NO147836B - Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr - Google Patents
Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr Download PDFInfo
- Publication number
- NO147836B NO147836B NO4288/73A NO428873A NO147836B NO 147836 B NO147836 B NO 147836B NO 4288/73 A NO4288/73 A NO 4288/73A NO 428873 A NO428873 A NO 428873A NO 147836 B NO147836 B NO 147836B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenoxy
- trans
- formula
- cis
- solution
- Prior art date
Links
- 230000035558 fertility Effects 0.000 title claims description 7
- 235000021162 brunch Nutrition 0.000 title 1
- -1 monosubstituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000012173 estrus Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 35
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 9
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 8
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 8
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 6
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 6
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical class CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 3
- NQTSTBMCCAVWOS-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-phenoxypropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)COC1=CC=CC=C1 NQTSTBMCCAVWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical compound [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- LLHBJNWMKOAJDD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylsulfonylpentanamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC(=O)CCCCBr LLHBJNWMKOAJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241001024099 Olla Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOHICIHVVCHUIS-UHFFFAOYSA-N [5-(methanesulfonamido)-5-oxopentyl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)NS(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1 BOHICIHVVCHUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZCKRPHEZOHHBK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenoxyacetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CC=C1 BZCKRPHEZOHHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- HHRLAQFSTRDURS-UHFFFAOYSA-N triphenyl-[4-(2h-tetrazol-5-yl)butyl]phosphanium Chemical compound N=1N=NNC=1CCCC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HHRLAQFSTRDURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJVUAUBGMGCLEB-UHFFFAOYSA-M triphenyl-[4-(2h-tetrazol-5-yl)butyl]phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].N=1N=NNC=1CCCC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GJVUAUBGMGCLEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMAGAIGXFGWWPJ-UHFFFAOYSA-N (5-acetamido-5-oxopentyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)NC(=O)C)C1=CC=CC=C1 SMAGAIGXFGWWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSUXJJCBYWUFQC-KSNMPCKYSA-N (z)-7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(3s)-3-hydroxyoctyl]-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)CC[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PSUXJJCBYWUFQC-KSNMPCKYSA-N 0.000 description 1
- DUUIKSNOGTVREZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)acetic acid Chemical compound COC1=CC(OCC(O)=O)=CC(OC)=C1OC DUUIKSNOGTVREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEXMWDXKHUIBSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenoxy)acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UEXMWDXKHUIBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIIFINHILCUHNF-UHFFFAOYSA-M 4-cyanobutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC#N)C1=CC=CC=C1 NIIFINHILCUHNF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanenitrile Chemical compound BrCCCCC#N NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKRUMSWHDWKGHA-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCBr OKRUMSWHDWKGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTJPVVKEZMOHNU-UHFFFAOYSA-N 6-(oxan-4-yl)-1h-indazole Chemical class C1COCCC1C1=CC=C(C=NN2)C2=C1 NTJPVVKEZMOHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000005505 Ziziphus oenoplia Nutrition 0.000 description 1
- 244000104547 Ziziphus oenoplia Species 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002965 anti-thrombogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C)(C)Cl YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004460 liquid liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRQQBFNVYRFVNH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C2OCOC2=C1 GRQQBFNVYRFVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATUGNVDXMYTJX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GATUGNVDXMYTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N=C=O OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035884 vasodepression Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører visse nye analoger av
naturlig forekommende prostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunst-cyklusen hos husdyr.
Prostaglandiner er C-20 umettede fettsyrer som har diverse fysiologiske virkninger. Prostaglandiner av E- og A-seriene er kraftige vasodilatatorer (Bergstrom et al., Acta Physiol.
Scand. 64:332-33, 1965 og Bergstrom et al., Life Sei. 6:449-455,
1967) og senker systemisk arterielt blodtrykk (vasodepresjon)
ved intravenøs administrering (Weeks og King, Federation Proe.
23:327, 1964; Bergstrom et al., 1965, op. eit.; Carlson et al.,
Acta Med. Scand. 183-423-430, 1968; og Carlson et al., Acta
Physiol. Scand. 75:161-169, 1969). En annen velkjent fysiologisk virkning for PGE^ og PGE2 er som bronkodilator (Cuthbert,
Brit. Med. J. 4:723-726, 1969).
Enda en annen viktig fysiologisk virkning for de naturlige prostaglandiner er i forbindelse med forplantningssyklusen.
PGE2 er kjent for å ha evnen til å fremkalle veer (Karim, et al.,
J. Obstet Gynaec. Brit. Cwlth. 77:200-210, 1970), å fremkalle terapeutisk abort (Bygdeman, et al, Contraception, _4, 293 (1971)
og er nyttig for å regulere fruktbarheten (Karim, Contraception,
3^, 173 (1971) ) . Det er oppnådd patenter for en rekke prosta-
glandiner av E- og F-seriene for fremkalling av veer i pattedyr (belgisk patent 754.158 og vesttysk patent 2.034.641), og for PGF^, F2 og F^ for regulering av forplantningssyklusen (syd-
afrikansk patent 69/6089).
Ytterligere kjente fysiologiske virkninger for PGE^ er
for hemningen av mavesyreutskillelsen (Shaw og Ramwell, i:
Worcester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968,
s. 55-64) og også for blodplateagglomereringen (Emmons et al.,
Brit. Med. J. 2:468-472,.1967).
Det er kjent at slike fysiologiske virkninger bare kan
fremstilles in vivo for korte tidsrom efter administreringen av et prostaglandin. Et stort materiale indikerer at grunnen til dette hurtige opphør av virkning er at de naturlige prosta-
glandiner hurtig og effektivt deaktiveres metabolisk ved S-oksydasjon av karboksylsyre-sidekjeden og ved oksydasjon av 15a-hydroksylgruppen (Anggard, et al., Acta. Physiol. Scand. 81,
396 (1971) og referanser angitt der).
Det er selvfølgelig ønskelig å skaffe tilveie analoger
av prostaglandiner som har fysiologiske virkninger som til-svarer de naturlige forbindelsene, men hvor" virknings-selektiviteten og virkningsvarigheten er øket. Øket virknings-selektivitet vil forventes å dempe de alvorlige bivirkningene, spesielt mave- og tarm-bivirkninger, som ofte efterfølges av systemisk administrering av naturlige prostaglandiner (se Lancet, 536, 1971).
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes et nytt 16-aryloksy-substituert-w-tetranorprostaglandin for anvendelse som befruktningshindrende middel, med formelen
og C^-epimerer derav; hvor Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl, hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy; W er en enkeltbinding eller cis-dobbeltbinding; Z er en enkeltbinding eller trans-dobbeltbinding; M er okso, eller X er tetrazolyl; en gruppe med formelen -COOR<1>, hvor R' er hydrogen eller p-bifenyl, med det forbehold at R<1> ikke er hydrogen når W er en cis-dobbeltbinding, eller X er en gruppe med formelen
hvor R" er acetyl, benzoyl, alkyl-
sulfonyl med fra 1 til 3 karbonatomer eller fenylsulfonyl.
De nye forbindelser med formel I kan fremstilles ved:
(a) omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor Ar, M, W, X og Z er som angitt ovenfor, og THP er 2-tetrahydropyranyl, med vandig eddiksyre, for å danne den ønskede forbindelse med formel I hvor Ar, M, W, X og Z er som ovenfor angitt; (b) selektiv hydrogenering med hydrogen i nærvær av en palladium-på-kull-katalysator av en forbindelse med formel I eller trialkylsilylesteren av en forbindelse med formel I hvor X er COOH, Ar, X og M er som angitt ovenfor, og W og Z er dobbeltbindinger, for å danne den ønskede forbindelse med formel I hvor Ar, X og M er som angitt ovenfor, W er en enkeltbinding og Z er en trans-dobbeltbinding; og eventuelt omdannelse av de forbindelser med formel I hvor X er COOH til estere derav ved omsetning med egnede forestringsmidler.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er:
(i) PGF-forbindelser med formelen:
og C-^-epimerene derav, hvor Ar, W, Z og X er som angitt ovenfor; og (ii) PGE-forbindeIsene med formelen:
og C^-epimerene derav, hvor Ar, W, Z og X er som angitt ovenfor.
Mellomproduktet som anvendes ved fremstilling av PGF-forbindelsen med formel IA ovenfor er en forbindelse med formelen:
og C-^i--epimeren derav, og Cg- og C^^-epimerene derav;
hvor THP er 2-tetrahydropyranyl, og Ar, W, Z og X er som angitt ovenfor for formel I. Mellomproduktet med formel IIA kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter:
(a) omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor Ar, THP og Z er som angitt ovenfor, med et ylid med formelen: hvor X er som angitt ovenfor, med det forbehold at når X = COOR<1>, omsettes forbindelsen med formel VA først med et ylid med formelen: og eventuelt forestres det resulterende produkt for å danne en forbindelse med formel IIA hvor Ar, X og Z er som angitt ovenfor, og W er en cis-dobbeltbinding, og eventuelt hydrogeneres derefter den således dannede forbindelse for å gi en forbindelse med formel IIA hvor Ar, X og Z er som angitt ovenfor, og W er en enkeltbinding; (b) hydrogenering av en forbindelse med formel IIA ovenfor, hvor Ar og X er som angitt ovenfor, W er en cis-dobbeltbinding og Z er en trans-dobbeltbinding, for å danne en forbindelse med formel IIA ovenfor hvor Ar er som angitt ovenfor, og W og Z er enkeltbindinger; (c) selektiv hydrogenering av en forbindelse med formel IIA ovenfor, hvor Ar og X er som angitt ovenfor, W er en cis-dobbeltbinding og Z er en trans-dobbeltbinding, for å danne en forbindelse med formel IIA hvor Ar og X er som angitt ovenfor, W er en enkeltbinding og Z er en trans-dobbeltbinding.
