DK164682B - Radioaktivt maerket monoklonalt antistof og komposition indeholdende dette og anvendelig som diagnostisk eller terapeutisk radiofarmaceutisk middel - Google Patents
Radioaktivt maerket monoklonalt antistof og komposition indeholdende dette og anvendelig som diagnostisk eller terapeutisk radiofarmaceutisk middel Download PDFInfo
- Publication number
- DK164682B DK164682B DK474182A DK474182A DK164682B DK 164682 B DK164682 B DK 164682B DK 474182 A DK474182 A DK 474182A DK 474182 A DK474182 A DK 474182A DK 164682 B DK164682 B DK 164682B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tumor
- monoclonal antibody
- antibody
- labeled
- cea
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
- A61K51/1048—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell determinant being a carcino embryonic antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
- A61K51/1066—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell being from skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 164682B
Den foreliggende opfindelse angår et radioaktivt mærket monoklonalt antistof mod et tumor-associeret antigen, hvilket antistof tilvejebringes med henblik på påvisning af tumorer ved tumorafbildning.
5 Man har længe forsøgt at tilvejebringe en pålide lig metode til stedspecifik påvisning af tumorer. Der er blevet beskrevet fremgangsmåder til påvisning af f.eks. carcinoembryonisk antigen (CEA), som er forbundet med human carcinoma, der cirkulerer i blodstrømmen. Se USA-1 g patentskrifterne nr. 3.663.684 og 3.697.638. Disse fremgangsmåder kan tydeligvis ikke anvendes til bestemmelse af tumorens placering. Senere er det blevet foreslået at anvende antistoffer mærket med radioaktive isotoper af iod til påvisning af et med en tumor forbundet antigent 15 stof. I USA-patentskrift nr. 3.927.193 er der således beskrevet en fremgangsmåde, ved hvilken der anvendes antistoffer mod CEA, mærket med ‘^“’i og Ifølge dette pa tentskrift, ved forsøg udført under anvendelse af hanlige guldhamstere, hvori der indførtes human signetringeel-20 le-carcinoma, viste injektion af mærket gede-anti-CEA efterfulgt af undersøgelse af dyrenes organer, at dette radioisotop var lokaliseret i tumoren. Det blev derfor foreslået, at lokaliseringen af en tumor i et menneske kunne . bestemmes ved in-vivo-administrering af en parenteral op- 25 løsning af antistoffet efterfulgt af fotoscanning af værtsindividet.
Den faktiske anvendelse af radioioderede antistoffer har ikke opfyldt de forventninger, som det tidligere arbejde fremkaldte. F.eks. rapporterede Goldenberg et al., 30 N. Eng. J. Med., 298, 1384-1388 (1978) en vis succes i 1978 ved scanning af mennesker med radioioderet anti-CEA.
Som følge af tilbageværende baggrundsradioaktivitet var den rapporterede begrænsede succes imidlertid afhængig af anvendelsen af subtraktionsteknik. Mach et al., N.
35 Eng. J. Med., 303, 5-10 (1980), rapporterede en endnu mindre succes og bestemte, at kun 0,1% af den administrerede dosis lokaliseredes i tumoren. I visse særlig udvalgte tilfælde var afbildning af tumoren dog stadig mulig.
DK 164682B
2
Det er velkendt, at affinitetsrensning af heterologe antisera til opnåelse af de antistoffer, der anvendes ved kendte fremgangsmåder til tmaorafbildning,sædvanligvis resulterer i tab af antistof med høj affinitet, og at de 5 opnåede antistoffer, der er en blanding af specifikke antistoffer for forskellige determinanter på antigenet, for en stor del omfatter antistoffer med lav affinitet og antistoffer, der giver ikke-specifikke reaktioner. Monoklonale antistoffer kan på den anden side udvælges 10 således, at de udviser høj affinitet til udvalgte steder på antigenet og lav ikke-specifik binding. Det har imidlertid overraskende vist sig, at monoklonale antistoffer mod tumor antigener, som er mærket med radio isotoper af iod efter velkendte metoder, stadig udviser ringe loka-15 lisering på tumorstedet uanset den omstændighed, at der kan påvises in-vitro-immunoreaktivitet. Dette kan hidrøre, og hidrører sandsynligvis også,fra tabet af radioaktivt iod fra det mærkede antistof. Følgelig er der stadig et behov for en pålidelig metode til påvisning in 20 vivo af den nøjagtige placering af en tumor.
Ifølge den foreliggende opfindelse har det vist sig fordelagtigt at mærke et monoklonalt antistof eller antistoffragment mod et tumorantigen med et chelatbundet 111 metallisk radionuclid, f.eks. DTPA-bundet In, ved 25 konjugering af et chelateringsmiddel valgt blandt visse polyaminocarboxylsyrer til antistoffet efterfulgt af dannelse af et kompleks mellem chelateringsmidlet og radionuclidet. Når det fremkomne.mærkede antistof, eller fragmentet deraf, injiceres i et tumorbærende værtsindi-30 vid, lokaliseres det hurtigt og med høj specificitet i tumoren selv. I nogle tilfælde kan der også forekomme lokalisering i fjerntliggende metastaser til angivelse af spredning af tumoren. Placeringen af tumoren kan påvises ved fotoscanningsmetoder. Der kan også anvendes 35 blandinger af mærkede monoklonale antistoffer.
Det omhandlede radioaktivt mærkede monoklonale antistof mod et tumor-associeret antigen er ejendommeligt ved, at der hertil er bundet et metallisk radio- 3
DK 164682 B
nuclid gennem et chelateringsmiddel, som er konjugeret med antistoffet, og som udgøres af en polyaminocarboxyl-syre med formlen
5 H02C t€H2)y /icH9-)~C09H \ .(CH9) C09H
VcR-iCH^-CH^CH^7 Y
/ r Ir \
H02C eCH2)/ \ /x (CH2)y C02H
(1) 10 hvori x er 0 eller et helt tal (idet x = 0 eller x = 1 foretrækkes), y er 1 eller 2 (idet y = 1 foretrækkes), og z er et helt tal fra 1 til 7 (idet z = 1 eller 7 foretrækkes) , og hvori R er hydrogen eller en gruppe, gennem hvilken chelateringsmidlet konjugeres med antistoffet, 15 eller en gruppe, som påvirker bindingskonstanten for chelateringsmidlet med hensyn til radionuclidet.
