FI68615C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 15sulfonamidprostaglandinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 15sulfonamidprostaglandinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI68615C FI68615C FI802904A FI802904A FI68615C FI 68615 C FI68615 C FI 68615C FI 802904 A FI802904 A FI 802904A FI 802904 A FI802904 A FI 802904A FI 68615 C FI68615 C FI 68615C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- acid
- reaction
- lactone
- mmol
- Prior art date
Links
- -1 tetrahydropyranyloxy Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-5-ium-3-olate Chemical compound C1CNCC2=C1ONC2=O SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 101150116986 THPO gene Proteins 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N N=S(=O)=O Chemical compound N=S(=O)=O QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 7
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 7
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002373 hemiacetals Chemical group 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 5
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 3
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- NQTSTBMCCAVWOS-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-phenoxypropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)COC1=CC=CC=C1 NQTSTBMCCAVWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008645 cold stress Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- KPVWDKBJLIDKEP-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.O[Cr](O)(=O)=O KPVWDKBJLIDKEP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000000138 effect on histamine Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
I» , KU ULUTUSJULK AISU ^ o r λ r 6 (11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 6861 5 C /^ijv Patentti myGnnetty 10 10 1935 Patent aeddelat (51) Kv.lk.4/lnt.CI.‘ C 07 C 177/00 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 802904 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 16.09-80 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 1 6.09-80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 1 8.03.81
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - - 28.06.85
Patent- OCh registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publiccrad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 17.09.79 USA(US) 076520 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, New York 10017, USA(US) (72) Thomas Ken Schaaf, Old Lyme, Connecticut,
James Frederick Eggler, Stonington, Connecticut, USA(US) (7*0 Oy Koister Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 15_sulfoniamidiprostaglan-diinijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 15_su1fonamidprostaglandinderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien 15-sulfoniamidiprostaglan-diinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 0 /'
Il , '' -a·· '' ' ^oor ! f 1 i---\ OC6H5 HO · > b 5 NHS00CH0 jossa A on etyleeni tai cis-vinyleeni ja R on vety tai metyyli.
Prostaglandiinit ovat C-20-tyydyttymättömiä rasvahappoja, joilla on erilaisia fysiologisia vaikutuksia. Niiddn rakennetta, nimistöä, biologisia vaikutuksia ja lääketieteellistä käyttöä on kuvattu US-patenteissa 3 971 825 ja 3 984 400.
2 68615
Eräs tavallinen ongelma yritettäessä valmistaa biologisesti tehokkaita synteettisiä lääkkeitä, on sopivan perusyhdisteen biologisen vaikutuksen modifiointi. Yleensä tavoitteena on lisätä biologista tehoa. Prostaglandiinien yhteydessä on kuitenkin tavoitteena ollut lisätä oraalista vaikutusta ja vaikutuksen kestoaikaa. Lisäksi on yritetty parantaa jotakin tiettyä prostaglandiinien fysiologista vaikutusta ja heikentää muita, jotaa synteettisillä Prostaglandiineilla ei olisi yhteensopimattomia sivuvaikutuksia. Olisi esimerkiksi kliinisesti epäsuotavaa antaa haavaumia estävää synteettistä prostaglandiinia, joka myös aiheuttaa ripulia.
Paremman selektiivisyyden saavuttamiseksi on tutkimukset keskitetty luonnon prostaglandiinien "aktiivisiin" kohtiin. Näitä ovat pääasiassa C-1-karboksyylihapporyhmä, karboksyylihappo-sivuketju, syklopentaani-rengas ja alasivuketjun lipofiilinen pää.
Nyt on havaittu, että uusilla kaavan I mukaisilla C-15-sulfo-niamidiprostaglandiinijohdannaisilla on tehokas, mahaeristystä estävä vaikutus ja vähentynyt vaikutus sileisiin lihaksiin.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on 0
A \ o' A COOR
! j (II)
/--0C A
An*u nhso2ch3 jossa A ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja THPO on tetrahydro-pyranyylioksi, saatetaan reagoimaan 2-4 hiiliatomia sisältävän laimean alkaanihapon ja veden kanssa THPO-ryhmän hydrolysoimiseksi.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan syntetisoida käyttäen hyvin tunnetun "Corey"-prostaglandiinisynteesin muunnosta. Tämä synteesi on kuvattu seuraavissa kaavioissa A ja B, joissa käytetään tunnettua, avain-välituotetta 2-/7(3oc- (p-fenyylibentsoyylioksi) -5 oC-hydroksi-2yft-formyylisyklopent-1 oC -yyli7etikkahappo, Ϋ -laktonia ja tavanoimaisia reaktioita ala- ja yläsivuketjujen liittämiseksi.
3 68615 O o O —O__i! -- \ \ v a. liittämisreagenssi c 1. \ /V b. H2 \ J C* K2C°3/CH-,OH ' / \ 3 S \ /\ · ^
E ' CH0 HO V V OC H
0 E on PhC6H4C02
Aldehydi 1 Ketoni 2
O O
P NH.OAC ° \ 2. /'V' NaÄH3CN.