Mellomproduktet som anvendes ved fremstilling av PGE-forbindelsen med formel IB ovenfor er en forbindelse med formelen: og C^^-epimeren derav, hvor Ar, W, Z, X og THP er som angitt ovenfor, og dette mellomprodukt med formel IIB kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen
hvor Ar, THP, X, W og Z er som angitt ovenfor, med kromsyre i vandig svovelsyre og aceton.
Ytterligere mellomprodukter som kan anvendes ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er de som har de nedenfor angitte formler III, IV, V og VI.
Mellomproduktet med formelen:
hvor Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og Q er p-bifenylkarbonyl, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen: hvor Q er som angitt ovenfor; med en forbindelse med formelen:
hvor Ar er som angitt ovenfor.
Mellomproduktet med formelen: hvor Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og Q<1> er hydrogen eller p-bifenylkarbonyl, kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel III: hvor Ar og Q er som angitt ovenfor, for å danne en forbindelse med formel IV hvor Ar og Q er som angitt ovenfor, og eventuelt separeres 8a- og 83-isomerene; og eventuelt omsettes en forbindelse med formel IV hvor Ar er som angitt ovenfor og Q er bifenylkarbonyl, med K^ CO^ for å danne en forbindelse med formel IV hvor Q er hydrogen; og eventuelt separeres 8a- og 80-isomerene.
Mellomproduktet med formelen:
hvor Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy; THP er 2-tetrahydropyranyl; Z er en enkelt-binding eller en trans-dobbeltbinding; og Y er 0 eller kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen: hvor Ar og Z er som angitt ovenfor, og Y er =0, med 2,3-dihydro-pyran i nærvær av en syrekatalysator for å danne en forbindelse med formel V hvor Ar og Z er som angitt ovenfor, og Y er =0; omsetning av en forbindelse med formel V hvor Ar og Z er som angitt ovenfor og Y er =0 med diisobutyl-aluminiumhydrid for å danne en forbindelse med formel V hvor Ar og Z er som angitt ovenfor og Y er
ved katalytisk reduksjon av en for-
bindelse med formel IV hvor Ar er som angitt ovenfor, Z er en
■ trans-dobbeltbinding og Y er =0, for å danne en forbindelse med formel V hvor Ar er som angitt ovenfor, Y er =0 og Z er en enkeltbinding.
Mellomproduktet med formelen:
hvor Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy, kan fremstilles ved omsetning av en lavere alkylester med formelen: hvor Ar er som angitt ovenfor, med et dialkylmetylfosfonat med formelen:
Foretrukne forbindelser er 16-fenoksy-PGE2~p-bifenylester, 16-fenoksy-PGF2a~p-bifenyl-ester og 16-fenoksy-PGF2J3~ p-bifenylester.
Andre foretrukne prostaglandiner er som følger:
En forbindelse med formel I hvor X er -CO-NHR",
R" er acetyl, W er en cis-dobbeltbinding, og Ar er fenyl.
En forbindelse med formel I hvor X er tetrazolyl, W er en cis-dobbeltbinding, Z er en trans-dobbeltbinding og Ar er fenyl.
En forbindelse med formel I hvor X er -CO-NHR", R" er metylsulfonyl, W er en cis-dobbeltbinding, Z er en trans-dobbeltbinding og Ar er fenyl.
En forbindelse med formel I hvor X er -CO-NHR", R" er metylsulfonyl, W er en cis-dobbeltbinding, Z er en trans-dobbeltbinding, og Ar er m-metoksyfenyl.
En forbindelse med formel I hvor X er -CO-NHR", R" er acetyl, W er en cis-dobbeltbinding, Z er en trans-dobbeltbinding og Ar er m-métoksyfenyl.
Nye mellomprodukter med formelen nedenfor kan fremstilles ved de her beskrevne fremgangsmåter.
og Cg- og C^,--epimerer derav;
hvor Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy,
THP er 2-tetrahydropyranyl, W er en enkeltbinding eller en cis-dobbeltbinding, Z er en enkeltbinding eller trans-dobbeltbinding, og X er
a) p-fenyl-fenoksykarbonyl,
b) tetrazolyl, eller
c) en gruppe med formelen -CO-NHR" hvor R" er acetyl, benzoyl, alkylsulfonyl med 1 til 3 karbonatomer eller fenylsulfonyl. Utgangsmaterialet for de nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er tilgjengelig kommersielt og kan fremstilles efter velkjente metoder på området. For fremstillingen av f.eks. dimetyl-2-okso-3-fenoksypropylfosfonat, utgangsmaterialet for syntesen av 16-fenoksy-prostaglandiner, avkjøler en en løsning av dimetyl-metylfosfonat i tetrahydrofuran til -78° i tørr nitrogenatmosfære og tilsetter derefter dråpevis n-butyllitium i heksan. Efter omrøring tilsettes dråpevis metyl-2-fenoksy-acetat. Efter 3 til 4 timer ved -78° oppvarmes reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur, nøytraliseres med eddiksyre og rotasjonsfordampes til en hvit gel. Det gelatinøse materiale opptas i vann, den vandige fasen ekstraheres i kloroform og de kombinerte organiske ekstrakter tilbakevaskes, tørkes og konsentreres for å gi det ønskede produkt.
For å fremstille 16-fenoksy-prostaglandiner trenger en substituerte fenoksy-eddiksyrer som fremstilles ved kondensasjon av en egnet fenol med en halogeneddiksyre eller ester i nærvær av base som angitt av J. M. Petersen, Acta Chem. Scandinavica, 5_, 519 (1951) eller M. Beroza, Agri. Food Chem., A, 49 (1956). Kondensasjonen av brommetylacetat med sesmol i nærvær av natrium-metoksyd gir således 3,4-metylendioksyfenoksy-eddiksyre-metylester. På lignende måte fremstilles p-klorfenoksy-eddiksyre, 3,4,5-trimetoksyfenoksy-eddiksyre og p-fenyl-fenoksy-eddiksyre.
De trinn som fører til fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er illustrert i de nedenstående reaksjonsskjemaer.
Som vist i Skjema A er det første trinnet i den full-stendige syntese { 1 —> 2) kondensasjonen av den egnede ester med et dialkyl-metylfosfonat og gir ketofosfonat 2. Disse estere oppnås som tidligere beskrevet.
1 2 —> 3 omsettes ketofosfonatet 2_ med det kjente
[Corey et al., J. Am. Chem. Soc. , 9J3 , 1491 (1971)] aldehyd H, og man får, efter kromatografi eller krystallisasjon, enonet _3.
Enonet 3^ kan reduseres med sinkborhydrid eller med trialkyl-borhydrider, slik som litiumtrietylborhydrid, til en blanding av alkoholer, 4 og 5 som kan adskilles ved kolonnekromatografi. Ved denne reaksjon anvendes vanligvis etere slik som tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksy-etan som løsningsmidler, skjønt det av og til er foretrukket å anvende metanol for å sikre spesifikk reduksjon. Ytterligere transformering av A_ er vist i Skjema B: 4^ —> 6 er en basekatalysert hydrolyse hvor p-bifenylkarbonyl-beskyttende gruppe fjernes. Dette utføres passende ved hjelp av kaliumkarbonat i metanol eller metanol-tetrahydro-furanløsningsmiddel. j5 —> 1_ omfatter beskyttelsen av de to frie hydroksylgruppene med en syrelabil beskyttende gruppe. Enhver tilstrekkelig syrelabil gruppe er tilfredsstillende; den mest vanlige er tetrahydropyranyl, som kan innføres i molekylet ved å behandle med dihydropyran og en syrekatalysator i et vannfritt medium. Katalysatoren er vanligvis p-toluensulfonsyre. 2 —> _8 er en reduksjon av laktonet 1_ til hemiacetalet 8^ ved å anvende diisobutyl-aluminiumhydrid i et inert løsningsmiddel. Det er foretrukket å anvende lave reaksjonstemperaturer og -60 ti]. -70°C er vanlig. Imidlertid kan anvendes høyere temperatur dersom det ikke finner sted over-reduksjon. 8 renses om ønsket ved kolonnekromatografi. 8 —>• 9 er en Wittig-kondensasjon hvor hemiacetal 8 omsettes med (4-karbohydroksy-n-butyl)trifenylfosfoniumbromid i dimetylsulfoksyd, i nærvær av natrium-metylsulfinylmetid.
9 renses som angitt ovenfor.
Overføringen _9 —> _12 er en sur hydrolyse av tetrahydro-pyranylgruppene. Det kan anvendes en syre som ikke forårsaker ødeleggelse av molekylet under fjernelsen av den beskyttende gruppen, imidlertid utføres dette som regel ved å anvende 65%ig vandig eddiksyre. Produktet renses som ovenfor angitt.
9 —> 10 er en oksydasjon av den sekundære alkohol 9 til
til ketonet 10. Dette kan oppnås ved å anvende et oksydasjons-middel som ikke angriper dobbeltbindingene; imidlertid er det vanligvis foretrukket å anvende Jones reagens. Produktet renses som ovenfor angitt. 10 —> 11. utføres på samme måte som j) —> 12. Produktet renses som angitt ovenfor. Som illustrert i skjema C kan _5 anvendes istedenfor 4_ i
skjema B, og man får prostaglandinderivater 12' og 11'
Skjema D illustrerer syntesen av forløpere til 13,14-dihydro-15-substituert-w-pentanorprostaglandiner.
I 3 —> 1_9 + 19' reduseres enonet 3^ til tetrahydro-forbindelsen ved å anvende reduksjonsmidler som er komplekse metallhydrider, LiAlH^, NaBH^, KBH^, LiBH^ og Zn(BH4)2. Spesielt foretrukket er NaBH^. Produktene <_>19 og 19^_ adskilles fra hverandre ved kolonnekromatografi.