Hensigtsmæssige udførelsesformer for det mono-klonale antistof ifølge opfindelsen er angivet i krav 2-5.
20 Opfindelsen angår også en komposition, der er anvendelig som et diagnostisk eller terapeutisk radiofarmaceutisk middel, hvilken komposition er ejendommelig ved, at den indeholder en opløsning af et monoklo-nalt antistof mod et tumor-associeret antigen ifølge 25 opfindelsen og beregnet til parenteral administrering.
Fra EP-offentliggørelsesskrift nr. 28.092 kendes et antistof, der er mærket med et metallisk radionuclid.
Der er imidlertid tale om et helt specielt antistof mær- Q Qm ket med alene Tc og uden anvendelse af et chelate-30 ringsmiddel. Fra USA patentskrift nr. 4.272.503 kendes også ^^c-mærkede antistoffer, men dette patentskrift Q Qm handler primært om, hvorledes Tc-mærkede ligander opnås ud fra pertechnetat ved reduktion på speciel måde.
Fra EP offentliggørelsesskrift nr. 24.464 kendes 35 et bifunktionelt chelateringsmiddel, der anvendes til at mærke et protein og nærmere angivet humant serumalbumin med et metallisk radionuclid. Radionuclidet er igen Q Qm
Tc, og chelateringsmidlet er visse svovlholdige ami- 4
DK 164682 B
nosyrer med kun én carboxylgruppe.
EP offentliggørelsesskrift nr. 35.265 beskriver radioaktivt mærkede antistoffer mod tumor-associerede antigener. Der er imidlertid ikke nævnt noget om anven-5 delse af et chelateringsmiddel konjugeret med antistoffet til binding af radionuclidet, og der er ikke specielt beskrevet et monoklonalt antistof mærket med et metallisk radionuclid.
EP offentliggørelsesskrift nr. 38.546 beskriver 10 radioaktivt mærkede proteiner, hvor der anvendes et che-laterende stof som koblingsmiddel. Der er imidlertid den væsentlige forskel fra den foreliggende opfindelse, at der ifølge dette skrift anvendes antistoffer fremstillet ved Sepharose-affinitetschromatografi af kanin- 15 antiserum (side 6, linie 5-7). Endvidere er der kun tale 9 9m om anvendelse af Tc som radionuclid.
På basis af den ovennævnte kendte teknik kan man ikke uden opfinderisk indsats nå til den foreliggende opfindelse med de fordele denne indebærer som beskrevet 20 i den foreliggende beskrivelse.
Opfindelsen beskrives nærmere i den efterfølgende beskrivelse under henvisning til tegningen, hvorpå fig. 1 er en gruppe af grafer, der belyser fordelingen i væv af ^“^In og 125I sammenlignet med fordelin-25 gen af Ga som en funktion af tiden efter injektion på · med human coloncancer inficerede nøgne mus af anti-CEA, der er mærket med ^^In og 12^I, 0g- ^Ga-citrat,
fig. 2 er en gruppe af grafer, der belyser mæng-den af xIn og DI og 'Ga. ekskreteret af nøgne mus 30 med stigende tid efter injektion af med ^^In og ^2^I
fil mærket anti-CEA og af Ga-citrat, fig. 3 er en gruppe af grafer, der belyser vævs-111 125
fordelingen af In og I hos nøgne mus 48 timer efter injektion af det ^^In- og ^2^I-mærkede anti-CEA
IH 125 35 sammenlignet med ^In-citrat og “’i-mærket human albumin, og fig. 4 er en gruppe af grafer, der belyser tumor/ væv-forholdene for ^^In og ^2^I sammenlignet med ^Ga,
DK 164682B
5 111 125 efter injektion af In- og I-mærket anti-CEA og 67
Ga-citrat på nøgne mus, som en funktion af tiden.
Ifølge den foreliggende opfindelse bliver som anført monoklonale antistoffer mod tumor-associerede anti-5 gener eller fragmenter deraf mærket med chelatbundne metalliske radionuclider.
De ved opfindelsen nyttige monoklonale antistoffer er produkter af hybridomateknologien, der er velkendt. Der kan f.eks. henvises til det oprindelige arbejde af Mil-10 stein og Kdhler rapporteret i Nature, 256, 495-497 (1975).
Som det grundlæggende indebærer fremgangsmåden, at man injicerer en mus eller andet passende dyr med et immunogen, i dette tilfælde et tumorassocieret antigen, såsom CEA. Den immuniserede mus aflives derpå, og celler taget 15 fra dens milt sammensmeltes med myelomaceller til dannelse af hybridceller, betegnet som "hybridomaer", der kan reproduceres in vitro. Populationen af celler, der producerer antistoffer, dyrkes selektivt og underkastes screening til isolering af individuelle kloner, der hver 20 secernerer en enkelt antistofspecie, som er specifik for et bestemt område ("determinant") på overfladen af antigenmolekylet.
De enkelte kloner kan underkastes yderligere screening til bestemmelse af dem, der producerer anti-25 stoffer med den højeste affinitet til antigenet, og som udviser lav ikke-specifik binding. Det til radioaktiv mærkning udvalgte antistof (normalt isoleret fra ascites) konjugeres med et passende chelateringsmiddel med ovenstående formel (1), som derefter anvendes til at binde 30 det metalliske radionuclid. Chelateringsmidlet kan bindes til antistoffet under anvendelse af flere forskellige metoder.
Af nyttige grupper R i ovenstående formel (1) kan 35 der især nævnes gruppen a, hvori A er den gruppe, gennem hvilken der opnås konjugering. A kan f.eks. være -N2+, der opnås ved diazotering af gruppen
DK 164682B
6 -NH2, der selv kan opnås ved reduktion af en nitrogruppe (~N02), som på sin side kan opnås ved nitrering af phe- ' nylkernen. Gruppen A kan også være 0 , -nh-c-ch2l 5 opnået ved acetylering af gruppen -NH2 ved kendte procedurer, og hvori L er en fraspaltelig gruppe, der udskiftes under konjugering, såsom et halogen, f.eks. Cl, Br eller I (hvorhos Br foretrækkes).