\ / _> ' / $ \/\ /\ Y \ A /v H0 V OC6H5 HÖ V" oc6H5 nh2
Ketoni 2 Amiini 3 O 0 9 ° Ύ
/\>''' CH-.SO.C1 A
3- < J -A.. % A > ®^VocA ^ ^YX°C6H5 < b b NHS02CH3 nh2
Amiini 3 Sulfonyyliamiini 4 O—Y Q \ Λ/ dhp / N'' ) - -VV/Vic H aVVA OC6H5
HÖ V X ÖC6H5 THPO S
nhso2ch3 nhso2ch3 4 68615
Kaavio A kuvaa alasivuketjun liittämistä avainvälituotteeseen, aldehydiin 1. Menetelmä käsittää neljä reaktiota ja lukuunottamatta reaktioita 2 ja 3, jotka kuvaavat C-15-sulfoniamidi-ryhmän liittämistä, ne seuraavat "Corey1n" synteesiprosessia.
Reaktio 1 käsittää alasivuketju-prekursorin, liittämisreagens-sin liittämisen aldehydiin 1 ja käsittää joukon vaiheita. Vaihe 1a on aldehydin 1 ja liittämisreagenssin, dimetyyli(2-okso-3-aryyli-oksipropyyli)foafonaatin, välinen "Wadsworth-Emmons"-reaktion. Rea-genssin natrium- tai litium-suola valmistetaan saattamalla sen reagoimaan emäksen kuten natriumhydridin tai n-butyylilitiumin kanssa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dimetoksietaanissa. Aldehydi 1 liitetään sitten tähän natrium- tai litiumsuolaan n.
0-30°C:ssa. Saatu tuote, enoni 1a, 2-/_3 χ - (p-fenyylibentsoyylioksi) -5ot -hydroksi-2 ,-^ (3 ' -okso-4 ' -aryylioksibut-1-enyyli) syklopent-1 -A, - yyli/etikkahappo, ,\c -laktoni (ei esitetty) puhdistetaan sitten käyttäen tavanomaisia menetelmiä, kuten uuttamista, uudelleenkiteyt-tämistä, pylväskromatografiaa tai suurpainenestekromatografiaa. Ketoni 2 valmistetaan enoni 1a:sta hydraamalla inertissä polaarisessa orgaanisessa liuottimessa ja käyttäen jalometalli-katalyyttiä (vaihe 1b) ja lohkaisemalla parafenyylibentsoyyli-ryhmä käyttäen kalium-karbonaa-tia metanolissa (vaihe 1c). Ketoni 2 puhdistetaan käyttäen tavanomaisia menetelmiä.
Reaktio 2 kuvaa amiinin 3 valmistusta ketonista 2. Tämän pelkistävä aminointi suoritetaan saattamalla ketoni reagoimaan ammo-niumasetaatin ja natriumsyaaniboorihydridin kanssa alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa tai ispropanolissa. Sen jälkeen kun ylimääräinen syaaniboorihydridi on neutraloitu, amiini 3 eristetään ja puhdistetaan käyttäen tavanomaisia menetelmiä.
Reaktio 3 valaisee amiinin 3 sulfonylointia sulfonyyliamiinin 4 saamiseksi. Metaanisulfonyylikloridia lisätään amiinin 3 liuokseen inertissä, orgaanisessa liuottimessa kuten metyleenkloridissa tai eetterissä, joka on jäähdytetty -78°C:seen. Sen jälkeen kun reaktio on pääasiallisesti täydellinen, sulfonyyliamiini 4 puhdistetaan käyttäen tavanomaisia menetelmiä.
Reaktio 4 kuvaa sulfonyyliamiinin 4 muuttamista laktoniksi 5 liittämällä tetrahydropyranyyli-ryhmä alkoholi-funktioon. Sulfonyyliamiini 4, dihydropyraani ja p-tolueenisulfonihappo saatetaan 5 68615 reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten metyleeniklo-ridissa tai eetterissä kunnes tetrahydropyranyyli-ryhmän muodostuminen on pääasiallisesti täydellinen, p-tolueenisulfonihapon uuton ja liuottimen poistamisen jälkeen laktonia 5 käytetään ilman lisä-puhdistusta reaktiosarjassa, jossa muodostetaan yläsivuketju, kaavio B.
Kaavio B kuvaa reaktioita, joilla yläsivuketju liitetään lak-toniin 5. Se seuraa "Corey'n" prostaglandiini-synteesimenetelmää.
Kaavio B
Yläpään sivuketjusarja 0 n . -a. Ai (i-bu) 0H 0 0 2 >. , \
: - b. Wittig-reagenssi . , COOR
(' f c. Jones-reagenssi ' / \ / . < *
Λ .. - —a' ' ' ' 0CA
G -'V OCH , 6 NHSO„CH^ nh2CH3 C on OTPH Eeni 6
Latoni 5 O
O !l ' COOR
7. ' A' ^ COOR / G ' \ OC6»5 NHS02CH3 NHS02CH3
Eeni 6 Aani 7 0 . .·, y \ , \ /\
./'/ 'COOR ^ \A- · COOR
8 '; A' 7 \ j _1, Y / G V \/V\ OC h5 HO..... OC6H5 nhso2ch3 nhso2ch3 15-sulfoniamidiprostaglandiini- johdannainen 6861 5 6
Reaktiossa 6 yläsivuketju-prekursori, Wittig-reagenssi, liitetään latkoniin 5 ja se käsittää kaksi vaihetta. Vaihe 6a käsittää laktonin 5 laktoni-funktion pelkistämisen hemiasetaalifunktioksi. Di-isobutyyli-aluminiumhydridi ja laktoni 5 saatetaan reagoimaan tolueenissa n. -78°C:ssa n. 1 tunnin ajaksi. Reaktio tukahdutetaan sitten alkoholilla. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan eetterin ja 50-%:sen vesipitoisen natriumkaliumtartraatin välillä. Lisäpuhdistus käyttäen tavanomaisia menetelmiä antaa 2-/5oc-hydrok-si-3oC-(tetrahydropyran-2-yylloksi)-2 fi-3-metaanisulfoniamidi-4-aryylioksibut-1-yyli(syklopent-1oC-yyli7 asetaldehydi, -hemiase-taalin, -hemiasetaalin 6a (ei esitetty).