Dessuten kan forbindelsene 4_ og 5_ i skjema A reduseres katalytisk med hydrogen til henholdsvis _19_ og 19'. Det trinnet som dobbeltbindingen reduseres i er ikke kritisk, og hydrogen-eringen av (> eller 1_ i skjema B kan også gi nyttige mellomprodukter for 13,14-dihydroprostaglandinanaloger ifølge foreliggende oppfinnelse. Denne reduksjonen kan oppnås enten med en homogen katalysator slik som tris(trifenylfosfin)klor-rhodium, eller med en heterogen katalysator slik som platina, palladium eller rhodium.
Overføringen av 19 og 19' til de respektive prostaglandiner følger veien som er vist i skjema B når _4 er erstattet med 19 og 19' og. gir 13,14-dihydro-PGE2, PGA2 og PGF2-seriene av prostaglandinderivater.
Skjema E illustrerer fremstillingen av de forskjellige reduserte 15-substituerte-oj-pentanorprostaglandinfor løpere: _19 —> 2_2 utføres som illustrert i skjema B for 4^ —> j).
22 kan anvendes både som en forløper til et 13,14-dihydro-15-substituert-aj-pentanorprostaglandin av "2-seriene" eller som et mellomprodukt til 2_3, en forløper til et 13,14-dihydro-15-
substituert-w-pentanorprostaglandin av "1-seriene".
22 —> 2_3 utføres ved katalytisk hydrogenering ved å anvende den katalysator som er beskrevet for reduksjon av 4_ —> _19 i skjema D. Mellomproduktene av type 2JL fremstilles ved selektiv hydrogenering av 5,6-cis-dobbeltbindingen ved lav temperatur ved å anvende katalysatorer slik som de som er beskrevet for 4 —> 19 og _17 —> 23. Spesielt foretrukket ved denne reduksjon er anvendelsen av palladium på karbon som en katalysator og en reaksjonstemperatur på -20°. Mellomproduktene av typen 2J. er ikke bare forløpere til 15-substituerte-io-pentanorprostaglåndiner av "1-seriene" via veien _9 —> _15 i skjema B, men også en forløper til forbindelsene av typen 2_3 via den veien som allerede er omtalt for 22 —> 23.
15-substituerte-io-pentanorprostaglandiner av og F .^-seriene kan ytterligere oppnås direkte fra den tilsvarende prostaglandin-analog av "2-seriene" ved først å beskytte hydroksylgruppen ved å innføre dimetylisopropylsilylgrupper, redusere cis-dobbeltbindingen selektivt og fjerne den beskyttende gruppe.
Innføringen av den beskyttende gruppen oppnås vanligvis
ved behandling av prostaglandinanalogen med dimetylisopropyl-klorsilan og trietylamin, reduksjonen oppnås som angitt ovenfor for 9 —> 2J1 og fjernelsen av den beskyttende gruppe oppnås ved å bringe den reduserte, beskyttede forbindelse i berøring med 3:1 eddiksyre:vann i 10 minutter og inntil reaksjonen er avsluttet.
C^^-epimerene av 2^1, 22 og 23 kan anvendes som forløpere
til 15-epi-seriene av prostaglandinderivatene som beskrevet ovenfor.
Ved de foregående fremgangsmåter hvor det er ønsket med rensning ved hjelp av kromatografi er foretrukne kromatografiske bærere nøytralt A^O^°9 silikagel og 60-200 mesh silikagel. Kromatografi utføres passende i reaksjonsinerte løsningsmidler, slik som eter, etylacetat, benzen, kloroform, metylenklorid, cykloheksan og n-heksan som ytterligere illustreres i eksemplene.
Det vil fremgå at de foregående formler angir optisk aktive forbindelser. Det vil imidlertid være klart at de tilsvarende racemater vil ha verdifull biologisk virkning på grunn av deres innhold av den ovenfor angitte biologisk aktive optiske isomer,
og slike racemater omfattes også av de foregående formler og av kravene. De racemiske blandingene fremstilles lett efter de samme metoder som anvendes for å syntetisere de optisk aktive forbindelser, ved bare å anvende de tilsvarende racemiske forløpere istedenfor de optisk aktive utgangsmaterialene.
I tallrike in vivo og in vitro tester har vi demonstrert
at de nye prostaglandinanalogene har fysiologiske virkninger som er sammenlignbare med virkningene til de naturlige prostaglandiner. Disse tester omfatter bl.a. en test på virkningen på isolert
glatt muskulatur fra marsvinuterus, marsvinileum og rotteuterus, hemningen av histaminfremkalt bronkospasme i marsvin og virkningen av blodtrykk av hund, hemningen av stressfremkalt ulcerasjon i rotte, hemningen av mavesyre- og pepsinutskillelsen i rotte og
hund, hemningen av kollagen- eller ADP-fremkalt blodplate-agglomerering og aborticid .virkning i rotter og marsvin ved luteolytiske og ikke-luteolytiske mekanismer.
De fysiologiske responser som observeres i disse tester
er nyttige for å bestemme anvendbarheten av forsøkssubstansen for behandlingen av forskjellige naturlige og ^patologiske til-stander. Slike bestemte anvendelser omfatter: antihypertensiv virkning, bronkodilatorvirkning, antitrombogenvirkning, antiulcervirkning, glatt muskulatur-virkning [nyttig som fruktbarhetsregulerende og svangerskapsavbrytende middel],
og fruktbarhetsregulerende virkning via en mekanisme som ikke påvirker den glatte muskulatur, f.eks. luteolytiske mekanismer, og synkroniseringen av brunst-cyklusen i husdyr.
De nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har
mer selektive virkningsprofiler enn de tilsvarende naturlig forekommende prostaglandiner, og har i mange tilfeller en lengere virkningsvarighet. 16-f enoksy-ui-tetranor-prostaglandin-E2 som har glatt muskulaturstimulerende virkning sammenlignbar med PGE2, er uvirksom ved hemningen av histaminfremkalt bronkospasme
i marsvin. Dessuten er, skjønt terskeldosen for hypotensiv respons av 16-f enoksy-w-tetranor-PGE,, i hunder er høyere enn for PGE2, virkningsvarigheten markert forlenget i sammenligning med PGE2. 15-substituerte-w-pentanor-prostaglandiner av PGEQ, <F>0/3' F13'<F>2j3 °^ 13,14-dihydro-PGF2^ har en lignende stimulerende virkning på glatt muskulatur.
Spesielt nyttige for fruktbarhetsregulering, og svanger-skapsavbrytning er 16-fenoksy-w-tetranorprostaglandiner av E2, F_ og F~ -seriene basert på spesiell utmerket stimulerende
2a ^ 20 r sr
virkning av glatt muskulatur, og samtidig redusert blodtrykks-virkninger. På lignende måte er substituerte w-pentanor-prostaglandiner av PGE^ PGFQa, PGF1q og 13,14-dihydro-PGF^-seriene nyttige for fruktbarhetsregulering og svangerskaps-avbrytning på basis av disses stimulerende virkning på
glatt muskulatur.
De nye prostaglandiner med en 0-OH i 15-stillingen er
i almindelighet mindre kraftige, skjønt de ofte er mer selektive enn de tilsvarende a-hydroksylepimerer. Dessuten er prostaglandiner som har en 3-hydroksyl i C-15 verdifulle mellomprodukter til prostaglandiner som har en a-hydroksyl i C-15 via
en resirkulasjonsfremgangsmåte som omfatter en oksydasjon og reduksjon i C-15.
De nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i en rekke farmasøytiske formuleringer som inneholder forbindelsen, og de kan administreres på samme måte som naturlige prostaglandiner på en rekke veier, slik som intravenøst, oralt, intravaginalt, intra- og ekstra-amniotisk.
For fremkalling av abort kan passende administreres tabletter eller en vandig suspensjon eller alkoholisk løsning av 16-fenoksy-w-tetranor-prostaglandin i orale doser på ca. 0,1-20 mg og 1-7 doser pr. dag. For intravaginal administrering er en passende formulering laktosetabletter eller en impregnert tampong av det samme middel. For slike behandlinger er egnede doser ca.
0,1-20 mg/dose og det anvendes 1-7 doser. For intra-amniotisk administrering er en passende formulering en vandig løsning som inneholder 0,05-10 mg/dose og det anvendes 1-7 doser. For ekstra-amniotisk administrering er en passende formulering en vandig løsning som inneholder 0,005-1 mg/dose og det anvendes 1-5 doser. Alternativt kan det innføres intravenøst 16-fenoksy-co-tetranor-prostaglandinene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremkalling av abort i doser på 0,05-50 ug/minutt i løpet av 1-24 timer.
For synkronisering av brunstcyklusen i griser, sauer, kuer eller hester, administreres en løsning eller suspensjon som inneholder 0,03-30 mg/dag av 16-fenoksy-io-tetranor-prostaglandin subkutant fra 1-4 dager.
For fremstillingen av de ovenfor nevnte doseformer eller
de tallrike andre mulige former anvendes forskjellige reaksjonsinerte fortynningsmidler, eksipienter eller bærere. • Slike substanser omfatter f.eks. vann, etanol, gelatiner, laktose, stivelser, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, benzyl-alkoholer, gummier, polyalkylenglykoler, petroleumgelé, cholesterol og andre kjente bærere for medikamenter. Om ønsket kan disse farmasøytisk preparater inneholde ytterligere substanser slik som preserveringsmidler, fuktemidler, stabili-seringsmidler eller andre terapeutiske midler slik som anti-biotika.
Det er mulig å utføre forskjellige modifikasjoner i den øverste sidekjeden i prostaglandinene ifølge foreliggende oppfinnelse; slike modifikasjoner forandrer i regel ikke den grunn-leggende biologiske virkning av prostaglandinene, skjønt de kan øke selektiviteten og varighetsvirkningen ytterligere og redusere toksisiteten. F.eks. kan innføres en tetrazolyl-gruppe i C^-stillingen som beskrevet i US-patentsøknad 177.102 og i eksemplene. F.eks. har 16-fenoksy-PGE2-tetrazolyl den samme anvendelse som 16-fenoksy-PGE^-estere; nemlig fremkalling av veer eller abort.
