FI68615C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 15sulfonamidprostaglandinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 15sulfonamidprostaglandinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI68615C
FI68615C FI802904A FI802904A FI68615C FI 68615 C FI68615 C FI 68615C FI 802904 A FI802904 A FI 802904A FI 802904 A FI802904 A FI 802904A FI 68615 C FI68615 C FI 68615C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
solution
acid
reaction
lactone
mmol
Prior art date
Application number
FI802904A
Other languages
English (en)
Other versions
FI68615B (fi
FI802904A (fi
Inventor
Thomas Ken Schaaf
James Frederick Eggler
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI802904A publication Critical patent/FI802904A/fi
Publication of FI68615B publication Critical patent/FI68615B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI68615C publication Critical patent/FI68615C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

I» , KU ULUTUSJULK AISU ^ o r λ r 6 (11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 6861 5 C /^ijv Patentti myGnnetty 10 10 1935 Patent aeddelat (51) Kv.lk.4/lnt.CI.‘ C 07 C 177/00 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 802904 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 16.09-80 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 1 6.09-80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 1 8.03.81
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - - 28.06.85
Patent- OCh registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publiccrad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 17.09.79 USA(US) 076520 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, New York 10017, USA(US) (72) Thomas Ken Schaaf, Old Lyme, Connecticut,
James Frederick Eggler, Stonington, Connecticut, USA(US) (7*0 Oy Koister Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 15_sulfoniamidiprostaglan-diinijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 15_su1fonamidprostaglandinderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien 15-sulfoniamidiprostaglan-diinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 0 /'
Il , '' -a·· '' ' ^oor ! f 1 i---\ OC6H5 HO · > b 5 NHS00CH0 jossa A on etyleeni tai cis-vinyleeni ja R on vety tai metyyli.
Prostaglandiinit ovat C-20-tyydyttymättömiä rasvahappoja, joilla on erilaisia fysiologisia vaikutuksia. Niiddn rakennetta, nimistöä, biologisia vaikutuksia ja lääketieteellistä käyttöä on kuvattu US-patenteissa 3 971 825 ja 3 984 400.
2 68615
Eräs tavallinen ongelma yritettäessä valmistaa biologisesti tehokkaita synteettisiä lääkkeitä, on sopivan perusyhdisteen biologisen vaikutuksen modifiointi. Yleensä tavoitteena on lisätä biologista tehoa. Prostaglandiinien yhteydessä on kuitenkin tavoitteena ollut lisätä oraalista vaikutusta ja vaikutuksen kestoaikaa. Lisäksi on yritetty parantaa jotakin tiettyä prostaglandiinien fysiologista vaikutusta ja heikentää muita, jotaa synteettisillä Prostaglandiineilla ei olisi yhteensopimattomia sivuvaikutuksia. Olisi esimerkiksi kliinisesti epäsuotavaa antaa haavaumia estävää synteettistä prostaglandiinia, joka myös aiheuttaa ripulia.
Paremman selektiivisyyden saavuttamiseksi on tutkimukset keskitetty luonnon prostaglandiinien "aktiivisiin" kohtiin. Näitä ovat pääasiassa C-1-karboksyylihapporyhmä, karboksyylihappo-sivuketju, syklopentaani-rengas ja alasivuketjun lipofiilinen pää.
Nyt on havaittu, että uusilla kaavan I mukaisilla C-15-sulfo-niamidiprostaglandiinijohdannaisilla on tehokas, mahaeristystä estävä vaikutus ja vähentynyt vaikutus sileisiin lihaksiin.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on 0
A \ o' A COOR
! j (II)
/--0C A
An*u nhso2ch3 jossa A ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja THPO on tetrahydro-pyranyylioksi, saatetaan reagoimaan 2-4 hiiliatomia sisältävän laimean alkaanihapon ja veden kanssa THPO-ryhmän hydrolysoimiseksi.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan syntetisoida käyttäen hyvin tunnetun "Corey"-prostaglandiinisynteesin muunnosta. Tämä synteesi on kuvattu seuraavissa kaavioissa A ja B, joissa käytetään tunnettua, avain-välituotetta 2-/7(3oc- (p-fenyylibentsoyylioksi) -5 oC-hydroksi-2yft-formyylisyklopent-1 oC -yyli7etikkahappo, Ϋ -laktonia ja tavanoimaisia reaktioita ala- ja yläsivuketjujen liittämiseksi.
3 68615 O o O —O__i! -- \ \ v a. liittämisreagenssi c 1. \ /V b. H2 \ J C* K2C°3/CH-,OH ' / \ 3 S \ /\ · ^
E ' CH0 HO V V OC H
0 E on PhC6H4C02
Aldehydi 1 Ketoni 2
O O
P NH.OAC ° \ 2. /'V' NaÄH3CN.