I andre tilfælde kan R være -CH^ eller -CH2CgH^- 10 och2co2h.
Da der er tale om polyaminocarboxylsyrer, kan konjugering opnås gennem carboxylsyregruppen selv ved dannelse af f.eks. et syreanhydrid-raellemprodukt som beskrevet af Krejcarek og Tucker, Biochemical and Biophysical Re-15 search Communications, 77, 581 (1977).
Af polyaminocarboxylsyrerne foretrækkes polyamino-eddikesyrerne for nærværende. Af specielle polyaminocarboxyl syrer, som kan anvendes, kan der nævnes ethylendia-minotetraeddikesyre (EDTA) og derivater heraf, såsom di-20 ethylentriaminopentaeddikesyre (DTPA), p-bromacetamido-phenyl (ethylendinitrilotetraeddikesyre) og 1- (p-amino-phenyl)-ethylendiaminotetraeddikesyre, hvoraf den sidstnævnte omdannes til et diazoniumsalt for at muliggøre konjugering. Af disse chelateringsmidler foretrækkes 25 DTPA for nærværende.
Radionuclider, der kan anvendes ved opfindelsen, er sådanne, som danner stabile komplekser med polyamino-carboxylsyre-chelaterinsmidlet. Radionucliderne vælges således, at de har en halveringstid og andre strå-30 lingsegenskaber, som muliggør sikker anbringelse og sikker indføring i mennesker. Til anvendelse på mennesker er der blevet undersøgt et stort antal radionuclider, der kan være nyttige ved den foreliggende opfindelse.
Polyaminocarboxylsyre-chelateringsmidlet med ovenstående for-* 35 mel (1) danner stabile komplekser med radionuclider med oxidationstrin +3.Blandt radionuclider, der danner stabile komplekser i oxidationstrin +3, er ^Fe, ^^In, ^^^mIn, 99i"tc, 68Ga, 67Ga, 169Yb, 57Co, 167Tm, 166Tm, 146Gd, 157Dy, 95mNb, 103Ru, 97Ru, "Bh. 101mRh og 201T1.
7
DK 164682 B
De mest egnede radionuclider er γ-emittere med en energi på mellem 100 og 400 keV og med halveringstider i området fra ca. 5 timer til 5 dage.
Af grunde, der ikke forstås klart på nuværende 5 tidspunkt, modstår visse individuelle monoklonale antistoffer mod tumorantigener direkte metallering. Til inkorporering af radioisotopen ad denne vej er det således nødvendigt omhyggeligt at udvælge specifikke antistoffer.
For nærværende foretrækkes det derfor at binde et radio-10 nuclid til et antistof under anvendelse af den mere fleksible fremgangsmåde med først at konjugere et chelate-ringsmiddel til antistoffet og derefter danne et kompleks med radionuclidet. I den henseende foretrækkes det især at anvende ^^In (T 1/2 = 2,8 dage) som radionuclidet 15 sammen med DTPA som chelateringsmiddel.
Kompositionen ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til påvisning af tumorer under anvendelse af monoklonale antistoffer mod tumorassocierede antigener i almindelighed. Foruden CEA kan der f.eks. anven-20 des melanoma-associerede antigener, α-feto-protein, ferritin, humant choriogonadotropin, zinkglycinat-markør og prostatinsyrephosphatase (PAP) som immunogener til stimulering af produktionen af de Ønskede monoklonale antistoffer som beskrevet ovenfor. I praktisk anvendelse in-25 jiceres det mærkede antistof i en passende parenteral opløsning i patienten. Efter at tilstrækkelig tid er forløbet, underkastes patienten fotoscanning til påvisning af ethvert sted med lokaliseret stråling, som er tegn på en tumor og/eller en af dens metastaser.
30 De efterfølgende forsøg udført med monoklonalt 125 111 antistof mod CEA, mærket med I og In, viser fordelen ved at anvende monoklonale antistoffer, som er mærket med chelatbundne radionuclider, til tumorafbildning i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse, sam-35 menlignet med fremgangsmåder, som beror på iod-mærkede antistoffer.
8
DK 164682 B
1. Fremstilling af radioaktivt mærket anti-CEA.
Monoklonalt anti-CEA, der kan fås fra Hybritech, 125
Inc., La Jolla, Ca., mærkedes med I under anvendelse af den fremgangsmåde, der er angivet af Bolton og Hunter, 5 Biochem., J., 133, 529-539 (1973). Produktet passeredes - <R) gennem en Sephadex^G-25 kolonne, og slutmaterialet indeholdt mindre end 0,5% frit iodid. Bindingen af radioaktivt mærket monoklonalt antistof var større end 80% •R) med heste-anti-mus-antistof bundet til Sepharose'-' og 10 større end 75% med CEA bundet til Sepharose^· 111
Det samme monoklonale anti-CEA mærkedes med In under anvendelse af konjugeret DTPA som chelateringsmid- del efter-metoden . af Krejcarek og Tucker, Biochemical and Biophysical Research Communications, 11_, 581 (1977) .
15 Reaktionsproduktet rensedes ved passage gennem en Sepha- desP^ G-75 kolonne. Antigenbindingen var sammenlignelig 125 med den, der udvistes af I-mærket antistof. Mærkningsprocessen påvirkede ikke affinitetskonstanten, Ka, for antistoffet i forhold til uchelateret antistof som be-20 stemt ved titrering med CEA.
In-vitro-stabiliteteme af de mærkede anti-CEA-antistoffer bestemtes ved inkubering af en del af materialet i en parenteral opløsning omfattende steril, normal salin, U.S.P., ved 37°C i 72 timer og bestemmelse af 25 frit radionuclid ad chromatografisk vej. Antistofopløsningerne anbragtes som pletter på Baker aluminiumoxid IB strimler og fremkaldtes i 50% vandig acetone. Det . proteinbundne radionuclid forbliver ved begyndelsespunktet, medens fri radionuclid vandrer. Efter inkuberings-30 perioden viste det radioioderede materiale mindre end 3% aktivitet til stede som frit iodid. Oplagring ved 4°C formindskede denne med 50%. Under de samme betingelser viste ^^In-anti-CEA'et sammenlignelig stabilitet.