En annen modifikasjon i den øvre sidekjeden kan utføres i prostaglandinene ifølge foreliggende oppfinnelse ved å erstatte karboksylgruppen i C^-stillingen med en karboksamidgruppe. Alternativt kan de nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med formel I (hvor X er CO-NHR" og hvor R" er som angitt ovenfor), fremstilles fra forbindelsene 9 og 10 i skjema B (eller de tilsvarende 15-epimerer eller 15-lavere alkyl-derivater av _9 og 10) ved å omsette de egnede isocyanater, efterfulgt av hydrolyse med fortynnet syre. Anvendelsen av N-metylsulfonyl-16-fenoksy-PGE2-karboksamid er f.eks. den samme som for 16-fenoksy-PGE2~estere.
En spesielt nyttig ester er p~"bifeny lesteren. Slike estere fremstilles i eksemplene ved ganske enkelt å tilsette p-fenylfenol til prostaglandinet i metylenklorid i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid og omrøring natten over. Skjønt de ikke er mer kraftige i in vitro forsøk på glatt muskulatur, viser aborticid evaluering av 16-fenoksy-a)-tetranor-PGE2 og PGF2c(-p-bifenylestere at disse p-bifenylestere har fysiologiske virkninger som er markert større enn de frie syrene.
De følgende fremstillinger illustrerer fremstilling av utgangsmaterialer og mellomprodukter anvendt ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og eksemplene illustrerer fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. I disse fremstillinger og eksempler er alle temperaturer angitt i °C og alle smelte- og kokepunkter er ukorrigerte.
Fremstilling A
Pirnetyl- 2- okso- 3- fenoksypropylfosfonat
En løsning av 33,2 g (268 mmol) dimetyl-metylfosfonat (Aldrich) i 360 ml tørr tetrahydrof uran ble avkjølt til -78° i tørr nitrogenatmosfære. Til den omrørte fosfonatløsningen ble tilsatt dråpevis 118 ml 2,34 M n-butyllitium i heksanløsning (Alfa Inorganics, Inc.) i løpet av 18 minutter og med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke steg over -65°. Efter ytterligere 5 minutters omrøring ved -78° ble dr 4>evis tilsatt 22,2 g (134 mmol) metyl-2-fenoksyacetat med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen var lavere enn -70° (20 minutter). Efter 3,5 timer ved.-78° lot man reaksjonsblandingen oppvarmes til omgivelsestemperatur, nøytraliserte med 14 ml eddiksyre og rotasjonsfordampet til en hvit gel. Det gelatinøse materiale ble tatt opp i 175 ml vann, den vandige fasen ekstrahert med 100 ml porsjoner av kloroform (3 x), de kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket (50 ml H20), tørket (MgS04>, konsentrert (vannaspirator) til en urenset rest og destillert, k.p. 172-175° (0,5 mm) og man får 24,6 g dimetyl-2-okso-3-fenoksypropylfosfonat.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) viste en
dublett sentrert ved 3,75 6 (J = 11,5 eps, 6H) for
0
(CH30)-P-), en singlett ved 4,7 6 (2H for CgB^O-CH^-CO- , en dublett sentrert ved 3,24 6 (J = 23 eps, 2H)«
0
II
-C-CH2~P- og en multiplett ved 6,8-7,5 6 (5H) for aromatiske protoner.
Fremstilling B
2-[ 3g- p- fenylbenzoyloksy- 5a- hydroksy- 2S-( 3- okso- 4- fenoksy- trans-1- buten- l- yl) cyklopent- la- yl] eddiksyre, y~ lakton
Dimetyl-2-okso-3-fenoksypropylfosfonat (5,4 g) (21 mmol)
i 200 ml vannfri eter ble behandlet med 7,9 ml (19 mmol)
2,5M n-butyllitium i n-heksan (Alfa Inorganics, Inc.) i tørr nitrogenatmosfære ved værelsestemperatur. Efter 5 minutters om-røring ble tilsatt ytterligere 400 ml vannfri eter, efterfulgt av 6,0 g (17 mmol) 2-[3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-26-
formylcyklopentan-la-yl]eddiksyre, y-lakton i en porsjon og 50 ml vannfri eter. Efter 35 minutter ble reaksjonen stoppet med 5 ml iseddik og vasket med 100 ml mettet natriumbikarbonat-løsning (4 x), 100 ml vann (2 x), 100 ml mettet saltløsning (1 x), tørket (MgSO^) og fordampet, og gir 5,2 g 2- [3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-20-(3-okso-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton som et fast stoff efter kolonnekromatografi (silikagel, Baker, 60-200 mesh); sm.p. 112-114° efter krystallisasjon fra metylenklorid-heksan.
Det infrarøde spekteret (KBr) av produktet viste absorpsjons-bånd ved 1775 cm<-1> (sterkt) , 1715 cm <1> (sterkt) , 1675 cm <1 >(middels) og 1630 cm ^ (middels) som skyldes karbonylgrupper og ved 970 cm ^ for trans-dobbeltbinding.
Fremstilling C
2-[ 3a- p- fenylbenzoyloksy- 5a- hydroksy- 20-( 3a- hydroksy- 4- fenoksy-trans- l- buten- l- yl ) cyklopent- la- yl] eddiksyre, y- lakton
Til en løsning av 5,1 g (10,5 mmol) 2-[3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-20-(3-okso-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton i 30 ml tørr 1,2-dimetoksy-etan i tørr nitrogenatmosfære ved omgivelsestemperatur ble dråpevis tilsatt 11 ml (5,5 mmol) av en 0,5M sinkborhydrid-løsning. Efter omrøring ved værelsestemperatur i 2 timer ble dråpevis tilsatt en mettet natriumbitartratløsning inntil hydrogenutviklingen opphørte. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter og derefter ble tilsatt 250 ml tørr metylenklorid. Efter tørking (MgS04) og konsentrering (vannaspirator) ble det resulterende halvfaste materiale renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed" reagens 60-200 mesh) ved å anvende eter som elueringsmiddel. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man en fraksjon som inneholdt 896 mg 2-[3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-2ø-(3a-hydroksy-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl) cyklopent-la-yl] eddiksyre, y-lakton, en 600 mg fraksjon av blandet 4 og 5 og til slutt en fraksjon
(1,5 g) av 2-[3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-20-(30-hydroksy-4-fenoksy-trans-l-buten-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton.
Ifrarødt spektrum (CHC1-.) av 4_ hadde sterke karbonyl-absorpsjoner ved 1770 og 1715 cm -1 og en absorpsjon ved 970 cm<-1 >for trans-dobbeltbindingen.
i
Fremstilling D
2 -[ 3a , 5a- dihydroksy- 20-( 3a- hydroksy- 4- fenoksy- trans- l- buten- l- yl)-cyklopent- la- yl] eddiksyre, y- lakton
En heterogen blanding av 846 mg (1,7 mmol) av 2-[3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-20-(3a-hydroksy-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl) cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton, 10 ml absolutt metanol og 120 mg av finpulverisert, vannfri kaliumkarbonat ble omrørt ved værelsestemperatur i 20 timer, og ble derefter avkjølt til 0°. Til den avkjølte løsningen ble tilsatt 1,75 ml av en 1,0N vandig saltsyre. Efter omrøring ved 0° i ytterligere 10 minutter ble tilsatt 10 ml vann under samtidig dannelse av metyl-p-fenyl-benzoat som ble oppsamlet ved filtrering.
Filtratet ble mettet med fast natriumklorid, ekstrahert med etylacetat (4 x 10 ml), de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med mettet natriumbikarbonat (10 ml), tørket (MgS04> og konsentrert, og man f år 445 mg viskøs, oljeaktig 2-[3a-5a-dihydroksy-20-(3a-hydroksy-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton.
Infrarødt spektrum (CHC1_.) viste en sterk absorpsjon ved
-1 -1 1772 cm for laktonkarbonyl og middels absorpsjon ved 965 cm for trans-dobbeltbinding. Fremstilling E 2-[ 5a- hydroksy- 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy- 20-( 3a- tetrahydropyran- 2- yloksy- 4- fenoksy- trans- l- buten- l- yl) cyklopent- la- yl]-eddiksyre, y- lakton Til en løsning av 445 mg (1,46 mmol) 2-[3a,5a-dihydroksy-20-(3a-hydroksy-4-fenoksy-trans-l-buten-yl)cyklopent-la-yl]-eddiksyre, y-lakton i 5 ml vannfri metylenklorid og 0,4 ml 2,3-dihydro-pyran ved 0° i tørr nitrogenatmosfære ble tilsatt 5 mg p-toluensulfonsyre, monohydrat. Efter omrøring i 15 minutter ble reaksjonsblandingen blandet sammen med 100 ml eter, eterløsningen ble vasket med mettet natriumbikarbonat (1 x 15 ml), derefter mettet saltløsning (1 x 15 ml), tørket (MgSO^) og konsentrert, og man får 752 mg (>100%) urenset 2-[5a-tetrahydropyran-2-yloksy-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl]-eddiksyre, y-lakton. Infrarødt (CHC1,) spektrum hadde en middels absorpsjon ved -1 -1 970 cm for trans-dobbeltbinding og ved 1770 cm for laktonkarbonyl. Fremstilling F 2-[ 5a- hydroksy- 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 23-( 3a- tetrahydropyran- 2- yloksy- 4- fenoksy- trans- l- buten- l- yl) cyklopent- la- yl]-acetaldehyd, y- hemiacetal En løsning av 690 mg (1,46 mmol) 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-23-(3a-tetrahydropyran-2-yloksy-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton i 8 ml tørr toluen ble avkjølt til -78° i tørr nitrogenatmosfære. Til den avkjølte løsningen ble satt dråpevis 2,0 ml 20% diisobutylaluminiumhydrid i n-heksan (Alfa Inorganics) med en slik hastighet at den innvendige temperaturen ikke steg over -65° (15 minutter). Efter ytterligere 45 minutters omrøring ved -78° ble tilsatt vannfri metanol inntil gassutviklingen opp-hørte og reaksjonsblandingen fikk lov til å oppvarmes til værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble kombinert med 100 ml eter, vasket med 50%ig natriumkaliumtartratløsning (4 x 20 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert, og man får 613 mg 2-[ 5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-23-(3a-tetrahydropyran-2-yloksy-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-l-yl]acetaldehyd, y-hemiacetal.