\ / _> ' / $ \/\ /\ Y \ A /v H0 V OC6H5 HÖ V" oc6H5 nh2
Ketoni 2 Amiini 3 O 0 9 ° Ύ
/\>''' CH-.SO.C1 A
3- < J -A.. % A > ®^VocA ^ ^YX°C6H5 < b b NHS02CH3 nh2
Amiini 3 Sulfonyyliamiini 4 O—Y Q \ Λ/ dhp / N'' ) - -VV/Vic H aVVA OC6H5
HÖ V X ÖC6H5 THPO S
nhso2ch3 nhso2ch3 4 68615
Kaavio A kuvaa alasivuketjun liittämistä avainvälituotteeseen, aldehydiin 1. Menetelmä käsittää neljä reaktiota ja lukuunottamatta reaktioita 2 ja 3, jotka kuvaavat C-15-sulfoniamidi-ryhmän liittämistä, ne seuraavat "Corey1n" synteesiprosessia.
Reaktio 1 käsittää alasivuketju-prekursorin, liittämisreagens-sin liittämisen aldehydiin 1 ja käsittää joukon vaiheita. Vaihe 1a on aldehydin 1 ja liittämisreagenssin, dimetyyli(2-okso-3-aryyli-oksipropyyli)foafonaatin, välinen "Wadsworth-Emmons"-reaktion. Rea-genssin natrium- tai litium-suola valmistetaan saattamalla sen reagoimaan emäksen kuten natriumhydridin tai n-butyylilitiumin kanssa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dimetoksietaanissa. Aldehydi 1 liitetään sitten tähän natrium- tai litiumsuolaan n.
0-30°C:ssa. Saatu tuote, enoni 1a, 2-/_3 χ - (p-fenyylibentsoyylioksi) -5ot -hydroksi-2 ,-^ (3 ' -okso-4 ' -aryylioksibut-1-enyyli) syklopent-1 -A, - yyli/etikkahappo, ,\c -laktoni (ei esitetty) puhdistetaan sitten käyttäen tavanomaisia menetelmiä, kuten uuttamista, uudelleenkiteyt-tämistä, pylväskromatografiaa tai suurpainenestekromatografiaa. Ketoni 2 valmistetaan enoni 1a:sta hydraamalla inertissä polaarisessa orgaanisessa liuottimessa ja käyttäen jalometalli-katalyyttiä (vaihe 1b) ja lohkaisemalla parafenyylibentsoyyli-ryhmä käyttäen kalium-karbonaa-tia metanolissa (vaihe 1c). Ketoni 2 puhdistetaan käyttäen tavanomaisia menetelmiä.
Reaktio 2 kuvaa amiinin 3 valmistusta ketonista 2. Tämän pelkistävä aminointi suoritetaan saattamalla ketoni reagoimaan ammo-niumasetaatin ja natriumsyaaniboorihydridin kanssa alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa tai ispropanolissa. Sen jälkeen kun ylimääräinen syaaniboorihydridi on neutraloitu, amiini 3 eristetään ja puhdistetaan käyttäen tavanomaisia menetelmiä.
Reaktio 3 valaisee amiinin 3 sulfonylointia sulfonyyliamiinin 4 saamiseksi. Metaanisulfonyylikloridia lisätään amiinin 3 liuokseen inertissä, orgaanisessa liuottimessa kuten metyleenkloridissa tai eetterissä, joka on jäähdytetty -78°C:seen. Sen jälkeen kun reaktio on pääasiallisesti täydellinen, sulfonyyliamiini 4 puhdistetaan käyttäen tavanomaisia menetelmiä.
Reaktio 4 kuvaa sulfonyyliamiinin 4 muuttamista laktoniksi 5 liittämällä tetrahydropyranyyli-ryhmä alkoholi-funktioon. Sulfonyyliamiini 4, dihydropyraani ja p-tolueenisulfonihappo saatetaan 5 68615 reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten metyleeniklo-ridissa tai eetterissä kunnes tetrahydropyranyyli-ryhmän muodostuminen on pääasiallisesti täydellinen, p-tolueenisulfonihapon uuton ja liuottimen poistamisen jälkeen laktonia 5 käytetään ilman lisä-puhdistusta reaktiosarjassa, jossa muodostetaan yläsivuketju, kaavio B.
Kaavio B kuvaa reaktioita, joilla yläsivuketju liitetään lak-toniin 5. Se seuraa "Corey'n" prostaglandiini-synteesimenetelmää.