Vaihe 6b käsittää hemiasetaalin 6a Wittig-reaktion Wittig-reagenssin /4-karboksi-n-butyyli7trifenyylifosfoniumbromidin kanssa. Wittig-reagenssin ylidi valmistetaan in situ saattamalla Wittig-reagenssi reagoimaan natriummetyylisuflinyylimetidin kanssa dimetyy-lisulfoksidissa. Hemiasetaali 6a lisätään sitten Wittig-reagenssin ylidiin ja reaktion annetaan jatkua kunnes se on pääasiallisesti loppuunkulunut. Puhdistus käyttäen tavanomaisia menetelmiä antaa Wittig-tuotteen 6b (ei esitetty). Yhdiste, jossa R on metyyli, saadaan esteröimällä Wittig-tuote 6b tai 15-sulfoniamidiprostaglandii-nijohdannainen, jossa on vapaa karboksyyliryhmä, käyttäen stökio-metristä määrää diatsometaania. Esteri eristetään ja puhdistetaan sitten käyttäen tavanomaisia menetelmiä.
Vaiheessa 6c tapahtuu Wittig-tuotteen 6b 9-hydroksi-ryhmän hapettaminen ketoni-ryhmäksi käyttäen Jones-reagenssia (kromihappoa rikkihapossa). Jones-reagenssi lisätään Wittig-tuotteen 6b liuokseen asetonissa 0°C:ssa. N. 5 minuutin kuluttua reaktio tukahdutetaan isopropyylihalkoholilla. Puhdistaminen käyttäen tavanomaisia menetelmiä antaa eenin 6.
Reaktio 7 käsittää eenin 6 C-5, C-6-kaksoissidoksen valinnaisen pelkistämisen yksinkertaiseksi sidokseksi. Eenin 6 hydraus jalo-metallikatalyytillä liuottimessa, kuten metanolissa tai etyyliasetaatissa, n. 20°C:ssa kunnes yksi ekvivalentti vetyä ja absorboitunut, antaa äänin 7. Se voidaan puhdistaa käyttäen tavanomaisia menetelmiä.
7 68615
Reaktiossa 8 poistetaan 11-hydroksi-suojaryhmä eenistä 6 tai äänistä 7. Eenin 6 tai äänin 7 liuoksen sekoittaminen laimeassa alkanihapossa, jossa on 2-4 hiiliatomia, ja vedessä, edullisesti etikkahapon ja veden 65:35-seoksessa, lohkaisee THP-ryhmän. Sen jälkeen kun reaktio on pääasiallisesti täydellinen, antaa puhdistaminen tavanomaisin menetelmin 15-sulfoniamidiprostaglandiinijohdannaisen.
Lukuisissa in vivo ja in vitro-testeissä voidaan osoittaa, että 15-sulfoniamidiprostaglandiinijohdannaiset ovat erittäin selektiivisiä. Niissä ovat luonnon prostaglandiinien monet fysiologisesti vaikutukset vähentyneet samalla kun ne ovat säilyttäneet aktiivisuuden yhdellä alueella. Testit, joilla tällainen selektiivi-syys voidaan määrittää, käsittävät muiden muassa testit, joissa tutkitaan vaikutus marsun kohdun sileään lihakseen, vaikutus koiran verenpaineeseen, histamiininilla aiheutettua keuhkoputkien supistumista estävä vaikutus marsulla, kylmän jännityksen aiheuttamaa haavaumaa estävä vaikutus rotilla, eritystä ehkäisevä vaikutus koiralla ja ripulivaikutus hiirellä.
Saatuja tuloksia voidaan verrata niihin, jotka on saatu luonnon prostglandiinilla samoissa testeissä, ja siten voidaan kaavan I mukaisten johdannaisten käyttökelpoisuus luonnollisten ja patologisten sairaustilojen hoitoon määrittää. Tällaisen vertailun perusteella 15-sulfoniamidiprostglä.ndiinijohdannaisilla on käyttöä selektiivisinä haavaumia estävinä aineina.