Fremstilling G
9a- hydroksy- lla, 15a- bis- ( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16- fenoksy-cis- 5- trans- 13- co- tetranor- prostadiensyre
Til en løsning av 1,6 g (3,6 mmol) (4-karboksy-n-butyl)trifenylfosfoniumbromid i tørr nitrogenatmosfære i 6,0 ml tørr dimetylsulfoksyd ble satt 3,24 ml (6,5 mmol) av en 2,OM løsning av natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til denne røde ylidløsningen ble dråpevis tilsatt, en løsning av 613 mg (1,29 mmol) 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-23-(3a-tetrahydropyran-2-yloksy-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl) cyklopent-la-yl] acetaldehyd, y-hemiacetal i 5,0 ml tørr dimetylsulfoksyd i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere omrøring i 2 timer ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen ble vasket to ganger med etylacetat (20 ml) og surgjort til pH 3 med 10%ig vandig saltsyre. Den sure løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket en gang med vann (10 ml), tørket (MgSO^) og fordampet til en fast rest. Deri faste resten ble triturert med etylacetat og filtratet ble konsentrert, og man får 754 mg 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-u)-tetranorprostadiensyre.
Infrarødt spektrum (CHC1_) viste et sterkt bånd ved
-1
1720 cm for karboksylgruppen.
Fremstilling H
9- okso- lla, 15a- bis- ( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16- fenoksy- cis- 5-trans- 13- u)- tetranor- prostadiensyre
Til en løsning, avkjølt til -10° under nitrogen, av 754 mg (1,3 mmol) 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-w-tetranor-prostadiensyre i 13 ml av aceton av analysekvalitet ble dråpevis tilsatt til 0,56 ml
(1,41 mmol) av Jones reagens. Efter 20 minutter ved -10° ble tilsatt 0,260 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble derefter tilsatt 75 ml etylacetat, vasket med vann (3 x 10 ml), tørket (MgS04> og konsentrert,
og man får 752 mg 9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-a3-tetranor-prostadiensyre som ble kromatografert på silikagel ved å anvende etylacetat som elueringsmiddel, og man får 505 mg av det rene produkt.
Fremstilling I
2- [ 3a- p- fenylbenzoyloksy- 5a- hydroksy- 20-( 3- hydroksy- 3- metyl- 4-fenoksy-tr ans- l- buten-l- yl) cyklopent- la- yl] eddiksyre, y- lakton
Til en løsning av 2-[3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-20- (3-okso-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton avkjølt til -78° i eter-THF, tilsettes dråpevis en ekvivalent av 2N løsning av metyllitium i eter. Efter om-røring ved -78° i 15 minutter ble reaksjonen stoppet ved til-setningen av iseddik, som var tilstrekkelig til å bringe pH
opp til 7. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid, vasket
med vann, mettet saltløsning, tørket (NaSO^) og konsentrert og gir de oljeaktige epimere alkoholer. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi på silikagel, og man får den ønskede 2-[3a-p-fenylbenzyloksy-5a-hydroksy-23-(3-hydroksy-3-metyl-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton.
Fremstilling J
2-[ 3a- p- fenylbenzyloksy- 5a- hydroksy- 23-( 3a- hydroksy- 4- fenoksy-but- l- yl)- cyklopent- la- yl] eddiksyre, y- lakton
En heterogen løsning av 2,5 g 2-[3a-p-fenyl-benzoyloksy-5a-hydroksy-23~(3a-hydroksy-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton og 0,25 g 5% palladium på trekull i 30 ml absolutt metanol omrøres ved 1 atmosfære hydrogen i 4 timer. Derefter filtreres blandingen og konsentreres, og man får 2-[3a-p-fenylbenzoyloksy-5a-hydroksy-23~(3-okso-4-fenoksy-but-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton.
Til en løsning av 1,9 g av urenset hydreringsprodukt ovenfor i 20 ml absolutt metanol tilsettes overskudd av natrium-borhydrid og løsningen omrøres ved værelsestemperatur under nitrogen i 2 timer og konsentreres derefter. Resten fortynnes med 0,1N saltsyre og det vandige skikt ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med mettet saltløsning, tørkes (Na^SO^) og konsentreres. Rensningen av den urensede resten ved hjelp av silikagelkromatografi gir 2-[3a-p-fenylbenzyloksy-5a-hydroksy-23-(3a-hydroksy-4-fenoksy-but-l-yl)cyklopent-la-yl]-eddiksyre, y-lakton og 33-hydroksy-epimer.
Fremstilling K
9a- hydroksy- lla, 15a- bis- ( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16- fenoksy-13- trans- io- tetranorprostensyre
En heterogen blanding av 800 mg 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-w-tetranor-prostadiensyre og 80 mg 5% palladium på trekull i 10 ml absolutt metanol omrøres ved 1 atmosfære hydrogen ved -22° i 5 timer. Blandingen filtreres derefter og filtratet konsentreres, og man får 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-13-trans-a)-tetranorprostensyre.
Hydrolyse med eddiksyre og vann på vanlig måte gir
16-fencksy-PGF^ .
Fremstilling L
4-( tetrazol- 5- yl) butyltrifenylfosfoniumbromid
En blanding av 5-bromvaleronitril (16,2 g, 0,10 mol),
trifenylfosfin (26.2 g, 0,10 mol) og toluen (100 ml) ble be-
handlet under tilbakeløpskokning under omrøring under nitrogen i 16 timer. Den resulterende tykke, hvite suspensjon ble av-
kjølt til værelsestemperatur og filtrert. Resten ble vasket med benzen og lufttørket, og man får 33,0 g av et hvitt, krystallinsk fast stoff, sm.p. 230-232°, som var 4-cyanobutyltrifenyl-fosfoniumbromid.
Analyse: Beregnet for C23H23<B>rNP: C 65,10, H 5,47, N 3,30
Funnet: C 65,01, H 5,40, N 3,19.
En blanding av fosfoniumsaltet ovenfor (10,0 g, 23,5 mmol), ammoniumklorid (1,60 g, 30,0 mmol), litiumklorid (0,032 g,
0,76 mmol), natriumazid (1,91 g, 29,3 mmol) og dimetylformamid (50 ml) ble oppvarmet til 127° (oljebad) under nitrogen under omrøring i 18 timer. Den resulterende suspensjon ble avkjølt og filtrert. Resten ble vasket med dimetylformamid og det kombinerte filtrat og vaskeløsninger ble konsentrert (aspirator-
trykk, ca. 45°). Den oljeaktige resten ble krystallisert fra vann ved 0° og lufttørket og gir et hvitt krystallinsk fast stoff (8,11 g), sm.p. 100-102°. Produktet ble rekrystallisert fra metanol-eter og man får hvite prismer (7,18 g), sm.p. 197-
206°. En analytisk prøve ble fremstilt ved rekrystallisasjon fra 2-propanol, og man får et hvitt, krystallinsk pulver,
sm.p. 212-213°, som var 4-(tetrazol-5-yl)butyltrifenylfosfonium-
bromid .
Analyse:
Beregnet for <C>2?H24H4PBr: C 59,10, H 5,17, N 11,99, P 6,63, Br 17,09 Funnet: C 59,35, H 5,28, N 12,31, P 6,78, Br 17,26.
Fremstilling M
1-( tetrazol- 5- yl)- 9a- hydroksy- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 16- f enoksy- cis- 5- trans- 13- gj- tetranor- prostadien
Til en løsning av 4-(tetrazol-5-yl)butyltrifenylfosfonium-
bromid (1,49 g) i tørr nitrogenatmosfære i 6,0 ml tørr DMSO ble tilsatt 3,24 ml av en 2,0M løsning av natriummetyl-sulfinylmetid i DMSO. Til denne løsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 615 mg 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-23-(Sa-te trahydropyran-2-yloksy-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl] acetaldehyd, y-hemiacetal i 5,0 ml tørr DMSO i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere 2 timers omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen ble surgjort med 0,1N HC1 og ekstrahert med etylacetat. Den oppnådde resten ble efter fordampning av løsningsmidlet kromatografert, og man får ren 1-(tetrazol-5-yl)-9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy) -16-f enoksy-cis-5-tr ans-13-oj-tetranor-prostadien.
Fremstilling N
[ 4-( metansulfonylaminokarbonyl) butyl]- trifenylfosfon iumbromid
En blanding av 0,950 g (0,01 mol) metansulfonamid og
1,80 g (0,01 mol) 5-bromvaleriansyreklorid ble oppvarmet på et dampbad inntil gassutviklingen opphørte (ca. 5 minutter). Den brune reaksjonsblandingen fikk lov til å avkjøles og ble opp-løst i metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble behandlet med Darco, ble filtrert og ble fortynnet med heksan under avkjøling, og man får hvitt, krystallinsk N-metansulfonyl-5-bromvaleramid, vekt 2,22 g (86,0% utbytte) som smelter ved 88-89°.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) viste en bred singlett ved 4,26-3,95 6 for N-H, en multiplett ved 3,66-3,23 6 for -CH^Br, en singlett ved 3,31 6 for S02-CH3, en multiplett ved 2,63-2,20 6 for -CH2C0 og en multiplett ved 2,12-1,52 6 for CH2-CH2. Infrarødt spektrum (CHCl^) viste en sterk absorpsjon ved 1720 cm 1 som skyldes karbonylgruppen.
En løsning av 2,20 g (8,57 mmol) N-metansulfonyl-5-brom-valeramid, fremstilt som angitt ovenfor, 2,24 g (8,57 mmol) trifenylfosfin og 20 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen natten over. Løsningen ble derefter konsentrert ved rotasjonsfordampning, og det resulterende faste stoff ble triturert med varm benzen (4 x). Det triturerte faste stoff ble rekrystallisert fra absolutt etanol:eter, og man får hvitt, krystallinsk [4-(metansulfonylaminokarbonyl)butyl]trifenyl-fosfoniumbromid, vekt 2,80 g (63,7% utbytte) som smelter ved 190-191<C>C.
Infrarødt spektrum (KBr) av produktet viste en sterk absorpsjon ved 5,85 |i som skyldes karbonylgruppen. Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) viste en kompleks multiplett ved 8,14-7,27 6 for aromatiske protoner, en multiplett ved 4,00-3,30 6 for -CH^P. en singlett ved 3,12 6 for -S02CH3, en multiplett ved 3,00-2,38 6 for CH2C0 og en multiplett ved 2,23-1,38 6 for CH2CH2. Titrering av det faste produktet indikerte at pK a1/2 var 5,25.
Fremstilling 0
1- ( tetrazol- 5- yl)- 9a- hydroksy- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 15- f enoksy- cis- 5- trans- 13- oj- tetranorprostadien
Til en løsning av 4-(tetrazol-5-yl)butyltrifenylfosfoniumbromid (1,49 g) i tørr nitrogenatmosfære i 6,0 ml tørr DMSO ble tilsatt 3,24 ml av en 2,OM løsning av natriummetylsulfinylmetid i DMSO. Til denne løsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 615 mg 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-2-0-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl] acetaldehyd , y-hemiacetal i 5,0 ml tørr DMSO i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere 2 timers omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen ble surgjort med 0,1N HC1 og ekstrahert med etylacetat. Den oppnådde rest ble efter fordampning av løsningsmidlet kromatografert, og man får 680 mg ren, farveløs, oljeaktig 1-(tetrazol-5-yl)-9a-hydroksy-lla,15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloksy) -16-f enoksy-cis-5-trans-13-to-tetranorprostadien.
Fremstilling P
1-( tetrazol- 5- yl*- 9- okso- lla, 15a- bis-( tetrahy dropyran- 2- yloksy)-16- f enoksy- cis- 5- trans- 13- a>- tetranor- prostadien
Til en løsning, avkjølt til -15° under nitrogen, av 600 mg 1-(tetrazol-5-yl)-9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-oj-tetranor-prostadien i 12 ml aceton av analysekvalitet ble dråpevis tilsatt 0,6 ml Jones reagens. Efter 30 minutter ved -10° ble tilsatt 0,6 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble kombinert med 75 ml etylacetat, vasket med vann (3 x 10 ml), tørket (Na2S0^) og konsentrert, og man får 510 mg farveløst, oljeaktig 1-(tetrazol-5-yl)-9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy) -16-f enoksy-cis-5-trans-13-io-tetranorprostadien.
Fremstilling Q
N- metansulfonyl- 9a- hydroksy- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yl-ok sy) - 16- f enoksy- cis- 5- trans- 13- a)- tetranor- prostadienamid
Til en løsning av 1,7 g [4-metansulfonylaminokarbonyl)-butyl]-trifenylfosfoniumbromid i tørr nitrogenatmosfære i 6,0 ml tørr DMSO ble tilsatt 3,2 ml (6,5 mmol) av en 2,OM løsning av natriummetylsulfinylmetid i DMSO. Til denne røde ylidløsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 610 mg (1,29 mmol) 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-23-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]acetaldehyd, y-hemiacetal i 5 ml tørr DMSO i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere 2 timers omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen ble vasket to ganger med etylacetat (3 x 20 ml), og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket en gang med vann (10 ml), tørket (Na2S04) og fordampet til en olje. Kromatografi på silikagel gir 684 mg rent, oljeaktig N-metansulfonyl-9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-u>-tetranorprostadienamid.
Fremstilling R
N- metansulfonyl- 9- okso- lla,15a-bi s-( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 16- f enoksy- cis- 5- t rans- 13- a)- tetranor- prostadienamid
Til en løsning, avkjølt til -10° under nitrogen av 400 mg
i 8 ml aceton av analysekvalitet ble dråpevis tilsatt 0,4 ml Jones reagens. Efter 30 minutter ved -10° ble tilsatt 0,4 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble derefter kombinert med 60 ml etylacetat, vasket med vann (3 x 10 ml), tørket (Na2S04> og konsentrert, og man får 380 mg av farveløst, oljeaktig N-metansulfonyl-9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-o)-tetranor-prostadienamid.
Fremstilling S
N- acetyl- 9a- hydroksy- lla, 15g- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16-fe noksy- cis- 5- trans- 13- ca- te tr anor- prostadienamid
Til en løsning av 5,32 g [4-(acetamido-karbonyl)butyl]-trifenylfosfoniumbromid i tørr nitrogenatmosfære i 10 ml tørr DMSO ble tilsatt 17,7 ml av en 2,OM løsning av natriummetyl-sulfinylmetid i DMSO. Til denne røde ylidløsningen ble tilsatt dråpevis en løsning av 0,524 g (1,1 mmol) 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-20-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenoksy-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]acetaldehyd, y-hemiacetal i 10 ml tørr DMSO i løpet av 20 minutter. Efter om-røring i ytterligere 2 timer ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen ble vasket to ganger med etylacetat (3 x 25 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket en gang med vann
(10 ml), tørket (Na,,S04) og fordampet til en olje. Kromatografi på silikagel gir 0,66 g rent, oljeaktig N-acetyl-9a-hydroksy-11a,15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-oj-te tr anor-prostadienamid.
Fremstillting T
N- acetyl- 9- okso- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16- fenoksy-ci s- 5- trans- 13- a>- te tr anor- prostadienamid
Til en løsning, avkjølt til -10° under nitrogen, av 394 mg N-acetyl-9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-io-tetranor-prostadienamid i 10 ml aceton av analysekvalitet ble dråpevis tilsatt 0,27 ml Jones reagens. Efter 30 minutter ved -10° ble tilsatt 0,4 ml 2-propanol, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter, og ble derefte kombinert med 60 ml etylacetat, vasket med vann
(3 x 10 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert, for å gi 390 mg farveløst, oljeaktig N-acetyl-9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-w-tetranor-prostadienamid.
Eksempel I
p- bifenyl- 9- okso- lla, 15a- dihydroksy- 16- fenoksy- cis-5- trans-13- a)- tetranor- prostadienoat
Til en løsning av 50 mg (0,13 mmol) 9-okso-lla,15a-dihydroksy-16-f enoksy-cis-5-trans-13-co-tetranor-prostadiensyre og 63 mg (0,4 mmol) p-fenylfenol i 10 ml tørr metylenklorid ble tilsatt 825 mg (0,4 mmol) dicyklohéksylkarbodiimid og løsningen ble omrørt natten over ved værelsestemperatur. Efter konsentrering ble det urensede produktet renset ved silikagelkromatografi, og man får den ønskede p-bifenylester, sm.p. 100-102°.
Analyse: Beregnet for C^H^Og: C 75,53, H 6,71
Funnet: C 75,65, H 6,83.
Eksempel II
p- bifenyl- 9a, lia, 15a- trihydroksy- 16- f enoksy- cis- 5- trans- 13- ai-tetranor- prostadienoat
Til en løsning av 106 mg 9a,lia,15a-trihydroksy-16-fenoksy-cis-5-trans-13-a)-tetranor-prostadiensyre og 189 mg p-fenylfenol i 30 ml tørr metylenklorid ble tilsatt 600 mg dicyklohéksylkarbodiimid og løsningen ble omrørt natten over ved værelsestemperatur. Efter konsentrering ble råproduktet renset ved silikagelkromatografi, og man får 80 mg ren p-bifenylester,
sm.p. 101-103°.
Analyse: Beregnet for C^H^Og: C 75,25, H 7,06
Funnet: C 75,38, H 7,30.
Ytterligere data for denne forbindelse er angitt i nedenstående tabell.
Ek sempel III
1-( tetrazol- 5- yl)- 9a, lia, 15a- trihydroksy- 16- fenoksy- cis- 5-trans-13- ai- tetranor- prostadien
En løsning av 300 mg 1-(tetrazol-5-yl)-9a-hydroksy-lla,15a-bis (tetrahydropyran-2-yloksy) -16-f enoksy-cis-5-trans-13-a)-tetranorprostadien i 6 ml av 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 25° i 18 timer og ble derefter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Den resulterende urensede oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Mallinckrodt CC-7, 100-200 mesh) ved å anvende blandinger av kloroform: etylacetat som elueringsmiddel. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man farveløst, oljeaktig 1-(tetrazol-5-yl)-9a,Ila,15a-trihydroksy-16-fenoksy-cis-5-trans-13-oi-tetranorprostadien, vekt 220 mg (80% utbytte). Biologiske data er gitt nedenfor (Forbindelse 6) .
Eksempel IV
N- metansulfonyl- 9a, lia, 15a- trihydroksy- 16- fenoksy- cis- 5- trans-13- co- tetr anor- prostadienamid
En løsning av 250 mg av mellomproduktet fremstilt i Fremstilling Q i 5 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 2 5° i 18 timer og ble derefter konsentrert til en urenset olje, som ble renset ved kolonne-kromatograf i på silikagel (Mallinckrodt CC-7, 100-200 mesh)
ved å anvende blandinger av kloroform:etylacetat som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man farveløst, oljeaktig N-metansulfonyl-9a,lia,15a-trihydroksy-16-fenoksy-cis-5-trans-13-oj-tetranor-prostadienamid, vekt 180 mg. Produktet viste seg å være homogent ved væske-væske-kromatografi. Biologiske data for denne forbindelse er gitt nedenfor (Forbindelse 4).
Eksempel V
N- metansulfonyl- 9- okso- lla, 15a- bis- dihydroksy- 16- fenoksy- cis- 5-trans- 13- a)- te tr anor- prostadienamid
En løsning av 2 60 mg av mellomproduktet fremstilt i Fremstilling R i 6 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 25° i 20 timer og ble derefter konsentrert til en urenset olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Mallinckrodt CC-7, 100-200 mesh) ved å anvende blandinger av kloroform:etylacetat som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man farveløst N-metansulfonyl-9-okso-lla,15a-bis-dihydroksy-16-fenoksy-cis-5-trans-13-o)-tetranor-prostadienamid, vekt 130 mg. Produktet krystalliserte fra eter som farveløse krystaller, sm.p. 76°. Biologiske data for forbindelsen er gitt nedenfor.
Eksempel VI
N- metansulfonyl- 9- okso- lla, 15a- dihydroksy- 5- cis- 13- trans- 16-f enoksy- gj- tetranorprostadienamid
Til 1,0 mmol 9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-w-tetranorprostadiensyre (Fremstilling H) i 40 ml THF tilsettes 2 ml trietylamin. Efter 15 minutters om-røring ved værelsestemperatur ble tilsatt 10,0 ml 0,1 mol metansulfonyl-isocyanat i THF. Efter ytterligere 1 times om-røring ble reaksjonsblandingen nøytralisert med eddiksyre, og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning (i vakuum). Den resulterende resten ble tatt opp i metylenklorid og vasket efter hverandre med vann og natriumbikarbonat, og man får,
efter tørking og fordampning av løsningsmiddel, N-metansulfonyl-9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-co-tetranorprostadienamid. Dette mellomprodukt hydrolyseres derefter natten over med eddiksyre-vann, og renses ved kolonnekromatografi, og man får det ønskede N-metansulfonyl-9-okso-lla, 15a-dihydroksy-5-cis-13-trans-16-fenoksy-oj-tetranor-prostadienamid. Spektraldata for forbindelsen er gitt nedenfor.
Eksempel VII
N- acetyl- 9a , lia , 15a- trihydroksy- 16- fenoksy- cis- 5- trans- 13-a)-tetrano r- prostadienamid
En løsning av 0,39 g N-acetyl-9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-cis-5-trans-13-w-tetranor-prostadienamid i 5 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 25° i 18 timer og ble derefter konsentrert til en urenset olje, som ble renset ved kolonne-kromatograf i på silikagel (CC-7), ved å anvende blandinger av kloroform:etylacetat som elueringsmiddel. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man farveløs olje, N-acetyl-9a, lia, 15a-trihydroksy-16-f enoksy-cis-5-tr ans-13-to-te tr anor-prostadienamid , vekt 95 mg. Spektraldata for forbindelsen er gitt i tabellen nedenfor.
Eksempel VIII
N- acetyl- 9- okso- lla,15a-bis- dihydroksy- l6- fenoksy- cis- 5- tra ns-13 - lu - te tr anor- prostadienamid
En løsning av 390 mg N-acetyl-9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy) -16-f enoksy-cis-5- tr ans-13-oi-tetr anor-prostadienamid i 8 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 25° i 20 timer og ble derefter konsentrert til en urenset olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende blandinger av kloroform-etylacetat som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man farveløst, oljeaktig N-acetyl-9-okso-lla , 15a-bis-dihydroksy-16-f enoksy-cis-5-trans-13-co-tetraiiOr-prostadienamid, vekt 7 6 mg. Spektraldata for forbindelsen er angitt i den nedenstående tabell.
Den følgende tabell angir spektraldata for en rekke forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefattet produktene fra eksemplene VI, VII og VIII.
Tabellen etterfølges av biologiske data som illustrerer den kraftigere og mer selektive befruktningshindrende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med mindre bivirkninger enn tidligere kjente forbindelser.
Antibefruktningsvirkning av de nye forbindelser med formel I
I. Anvendte biologiske forsøksmetoder.
A. In vitro spasmogen virkning på marsvin-livmor -
en prøve på befruktningshindrende/abortfremkallende virkning.
B. Bestemmelse av virkningen på blodtrykket hos en bedøvet hund - en prøve på en uvanlig bivirkning som iakttas hos prostaglandiner.
C. Bestemmelse av in vivo diaréfremkallende virkning hos mus - en prøve på en vanlig bivirkning som iakttas med prostaglandiner. D. Bestemmelse av in vivo abortfremkallende aktivitet hos rotter - en prøve på befruktningshindrende/abortfremkallende virkning ved en ikke-glatt-muskel-mekanisme (dvs. luteolytisk aktivitet). II. Fordeler sammenlignet med tidligere kjente forbindelser.
Den abortfremkallende virkning på rotter, hvor PGF2a er mer aktiv enn PGE2, virker ved en luteolytisk mekanisme. Forbindelsene er således aktive befruktningshindrende/abortfremkallende midler ved denne mekanisme, så vel som midler for synkronisering av den østrale cyklus hos husdyr så
som hester og storfe.
De følgende data viser at forbindelsene med formel I er 3 til 1000 ganger mer aktive enn PGF2q (forbindelse 1)
ved denne type undersøkelse. Dessuten oppviser forbindelse nr. 5 betydelig lavere (10 x) blodtrykk-virkning enn PGF2 og man ville således vente at den hadde mindre av denne bivirkning. Videre viser forbindelsene 2 og 3 en meget gunstigere terapeutisk indeks med hensyn til den vanlig iakttatte bivirkning med diaré, sammenlignet med
PGF„ .
2a
Befruktningshindrende virkning av ytterligere for bindelser med formel I
I. Anvendte biologiske forsøksmetoder.
A. In vitrospasmogen virkning på marsvin-livmor -
en prøve på befruktningshindrende/abortfremkallende virkning.
B. Bestemmelse av virkningen på blodtrykket hos en bedøvet hund - en prøve på en uvanlig bivirkning som iakttas hos prostaglandiner. C. Bestemmelse av in vivo diaréfremkallende virkning hos mus - en prøve på en vanlig bivirkning som iakttas med prostaglandiner. D. Bestemmelse av in vivo abortfremkallende virkning i marsvin - en prøve på befruktningshindrende/abortfremkallende virkning ved en glatt-muskel-mekanisme (dvs. livmor-stimulering).
II. Fordeler sammenlignet med kjente forbindelser.
De følgende data viser klart at de nye forbindelser (forbindelser 8-27) er mer aktive og selektive enn både PGE2 (forbindelse 7) og ICI-forbindelsene (forbindelse 28). De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er således bedre befruktningshindrende og abortfremkallende midler enn de kjente forbindelser.
Spesifikt er forandringer i blodtrykket en bivirkning som noen ganger iakttas ved administrering av PGE^ til mennesker. Eftersom de nye analoger oppviser 40-7200 ganger lavere blodtrykk-virkning enn PGE2 (4-720 ganger lavere enn ICI-forbindelsen), har analogene ifølge oppfinnelsen meget mindre av denne bivirkning.
Diaré er muligens den vanligste bivirkning som iakttas ved administrering av prostaglandiner til mennesker. Selv om forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser tilsvarende diaré-aktivitet som de tidligere kjente analoger, har de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen en flere ganger bedre abortfremkallende virkning enn PGE2 (10-300 ganger) eller ICI-analogene (3-100 ganger). Den terapeutiske indeks for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er således 20-1875 ganger høyere enn for PGE2 og 10-937 ganger høyere enn for ICI-forbindelsene .