Kaavio B
Yläpään sivuketjusarja 0 n . -a. Ai (i-bu) 0H 0 0 2 >. , \
: - b. Wittig-reagenssi . , COOR
(' f c. Jones-reagenssi ' / \ / . < *
Λ .. - —a' ' ' ' 0CA
G -'V OCH , 6 NHSO„CH^ nh2CH3 C on OTPH Eeni 6
Latoni 5 O
O !l ' COOR
7. ' A' ^ COOR / G ' \ OC6»5 NHS02CH3 NHS02CH3
Eeni 6 Aani 7 0 . .·, y \ , \ /\
./'/ 'COOR ^ \A- · COOR
8 '; A' 7 \ j _1, Y / G V \/V\ OC h5 HO..... OC6H5 nhso2ch3 nhso2ch3 15-sulfoniamidiprostaglandiini- johdannainen 6861 5 6
Reaktiossa 6 yläsivuketju-prekursori, Wittig-reagenssi, liitetään latkoniin 5 ja se käsittää kaksi vaihetta. Vaihe 6a käsittää laktonin 5 laktoni-funktion pelkistämisen hemiasetaalifunktioksi. Di-isobutyyli-aluminiumhydridi ja laktoni 5 saatetaan reagoimaan tolueenissa n. -78°C:ssa n. 1 tunnin ajaksi. Reaktio tukahdutetaan sitten alkoholilla. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan eetterin ja 50-%:sen vesipitoisen natriumkaliumtartraatin välillä. Lisäpuhdistus käyttäen tavanomaisia menetelmiä antaa 2-/5oc-hydrok-si-3oC-(tetrahydropyran-2-yylloksi)-2 fi-3-metaanisulfoniamidi-4-aryylioksibut-1-yyli(syklopent-1oC-yyli7 asetaldehydi, -hemiase-taalin, -hemiasetaalin 6a (ei esitetty).
Vaihe 6b käsittää hemiasetaalin 6a Wittig-reaktion Wittig-reagenssin /4-karboksi-n-butyyli7trifenyylifosfoniumbromidin kanssa. Wittig-reagenssin ylidi valmistetaan in situ saattamalla Wittig-reagenssi reagoimaan natriummetyylisuflinyylimetidin kanssa dimetyy-lisulfoksidissa. Hemiasetaali 6a lisätään sitten Wittig-reagenssin ylidiin ja reaktion annetaan jatkua kunnes se on pääasiallisesti loppuunkulunut. Puhdistus käyttäen tavanomaisia menetelmiä antaa Wittig-tuotteen 6b (ei esitetty). Yhdiste, jossa R on metyyli, saadaan esteröimällä Wittig-tuote 6b tai 15-sulfoniamidiprostaglandii-nijohdannainen, jossa on vapaa karboksyyliryhmä, käyttäen stökio-metristä määrää diatsometaania. Esteri eristetään ja puhdistetaan sitten käyttäen tavanomaisia menetelmiä.
Vaiheessa 6c tapahtuu Wittig-tuotteen 6b 9-hydroksi-ryhmän hapettaminen ketoni-ryhmäksi käyttäen Jones-reagenssia (kromihappoa rikkihapossa). Jones-reagenssi lisätään Wittig-tuotteen 6b liuokseen asetonissa 0°C:ssa. N. 5 minuutin kuluttua reaktio tukahdutetaan isopropyylihalkoholilla. Puhdistaminen käyttäen tavanomaisia menetelmiä antaa eenin 6.
Reaktio 7 käsittää eenin 6 C-5, C-6-kaksoissidoksen valinnaisen pelkistämisen yksinkertaiseksi sidokseksi. Eenin 6 hydraus jalo-metallikatalyytillä liuottimessa, kuten metanolissa tai etyyliasetaatissa, n. 20°C:ssa kunnes yksi ekvivalentti vetyä ja absorboitunut, antaa äänin 7. Se voidaan puhdistaa käyttäen tavanomaisia menetelmiä.
7 68615
Reaktiossa 8 poistetaan 11-hydroksi-suojaryhmä eenistä 6 tai äänistä 7. Eenin 6 tai äänin 7 liuoksen sekoittaminen laimeassa alkanihapossa, jossa on 2-4 hiiliatomia, ja vedessä, edullisesti etikkahapon ja veden 65:35-seoksessa, lohkaisee THP-ryhmän. Sen jälkeen kun reaktio on pääasiallisesti täydellinen, antaa puhdistaminen tavanomaisin menetelmin 15-sulfoniamidiprostaglandiinijohdannaisen.
Lukuisissa in vivo ja in vitro-testeissä voidaan osoittaa, että 15-sulfoniamidiprostaglandiinijohdannaiset ovat erittäin selektiivisiä. Niissä ovat luonnon prostaglandiinien monet fysiologisesti vaikutukset vähentyneet samalla kun ne ovat säilyttäneet aktiivisuuden yhdellä alueella. Testit, joilla tällainen selektiivi-syys voidaan määrittää, käsittävät muiden muassa testit, joissa tutkitaan vaikutus marsun kohdun sileään lihakseen, vaikutus koiran verenpaineeseen, histamiininilla aiheutettua keuhkoputkien supistumista estävä vaikutus marsulla, kylmän jännityksen aiheuttamaa haavaumaa estävä vaikutus rotilla, eritystä ehkäisevä vaikutus koiralla ja ripulivaikutus hiirellä.
Saatuja tuloksia voidaan verrata niihin, jotka on saatu luonnon prostglandiinilla samoissa testeissä, ja siten voidaan kaavan I mukaisten johdannaisten käyttökelpoisuus luonnollisten ja patologisten sairaustilojen hoitoon määrittää. Tällaisen vertailun perusteella 15-sulfoniamidiprostglä.ndiinijohdannaisilla on käyttöä selektiivisinä haavaumia estävinä aineina.