Synnyttämättömiä marsunaaraita (300-400 g), jotka eivät olleet kiimassa, lopetettiin katkaisemalla kaula. Kohdut poistettiin ja suspendoitiin 2 ml:n kudoskylpyyn, joka sisälsi modifioitua Krebs-liuosta 37°C:ssa, ja kohdun supistukset mitattiin suoraviivaisella liikkeensiirtojärjestelmällä (Phipps ja Bird, malli ST-2). Kudosten annettiin stabiloitua 20-30 minuuttia ja altistettiin sitten PGE2iHe tai johdannaiselle. Pestiin ja annettiin palautua perusviivat ilaan. Kaikki määritykset olivat keskimääräisiä reagointeja ainakin kolmelle yksittäiselle kudokselle testatun johdannaisen jokaiselle väkevyydelle (esimerkin 2 yhdiste). Tälle johdannaiselle saatuja arvoja verrattiin PGE2 :lle samalla kudoksella saatuihin arvoihin. Tehokkuus arvioitiin väkevyys/reagointikäyriltä. Ekvimolaari-nen annos esimerkin 2 tuotetta aiheutti merkittävästi vähentyneen reagoinnin verrattuna PGE2:een.
8 68615
Keuhkoputkia laajentava vaikutus arvioitiin Van Arman'in, Miller'in ja O'Malley'n (1961) menetelmän mukaan (C.G. Van Arman, L.M. Miller ja M.P. O'Mallery'n, J. Pharmacol. Exp. Ther., 153 90 (1961)) tajuissaan olevilla naaraspuolisilla Reed-Willet-marsuilla (200-250 g), joita oli pidetty ruoatta yli yön. Esimerkin 2 tuotetta, liuotettuna 90-%:seen etanoli-veteen, pantiin Vaponephrine Standard Nebulizer-sumuttimeen (Vaponephrine Company, Edison, New Jersey) ja suihkutettiin 1 minuutin ajan ilmanpaineella 1,45 atm suljettuun 20,3 x 20,3 x 30,5 cm:n läpinäkyvään muovisäiliöön. Jokainen eläin altistettiin johannaiselle tai kantaja-aerosolille 2 minuutiksi, joihin myös sumutusjakso sisältyi. Välittömästi tämän jälkeen marsut pantiin samanlaiseen säiliöön, johon oli sumutettu histamiini-dihydro-kloridin 0,2-%:sta liuosta 1 minuutin ajan. 1 minuutin altistuksen histamiinille päättyessä marsun hengitystila (ilmenee keuhkoputken äänestä) arvosteltiin seuraavasti: 0, normaali hengitys, 1, lievästi syventynyt hengitys; 2, kiihtynyt hengitys; 3, vakavasti kiihtynyt hengitys ja ataksia; 4, tajuttomuus. Arvioinnit vertailuryhmille jotka oli alistettu pelkästään kantajalle ja testiryhmille (8 eläintä/ryhmä) laskettiin yhteen ja verrattiin ja ero ilmaistiin suojausprosenttina. Ekvimolaariannos esimerkin 2 tuotetta aiheutti vähän keuhkoputken laajentumista verrattuna PGE2.
Mahanesteen eritystä estävää vaikutusta tutkittiin yli yön ruoatta pidetyillä, tajuissaan olevilla Heidenhaim pussikoirilla, (F) käyttäen pentagastriinia stimuloimaan hapon eritystä. Pentagas-triinia annettiin jatkuvana ruiskeena alaraajan pintasuoneen edellä määritellyissä annoksissa hapon erityksen stimuloimiseksi mahalaukusta lähes maksimaalisesti. Kaikki tämän tutkimuksen koirat painoi-vat 8-12,5 kg. Mahanestettä koottiin 30 minuutin väliajoin penta-gastriinin ruiskuttamisen alkamisesta lähtien. Kokeen aikana suoritettiin jokaiselle koiralle yhteensä 10 kokoamista. Esimerkin 2 tuotetta tai PGE2 annettiin suun kautta tai laskimonsisäisesti kolmannen mahanesteen kokoamisen jälkeen. Kaikki näytetilavuudet merkittiin muistiin ja happoväkevyys määritettiin titraamalla näytteen tasaosia (1,0 ml) pH 7,4:ksi 0,1N NaOH:lla käyttäen pH-mittaria (Radiometer) ja autobyrettiä. Tulokset määritettiin prosentti-alenemana poistuvan mahanesteen pH:ssa ajan suhteen (voimakkuus x kestoaika).
9 68615 5 mikrogramman/kg laskimonsisäinen annos esimerkin 12 tuotetta aiheutti kiihdytetyn hapon erityksen 36 %:n estymisen.
Tulokset 9-okso-11-alfa-hydroksi-15-metaanisulfoniamidi-16-fenoksi-cis-5-omega-tetranorprosteenihapon biologisista testeistä osoittavat, että se aiheuttaa mahahapon erittymisen pääasiallisen estymisen pentagastriinilla stimuloidulla koiralla, mutta aiheuttaa merkittävästi vähentyneet sileään lihakseen kohdistuvan vaikutuksen marsun kohdunpoistotestissä ja marsun keuhkoputkenlaajennustes-tissä verrattuna PGE2:een.
Kaavan I mukaisia johdnnaisia voidaan käyttää erilaisissa farmaseuttisissa valmisteissa. Niitä voidaan antaa samalla tavalla kuin luonnon prostaglandiineja erilaisia sopivia teitä, kuten laskimonsisäisesti, vatsaontelosisäisesti tai suun kautta.
Sulatushaavaumien hoitoon kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan sopivasti suun kautta vesipitois,ten suspensioiden, etanolipi-toisten liuosten tai edullisesti kapseleiden tai tablettien muodossa, jotka sisältävät 0,001-0,10 mg/kg johdannaista annosta kohti enintään 12 annosta päivässä tai niitä voidaan antaa laskimonsisäisesti tai vatsanotelon sisäisesti etanolipitoisten tai isotoonisten steriilien liuosten muodossa, jotka sisältävät 0,5-50 mikrogrammaa johdannaissta annosta kohti.
Annosmuotojen valmistamiseksi voidaan käyttää erilaisia inert-tejä laimentimia, apuaineita tai kantajia. Tällaisia aineita ovat esimerkiksi vesi, etanoli, gelatiinit, laktoosit, tärkkelykset, magnesiumstearaatti, talkki, kasviöljyt, bentsyylialkoholit, kumit, polyalkyleeniglykolit, vaseliini, kolesteroli ja muut tunnetut lääkeaineiden kantajat. Haluttaessa farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää apuaineita, kuten säilöntäaineita, kostutusaineita, stabiloimisaineita tai muita terapeuttisia aineita, kuten antibiootteja.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkeissä kuvatuissa reaktioissa käytetty lämpötila, jos sitä ei ole ilmoitettu, on keskimääräinen ympäristön tai huoneen lämpötila, joka vaihtelee välillä 15-30°C.
Reaktioajat määritetään mikäli ei muuta mainita, ohutlevy-kromatografisesti (TLC). Tavallinen TLC-systeemi on silikageeli lasilla (E. Merck-Silica Gel-levyt, E. Merck, Darmstadt, Länsi-Saksa) ,0 6861 5 laimentimina bentseeni/eetteri tai metanoli/kloroformi sekä kehitti-minä vanilliinl/etanoli tai jodi. //'Introduction to Chromatography" J.M. Bobbitt, A.E., Schwarting, R.J. Gritter, Vain Nostrand-Renhold, N.Y. 1968/. Yleisenä sääntöä kyseessä olevaa reaktiota pidetään pääasiallisesti täydellisenä, kun TLC-täplä, joka edustaa ratkaisevaa lähtöainetta, katoaa.
Lähtöaineiden valmistus
Esimerkki I
2- /_3-oO-p-fenyylibentsoyylioksi-5 o6-hydroksl-2 A - (3-okso-4-fenoksi-trans-1 -buten-1 -yyli) syklopent-1 X -yyli7etikkahappo, >c -laktoni (liittämistuote)
Sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli 57-%:sta natrium-hydridia mineraaliöljyssä (1,3 g, 30,9 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (THF), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli dimetyyli(2-okso- 3- fenoksipropyyli)fosfonaattia (liittämisreagenssia) 8,4 g, 32,5 mmoolia) THF:ssa. Seosta sekoitettiin tyyppiatmosfäärissä 90 minuuttia ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 2-/3-oC-p-fenyylibentsoyyli-oksi-5o/-hydroksi-2 y3-formyylisyklopent-1 oc -yylij/etikkahappo, )c -laktonia (9,5 g, 27,1 mmoolia) THFrssa. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen reaktio tukahdutettiin etikkahapolla ja väkevöitiin. Jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin. Raakatuotteen puhdistaminen pyl-väskromatografisesti käyttäen etyyliasetaatin seoksia bentseenissä eluentteina antoi 9,5 g (72 %) otsikoitua liitostuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. 124-125°C hiertämisen jälkeen eetterillä; IR (KBr) 1775, 1715, 1675, 1630 cm ^ (karbonyyliryhmiä ja 970 cm ^ (trans CH = CH).
Esimerkki II
2-/3-OC -p-fenyylibentsoyylioksi-5 o(-hydroksi-2 (3-okso-4-fenoksi-but-1-yyli)syklopent-1OC-yyli7etikkahappo, Ϋ -laktoni (pelkistys-tuote )
Heterogeenistä seosta, jossa oli esimerkin 1 liitostuotetta (5,74 g, 11,9 mmoolia), 5-%:sta palladium/hiiltä (200 mg) etyyliasetaatissa (30 ml) ja metanolia (20 ml), käsiteltiin 50 naulalla vetyä Parr Chaker-ravistimessa kunnes vedyn kulutus lakkasi. Katalyytti koottiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin antamaan 5,71 g (99 %) edellä otsikoitua pelkistystuotetta viskoosisena, värittömänä öljynä jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
,, 6861 5
Esimerkki III
2-/3- % t 5 flC-dihydroksi-2 (*> - (3-okso-4-f enoksibut-1 -yyli) syklopent-1 0( -yyli7etikkahappo, Vc -laktoni (ketoni)
Heterogeenistä seosta, jossa oli esimerkin 2 pelkistystuotetta (5,71 g 11,9 mmoolia) ja kaliumkarbonaattia (1,93 g, 14,0 mmoolia) metanolissa (200 ml) ja tetrahydrofuraania (20 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia ja tehtiin sitten happameksi (pH 3) 1N kloorivetyhapolla. Happamaksi tehtyä seosta uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin. Jäännöksen puhdistaminen pylväs-kromatografisesti käyttäen eluenttina eetteriä antoi 1,79 g (50 %) edellä otsikoitua ketonia viskoosisena öljynä.