35 2. Fordelingsundersøgelser hos nøgne mus.
Vævsfordelingsundersøgelser med det radioaktivt mærkede monoklonale muse-anti-CEA udførtes på nøgne mus, 9
DK 164682 B
der bar 0,5-1,0 g humane colontumorer. Musene havde en vægt i området fra 17 til 28 g (et gennemsnit på ca. 23 g). Tumorerne initieredes ved subcutan injektion af en finthakket blanding indeholdende CEA-producerende huma- 5 ne colon-adenocarcinomaceller. Fordelingsundersøgelser blev foretaget 3 uger senere. Der udførtes to forsøg.
Ved det første opdeltes 19 dyr i fire grupper på 4-6 og injiceredes intravenøst (i.v.) med 0,1 ml af en steril, normal salin-U.S.P.-opløsning indeholdende 0,5 mikrocurie 125 10 af I-anti-CEA-antistof (ca. 0,3 mikrogram antistof) , og som kontrol, bærerfrit 'Ga-citrat, et kendt ikke-speci-fikt human-colon-tumorafbildningsmiddel. Injektionerne blev foretaget uden bedøvelse under anvendelse af en 100 mikroliter Hamilton-sprøjte til sikring af nøjagtighed.
15 Dyr, hos hvilke dosen delvis ansamledes i halen, blev udskudt af undersøgelsen. Efter injektion anbragtes musene i sterile metaboliske bure med hævet trådnetgulv til opsamling af urin og fæces. Under gulvet var der pakket steril 4x4 gaze på en sådan måde, at dyrene ikke 20 kunne gnave i det. Musene, der holdtes i et rent rum ved 40°F (4,4°C) med sterilt foder og vand ad libitum, blev aflivet i grupper 4, 24, 48 og 72 timer efter injektion af sporstof.
Musene blev bedøvet med ether, og der opnåedes 25 blodprøver ved direkte hjertepunktur. Musene blev derefter aflivet ved cervical dislocation. Under efterfølgende dissektion tog man tumoren, lever, nyre, muskel, hjerte, lunge, femur og milt, skyllede dem to gange i vand og én gang i 10% formalin, duppede dem tørre medsu-30 gende materiale og vådvejede dem på en analysevægt. Den intakte mave og intestina blev også fjernet og underkastet tælling. Blod, muskelvæv og knogler antoges at repræsentere henholdsvis 7%, 40% og 10% af den totale legemsvægt med henblik på beregninger af total organ-35 optagelse. De Øvrige organer blev vejet i deres helhed. Radioaktivitetstællingen udførtes i en auto-Y-brønd-tæller med vinduer indstillet over 27-35 keV fototoppen 10
DK 164682 B
for 125I og 93 keV fototoppen for 67Ga. Tælleren programmeredes til at slå fra ved 10 minutter eller én miIlion impulser til opnåelse af statistisk signifikans for de prøver, der har laveste aktivitetsniveauer. Korrektioner 5 for baggrund og reciprok bidrag fra isotopisk aktivitet mellem vinduesindstillinger blev foretaget under anvendelse af præparerede kilder og løsning af sammenhørende ligningssæt. Aktiviteten i prøverne sammenlignedes derefter med standardprøver af det injicerede materiale, 10 idet resultaterne udtryktes som procent injiceret dosis pr. gram og procent.jnjiceret dosis pr. organ. Tumor/væv-forholdene beregnedes ud fra procent dosis/g-dataene. Aktiviteten i tarmen, urinen og faeces beregnedes som procent af den totalt injicerede dosis.
15 Ved den anden undersøgelse blev 37 nøgne mus, der bar tumorer udviklet fra den samme humane colon-cancer, opdelt i fem grupper på 7-8 dyr. Den ene gruppe tjente som kontrol og blev samtidig injiceret i.v. med 125 1 mikrocurie af I-human-serumalbumin (0,01 mg HSA) 20 og 3 mikrocurie bærerfrit 1^^In-citrat (0,01 mg citrat) og aflivet 48 timer efter injektion. X de resterende fire grupper fik dyrene samtidige injektioner af 3 mi- kromicurie af ^"^1In-mærket anti-CEA (1,5 mikrogram 67 antistof) og 5 mikrocurie bærerfrit Ga-citrat. Grup-25 perne blev aflivet efter henholdsvis 4, 24, 48 og 72 timer. Vævsdissektion, prøvepræparering til radioassay, tællingsteknik og beregninger udførtes som beskrevet ovenfor. I tilfælde af ^^In indstilledes spektromete-ret til at tælle 247 keV fototoppen under anvendelse 30 af et 40 keV vindue (210-250 keV), medens Ga taltes med et 30 keV vindue, som overlappede 93 keV fototoppen. Disse indstillinger medførte mindre end 10% reciprokke bidrag af radioaktivitet.
Som vist i fig. 1 blev koncentrationerne af 35 anti-CEA, der lokaliseredes i tumoren, stadig forøget under hele tidsskalaen for eksperimentet. 23% af den injicerede dosis var akkumuleret efter 72 timer, og resultaterne antyder, at dette niveau ville have været 11
DK 164682 B
endnu højere, dersom man havde forsøgt senere prøvetag-ning. Blodniveauet faldt derimod under hele tidsperioden. Leveren viste en hurtig optagelse ved 4 timer, efterfulgt af en periode med kun ringe ændring, og der-5 efter en forøgelse ved 72 timer. De øvrige væv viste kun ringe variation over den undersøgte tidsperiode.
6 7
Ga-Niveauet i tumoren forblev ret konstant under forløbet af forsøget, idet det var ca. 1/4 af 111In-anti-CEA-niveauet ved 72 timer. Blodniveauet for 6 7 10 Ga faldt støt, medens leverkoncentrationen viste et noget lignende mønster som det ^‘'"^Indium-mærkede c n antistof. Muskelkoncentrationen af Ga faldt indtil 48 timer og fladede derpå ud, medens knoglekoncentrationen forblev den samme i hele perioden.
15 Mængden af iodid i tumoren med en top ved 4 timer var i begyndelsen noget større end mængderne af ^'‘indium og faldt derefter uregelmæssigt gennem den resterende del af forsøget, idet den kun var i/10 af mængden af '‘'‘''In ved 72 timer. På dette tidspunkt var der dob- 20 belt så meget 67Ga i tumoren som 125I. Tællingsværdierne 125 for I i alle vævene faldt hurtigt fra deres maksima ved 4 timer og nåede i visse tilfælde baggrundsniveauerne ved 48 timer.
Exkretionsdataene (fig. 2) viste en stadig for-25 øgelse af i urinen værende 111In mellem 24 og 72 timer med et maksimum på 14% af den injicerede dosis. Koncentrationen af 111In i faeces forblev nogenlunde konstant ved 24 og 48 timer og steg derpå til 17% ved 72 timer, medens mængden i intestina forblev forholdsvis kon-30 stant over hele perioden, idet den aldrig oversteg 5% af dosen.
67
Ga-Exkretionsmønsteret var et noget lignende som for 1^1In, men viste dog mere sporstof i intestina og faeces, end der observeredes for 1‘1‘1In, og mindre 35 i urinen.
125 Næsten 60% af I-radioaktiviteten var elimineret i urinen i løbet af de første 24 timer, og 75% ved 125 48 timer. Yderligere 5% af I gik tabt i faeces.
12
DK 164682 B
Efter 72 timers forløb var således ca. 80% af det op- 125 rindeligt injicerede I exkreteret af dyret. Chroma-125 tografi af li urinen viste, at det meste af det var frit iodid med en anden specie , der sandsynligvis 125 5 repræsenterede frit I i kompleks forbindelse med et andet stof end et protein.
111
Fig. 3 viser dataene for In-mærket anti-CEA
ved 48 timer og sammenligner det med ^^In-citrat og ^^IHSA. "^^In-Citratet anvendtes som kontrol for even- 10 tuelt indium, der kunne være dissocieret fra antistof-125 fet, medens IHSA'et anvendtes som en ikke-specifik proteinkontrol. 111In-Anti-CEA'et viste et meget forskelligt fordelingsmønster fra ‘*'11In-citratet, idet det koncentreredes mere effektivt i tumoren med en fak-15 tor på 10. Optagelserne af de to sporstoffer i de øvrige væv var også forskellige. Tumorkoncentrationen af ' 125 in IHSA var 20% af koncentrationen af In-anti-CEA, 125 men dog 50% større end koncentrationen af I-anti-125 CEA. IHSA-Fordelingen i ikke-tumorvæv er også meget 20 forskellig fra fordelingen af ^^in-anti-CEA-produktet.
125
Det er særlig signifikant, at IHSA, der længe har været betragtet som et stabilt ioderet protein, viste næsten 60% exkretion (43% i urinen) ved 48 timer, hvilket stemmer bemærkelsesværdigt overens med det oven-25 nævnte resultat, at der også blev fundet 1I-anti-CEA i urinen. Urinfraktionen repræsenterer sandsynligvis frit iodid.
Tumor/væv-forholdene (fig. 4) viser, at ^^In-an- 67 ti-CEA ligger over Ga med hensyn til alle væv undtagen 30 blodet, idet det i dette sidste tilfælde er ca. det samme r»7 i or som 7Ga. 3I-anti-CEA-forholdene, selv om de tilsyneladende må foretrækkes frem for dem, der udvises af ‘^^In 67 og Ga i visse væv, er misvisende, da de hidrører fra lave I-niveauer i de normale væv frem for fra lokali-35 sering i tumoren.
125 I betragtning af de ovenstående forsøg er I-an-ti-CEA tydeligvis uegnet til et tumorlokaliserende middel.
Den hurtige og omfattende dehalogenering sænker tumor- 13
DK 164682 B
sporstofkoncentrationen og hæver blodbaggrunden, hvilket hindrer dets anvendelse til afbildning uden forfinet subtraktionsteknik. Ved 72 timer indeholder tumoren faktisk dobbelt så stor en mængde af det ikke specifikke 'Ga på 125 5 et pr. gram basis som I. Endvidere er tumor/blod-for- fi7 holdene bedre for Ga end for det ioderede antistof. Når 67 man tager i betragtning, at Ga anses for utilstrækkeligt til afbildning af adenocarcinoma i tyktarmen, forklares de vanskeligheder, som Mach et al., N. Eng. J.
10 Med., 303, 5-10 (1980), er stødt på, let. Disse data ved 125 anvendelse af I viser utvetydigt, at der, i fraværelse 131 af subtraktionsteknik, hvis der anvendtes I, må admi- 131 nxstreres meget store doser af det I-mærkede materiale for at opnå de nødvendige tumorkoncentrationer til ef-15 fektiv afbildning. Dette ville resultere i, at patienten fik en høj strålingsdosis som følge af den fysiske hal-veringstid på 8 dage og 608 keV β-komponenten hos I.
I modsætning hertil muliggør den store procentmængde af den injicerede dosis af 111In-anti-CEA, som op- 20 samles af tumoren, og de gunstigere fysiske egenskaber af 111
In, injektion af lavere mængder radiofarmaceutikum, samtidig med at billedet forbedres, og den strålingsdosis, som patienten modtager, formindskes. De af 111In-anti-CEA skabte tumor/baggrund-forhold ligger fint inden for 25 det område, der kræves til afbildningsformål, som følge af den høje grad af radionuclidlokalisering i tumoren. Endvidere tyder dataene på, at tumoren optager radioaktivt mærket stof, som først var blevet optaget i, eller holdt sig til, andre væv.
30 Mus blev enkeltvis underkastet fotoscanning 4, 24, 111 48 og 72 timer efter injektion af det In-mærkede anti-CEA under anvendelse af et Fhogam K P Anger γ-kamera. Ved 48 timer var tumoren velafgrænset, uden at det var nødvendigt at ty til subtraktionsteknik. Ved 72 timer var 35 tumorafgrænsningen endnu yderligere forbedret.
14
DK 164682 B
Det er velkendt, at CEA og visse andre tumor-associerede antigener udsondres eller udspredes af tumoren.
I sådanne tilfælde kan den forekomst af baggrundsstråling, der fremkommer, fordi antigenet, der cirkulerer i 5 blodet eller andet væv, forbinder sig med mærket antistof, formindskes ved i begyndelsen at administrere u-mærket antistof til at forbinde sig med cirkulerende antigen. Dette ville også bidrage til at formindske den høje leveroptagelse af mærket antistof. Efter et passen-10 de tidsrum tilsættes der mærket antistof, og individet underkastes fotoscanning til bestemmelse af stedet med lokaliseret stråling.
Selv om der i den ovenstående redegørelse er lagt vægt på anvendelsen af et enkelt monoklonalt antistof 15 mærket med et radionuclid, ligger det inden for opfindelsens rammer at anvende to eller endog flere mærkede mo-noklonale antistoffer til forskellige antigeniske determinanter. De forskellige antistoffer vælges således, at de ikke griber forstyrrende ind i bindingen til antige-20 net af et andet antistof. Ved anvendelse af flere, ikke-forstyrrende mærkede antistoffer kan tumorbilledet forstærkes, da antigenet vil have en højere kapacitet for mærket antistof. Anvendelsen af flere antistoffer er særlig nyttig til afbildning af en tumor, hvis associerede 25 antigen er til stede i en lav koncentration.
Claims (6)
1. Radioaktivt mærket monoklonalt antistof mod et tumor-associeret antigen, kendetegnet ved, at der hertil er bundet et metallisk radionuclid gennem et 5 chelateringsmiddel, som er konjugeret med antistoffet, og som udgøres af en polyaminocarboxylsyre med formlen H02C—4€H2)y /CH2-^-C02H \ /(0Η2)γ C02H \q-CH- (CH-hrfN-CH-(CH91f4-N / L i \
10 H02c-tCH2.)/ \ Jx y C02H hvori x er 0 eller et helt tal, y er 1 eller 2, z er et helt tal fra 1-7, og R er hydrogen eller en gruppe, gennem hvilken chelateringsmidlet konjugeres med antistof- fet, eller en gruppe, som påvirker bindingskonstanten for chelateringsmidlet med hensyn til radionuclidet.
2. Monoklonalt antistof ifølge krav 1, kendetegnet ved, at chelateringsmidlet er diethylen-triaminopentaeddikesyre. 20
3. Monoklonalt antistof ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at radionuclidet er en γ-emitter, der har en halveringstid på fra 5 timer til 5 dage, og hvis γ-emissioner har en energi på fra 100 til 400 keV.
4. Monoklonalt antistof ifølge et vilkårligt af kravene 1-3, kendetegnet ved, at radionuclidet er valgt blandt l11In, 67Ga og 103Ru.
5. Monoklonalt antistof ifølge et vilkårligt af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det tumor- 3q associerede antigen er et carcinoembryonisk antigen eller et melanoma-associeret antigen.
6. Komposition, der er anvendelig som et diagnostisk eller terapeutisk radiofarmaceutisk middel, kendetegnet ved, at den indeholder en opløs- 35 ning af et monoklonalt antistof mod et tumor-associeret antigen ifølge et vilkårligt af kravene 1-5 og beregnet til parenteral administrering.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31528681A | 1981-10-27 | 1981-10-27 | |
US31528681 | 1981-10-27 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK474182A DK474182A (da) | 1983-04-28 |
DK164682B true DK164682B (da) | 1992-08-03 |
DK164682C DK164682C (da) | 1992-12-21 |
Family
ID=23223718
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK474182A DK164682C (da) | 1981-10-27 | 1982-10-26 | Radioaktivt maerket monoklonalt antistof og komposition indeholdende dette og anvendelig som diagnostisk eller terapeutisk radiofarmaceutisk middel |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58135820A (da) |
AT (1) | AT392004B (da) |
BE (1) | BE894829A (da) |
CA (1) | CA1202892A (da) |
CH (1) | CH653040A5 (da) |
DE (1) | DE3239410A1 (da) |
DK (1) | DK164682C (da) |
ES (2) | ES516797A0 (da) |
FI (1) | FI82379C (da) |
FR (1) | FR2515046B1 (da) |
GB (1) | GB2109407B (da) |
IL (1) | IL67068A0 (da) |
IT (1) | IT1153857B (da) |
LU (1) | LU84441A1 (da) |
NL (1) | NL8204108A (da) |
NO (1) | NO169947C (da) |
SE (1) | SE8206073L (da) |
ZA (1) | ZA827806B (da) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4957939A (en) * | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
CA1225930A (en) * | 1982-06-07 | 1987-08-25 | Otto A. Gansow | Metal chelate conjugated monoclonal antibodies |
US4741900A (en) * | 1982-11-16 | 1988-05-03 | Cytogen Corporation | Antibody-metal ion complexes |
GB2140030A (en) * | 1983-04-08 | 1984-11-21 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Monoclonal antibody to human urinary bladder cancer |
GB2139645A (en) * | 1983-04-08 | 1984-11-14 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Antibody to human prostrate cancer |
JPS59199636A (ja) * | 1983-04-26 | 1984-11-12 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | 放射性診断剤 |
US4677058A (en) * | 1983-05-19 | 1987-06-30 | Karl Tryggvason | Detecting malignant cells with monoclonal antibodies specific to type IV collagenase enzyme |
US4732864A (en) * | 1983-10-06 | 1988-03-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Trace-labeled conjugates of metallothionein and target-seeking biologically active molecules |
JPS60201260A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-11 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 心疾患診断薬 |
JP2507982B2 (ja) * | 1984-04-10 | 1996-06-19 | 武田薬品工業株式会社 | ヒト癌胎児性抗原反応性モノクロ―ナル抗体の製造法 |
US4898724A (en) * | 1984-06-04 | 1990-02-06 | The Dow Chemical Company | Organis amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
CA1260827A (en) * | 1984-08-31 | 1989-09-26 | Richard C. Siegel | Antibody-metal ion complexes |
US4837003A (en) * | 1984-09-13 | 1989-06-06 | Mallinckrodt, Inc. | Radiolabeled antibody fragments |
US4659839A (en) * | 1984-10-10 | 1987-04-21 | Mallinckrodt, Inc. | Coupling agents for radiolabeled antibody fragments |
US5242679A (en) * | 1985-01-14 | 1993-09-07 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
US4897255A (en) * | 1985-01-14 | 1990-01-30 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
US4986256A (en) * | 1985-02-28 | 1991-01-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Use of paramagnetic metalloporphyrins as contrast agents for tumors in MRI imaging |
US4824986A (en) * | 1985-04-26 | 1989-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Metal chelate protein conjugate |
US4830847A (en) * | 1985-06-28 | 1989-05-16 | The Procter & Gamble Company | Diphosphonate-derivatized macromolecules |
US4732974A (en) * | 1986-03-05 | 1988-03-22 | Mallinckrodt, Inc. | Metal ion labeling of carrier molecules |
US4877868A (en) * | 1986-03-12 | 1989-10-31 | Neorx Corporation | Radionuclide antibody coupling |
US4861869A (en) * | 1986-05-29 | 1989-08-29 | Mallinckrodt, Inc. | Coupling agents for joining radionuclide metal ions with biologically useful proteins |
US5082930A (en) * | 1986-05-29 | 1992-01-21 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Coupling agents for joining radionuclide metal ions with biologically useful proteins |
US4925804A (en) * | 1986-06-17 | 1990-05-15 | Baxter International Inc. | Interligand metal transfer assay |
US5246692A (en) * | 1986-09-05 | 1993-09-21 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate |
US4831175A (en) * | 1986-09-05 | 1989-05-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate |
FR2604092B1 (fr) * | 1986-09-19 | 1990-04-13 | Immunotech Sa | Immunoreactifs destines a cibler les cellules animales pour leur visualisation ou leur destruction in vivo |
CA1340014C (en) * | 1986-10-27 | 1998-08-25 | Bryan Michael Longenecker | Carcinoma-marking monoclonal antibodies elicited with synthetic asialo-gmi antigen |
US5227474A (en) * | 1987-02-13 | 1993-07-13 | Abbott Laboratories | Bifunctional chelating agents |
US5057302A (en) * | 1987-02-13 | 1991-10-15 | Abbott Laboratories | Bifunctional chelating agents |
DE3710730A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-20 | Schering Ag | Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
US5053493A (en) * | 1987-04-02 | 1991-10-01 | Centocor Cardiovascular Imaging Partners, L.P. | Method for labeling antibodies with a metal ion |
US5177192A (en) * | 1987-04-02 | 1993-01-05 | Centocor, Incorporated | Method for labeling antibodies with a metal ion |
US4838274A (en) * | 1987-09-18 | 1989-06-13 | Air Products And Chemicals, Inc. | Perfluoro-crown ethers in fluorine magnetic resonance imaging |
US5217704A (en) * | 1987-11-06 | 1993-06-08 | Abbott Laboratories | Methods and materials for the preparation of metal labelled antibody solutions |
US5648471A (en) * | 1987-12-03 | 1997-07-15 | Centocor, Inc. | One vial method for labeling antibodies with Technetium-99m |
US4867962A (en) * | 1988-02-26 | 1989-09-19 | Neorx Corporation | Functionally specific antibodies |
US5075099A (en) * | 1988-05-31 | 1991-12-24 | Neorx Corporation | Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics |
US4988496A (en) * | 1988-05-31 | 1991-01-29 | Neorx Corporation | Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics |
US5218128A (en) * | 1988-06-15 | 1993-06-08 | Centocor, Inc. | Bifunctional coupling agents and radionuclide labeled compositions prepared therefrom |
US5688488A (en) * | 1989-04-03 | 1997-11-18 | Purdue Research Foundation | Composition and method for tumor imaging |
US5792444A (en) * | 1989-05-09 | 1998-08-11 | The General Hospital Corporation | Labeled chemotactic peptides to image focal sites of infection or inflammation |
US5807535A (en) * | 1992-07-31 | 1998-09-15 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Metal complexes of hydroxyaryl containing aminocarboxylic acid chelating agents |
US5550160A (en) * | 1992-07-31 | 1996-08-27 | Australian Nuclear Science & Technology Organization | Metal complexes of hydroxyaryl containing aminocarboxylic acid chelating agents |
US6558669B1 (en) | 1996-08-28 | 2003-05-06 | Immunomedics, Inc. | Stable radioiodine conjugates and methods for their synthesis |
US7521531B2 (en) | 1996-08-28 | 2009-04-21 | Immunomedics, Inc. | Methods for the purification of stable radioiodine conjugates |
US6663866B1 (en) | 1996-08-28 | 2003-12-16 | Immunomedics, Inc. | Stable radioiodine conjugates and methods for their synthesis |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4323546A (en) * | 1978-05-22 | 1982-04-06 | Nuc Med Inc. | Method and composition for cancer detection in humans |
US4272503A (en) * | 1978-05-25 | 1981-06-09 | New England Nuclear Corporation | Reductant composition for technetium-99m and method for making technetium-99m labelled ligands |
US4311688A (en) * | 1979-10-29 | 1982-01-19 | Serono Laboratories Inc. | Composition and method for cancer detection in humans |
JPH036125B2 (da) * | 1980-03-03 | 1991-01-29 | Miruton Deebitsudo Goorudenbaagu |
-
1982
- 1982-10-25 NL NL8204108A patent/NL8204108A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-10-25 NO NO823530A patent/NO169947C/no unknown
- 1982-10-25 AT AT0391682A patent/AT392004B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-25 ES ES516797A patent/ES516797A0/es active Granted
- 1982-10-25 FI FI823633A patent/FI82379C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-25 FR FR8217800A patent/FR2515046B1/fr not_active Expired
- 1982-10-25 GB GB08230356A patent/GB2109407B/en not_active Expired
- 1982-10-25 DE DE19823239410 patent/DE3239410A1/de active Granted
- 1982-10-26 SE SE8206073A patent/SE8206073L/ not_active Application Discontinuation
- 1982-10-26 IT IT23932/82A patent/IT1153857B/it active
- 1982-10-26 ZA ZA827806A patent/ZA827806B/xx unknown
- 1982-10-26 CH CH6239/82A patent/CH653040A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-26 DK DK474182A patent/DK164682C/da active
- 1982-10-26 LU LU84441A patent/LU84441A1/fr unknown
- 1982-10-26 CA CA000414208A patent/CA1202892A/en not_active Expired
- 1982-10-26 IL IL67068A patent/IL67068A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-10-26 JP JP57188921A patent/JPS58135820A/ja active Granted
- 1982-10-27 BE BE0/209345A patent/BE894829A/fr not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-31 ES ES529310A patent/ES529310A0/es active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2515046B1 (fr) | 1985-11-29 |
AT392004B (de) | 1991-01-10 |
IT1153857B (it) | 1987-01-21 |
NL8204108A (nl) | 1983-05-16 |
CH653040A5 (de) | 1985-12-13 |
NO169947C (no) | 1992-08-26 |
ATA391682A (de) | 1990-07-15 |
NO823530L (no) | 1983-04-28 |
JPH0564130B2 (da) | 1993-09-14 |
FI823633A0 (fi) | 1982-10-25 |
ES8505482A1 (es) | 1985-05-16 |
DK164682C (da) | 1992-12-21 |
FI82379C (fi) | 1991-03-11 |
GB2109407B (en) | 1985-12-18 |
IT8223932A0 (it) | 1982-10-26 |
ES8404857A1 (es) | 1984-05-16 |
FR2515046A1 (fr) | 1983-04-29 |
CA1202892A (en) | 1986-04-08 |
FI82379B (fi) | 1990-11-30 |
GB2109407A (en) | 1983-06-02 |
BE894829A (fr) | 1983-02-14 |
IL67068A0 (en) | 1983-02-23 |
DE3239410C2 (da) | 1991-12-19 |
NO169947B (no) | 1992-05-18 |
DE3239410A1 (de) | 1983-05-19 |
ES516797A0 (es) | 1984-05-16 |
DK474182A (da) | 1983-04-28 |
SE8206073L (sv) | 1983-04-28 |
ES529310A0 (es) | 1985-05-16 |
JPS58135820A (ja) | 1983-08-12 |
SE8206073D0 (sv) | 1982-10-26 |
FI823633L (fi) | 1983-04-28 |
ZA827806B (en) | 1983-08-31 |
LU84441A1 (fr) | 1983-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK164682B (da) | Radioaktivt maerket monoklonalt antistof og komposition indeholdende dette og anvendelig som diagnostisk eller terapeutisk radiofarmaceutisk middel | |
Garg et al. | Comparative tissue distribution in mice of the α-emitter 211At and 131I as labels of a monoclonal antibody and F (ab′) 2 fragment | |
Scheinberg et al. | Kinetic and catabolic considerations of monoclonal antibody targeting in erythroleukemic mice | |
Zalutsky et al. | Radiohalogenation of a monoclonal antibody using an N-succinimidyl 3-(tri-n-butylstannyl) benzoate intermediate | |
Van Gog et al. | Monoclonal antibodies labeled with rhenium-186 using the MAG3 chelate: relationship between the number of chelated groups and biodistribution characteristics | |
Hens et al. | Anti-EGFRvIII monoclonal antibody armed with 177Lu: in vivo comparison of macrocyclic and acyclic ligands | |
Moreau et al. | DOTAGA-trastuzumab. A new antibody conjugate targeting HER2/Neu antigen for diagnostic purposes | |
WO1991014459A1 (en) | A bifunctional dtpa-type ligand | |
US6375925B1 (en) | Methods and reagents for non-invasive imaging of atherosclerotic plaque | |
Hauck et al. | Local hyperthermia improves uptake of a chimeric monoclonal antibody in a subcutaneous xenograft model. | |
JPH04501266A (ja) | ヨード―125で標識された放射線療法用接合体 | |
Yousefnia et al. | Development of 177 Lu-DOTA-anti-CD20 for radioimmunotherapy | |
Hens et al. | Labeling internalizing anti-epidermal growth factor receptor variant III monoclonal antibody with 177Lu: in vitro comparison of acyclic and macrocyclic ligands | |
Sabbah et al. | In vitro and in vivo comparison of DTPA-and DOTA-conjugated antiferritin monoclonal antibody for imaging and therapy of pancreatic cancer | |
Sakahara et al. | Localization of human osteogenic sarcoma xenografts in nude mice by a monoclonal antibody labeled with radioiodine and indium-111 | |
Alirezapour et al. | Optimized preparation and preliminary evaluation of [64 Cu]–DOTA–trastuzumab for targeting ErbB2/Neu expression | |
Alauddin et al. | An improved method of direct labeling monoclonal antibodies with 99mTc | |
Buchsbaum et al. | Comparison of the distribution and binding of monoclonal antibodies labeled with 131-iodine or 111-indium | |
ZIMMER et al. | Radioimmunoimaging of human small cell lung carcinoma with I-131 tumor specific monoclonal antibody | |
Alirezapour et al. | Preclinical evaluation of [111In]-DOTA-trastuzumab for clinical trials | |
KR100485240B1 (ko) | 감소된순양전하를갖는항체 | |
WO1998021581A1 (en) | Methods and reagents for non-invasive imaging of atherosclerotic plaque | |
Garkavij et al. | Extracorporeal whole-blood immunoadsorption enhances radioimmunotargeting of iodine-125-labeled BR96-biotin monoclonal antibody | |
Hansen et al. | Labeling of anti-tumor antibodies and antibody fragments with Tc-99m | |
Jalilian et al. | Preparation, quality control and biodistribution studies of [67Ga]-DOTA-anti-CD20 |