Synnyttämättömiä marsunaaraita (300-400 g), jotka eivät olleet kiimassa, lopetettiin katkaisemalla kaula. Kohdut poistettiin ja suspendoitiin 2 ml:n kudoskylpyyn, joka sisälsi modifioitua Krebs-liuosta 37°C:ssa, ja kohdun supistukset mitattiin suoraviivaisella liikkeensiirtojärjestelmällä (Phipps ja Bird, malli ST-2). Kudosten annettiin stabiloitua 20-30 minuuttia ja altistettiin sitten PGE2iHe tai johdannaiselle. Pestiin ja annettiin palautua perusviivat ilaan. Kaikki määritykset olivat keskimääräisiä reagointeja ainakin kolmelle yksittäiselle kudokselle testatun johdannaisen jokaiselle väkevyydelle (esimerkin 2 yhdiste). Tälle johdannaiselle saatuja arvoja verrattiin PGE2 :lle samalla kudoksella saatuihin arvoihin. Tehokkuus arvioitiin väkevyys/reagointikäyriltä. Ekvimolaari-nen annos esimerkin 2 tuotetta aiheutti merkittävästi vähentyneen reagoinnin verrattuna PGE2:een.
8 68615
Keuhkoputkia laajentava vaikutus arvioitiin Van Arman'in, Miller'in ja O'Malley'n (1961) menetelmän mukaan (C.G. Van Arman, L.M. Miller ja M.P. O'Mallery'n, J. Pharmacol. Exp. Ther., 153 90 (1961)) tajuissaan olevilla naaraspuolisilla Reed-Willet-marsuilla (200-250 g), joita oli pidetty ruoatta yli yön. Esimerkin 2 tuotetta, liuotettuna 90-%:seen etanoli-veteen, pantiin Vaponephrine Standard Nebulizer-sumuttimeen (Vaponephrine Company, Edison, New Jersey) ja suihkutettiin 1 minuutin ajan ilmanpaineella 1,45 atm suljettuun 20,3 x 20,3 x 30,5 cm:n läpinäkyvään muovisäiliöön. Jokainen eläin altistettiin johannaiselle tai kantaja-aerosolille 2 minuutiksi, joihin myös sumutusjakso sisältyi. Välittömästi tämän jälkeen marsut pantiin samanlaiseen säiliöön, johon oli sumutettu histamiini-dihydro-kloridin 0,2-%:sta liuosta 1 minuutin ajan. 1 minuutin altistuksen histamiinille päättyessä marsun hengitystila (ilmenee keuhkoputken äänestä) arvosteltiin seuraavasti: 0, normaali hengitys, 1, lievästi syventynyt hengitys; 2, kiihtynyt hengitys; 3, vakavasti kiihtynyt hengitys ja ataksia; 4, tajuttomuus. Arvioinnit vertailuryhmille jotka oli alistettu pelkästään kantajalle ja testiryhmille (8 eläintä/ryhmä) laskettiin yhteen ja verrattiin ja ero ilmaistiin suojausprosenttina. Ekvimolaariannos esimerkin 2 tuotetta aiheutti vähän keuhkoputken laajentumista verrattuna PGE2.
Mahanesteen eritystä estävää vaikutusta tutkittiin yli yön ruoatta pidetyillä, tajuissaan olevilla Heidenhaim pussikoirilla, (F) käyttäen pentagastriinia stimuloimaan hapon eritystä. Pentagas-triinia annettiin jatkuvana ruiskeena alaraajan pintasuoneen edellä määritellyissä annoksissa hapon erityksen stimuloimiseksi mahalaukusta lähes maksimaalisesti. Kaikki tämän tutkimuksen koirat painoi-vat 8-12,5 kg. Mahanestettä koottiin 30 minuutin väliajoin penta-gastriinin ruiskuttamisen alkamisesta lähtien. Kokeen aikana suoritettiin jokaiselle koiralle yhteensä 10 kokoamista. Esimerkin 2 tuotetta tai PGE2 annettiin suun kautta tai laskimonsisäisesti kolmannen mahanesteen kokoamisen jälkeen. Kaikki näytetilavuudet merkittiin muistiin ja happoväkevyys määritettiin titraamalla näytteen tasaosia (1,0 ml) pH 7,4:ksi 0,1N NaOH:lla käyttäen pH-mittaria (Radiometer) ja autobyrettiä. Tulokset määritettiin prosentti-alenemana poistuvan mahanesteen pH:ssa ajan suhteen (voimakkuus x kestoaika).
9 68615 5 mikrogramman/kg laskimonsisäinen annos esimerkin 12 tuotetta aiheutti kiihdytetyn hapon erityksen 36 %:n estymisen.
Tulokset 9-okso-11-alfa-hydroksi-15-metaanisulfoniamidi-16-fenoksi-cis-5-omega-tetranorprosteenihapon biologisista testeistä osoittavat, että se aiheuttaa mahahapon erittymisen pääasiallisen estymisen pentagastriinilla stimuloidulla koiralla, mutta aiheuttaa merkittävästi vähentyneet sileään lihakseen kohdistuvan vaikutuksen marsun kohdunpoistotestissä ja marsun keuhkoputkenlaajennustes-tissä verrattuna PGE2:een.
Kaavan I mukaisia johdnnaisia voidaan käyttää erilaisissa farmaseuttisissa valmisteissa. Niitä voidaan antaa samalla tavalla kuin luonnon prostaglandiineja erilaisia sopivia teitä, kuten laskimonsisäisesti, vatsaontelosisäisesti tai suun kautta.
Sulatushaavaumien hoitoon kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan sopivasti suun kautta vesipitois,ten suspensioiden, etanolipi-toisten liuosten tai edullisesti kapseleiden tai tablettien muodossa, jotka sisältävät 0,001-0,10 mg/kg johdannaista annosta kohti enintään 12 annosta päivässä tai niitä voidaan antaa laskimonsisäisesti tai vatsanotelon sisäisesti etanolipitoisten tai isotoonisten steriilien liuosten muodossa, jotka sisältävät 0,5-50 mikrogrammaa johdannaissta annosta kohti.
Annosmuotojen valmistamiseksi voidaan käyttää erilaisia inert-tejä laimentimia, apuaineita tai kantajia. Tällaisia aineita ovat esimerkiksi vesi, etanoli, gelatiinit, laktoosit, tärkkelykset, magnesiumstearaatti, talkki, kasviöljyt, bentsyylialkoholit, kumit, polyalkyleeniglykolit, vaseliini, kolesteroli ja muut tunnetut lääkeaineiden kantajat. Haluttaessa farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää apuaineita, kuten säilöntäaineita, kostutusaineita, stabiloimisaineita tai muita terapeuttisia aineita, kuten antibiootteja.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkeissä kuvatuissa reaktioissa käytetty lämpötila, jos sitä ei ole ilmoitettu, on keskimääräinen ympäristön tai huoneen lämpötila, joka vaihtelee välillä 15-30°C.
Reaktioajat määritetään mikäli ei muuta mainita, ohutlevy-kromatografisesti (TLC). Tavallinen TLC-systeemi on silikageeli lasilla (E. Merck-Silica Gel-levyt, E. Merck, Darmstadt, Länsi-Saksa) ,0 6861 5 laimentimina bentseeni/eetteri tai metanoli/kloroformi sekä kehitti-minä vanilliinl/etanoli tai jodi. //'Introduction to Chromatography" J.M. Bobbitt, A.E., Schwarting, R.J. Gritter, Vain Nostrand-Renhold, N.Y. 1968/. Yleisenä sääntöä kyseessä olevaa reaktiota pidetään pääasiallisesti täydellisenä, kun TLC-täplä, joka edustaa ratkaisevaa lähtöainetta, katoaa.
Lähtöaineiden valmistus
Esimerkki I
2- /_3-oO-p-fenyylibentsoyylioksi-5 o6-hydroksl-2 A - (3-okso-4-fenoksi-trans-1 -buten-1 -yyli) syklopent-1 X -yyli7etikkahappo, >c -laktoni (liittämistuote)
Sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli 57-%:sta natrium-hydridia mineraaliöljyssä (1,3 g, 30,9 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (THF), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli dimetyyli(2-okso- 3- fenoksipropyyli)fosfonaattia (liittämisreagenssia) 8,4 g, 32,5 mmoolia) THF:ssa. Seosta sekoitettiin tyyppiatmosfäärissä 90 minuuttia ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 2-/3-oC-p-fenyylibentsoyyli-oksi-5o/-hydroksi-2 y3-formyylisyklopent-1 oc -yylij/etikkahappo, )c -laktonia (9,5 g, 27,1 mmoolia) THFrssa. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen reaktio tukahdutettiin etikkahapolla ja väkevöitiin. Jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin. Raakatuotteen puhdistaminen pyl-väskromatografisesti käyttäen etyyliasetaatin seoksia bentseenissä eluentteina antoi 9,5 g (72 %) otsikoitua liitostuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. 124-125°C hiertämisen jälkeen eetterillä; IR (KBr) 1775, 1715, 1675, 1630 cm ^ (karbonyyliryhmiä ja 970 cm ^ (trans CH = CH).
Esimerkki II
2-/3-OC -p-fenyylibentsoyylioksi-5 o(-hydroksi-2 (3-okso-4-fenoksi-but-1-yyli)syklopent-1OC-yyli7etikkahappo, Ϋ -laktoni (pelkistys-tuote )
Heterogeenistä seosta, jossa oli esimerkin 1 liitostuotetta (5,74 g, 11,9 mmoolia), 5-%:sta palladium/hiiltä (200 mg) etyyliasetaatissa (30 ml) ja metanolia (20 ml), käsiteltiin 50 naulalla vetyä Parr Chaker-ravistimessa kunnes vedyn kulutus lakkasi. Katalyytti koottiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin antamaan 5,71 g (99 %) edellä otsikoitua pelkistystuotetta viskoosisena, värittömänä öljynä jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
,, 6861 5
Esimerkki III
2-/3- % t 5 flC-dihydroksi-2 (*> - (3-okso-4-f enoksibut-1 -yyli) syklopent-1 0( -yyli7etikkahappo, Vc -laktoni (ketoni)
Heterogeenistä seosta, jossa oli esimerkin 2 pelkistystuotetta (5,71 g 11,9 mmoolia) ja kaliumkarbonaattia (1,93 g, 14,0 mmoolia) metanolissa (200 ml) ja tetrahydrofuraania (20 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia ja tehtiin sitten happameksi (pH 3) 1N kloorivetyhapolla. Happamaksi tehtyä seosta uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin. Jäännöksen puhdistaminen pylväs-kromatografisesti käyttäen eluenttina eetteriä antoi 1,79 g (50 %) edellä otsikoitua ketonia viskoosisena öljynä.
Esimerkki IV
2-/J- , 5»xl- -dihydroksi-2/1 (3-amino-4-fenoksibut-1 -yyli) syklopent- 1OG -yylijetikkahappo, \c -laktoni (amiini)
Liuokseen, jossa oli esimerkin 3 ketonia (1,5 g, 5,2 mmoolia) ja ammoniumasetaattia (4,0 g, 52,0 mmooli) metanolissa, lisättiin tipoittain 1,5 tunnin aikana natriumsyaaniboorihydridin (840 mg, 13,3 mmoolia) liuos metanolissa (25 ml). Liuos väkevöitiin sitten ja jäännös suspendoitiin veteen. Vesipitoinen seos tehtiin happamaksi (pH 2,5) 1N kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesipitoinen kerros tehtiin sitten emäksiseksi (pH 10) 1N natriumhyd-roksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt emäksiset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (NaSO^) ja väkevöitiin antamaan 1,06 g (66,7 %) edellä otsikoitua amiinia viskoosisena öljynä, jota käytettiin puhdistamatta.
Esimerkki V
2-/3- PC , 5o£-dihydroksi-2 /^- (3-metaanlsulfoniamidi-4-fenoksibut-1 -yyli)-syklopent-1fl(. -yylj/etikkahappo, ψ -laktoni (sulfonyyli-amiini)
Liuokseen, joka oli jäähdytetty -78°C:seen ja jossaoli esimerkin 4 amiinia (1,06 g, 3,47 mmoolia) metyleenikloridissa (20 ml), lisättiin tipoittain metaanisulfonyylikloridia (400 mg, 3,50 mmoolia). Liuosta sekoitettiin kylmässä 30 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin. Jäännöksen puhdistaminen pylväskromatografi-sesti käyttäen eluentteina etyyliasetaatin seoksia bentseenissä 12 6861 5 antoi 400 mg (30 %) edellä otsikoitua sulfonyyliamiinia viskooosi-sena öljynä.
Esimerkki VI
2-/,5 0C-h,ydroksi-3 cX>-(tetrahydropyran-2-yylioksi) -2/3- (3-metaanl-sulfoniamidi-4-fenoksibut-l-yyli) -syklopent-1 <X -yylj/etikkahappo, ^ -laktoni (laktoni)
Liuosta, jossa oli esimerkin 5 sulfonyyliamiinia (400 mg, 1,04 mmoolia) dihydropyraania (170 mg) ja p-tolueenisulfonihappoa (pieni määrä) metyleenikloridissa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia ja laimennettiin sitten dietyylieetterillä (200 ml). Orgaaninen liuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin antamaan 486 mg (100 %) edellä otsikoitua laktonia viskoosisena öljynä, joka käytettiin puhdistamatta.
Esimerkki VII
2-Zj OQ-hydroksl-3 oi,-(tetrahydropyran-2-yylioksi) -2/5- (3-metaanisu 1-foniamldi-4-fenoksibut-1-yyli)- syklopent-1c< -yylj7asetaldehydi, ^ -hemlasetaali (hemlasetaali)
Liuokseen, joka oli jäähdytetty -78°C:seen ja jossa oli esimerkin 6 laktonia (486 mg, 1,04 mmoolia) tolueenissa (25 ml), lisättiin 2,5 ml 20-%:sta di-lsobutyylialuminiumhydridiä n-heksaanissa. Liuosta sekoitettiin kylmässä yksi tunti, tukahdutettiin sitten me-tanolilla ja väkevöitiin. Jäännös jaettiin dietyylieetterin ja 50-%:sen natriumkaliumtartraatti-liuoksen kesken. Eetteripitoista kerrosta uutettiin edelleen 50-%:sella natriumkaliumtartraatilla, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin. Jäännöksen puhdistaminen pylväskromatografisesti käyttäen eluenttina dietyylieetteriä antoi 327 mg (67 %) edellä otsikoitua hemiasetaalia viskoosisena öljynä.
Esimerkki VIII
9 oi-hydroksi-11 0C-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15-metaanisulfoni-amjdi-16-fenoksi-cis-5-l^ -tetranorprosteenihappo(Wlttig-tuote)
Liuoksena, jossa oli (4-karbohydroksi-n-butyyli)trifenyyli-fosfoniumbromidia (Wittig-reagenssia) (917 mg, 2,07 mmoolia) 10 ml:ssa dimetyylisulfoksidia (DMSO), lisättiin 20 ml natriummetyy-lisulfonyylimetidin 2,0 nil liuosta DMSO:ssa. Tähän punaiseen ylidi-liuokseen lisättiin liuos, jossa oli esimerkin 7 hemiasetaalia 6861 5 13 (327 mg, 0,69 mmoolia) 10 ml:ssa DMSO. Reaktioseosta sekoitettiin 64 tuntia ja kaadettiin sitten veden ja dietyylieetterin seokseen. Vesipitoinen kerros tehtiin happameksi pH 2:een 6N kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (NaSO^) ja väkevöitiin. Jäännöksen puhdistaminen pylväskromatografisesti antoi 78 mg (20 %) edellä otsikoitua Wittig-tuotetta viskoosisena öljynä.
Esimerkki IX
9-okso-11 a-(tetrahydropyran-2- yylioksi)-15-metaanisulfoniamido-16-fenoksi-cis-5- U)-tetranorporsteenihappo (eeni)
Liuokseen, jossa oli esimerkin 8 Wittig-tuotetta (73 mg, 0,132 mmoolia) 10 ml:ssa asetonia, jäähdytettynä 0°C:seen, lisättiin 0,05 ml Jones-reagenssia (kromihappoa rikkihappoa). Reaktioseosta sekoitettiin 5 minuuttia ja tukahdutettiin sitten 0,05 ml :11a isopropanolia. Reaktioseos laimennettiin dietyylieetterillä (50 ml), pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin antamaan 73 mg (100 %) edellä otsikoitua eeniä viskoosisena öljynä, joka käytettiin puhdistamatta.
Esimerkki X
9-okso-11ck-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15-metaanisulfoniamidi- 16-fenoksi- C^-tetranorprostaanihappo (aani)
Heterogeenistä liuosta, jossa on 34 mg esimerkin 9 eeniä ja 13 mg 5-%:sta palladium/hiiltä 3 ml:ssa absoluuttista metanolia, hydrataan (1 atm) 0°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja haihdutetaan antamaan edellä otsikoitu aani.
Lopputuotteiden valmistus Esimerkki 1 9-okso-11 oi-hydroksi-1 5-metaanisulfoniamidi-16-fenoksi- Gv/-tetranor-prostaanihappo
Liuosta, jossa on 34 mg esimerkin V aania etikkahapon 65:35-seoksessa, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja väkevöidään sitten. Jäännöksen puhdistaminen käyttäen standardimenetelmiä, kuten pylväskromatografiaa, antaa edellä esitetyn otsikkoyhdisteen. Esimerkki 2 9-okso-11 ot-hydroksi-15-metaanisulfoniamidi-16-fenoksi-cis-5 QJ-tetranorprosteenihappo 14 6861 5
Liuosta, jossA oli 73 mg (0,132 iranoolia) esimerkin IX eeniä etikkahapon 65:35-seoksessa ja vettä (20 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännöksen puhdistaminen pylväskromatografisesti käyttäen eluentteina etyyliasetaatin seoksia kloroformissa antoi 35 mg (56 %) edellä otiskoitua tuotetta viskoosisena, kirkkaana öljynä.
Esimerkki 3
Metyyli-9-okso-1ld-hydroksi-15~metaanisulfoniamjdi-16-fenoksi-cis-5 C^-tetranorprostenoaatti
Liuosta, jossa on 10 mg esimerkin 2 johdannaista ja eetteriä (5 ml) käsitellään diatsometaanilla eetterissä (2 ml, 0,1 M). 5 minuutin sekoittamisen jälkeen eetteri haihdutetaan antamaan edellä otsikoitu esteri.

Claims (1)

15 6861 5 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 15-sulfoniamidi-prostaglandiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on A ^ tOOR HO^........ k V imso2CH3 jossa A on etyleeni tai cis-vinyleeni ja R on vety tai metyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on \ A'^\'/// \oOR thpo" jossa A ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja THPO on tetrahydro-pyranyylioksi, saatetaan reagoimaan 2-4 hiiliatomia sisältävän laimean alkaanihapon ja veden kanssa THPO-ryhmän hydrolysoimiseksi.
FI802904A 1979-09-17 1980-09-16 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 15sulfonamidprostaglandinderivat FI68615C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7652079 1979-09-17
US06/076,520 US4232173A (en) 1979-09-17 1979-09-17 15-Sulfonamidoprostaglandin derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI802904A FI802904A (fi) 1981-03-18
FI68615B FI68615B (fi) 1985-06-28
FI68615C true FI68615C (fi) 1985-10-10

Family

ID=22132532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI802904A FI68615C (fi) 1979-09-17 1980-09-16 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 15sulfonamidprostaglandinderivat

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4232173A (fi)
EP (1) EP0025687B1 (fi)
JP (1) JPS5951938B2 (fi)
KR (1) KR840000964B1 (fi)
AR (1) AR225776A1 (fi)
AT (1) ATE1858T1 (fi)
AU (1) AU518068B2 (fi)
CA (1) CA1153368A (fi)
DE (1) DE3061160D1 (fi)
DK (1) DK392580A (fi)
ES (1) ES8106489A1 (fi)
FI (1) FI68615C (fi)
GR (1) GR70288B (fi)
IE (1) IE50266B1 (fi)
IL (1) IL61038A (fi)
PH (1) PH15098A (fi)
PT (1) PT71807B (fi)
YU (1) YU236180A (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61126069A (ja) * 1984-11-21 1986-06-13 Res Dev Corp Of Japan プロスタグランジン誘導体
JPS63207015A (ja) * 1987-02-23 1988-08-26 株式会社日立製作所 遮断器装置
JPS6429564A (en) * 1987-07-25 1989-01-31 Oyo Kikaku Kk Common joist mechanism
US5387608A (en) * 1993-08-17 1995-02-07 Allergan, Inc. Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl sulfonamidomethyl and derivatives thereof as therapeutic agents
US5607415A (en) * 1994-08-18 1997-03-04 Kimberly-Clark Corporation Flexible absorbent article

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3835179A (en) * 1972-07-24 1974-09-10 American Cyanamid Co Novel 15-substituted prostanoic acids and esters
US4033996A (en) * 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
GB1507211A (en) * 1975-02-14 1978-04-12 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin analogues

Also Published As

Publication number Publication date
EP0025687B1 (en) 1982-11-24
PT71807B (en) 1981-07-02
IE801927L (en) 1981-03-17
KR840000964B1 (ko) 1984-07-02
FI68615B (fi) 1985-06-28
IE50266B1 (en) 1986-03-19
PH15098A (en) 1982-08-10
JPS5651448A (en) 1981-05-09
IL61038A (en) 1983-12-30
DE3061160D1 (en) 1982-12-30
KR830003415A (ko) 1983-06-20
AU6243680A (en) 1981-03-26
GR70288B (fi) 1982-09-03
PT71807A (en) 1980-10-01
FI802904A (fi) 1981-03-18
ATE1858T1 (de) 1982-12-15
EP0025687A1 (en) 1981-03-25
US4232173A (en) 1980-11-04
DK392580A (da) 1981-03-18
IL61038A0 (en) 1980-11-30
CA1153368A (en) 1983-09-06
JPS5951938B2 (ja) 1984-12-17
ES495101A0 (es) 1981-08-16
AR225776A1 (es) 1982-04-30
ES8106489A1 (es) 1981-08-16
YU236180A (en) 1983-01-21
AU518068B2 (en) 1981-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4024179A (en) Substituted ω-pentanorprostaglandins
CH647222A5 (de) 9-desoxy-9a-methylen-isostere von pgi-2 und verfahren zu deren herstellung.
US4011262A (en) 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series
US4022794A (en) Novel analogs of prostaglandins with 4-oxo-thiazolidinyl nucleus and method of preparation thereof
NO147836B (no) Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr
US4102888A (en) 3-Thiazolidinyl heptanoic acids
Schaaf et al. N-(Methanesulfonyl)-16-phenoxyprostaglandin carboxamides: tissue-selective, uterine stimulants
DE2626888C2 (de) Optisch aktive 11-Desoxy-16-aryloxy-&amp;omega;-tetranorprostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten
FI68615B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 15sulfonamidprostaglandinderivat
CA1041495A (en) Process for preparing a 15-substituted-w-pentanorprostaglandins
NO763451L (fi)
CH634831A5 (en) Process for the preparation of optically active or racemic prostaglandins.
DE2737808A1 (de) 2-substituierte aryl-heterocyclische omega-pentanorprostaglandine
US4404372A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives
DE2550004A1 (de) Thiaprostaglandine
DE2606051A1 (de) 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung
DE2737807A1 (de) C tief 1 -p-biphenylester von omega-pentanorprostaglandinen
KR950005775B1 (ko) 4-하이드록시-4-(치환된 알케닐)사이클로헥산 카복실산
US4204074A (en) 16-Substituted prostaglandins
US4036832A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
US3935261A (en) Cyclopentane derivatives
US4258053A (en) Thienyl-prostaglandins and process for their manufacture
US4292444A (en) Sulfonyl prostaglandin carboxamide derivatives
FI70885C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat och framstaellning av deras syraadditionssalter
US4342868A (en) 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-ω-trisnorprostaglandin E2

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.