Claims (1)
- Nye 16-aryloksy-substituerte to-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel ellermiddel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr, karakterisert ved at de har formelen:hvor Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl, hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy,W er en enkeltbinding eller en cis-dobbeltbinding, Z er en enkeltbinding eller en trans-dobbeltbinding,M er okso,eller,X er tetrazolyl, en gruppe med formelen -COOR<1>, hvor R' er hydrogen eller p-bifenyl, med det forbehold at R' ikke er hydrogen når W er en cis-dobbeltbinding, eller X er en gruppemed formelen, hvor R" er acetyl, benzoyl, alkylsulfonyl med 1-3 karbonatomer eller fenylsulfonyl, og deres C^-epimerer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30481372A | 1972-11-08 | 1972-11-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO147836B true NO147836B (no) | 1983-03-14 |
NO147836C NO147836C (no) | 1983-06-22 |
Family
ID=23178133
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO4288/73A NO147836C (no) | 1972-11-08 | 1973-11-07 | Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprosta-glandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr |
NO743493A NO148998C (no) | 1972-11-08 | 1974-09-26 | Utgangsmaterialer til bruk for fremstilling av substituerte omega-pentanorprostaglandiner |
NO750535A NO149139C (no) | 1972-11-08 | 1975-02-18 | Dimetyloksofosfonater for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandiner |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO743493A NO148998C (no) | 1972-11-08 | 1974-09-26 | Utgangsmaterialer til bruk for fremstilling av substituerte omega-pentanorprostaglandiner |
NO750535A NO149139C (no) | 1972-11-08 | 1975-02-18 | Dimetyloksofosfonater for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandiner |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
JP (3) | JPS5416491B2 (no) |
AR (3) | AR200585A1 (no) |
AT (3) | AT367034B (no) |
AU (1) | AU470375B2 (no) |
BE (1) | BE806995A (no) |
CA (3) | CA1085831A (no) |
CH (1) | CH597176A5 (no) |
CS (3) | CS182794B2 (no) |
DD (4) | DD118856A5 (no) |
DE (1) | DE2355540C2 (no) |
DK (1) | DK144247C (no) |
ES (3) | ES420325A1 (no) |
FI (1) | FI60389C (no) |
FR (3) | FR2205335B1 (no) |
GB (3) | GB1456512A (no) |
HK (3) | HK28079A (no) |
HU (3) | HU171819B (no) |
IE (1) | IE39537B1 (no) |
IL (1) | IL43589A (no) |
IN (1) | IN139384B (no) |
KE (3) | KE2931A (no) |
MY (3) | MY7900246A (no) |
NL (1) | NL164273C (no) |
NO (3) | NO147836C (no) |
PH (3) | PH13272A (no) |
SE (4) | SE448992B (no) |
SU (4) | SU584766A3 (no) |
YU (3) | YU39715B (no) |
ZA (1) | ZA738554B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3929862A (en) * | 1974-01-08 | 1975-12-30 | Upjohn Co | Substituted tolylesters of PGF{HD 2{B {60 |
GB1506817A (en) * | 1975-03-31 | 1978-04-12 | Upjohn Co | Prostaglandins |
US3986764A (en) * | 1975-03-31 | 1976-10-19 | Gte Automatic Electric Laboratories Incorporated | Panel for supporting a pair of elongated mating connectors and selectively locking them together |
ES449162A1 (es) * | 1975-06-23 | 1977-12-16 | Syntex Inc | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto racemi-co u 8r-antimerico. |
GB1516414A (en) * | 1975-08-22 | 1978-07-05 | Ici Ltd | Prostane derivatives |
SE7809008L (sv) * | 1977-12-12 | 1979-06-13 | Upjohn Co | Anvendning av amider av prostaglandintyp for att styra eller reglera reproduktionscykeln hos individer tillhorande deggdjursarter |
IN150279B (no) * | 1978-01-16 | 1982-09-04 | Pfizer | |
ATE227266T1 (de) * | 1997-09-09 | 2002-11-15 | Procter & Gamble | Aromatische c16-c20-substituierte tetrahydro- prostaglandine und ihre verwendung als prostaglandin f agonisten |
HUP0200258A2 (hu) | 1999-03-05 | 2002-05-29 | The Procter & Gamble Co. | C16-telítetlen FP-szelektív prosztaglandin analógok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
US6894175B1 (en) | 1999-08-04 | 2005-05-17 | The Procter & Gamble Company | 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use |
US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
JP2002329615A (ja) * | 2001-05-02 | 2002-11-15 | Ohira Denshi Kk | トロイダルコイル |
US6476064B1 (en) * | 2001-06-13 | 2002-11-05 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ene) acyl sulfonamide, 2-alkyl or 2-arylalkyl, or 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
WO2006047466A2 (en) | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Duke University | Ophthamological drugs |
US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
US8722739B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1324737A (en) * | 1970-11-02 | 1973-07-25 | Upjohn Co | Prostaglandins and the preparation thereof |
IE37602B1 (en) * | 1971-05-11 | 1977-08-31 | Ici Ltd | Cyclopentane derivatives |
-
1972
- 1972-11-07 DD DD182498*A patent/DD118856A5/xx unknown
-
1973
- 1973-10-29 SE SE7314686A patent/SE448992B/xx unknown
- 1973-11-07 NL NL7315263.A patent/NL164273C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-11-07 ES ES420325A patent/ES420325A1/es not_active Expired
- 1973-11-07 JP JP12527273A patent/JPS5416491B2/ja not_active Expired
- 1973-11-07 CH CH1563973A patent/CH597176A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-11-07 DD DD182497*A patent/DD117233A5/xx unknown
- 1973-11-07 GB GB5175873A patent/GB1456512A/en not_active Expired
- 1973-11-07 IL IL43589A patent/IL43589A/en unknown
- 1973-11-07 PH PH15191A patent/PH13272A/en unknown
- 1973-11-07 CA CA185,274A patent/CA1085831A/en not_active Expired
- 1973-11-07 DE DE2355540A patent/DE2355540C2/de not_active Expired
- 1973-11-07 FI FI3443/73A patent/FI60389C/fi active
- 1973-11-07 DD DD174504A patent/DD109212A5/xx unknown
- 1973-11-07 BE BE1005485A patent/BE806995A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-11-07 YU YU2880/73A patent/YU39715B/xx unknown
- 1973-11-07 GB GB2285876A patent/GB1456514A/en not_active Expired
- 1973-11-07 AR AR250885A patent/AR200585A1/es active
- 1973-11-07 AU AU62247/73A patent/AU470375B2/en not_active Expired
- 1973-11-07 NO NO4288/73A patent/NO147836C/no unknown
- 1973-11-07 IN IN2448/CAL/73A patent/IN139384B/en unknown
- 1973-11-07 ZA ZA738554A patent/ZA738554B/xx unknown
- 1973-11-07 GB GB2395076A patent/GB1456513A/en not_active Expired
- 1973-11-07 DK DK601073A patent/DK144247C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-11-07 AT AT0936973A patent/AT367034B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-11-07 FR FR7339544A patent/FR2205335B1/fr not_active Expired
- 1973-11-07 DD DD182499*A patent/DD119411A5/xx unknown
- 1973-11-07 IE IE2002/73A patent/IE39537B1/xx unknown
- 1973-11-08 HU HU73PI00000452A patent/HU171819B/hu unknown
- 1973-11-08 HU HU72PI00000399A patent/HU172703B/hu unknown
- 1973-11-08 HU HU73PI451A patent/HU173507B/hu unknown
- 1973-11-08 CS CS7500006066A patent/CS182794B2/cs unknown
- 1973-11-08 CS CS7300007669A patent/CS182791B2/cs unknown
- 1973-11-08 CS CS7500006065A patent/CS182793B2/cs unknown
- 1973-11-11 SU SU7301971722A patent/SU584766A3/ru active
-
1974
- 1974-06-06 AR AR254091A patent/AR199966A1/es active
- 1974-06-06 AR AR254090A patent/AR202931A1/es active
- 1974-09-26 NO NO743493A patent/NO148998C/no unknown
- 1974-12-18 ES ES433047A patent/ES433047A1/es not_active Expired
- 1974-12-18 ES ES433046A patent/ES433046A1/es not_active Expired
-
1975
- 1975-02-18 SU SU752106791A patent/SU667141A3/ru active
- 1975-02-18 NO NO750535A patent/NO149139C/no unknown
- 1975-02-19 SU SU752106125A patent/SU893130A3/ru active
- 1975-07-24 PH PH17409A patent/PH13325A/en unknown
- 1975-07-24 PH PH17410A patent/PH13110A/en unknown
- 1975-08-22 FR FR7526060A patent/FR2283146A1/fr active Granted
- 1975-08-22 FR FR7526059A patent/FR2279729A1/fr active Granted
-
1976
- 1976-07-23 AT AT544576A patent/AT360672B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-23 AT AT544676A patent/AT353285B/de active
- 1976-10-15 JP JP51123737A patent/JPS5253841A/ja active Pending
- 1976-10-15 JP JP51123738A patent/JPS5257147A/ja active Pending
-
1977
- 1977-01-24 SE SE7700717A patent/SE436278B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-24 SE SE7700716A patent/SE445111B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-24 SE SE7700718A patent/SE431756B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-11 CA CA341,897A patent/CA1088930A/en not_active Expired
- 1977-07-11 CA CA341,898A patent/CA1088931A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-07-27 SU SU782629453A patent/SU745362A3/ru active
-
1979
- 1979-03-15 KE KE2931A patent/KE2931A/xx unknown
- 1979-03-15 KE KE2930A patent/KE2930A/xx unknown
- 1979-03-15 KE KE2932A patent/KE2932A/xx unknown
- 1979-05-03 HK HK280/79A patent/HK28079A/xx unknown
- 1979-05-03 HK HK279/79A patent/HK27979A/xx unknown
- 1979-05-03 HK HK281/79A patent/HK28179A/xx unknown
- 1979-12-30 MY MY246/79A patent/MY7900246A/xx unknown
- 1979-12-30 MY MY243/79A patent/MY7900243A/xx unknown
- 1979-12-30 MY MY245/79A patent/MY7900245A/xx unknown
-
1980
- 1980-10-23 YU YU2706/80A patent/YU37316B/xx unknown
- 1980-10-23 YU YU2707/80A patent/YU36975B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4024179A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
NO147836B (no) | Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr | |
EP0299914B1 (de) | 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
NO145381B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandin-derivater | |
US4011262A (en) | 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series | |
CH628028A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14. | |
NO143663B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en fysiologisk aktiv prostaglandinforbindelse av e- eller f-serien | |
US4169895A (en) | Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins | |
NO147750B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive og optisk aktive 11-desoksy-16-aryloksy-omega-tetranorprostaglandiner | |
NO143741B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien | |
DE2729960A1 (de) | Neue acetylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung | |
US4035415A (en) | Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins | |
JPS6140662B2 (no) | ||
US4626597A (en) | 16-fluoro-16,17-didehydro prostanoids and process for their preparation | |
DE2610718A1 (de) | Neue 16-phenoxy-prostaglandin-verbindungen | |
CH642063A5 (de) | Verfahren zur herstellung von prostaglandin-analoga, bei welchen die carbonylgruppe am c-9 durch eine methylengruppe ersetzt ist. | |
NO754195L (no) | ||
US4404372A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives | |
CH624929A5 (no) | ||
JPS6126970B2 (no) | ||
CH630898A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14. | |
US4035360A (en) | Magnesium salts of 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-omega-pentanoprostaglandins | |
US4244887A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
US4067891A (en) | 2A,2B-Dihomo-16,16-dimethyl-PGF2 analogs | |
CH630897A5 (en) | Process for preparing novel prostaglandin analogues having a triple bond between C-13 and C-14. |