Esimerkki IV
2-/J- , 5»xl- -dihydroksi-2/1 (3-amino-4-fenoksibut-1 -yyli) syklopent- 1OG -yylijetikkahappo, \c -laktoni (amiini)
Liuokseen, jossa oli esimerkin 3 ketonia (1,5 g, 5,2 mmoolia) ja ammoniumasetaattia (4,0 g, 52,0 mmooli) metanolissa, lisättiin tipoittain 1,5 tunnin aikana natriumsyaaniboorihydridin (840 mg, 13,3 mmoolia) liuos metanolissa (25 ml). Liuos väkevöitiin sitten ja jäännös suspendoitiin veteen. Vesipitoinen seos tehtiin happamaksi (pH 2,5) 1N kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesipitoinen kerros tehtiin sitten emäksiseksi (pH 10) 1N natriumhyd-roksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt emäksiset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (NaSO^) ja väkevöitiin antamaan 1,06 g (66,7 %) edellä otsikoitua amiinia viskoosisena öljynä, jota käytettiin puhdistamatta.
Esimerkki V
2-/3- PC , 5o£-dihydroksi-2 /^- (3-metaanlsulfoniamidi-4-fenoksibut-1 -yyli)-syklopent-1fl(. -yylj/etikkahappo, ψ -laktoni (sulfonyyli-amiini)
Liuokseen, joka oli jäähdytetty -78°C:seen ja jossaoli esimerkin 4 amiinia (1,06 g, 3,47 mmoolia) metyleenikloridissa (20 ml), lisättiin tipoittain metaanisulfonyylikloridia (400 mg, 3,50 mmoolia). Liuosta sekoitettiin kylmässä 30 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin. Jäännöksen puhdistaminen pylväskromatografi-sesti käyttäen eluentteina etyyliasetaatin seoksia bentseenissä 12 6861 5 antoi 400 mg (30 %) edellä otsikoitua sulfonyyliamiinia viskooosi-sena öljynä.
Esimerkki VI
2-/,5 0C-h,ydroksi-3 cX>-(tetrahydropyran-2-yylioksi) -2/3- (3-metaanl-sulfoniamidi-4-fenoksibut-l-yyli) -syklopent-1 <X -yylj/etikkahappo, ^ -laktoni (laktoni)
Liuosta, jossa oli esimerkin 5 sulfonyyliamiinia (400 mg, 1,04 mmoolia) dihydropyraania (170 mg) ja p-tolueenisulfonihappoa (pieni määrä) metyleenikloridissa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia ja laimennettiin sitten dietyylieetterillä (200 ml). Orgaaninen liuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin antamaan 486 mg (100 %) edellä otsikoitua laktonia viskoosisena öljynä, joka käytettiin puhdistamatta.
Esimerkki VII
2-Zj OQ-hydroksl-3 oi,-(tetrahydropyran-2-yylioksi) -2/5- (3-metaanisu 1-foniamldi-4-fenoksibut-1-yyli)- syklopent-1c< -yylj7asetaldehydi, ^ -hemlasetaali (hemlasetaali)
Liuokseen, joka oli jäähdytetty -78°C:seen ja jossa oli esimerkin 6 laktonia (486 mg, 1,04 mmoolia) tolueenissa (25 ml), lisättiin 2,5 ml 20-%:sta di-lsobutyylialuminiumhydridiä n-heksaanissa. Liuosta sekoitettiin kylmässä yksi tunti, tukahdutettiin sitten me-tanolilla ja väkevöitiin. Jäännös jaettiin dietyylieetterin ja 50-%:sen natriumkaliumtartraatti-liuoksen kesken. Eetteripitoista kerrosta uutettiin edelleen 50-%:sella natriumkaliumtartraatilla, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin. Jäännöksen puhdistaminen pylväskromatografisesti käyttäen eluenttina dietyylieetteriä antoi 327 mg (67 %) edellä otsikoitua hemiasetaalia viskoosisena öljynä.
Esimerkki VIII
9 oi-hydroksi-11 0C-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15-metaanisulfoni-amjdi-16-fenoksi-cis-5-l^ -tetranorprosteenihappo(Wlttig-tuote)
Liuoksena, jossa oli (4-karbohydroksi-n-butyyli)trifenyyli-fosfoniumbromidia (Wittig-reagenssia) (917 mg, 2,07 mmoolia) 10 ml:ssa dimetyylisulfoksidia (DMSO), lisättiin 20 ml natriummetyy-lisulfonyylimetidin 2,0 nil liuosta DMSO:ssa. Tähän punaiseen ylidi-liuokseen lisättiin liuos, jossa oli esimerkin 7 hemiasetaalia 6861 5 13 (327 mg, 0,69 mmoolia) 10 ml:ssa DMSO. Reaktioseosta sekoitettiin 64 tuntia ja kaadettiin sitten veden ja dietyylieetterin seokseen. Vesipitoinen kerros tehtiin happameksi pH 2:een 6N kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (NaSO^) ja väkevöitiin. Jäännöksen puhdistaminen pylväskromatografisesti antoi 78 mg (20 %) edellä otsikoitua Wittig-tuotetta viskoosisena öljynä.
Esimerkki IX
9-okso-11 a-(tetrahydropyran-2- yylioksi)-15-metaanisulfoniamido-16-fenoksi-cis-5- U)-tetranorporsteenihappo (eeni)
Liuokseen, jossa oli esimerkin 8 Wittig-tuotetta (73 mg, 0,132 mmoolia) 10 ml:ssa asetonia, jäähdytettynä 0°C:seen, lisättiin 0,05 ml Jones-reagenssia (kromihappoa rikkihappoa). Reaktioseosta sekoitettiin 5 minuuttia ja tukahdutettiin sitten 0,05 ml :11a isopropanolia. Reaktioseos laimennettiin dietyylieetterillä (50 ml), pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin antamaan 73 mg (100 %) edellä otsikoitua eeniä viskoosisena öljynä, joka käytettiin puhdistamatta.
Esimerkki X
9-okso-11ck-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15-metaanisulfoniamidi- 16-fenoksi- C^-tetranorprostaanihappo (aani)
Heterogeenistä liuosta, jossa on 34 mg esimerkin 9 eeniä ja 13 mg 5-%:sta palladium/hiiltä 3 ml:ssa absoluuttista metanolia, hydrataan (1 atm) 0°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja haihdutetaan antamaan edellä otsikoitu aani.
Lopputuotteiden valmistus Esimerkki 1 9-okso-11 oi-hydroksi-1 5-metaanisulfoniamidi-16-fenoksi- Gv/-tetranor-prostaanihappo
Liuosta, jossa on 34 mg esimerkin V aania etikkahapon 65:35-seoksessa, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja väkevöidään sitten. Jäännöksen puhdistaminen käyttäen standardimenetelmiä, kuten pylväskromatografiaa, antaa edellä esitetyn otsikkoyhdisteen. Esimerkki 2 9-okso-11 ot-hydroksi-15-metaanisulfoniamidi-16-fenoksi-cis-5 QJ-tetranorprosteenihappo 14 6861 5
Liuosta, jossA oli 73 mg (0,132 iranoolia) esimerkin IX eeniä etikkahapon 65:35-seoksessa ja vettä (20 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännöksen puhdistaminen pylväskromatografisesti käyttäen eluentteina etyyliasetaatin seoksia kloroformissa antoi 35 mg (56 %) edellä otiskoitua tuotetta viskoosisena, kirkkaana öljynä.
Esimerkki 3
Metyyli-9-okso-1ld-hydroksi-15~metaanisulfoniamjdi-16-fenoksi-cis-5 C^-tetranorprostenoaatti
Liuosta, jossa on 10 mg esimerkin 2 johdannaista ja eetteriä (5 ml) käsitellään diatsometaanilla eetterissä (2 ml, 0,1 M). 5 minuutin sekoittamisen jälkeen eetteri haihdutetaan antamaan edellä otsikoitu esteri.
Claims (1)
15 6861 5 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 15-sulfoniamidi-prostaglandiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on A ^ tOOR HO^........ k V imso2CH3 jossa A on etyleeni tai cis-vinyleeni ja R on vety tai metyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on \ A'^\'/// \oOR thpo" jossa A ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja THPO on tetrahydro-pyranyylioksi, saatetaan reagoimaan 2-4 hiiliatomia sisältävän laimean alkaanihapon ja veden kanssa THPO-ryhmän hydrolysoimiseksi.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7652079 | 1979-09-17 | ||
US06/076,520 US4232173A (en) | 1979-09-17 | 1979-09-17 | 15-Sulfonamidoprostaglandin derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI802904A FI802904A (fi) | 1981-03-18 |
FI68615B FI68615B (fi) | 1985-06-28 |
FI68615C true FI68615C (fi) | 1985-10-10 |
Family
ID=22132532
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI802904A FI68615C (fi) | 1979-09-17 | 1980-09-16 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 15sulfonamidprostaglandinderivat |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4232173A (fi) |
EP (1) | EP0025687B1 (fi) |
JP (1) | JPS5951938B2 (fi) |
KR (1) | KR840000964B1 (fi) |
AR (1) | AR225776A1 (fi) |
AT (1) | ATE1858T1 (fi) |
AU (1) | AU518068B2 (fi) |
CA (1) | CA1153368A (fi) |
DE (1) | DE3061160D1 (fi) |
DK (1) | DK392580A (fi) |
ES (1) | ES8106489A1 (fi) |
FI (1) | FI68615C (fi) |
GR (1) | GR70288B (fi) |
IE (1) | IE50266B1 (fi) |
IL (1) | IL61038A (fi) |
PH (1) | PH15098A (fi) |
PT (1) | PT71807B (fi) |
YU (1) | YU236180A (fi) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61126069A (ja) * | 1984-11-21 | 1986-06-13 | Res Dev Corp Of Japan | プロスタグランジン誘導体 |
JPS63207015A (ja) * | 1987-02-23 | 1988-08-26 | 株式会社日立製作所 | 遮断器装置 |
JPS6429564A (en) * | 1987-07-25 | 1989-01-31 | Oyo Kikaku Kk | Common joist mechanism |
US5387608A (en) * | 1993-08-17 | 1995-02-07 | Allergan, Inc. | Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl sulfonamidomethyl and derivatives thereof as therapeutic agents |
US5607415A (en) * | 1994-08-18 | 1997-03-04 | Kimberly-Clark Corporation | Flexible absorbent article |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3835179A (en) * | 1972-07-24 | 1974-09-10 | American Cyanamid Co | Novel 15-substituted prostanoic acids and esters |
US4033996A (en) * | 1973-04-25 | 1977-07-05 | Merck & Co., Inc. | 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins |
GB1507211A (en) * | 1975-02-14 | 1978-04-12 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin analogues |
-
1979
- 1979-09-17 US US06/076,520 patent/US4232173A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-09 DE DE8080303155T patent/DE3061160D1/de not_active Expired
- 1980-09-09 AT AT80303155T patent/ATE1858T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-09 EP EP80303155A patent/EP0025687B1/en not_active Expired
- 1980-09-15 PT PT71807A patent/PT71807B/pt unknown
- 1980-09-15 GR GR62889A patent/GR70288B/el unknown
- 1980-09-15 CA CA000360249A patent/CA1153368A/en not_active Expired
- 1980-09-15 IL IL61038A patent/IL61038A/xx unknown
- 1980-09-15 YU YU02361/80A patent/YU236180A/xx unknown
- 1980-09-15 IE IE1927/80A patent/IE50266B1/en unknown
- 1980-09-16 AU AU62436/80A patent/AU518068B2/en not_active Ceased
- 1980-09-16 ES ES495101A patent/ES8106489A1/es not_active Expired
- 1980-09-16 PH PH24591A patent/PH15098A/en unknown
- 1980-09-16 JP JP55128465A patent/JPS5951938B2/ja not_active Expired
- 1980-09-16 FI FI802904A patent/FI68615C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-16 DK DK392580A patent/DK392580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-09-16 KR KR1019800003623A patent/KR840000964B1/ko active
- 1980-09-17 AR AR282561A patent/AR225776A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0025687B1 (en) | 1982-11-24 |
PT71807B (en) | 1981-07-02 |
IE801927L (en) | 1981-03-17 |
KR840000964B1 (ko) | 1984-07-02 |
FI68615B (fi) | 1985-06-28 |
IE50266B1 (en) | 1986-03-19 |
PH15098A (en) | 1982-08-10 |
JPS5651448A (en) | 1981-05-09 |
IL61038A (en) | 1983-12-30 |
DE3061160D1 (en) | 1982-12-30 |
KR830003415A (ko) | 1983-06-20 |
AU6243680A (en) | 1981-03-26 |
GR70288B (fi) | 1982-09-03 |
PT71807A (en) | 1980-10-01 |
FI802904A (fi) | 1981-03-18 |
ATE1858T1 (de) | 1982-12-15 |
EP0025687A1 (en) | 1981-03-25 |
US4232173A (en) | 1980-11-04 |
DK392580A (da) | 1981-03-18 |
IL61038A0 (en) | 1980-11-30 |
CA1153368A (en) | 1983-09-06 |
JPS5951938B2 (ja) | 1984-12-17 |
ES495101A0 (es) | 1981-08-16 |
AR225776A1 (es) | 1982-04-30 |
ES8106489A1 (es) | 1981-08-16 |
YU236180A (en) | 1983-01-21 |
AU518068B2 (en) | 1981-09-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4024179A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
CH647222A5 (de) | 9-desoxy-9a-methylen-isostere von pgi-2 und verfahren zu deren herstellung. | |
US4011262A (en) | 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series | |
US4022794A (en) | Novel analogs of prostaglandins with 4-oxo-thiazolidinyl nucleus and method of preparation thereof | |
NO147836B (no) | Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr | |
US4102888A (en) | 3-Thiazolidinyl heptanoic acids | |
Schaaf et al. | N-(Methanesulfonyl)-16-phenoxyprostaglandin carboxamides: tissue-selective, uterine stimulants | |
DE2626888C2 (de) | Optisch aktive 11-Desoxy-16-aryloxy-&omega;-tetranorprostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten | |
FI68615B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 15sulfonamidprostaglandinderivat | |
CA1041495A (en) | Process for preparing a 15-substituted-w-pentanorprostaglandins | |
NO763451L (fi) | ||
CH634831A5 (en) | Process for the preparation of optically active or racemic prostaglandins. | |
DE2737808A1 (de) | 2-substituierte aryl-heterocyclische omega-pentanorprostaglandine | |
US4404372A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives | |
DE2550004A1 (de) | Thiaprostaglandine | |
DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
DE2737807A1 (de) | C tief 1 -p-biphenylester von omega-pentanorprostaglandinen | |
KR950005775B1 (ko) | 4-하이드록시-4-(치환된 알케닐)사이클로헥산 카복실산 | |
US4204074A (en) | 16-Substituted prostaglandins | |
US4036832A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
US3935261A (en) | Cyclopentane derivatives | |
US4258053A (en) | Thienyl-prostaglandins and process for their manufacture | |
US4292444A (en) | Sulfonyl prostaglandin carboxamide derivatives | |
FI70885C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat och framstaellning av deras syraadditionssalter | |
US4342868A (en) | 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-ω-trisnorprostaglandin E2 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |