessa, ellei käytetä monimutkaisia vähennysmenetelmiä. Itse asiassa kasvain sisältää 72 h:n kuluttua kaksi kertaa niin paljon epäspesifistä 67Ga:ia grammaa kohden kuin 125I:a. Lisäksi 20 kasvain/veri-suhteet ovat parempia 67Ga:lla kuin jodipitoisella vasta-aineella. Kun otetaan huomioon se, että 67Ga:ta pidetään sopimattomana paksusuolen rauhassyövän havaitsemiseen, ovat Mach et al.'n [N. Eng. J. Med. 303 (1980) 5 -10] kohtaamat vaikeudet helposti selitettävissä. Nämä 25 125I:lla saadut tulokset osoittavat kiistattomasti, että jos käytettäisiin 131I: a ilman vähennysmenetelmää, tarvittaisiin hyvin suuria annoksia 131I-leimattua materiaalia, jotta saavutettaisiin tehokkaalle paikallistamiselle välttämättömät pitoisuudet kasvaimessa. Tämä johtaisi siihen, että poti-30 las saisi suuren säteilyannoksen 131I:n puoliintumisajan (8 d) ja 608 keV:n beeta-komponentin takia.
Sitä vastoin kasvaimen sitoma suuri osuus ruiskutetusta ulIn-anti-CEA-annoksesta sekä luIn:n edullisemmat fysikaaliset ominaisuudet tekevät mahdolliseksi ruiskuttaa 35 pienempiä määriä radioaktiivista ainetta havaitsemistehok- 14 82379 kuuden parantuessa ja potilaan saaman säteilyannoksen pienetessä samalla.
i:iIn-anti-CEA:n kasvain/tausta -suhteet ovat hyvin alueella, joka vaaditaan havaitsemistarkoituksiin, 5 koska suuri osa radionuklidista kerääntyy kasvaimeen. Lisäksi tiedot viittaavat siihen, että kasvain vetää itseensä radioaktiivista merkkiainetta, joka kerran on imeytynyt tai tarttunut muihin kudoksiin.
Kullekin hiirelle tehtiin kerroskuvaus 4, 24, 48 ja 10 72 h:n kuluttua mIn-leimatun anti-CEA:n ruiskutuksesta
Phogam H P Anger -gammakameraa käyttäen. Kasvain oli 48 h:n kuluttua hyvin määritettävissä tarvitsematta turvautua vähennysmenetelmään. 72 h:n kuluttua kasvain oli vieläkin paremmin havaittavissa.
15 On tunnettua, että CEA ja jotkut muut kasvaimeen liittyvät antigeenit erittyvät kasvaimesta. Sellaisissa tapauksissa taustasäteilyvaikutusta, joka johtuu siitä, että veressä tai muussa kudoksessa kiertävä antigeeni yhdistyy leimattuun vasta-aineeseen, voidaan vähentää anta-20 maila aluksi leimaamatonta vasta-ainetta, joka liittyy verenkierrossa olevaan antigeeniin. Tämä saattaisi vähentää myös leimatun vasta-aineen suurta imeytymistä maksaan. Sopivan ajan kuluttua lisätään leimattu vasta-aine ja kohteelle tehdään kerroskuvaus keskittyneen säteilyn kohdan 25 määrittämiseksi.
Vaikka edellä on painotettu yhden radionuklidilla leimatun monoklonaalisen vasta-aineen käyttöä, myös kahta tai jopa useampaa, antigeenin eri determinantteihin liittyvää, leimattua monoklonaalista vasta-ainetta voidaan 30 käyttää. Eri vasta-aineet valitaan siten, etteivät ne häiritse toisen vasta-aineen liittymistä antigeeniin. Käyttämällä useita toisiaan häiritsemättömiä leimattuja vasta-aineita voidaan kasvaimen havaitsemista tehostaa, sillä antigeenillä on tällöin kyky sitoa enemmän leimattua vas-35 ta-ainetta. Useiden vasta-aineiden käyttö on erityisen is 82379 hyödyllistä etsittäessä kasvainta, johon liittyvää antigeeniä on pieniä pitoisuuksia.
Edellä oleva kuvaus koskee tässä yhteydessä edullisia toteutusmuotoja ja on korostettava sitä, että alan 5 asiantuntijat löytävät helposti muita muunnelmia. Siten vain seuraavat patenttivaatimukset rajoittavat keksinnön sisältöä.
Claims (6)
1. Radioaktiivisesti leimattu monoklonaalinen vasta-aine kasvaimeen liittyvää antigeeniä vastaan, t u n -5 n e t t u siitä, että vasta-aineeseen on sidottu metalli-radionuklidi vasta-aineeseen konjugoidun kelatoivan aineen välityksellä, joka kelatoiva aine on polyaminokarboksyyli-happo, jolla on kaava
10 H0oC-(CH9) (CH„) C09H z z y /· v j z y z \ f λ / n-ch-(ch2)z I -n-ch-(ch2)z-J n / R \ R J x H02C-(CH2)y (CH2)yC02H 15 jossa x on 0 tai kokonaisluku, y on 1 tai 2, z on kokonaisluku 1 - 7 ja R on vety tai ryhmä, jonka välityksellä kelatoiva aine on konjugoitunut vasta-aineeseen, tai ryhmä, joka vaikuttaa kelatoivan aineen radionuklidiin sitou-20 tumisvakioon. ‘: 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen monoklonaalinen vasta-aine, tunnettu siitä, että kelatoiva aine on dietyleenitriaminopentaetikkahappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen monoklonaa-25 linen vasta-aine, tunnettu siitä, että radionukli- di on gammasäteilijä, jonka puoliintumisaika on viidestä tunnista viiteen päivään ja jonka gammasäteilyenergia on 100 - 400 keV.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mono- 30 klonaalinen vasta-aine, tunnettu siitä, että ra- dionuklidi on llxIn tai 103Ru.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen monoklonaalinen vasta-aine, tunnettu siitä, että kasvaimeen liittyvä antigeeni on karsinoembryonaaUnen anti- 35 geeni tai melanoomaan liittyvä antigeeni.
6. Diagnostisena radiofarmaseuttisena aineena käyt- 17 82379 tökelpoinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukaisen kasvaimeen liittyvää antigeeniä vastaan muodostetun monoklonaa-lisen vasta-aineen liuosta parenteraalisesti annettavaksi. 5 ie 82379
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31528681A | 1981-10-27 | 1981-10-27 | |
| US31528681 | 1981-10-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823633A0 FI823633A0 (fi) | 1982-10-25 |
| FI823633L FI823633L (fi) | 1983-04-28 |
| FI82379B true FI82379B (fi) | 1990-11-30 |
| FI82379C FI82379C (fi) | 1991-03-11 |
Family
ID=23223718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823633A FI82379C (fi) | 1981-10-27 | 1982-10-25 | Radioaktivt maerkta monoklonala antikroppar samt en komposition innehaollande dessa och anvaendbar som diagnostiskt radiofarmaseutiskt medel. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58135820A (fi) |
| AT (1) | AT392004B (fi) |
| BE (1) | BE894829A (fi) |
| CA (1) | CA1202892A (fi) |
| CH (1) | CH653040A5 (fi) |
| DE (1) | DE3239410A1 (fi) |
| DK (1) | DK164682C (fi) |
| ES (2) | ES516797A0 (fi) |
| FI (1) | FI82379C (fi) |
| FR (1) | FR2515046B1 (fi) |
| GB (1) | GB2109407B (fi) |
| IL (1) | IL67068A0 (fi) |
| IT (1) | IT1153857B (fi) |
| LU (1) | LU84441A1 (fi) |
| NL (1) | NL8204108A (fi) |
| NO (1) | NO169947C (fi) |
| SE (1) | SE8206073L (fi) |
| ZA (1) | ZA827806B (fi) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4957939A (en) * | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
| CA1225930A (en) * | 1982-06-07 | 1987-08-25 | Otto A. Gansow | Metal chelate conjugated monoclonal antibodies |
| US4741900A (en) * | 1982-11-16 | 1988-05-03 | Cytogen Corporation | Antibody-metal ion complexes |
| GB2140030A (en) * | 1983-04-08 | 1984-11-21 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Monoclonal antibody to human urinary bladder cancer |
| GB2139645A (en) * | 1983-04-08 | 1984-11-14 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Antibody to human prostrate cancer |
| JPS59199636A (ja) * | 1983-04-26 | 1984-11-12 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | 放射性診断剤 |
| US4677058A (en) * | 1983-05-19 | 1987-06-30 | Karl Tryggvason | Detecting malignant cells with monoclonal antibodies specific to type IV collagenase enzyme |
| US4732864A (en) * | 1983-10-06 | 1988-03-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Trace-labeled conjugates of metallothionein and target-seeking biologically active molecules |
| JPS60201260A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-11 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 心疾患診断薬 |
| JP2507982B2 (ja) * | 1984-04-10 | 1996-06-19 | 武田薬品工業株式会社 | ヒト癌胎児性抗原反応性モノクロ―ナル抗体の製造法 |
| US4898724A (en) * | 1984-06-04 | 1990-02-06 | The Dow Chemical Company | Organis amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| CA1260827A (en) * | 1984-08-31 | 1989-09-26 | Richard C. Siegel | Antibody-metal ion complexes |
| US4837003A (en) * | 1984-09-13 | 1989-06-06 | Mallinckrodt, Inc. | Radiolabeled antibody fragments |
| US4659839A (en) * | 1984-10-10 | 1987-04-21 | Mallinckrodt, Inc. | Coupling agents for radiolabeled antibody fragments |
| US5242679A (en) * | 1985-01-14 | 1993-09-07 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
| US4897255A (en) * | 1985-01-14 | 1990-01-30 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
| US4986256A (en) * | 1985-02-28 | 1991-01-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Use of paramagnetic metalloporphyrins as contrast agents for tumors in MRI imaging |
| US4824986A (en) * | 1985-04-26 | 1989-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Metal chelate protein conjugate |
| US4830847A (en) * | 1985-06-28 | 1989-05-16 | The Procter & Gamble Company | Diphosphonate-derivatized macromolecules |
| US4732974A (en) * | 1986-03-05 | 1988-03-22 | Mallinckrodt, Inc. | Metal ion labeling of carrier molecules |
| US4877868A (en) * | 1986-03-12 | 1989-10-31 | Neorx Corporation | Radionuclide antibody coupling |
| US4861869A (en) * | 1986-05-29 | 1989-08-29 | Mallinckrodt, Inc. | Coupling agents for joining radionuclide metal ions with biologically useful proteins |
| US5082930A (en) * | 1986-05-29 | 1992-01-21 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Coupling agents for joining radionuclide metal ions with biologically useful proteins |
| US4925804A (en) * | 1986-06-17 | 1990-05-15 | Baxter International Inc. | Interligand metal transfer assay |
| US5246692A (en) * | 1986-09-05 | 1993-09-21 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate |
| US4831175A (en) * | 1986-09-05 | 1989-05-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate |
| FR2604092B1 (fr) * | 1986-09-19 | 1990-04-13 | Immunotech Sa | Immunoreactifs destines a cibler les cellules animales pour leur visualisation ou leur destruction in vivo |
| CA1340014C (en) * | 1986-10-27 | 1998-08-25 | Bryan Michael Longenecker | Carcinoma-marking monoclonal antibodies elicited with synthetic asialo-gmi antigen |
| US5227474A (en) * | 1987-02-13 | 1993-07-13 | Abbott Laboratories | Bifunctional chelating agents |
| US5057302A (en) * | 1987-02-13 | 1991-10-15 | Abbott Laboratories | Bifunctional chelating agents |
| DE3710730A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-20 | Schering Ag | Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5053493A (en) * | 1987-04-02 | 1991-10-01 | Centocor Cardiovascular Imaging Partners, L.P. | Method for labeling antibodies with a metal ion |
| US5177192A (en) * | 1987-04-02 | 1993-01-05 | Centocor, Incorporated | Method for labeling antibodies with a metal ion |
| US4838274A (en) * | 1987-09-18 | 1989-06-13 | Air Products And Chemicals, Inc. | Perfluoro-crown ethers in fluorine magnetic resonance imaging |
| US5217704A (en) * | 1987-11-06 | 1993-06-08 | Abbott Laboratories | Methods and materials for the preparation of metal labelled antibody solutions |
| US5648471A (en) * | 1987-12-03 | 1997-07-15 | Centocor, Inc. | One vial method for labeling antibodies with Technetium-99m |
| US4867962A (en) * | 1988-02-26 | 1989-09-19 | Neorx Corporation | Functionally specific antibodies |
| US5075099A (en) * | 1988-05-31 | 1991-12-24 | Neorx Corporation | Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics |
| US4988496A (en) * | 1988-05-31 | 1991-01-29 | Neorx Corporation | Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics |
| US5218128A (en) * | 1988-06-15 | 1993-06-08 | Centocor, Inc. | Bifunctional coupling agents and radionuclide labeled compositions prepared therefrom |
| US5688488A (en) * | 1989-04-03 | 1997-11-18 | Purdue Research Foundation | Composition and method for tumor imaging |
| US5792444A (en) * | 1989-05-09 | 1998-08-11 | The General Hospital Corporation | Labeled chemotactic peptides to image focal sites of infection or inflammation |
| US5807535A (en) * | 1992-07-31 | 1998-09-15 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Metal complexes of hydroxyaryl containing aminocarboxylic acid chelating agents |
| US5550160A (en) * | 1992-07-31 | 1996-08-27 | Australian Nuclear Science & Technology Organization | Metal complexes of hydroxyaryl containing aminocarboxylic acid chelating agents |
| US6558669B1 (en) | 1996-08-28 | 2003-05-06 | Immunomedics, Inc. | Stable radioiodine conjugates and methods for their synthesis |
| US7521531B2 (en) | 1996-08-28 | 2009-04-21 | Immunomedics, Inc. | Methods for the purification of stable radioiodine conjugates |
| US6663866B1 (en) | 1996-08-28 | 2003-12-16 | Immunomedics, Inc. | Stable radioiodine conjugates and methods for their synthesis |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4323546A (en) * | 1978-05-22 | 1982-04-06 | Nuc Med Inc. | Method and composition for cancer detection in humans |
| US4272503A (en) * | 1978-05-25 | 1981-06-09 | New England Nuclear Corporation | Reductant composition for technetium-99m and method for making technetium-99m labelled ligands |
| US4311688A (en) * | 1979-10-29 | 1982-01-19 | Serono Laboratories Inc. | Composition and method for cancer detection in humans |
| JPH036125B2 (fi) * | 1980-03-03 | 1991-01-29 | Miruton Deebitsudo Goorudenbaagu |
-
1982
- 1982-10-25 NL NL8204108A patent/NL8204108A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-10-25 NO NO823530A patent/NO169947C/no unknown
- 1982-10-25 AT AT0391682A patent/AT392004B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-25 ES ES516797A patent/ES516797A0/es active Granted
- 1982-10-25 FI FI823633A patent/FI82379C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-25 FR FR8217800A patent/FR2515046B1/fr not_active Expired
- 1982-10-25 GB GB08230356A patent/GB2109407B/en not_active Expired
- 1982-10-25 DE DE19823239410 patent/DE3239410A1/de active Granted
- 1982-10-26 SE SE8206073A patent/SE8206073L/ not_active Application Discontinuation
- 1982-10-26 IT IT23932/82A patent/IT1153857B/it active
- 1982-10-26 ZA ZA827806A patent/ZA827806B/xx unknown
- 1982-10-26 CH CH6239/82A patent/CH653040A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-26 DK DK474182A patent/DK164682C/da active
- 1982-10-26 LU LU84441A patent/LU84441A1/fr unknown
- 1982-10-26 CA CA000414208A patent/CA1202892A/en not_active Expired
- 1982-10-26 IL IL67068A patent/IL67068A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-10-26 JP JP57188921A patent/JPS58135820A/ja active Granted
- 1982-10-27 BE BE0/209345A patent/BE894829A/fr not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-31 ES ES529310A patent/ES529310A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2515046B1 (fr) | 1985-11-29 |
| AT392004B (de) | 1991-01-10 |
| DK164682B (da) | 1992-08-03 |
| IT1153857B (it) | 1987-01-21 |
| NL8204108A (nl) | 1983-05-16 |
| CH653040A5 (de) | 1985-12-13 |
| NO169947C (no) | 1992-08-26 |
| ATA391682A (de) | 1990-07-15 |
| NO823530L (no) | 1983-04-28 |
| JPH0564130B2 (fi) | 1993-09-14 |
| FI823633A0 (fi) | 1982-10-25 |
| ES8505482A1 (es) | 1985-05-16 |
| DK164682C (da) | 1992-12-21 |
| FI82379C (fi) | 1991-03-11 |
| GB2109407B (en) | 1985-12-18 |
| IT8223932A0 (it) | 1982-10-26 |
| ES8404857A1 (es) | 1984-05-16 |
| FR2515046A1 (fr) | 1983-04-29 |
| CA1202892A (en) | 1986-04-08 |
| GB2109407A (en) | 1983-06-02 |
| BE894829A (fr) | 1983-02-14 |
| IL67068A0 (en) | 1983-02-23 |
| DE3239410C2 (fi) | 1991-12-19 |
| NO169947B (no) | 1992-05-18 |
| DE3239410A1 (de) | 1983-05-19 |
| ES516797A0 (es) | 1984-05-16 |
| DK474182A (da) | 1983-04-28 |
| SE8206073L (sv) | 1983-04-28 |
| ES529310A0 (es) | 1985-05-16 |
| JPS58135820A (ja) | 1983-08-12 |
| SE8206073D0 (sv) | 1982-10-26 |
| FI823633L (fi) | 1983-04-28 |
| ZA827806B (en) | 1983-08-31 |
| LU84441A1 (fr) | 1983-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82379B (fi) | Radioaktivt maerkta monoklonala antikroppar samt en komposition innehaollande dessa och anvaendbar som diagnostiskt radiofarmaseutiskt medel. | |
| Anderson et al. | Copper-64-labeled antibodies for PET imaging | |
| Halpern et al. | Stability, characterization, and kinetics of 111In-labeled monoclonal antitumor antibodies in normal animals and nude mouse-human tumor models | |
| Scheinberg et al. | Kinetic and catabolic considerations of monoclonal antibody targeting in erythroleukemic mice | |
| Garg et al. | Comparative tissue distribution in mice of the α-emitter 211At and 131I as labels of a monoclonal antibody and F (ab′) 2 fragment | |
| Zimmermann et al. | Targeting of renal carcinoma with 67/64Cu-labeled anti-L1-CAM antibody chCE7: selection of copper ligands and PET imaging | |
| Bernhard et al. | Localization of 111In-and 125I-labeled monoclonal antibody in guinea pigs bearing line 10 hepatocarcinoma tumors | |
| Larson | Radioimmunology. Imaging and therapy | |
| Goodwin et al. | Biological properties of biotin-chelate conjugates for pretargeted diagnosis and therapy with the avidin/biotin system | |
| Anderson et al. | Stability, targeting, and biodistribution of scandium-46-and gallium-67-labeled monocolonal antibody in erythroleukemic mice | |
| DeNardo et al. | Radiation dosimetry for 90Y-2IT-BAD-Lym-1 extrapolated from pharmacokinetics using 111In-2IT-BAD-Lym-1 in patients with non-Hodgkin's lymphoma | |
| Stein et al. | Advantage of a residualizing iodine radiolabel for radioimmunotherapy of xenografts of human non-small-cell carcinoma of the lung | |
| Sakahara et al. | Localization of human osteogenic sarcoma xenografts in nude mice by a monoclonal antibody labeled with radioiodine and indium-111 | |
| Yu et al. | Phase I trial of iodine 131-labeled COL-1 in patients with gastrointestinal malignancies: influence of serum carcinoembryonic antigen and tumor bulk on pharmacokinetics. | |
| Buchsbaum et al. | Comparison of the distribution and binding of monoclonal antibodies labeled with 131-iodine or 111-indium | |
| Thakur et al. | Technetium-99m-labeled proteins for imaging inflammatory foci | |
| Lubic et al. | Biodistribution and dosimetry of pretargeted monoclonal antibody 2D12. 5 and Y-Janus-DOTA in BALB/c mice with KHJJ mouse adenocarcinoma | |
| Epstein et al. | Radioimmunodetection of human B-cell lymphomas with a radiolabeled tumor-specific monoclonal antibody (Lym-1) | |
| Page et al. | Preclinical evaluation and PET imaging of 18F-labeled Mel-14 F (ab′) 2 fragment in normal dogs | |
| Kobayashi et al. | Repeating the avidin “chase” markedly improved the biodistribution of radiolabelled biotinylated antibodies and promoted the excretion of additional background radioactivity | |
| Hansen et al. | Labeling of anti-tumor antibodies and antibody fragments with Tc-99m | |
| Gadina et al. | Preclinical pharmacokinetics and localization studies of the radioiodinated anti-ovarian carcinoma MAb MOv18 | |
| Singh et al. | A simplified kit for instant preparation of technerium-99m human immunoglobulin-G for imaging inflammatory foci | |
| Guha et al. | Tumor localization of monoclonal antibodies against human renal carcinoma in a xenograft model | |
| Doherty et al. | Behavior of/sup 111/In-labeled F (ab')/sub 2/fragments (19-9) in patients |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HYBRITECH INCORPORATED Owner name: THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF |