DK147070B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 13,14-dehydro-11-deoxy-prostaglandiner - Google Patents

Description

147070

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte optisk aktive 13,14-dehydro-11-deoxy-prostaglandiner.

De omhandlede forbindelser har den almene formel (I) R1 2

R R χ A A

N COOR

/8 (U

R5 C'\ A - gh2-ch2-ch2-ch3 Λ *6 R R4 hvori R betegner hydrogen, en (C1-C12)alkylgruppe eller en kation af en 1 2 farmaceutisk acceptabel base, den ene af R og R betegner hydrogen 1 2 og den anden hydroxy, eller R og R betegner sammen en oxo-gruppe, 3 4 den ene af R og R betegner hydrogen og den anden hydroxy,

C C

R og R betegner hver for sig hydrogen, fluor eller (C1-C4) alkyl under den forudsætning, at når den ene er (C1-C4)alkyl, er den anden hydrogen eller fluor, og når den ene er fluor, er den anden (C1-C4) alkyl.

Dobbeltbindingen i 5(6)-stillingen er en cis-dobbeltbinding.

I de her viste formler betyder de brudte streger (*«/"*//»), at substituenterne er i α-konfiguration, d.v.s. under planet for ringen eller kæden, mens de kraftigt optrukne streger (λ/Λ) viser, at substituenterne er i β-konfiguration, d.v.s. over planet for ringen eller kæden.

Som det fremgår af formel (I), kan hydroxygruppen, som er bundet til carbonatomet i 15- stillingen, enten have a-konfiguration 15 15 ( -C- : 15S-oler) eller have β-konfiguration ( -C- : 15R-oler) i\ Η' ΟΉ

Som anført ovenfor kan kun én alkylgruppe være knyttet til carbonatomet i 16-stillingen, og denne alkylgruppe kan enten være en 16S-alkylgruppe (α-konfiguration) eller en l6R-alkylgruppe (β-kon-figuration).

2

U707Q

Analogt kan, når der på carbonatomet i 16-stillingen er et fluoratom, denne substituent enten være 16S-fluor (α-konfiguration) eller l6R-fluor (β-konfiguration)

Alkylgrupperne kan være forgrenede eller ligekædede grupper.

Når R er en (C1-C12)alkylgruppe, er den fortrinsvis methyl, ethyl, propyl eller heptyl.

5 6

Nir den ene af R og R er en (C1-C4)alkylgruppe, er den fortrinsvis methyl.

Eksempler på kationer af farmaceutisk acceptable baser er enten metalliske kationer såsom natrium, kalium, calcium og aluminium eller organiske aminkationer såsom trialkylaminer.

Forbindelserne med den almene formel (I) fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved, at man deetherificerer en forbindelse med den almene formel (II) i' R 'R ?

\L·. \ COOR

/ (II) vJ^ f Λ - ch2-ch2-cb2-ch3 *C i 3.°V R6 E3 r4 5 6 hvori R, R og R har de ovenfor anførte betydninger, den ene af 1' 2' R og R betegner hydrogen og den anden en eventuelt acyleret 1' 2' hydroxygruppe, eller R og R betegner sammen en oxo-gruppe, 3' 4‘ og den ene af R og R betegner en etherificeret hydroxygruppe, 1' 2' og den anden betegner hydrogen, og når den ene af R og R betegner hydrogen, og den anden en acyleret hydroxygruppe, hydrolyserer sidstnævnte til en fri hydroxygruppe, og om ønsket esterificerer en forbindelse med den almene formel (I) på fri syreform til dannelse af den tilsvarende ester med den almene formel (I), hvori R betegner en (C1-C12)alkylgruppe eller om ønsket hydrolyserer en forbindelse med den almene formel (I), hvori R betegner en (C1-C12)-alkylgruppe, til dannelse af den tilsvarende syre med den almene formel (I), hvori R betegner hydrogen, eller om ønsket omdanner en forbindelse (I) på fri syreform til et salt deraf med en farmaceutisk acceptabel base.

3 147070

Deetherificerings-reaktionen kan udføres under mildt sure hydrolysebetingelser, f.eks. med mono-eller polycarboxylsyrer, f.eks. myre-, eddike-, oxal-, citron- og vinsyre, og i et opløsningsmiddel, f.eks.

, vand, acetone, tetrahydrofuran, dimethoxyethan og lavere alifatiske alkoholer.

Fortrinsvis anvendes en 0,1N til 0,25N polycarboxylsyre (f.eks. oxalsyre eller citronsyre) i nærværelse af et hensigtsmæssigt lavt kogende sam-opløsningsmiddel, der er blandbart med vand, og som let kan fjernes i vakuum ved reaktionens afslutning.

De beskyttende grupper (d.v.s. ethergrupper) bør kunne omdannes til hydroxygrupper under milde reaktionsbetingelser, f.eks. sur hydrolyse. Eksempler er acetaliske ethere, enolethere og silylethere.

De foretrukne grupper er: _ OAlk Τ' o o -o· 3\i - 0 0Alk % CH3 CH CH3 3 Λ hvori W betyder-0- eller -CHg, og Alk betyder en lavere alkylgruppe.

En forbindelse med formel (I), hvori R betegner en (C1-C12)al-kylgruppe, kan hydrolyseres, i et surt eller basisk medium, til dannelse af en forbindelse med formel (I), hvori R betegner hydrogen.

Endvidere kan en forbindelse med formel (I), hvori R betegner hydrogen, omsættes med en base til dannelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R betegner en kation, eller en forbindelse med den almene formel (I), hvor R betegner hydrogen, kan esteri-ficeres til dannelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R betegner en (C1-C12)alkylgruppe.

Forbindelsen med formel (II) kan fremstilles ved en flertrinsproces ud fra en lakton med den almene formel (III): 0

A

1)5 (ΙΠ) ^ Ϊ* CH2-CH2-CH2-CH3 0 K6 147070 4 hvori 5 6 R og R har de ovenfor anførte betydninger, mens X betegner chlor, brom eller iod, og hvori hydrogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 13-stillingen (prostaglandin-nummerering) og halogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 14-stillingen (prostaglandin-nummerering) fortrinsvis er i trans-stilling (geometriske tran sisomere).

Flertrinsprocessen til opnåelse af forbindelsen med formel (II) involverer følgende trin: (a) reduktion af 15-oxogruppen (prostaglandin-nummerering) i Ί halogen-laktonen med formel (III) til dannelse af en blan- «W ding af 15S- og 15R-oler med formlerne (IVa) og (IVb): -i / !?5 V-L j-CK2-CH2 -CH^

CH /5 A6 h 0W K

0 (IVa) (ISS-ol) 9 > • V_l ^.CX>vc/9-CH2-CH2-CH2-CH3

H 0H-K

(IVb) (15R-ol) 5 6 hvori X, R og R har de ovenfor anførte betydninger.

Reduktionen af 15-oxogruppen kan hensigtsmæssigt udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom methanol, diethylether, dimethoxyethan, dioxan, tetrahyd rof uran, benzen og blandinger deraf, ved anvendelse af f.eks. metalborhydrider, især natriumborhydrid, lithiumborhydrid, zinkborhydrid, triisobutyl-lithiumborhydrid og triisobutyl-kaliumborhydrid.

(b) Adskillelse af 15S-olen fra 15R-olen. Denne adskillelse kan udføres ved søjlekromatografi, f.eks. silikagelkromatografi, eller ved tyndtlagskromatografi, idet man i begge tilfælde som elueringsmiddel anvender blandinger af methylenchlorid/ ethylether eller af cyclohexan/ethylether, samt ved fraktioneret krystallisation fra eksempelvis ethylether eller isopropyl-ether til opnåelse af rene optisk aktive antipoder.

5 147070 (c) Omdannelse af en optisk aktiv forbindelse med formel (V): % ^ 5 1—j> ir CKC'-?:CH2-CH2‘CH2-CH3 (V> ^CH λ , l r3 R4K6 hvori 5 6 X, R og R har de ovenfor anførte betydninger, og den 3 4 ene af R og R betegner hydrogen, mens den anden betegner hydroxy, til en optisk aktiv forbindelse med den almene formel (VI): 0 % ^ ΓΛ *5 (vi) V“ScH^CX "'C"' I 'CH2-CH2-CH2-CH3 R6 R4' hvori 5 6 X, R og R har de ovenfor anførte betydninger, og den 3' 4' ene af R og R betegner hydrogen, mens den anden betegner en etherificeret hydroxygruppe.

Etherificeringen af forbindelsen med formel (V) udføres fortrinsvis med en vinylisk ether med formlen (VII) hvori W betegner -O- eller -CHi nærværelse af katalytiske mængder af f.eks. p-toiuensulfonyl eller benzensulfonsyre, 6 147070 eller med en silylether, f.eks. ved omsætning af trisubstitue-ret chlorsilan i nærværelse af en base (f.eks. imidazol eller en trialkylamin) som acceptor for den dannede hydrogenhalo-genidsyre, eller med en enolether, f.eks. ved omsætning i nærværelse af en sur katalysator, med en cyclopentanon-eller cyclohexanondiacetal ved tilbagesvalingstemperatur i et inert opløsningsmiddel og afdesti I lering af den dannede alkohol til opnåelse af blandede acetaler eller enolethere, i afhængighed af den anvendte mængde katalysator eller opvarmningstiden.

Andre vinyliske ethere, som kan anvendes, er 3-methoxy- 5,6-diihydro-2H-pyran og 4-methoxy-5,6-diihydro-2H-pyran.

(d) Reduktion af forbindelsen med formel (VI) til dannelse af en optisk aktiv laktol med formlen (VIII)

/0H

<r\ R 5 ( I (VIII) CH2-eH2-CH2-CH3 CH x"' i 1 6 V R R R4’

hvori K

3' 4' 5 G

X, R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, og bølgelinien (?) viser, at gruppen kan være enten i «- eller β-stiliing. Reduktionen kan udføres ved behandling med diisobutylaluminiumhydrid eller natrium-bis-(2-methoxy- ethoxy)-aluminiumhydrid i et inert opløsningsmiddel såsom 1 toluen, n-heptan, n-hexan, benzen eller blandinger deraf, ved en temperatur under -30°C.

(e) Omsætning af laktolen med formel (VIII) med et Wittig-reagens indeholdende en gruppe med formlen -(CHg^-COOR1, hvori R1 betegner et hydrogenatom eller en (C1-C12)alkylgruppe, til dannelse af en optisk aktiv forbindelse med formlen (IX) i (ix) C-CH2-CH2-CH2-CH3 3ΆΑ ·’ R r4’R6 ί hvori 7 147070 31 41 5 ft R1, R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger.

I iaktolen med formel (VIII) kan hydrogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 13-stillingen (prostaglandin-numme-rering) og hydrogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 14-stNlingen (prostaglandin-nummerering) enten være i trans-stilling (geometriske transisomere) eller i cis-stilling (geometrisk cis-isomere). Fortrinsvis er de i transstilling, eftersom man ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af Iaktolen med formel (VIII) opnår de geometriske transisomere i langt højere udbytter (92-95%), mens de geometriske cis-isomere opnås i langt ringere udbytte (5-8%). Wittig-reaktionen udføres ved anvendelse af de betingelser, som almindeligvis følges ved denne reaktionstype, d.v.s. i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. diethylether, hexan, dimethylsulfoxid, tetrahydrof uran, dimethylformamid eller hexamethylphosphoramid, i nærværelse af en base, fortrinsvis natriumhydrid eller kalium-tert-butoxid, ved 0°C til tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen, fortrinsvis ved stuetemperatur eller derunder.

Når i Iaktolen med formel (VIli) X betegner brom eller iod, kan Wittig-reaktionen udføres ved anvendelse af ca. to mol Wittig-reagens pr. mol laktol, og det er tilstrækkeligt, at reaktionen varer i 10 - 20 minutter.

Når i Iaktolen med formel (VIII) X betegner chlor, er det nødvendigt ved anvendelse af f.eks. 1,5 til 2,5 mol Wittig-reagens pr.mol laktol at forlænge reaktionstiden indtil 10 timer, eller såfremt det ønskes at anvende kortere reaktionstider, at anvende et større overskud af Wittig-reagens (mindst 5 mol Wittig-reagens pr. mol laktol for reaktionstider på ca.

30 minutter).

Fortrinsvis er X brom eller iod i Iaktolen med formel (VIII), da i dette tilfælde dannelsen af den tredobbeite binding og alkyleringen med Wittig-reagenset finder sted samtidig, i kun ét trin, ved anvendelse af små mængder Wittig-reagens og korte reaktionstider. Udtrykket "Wittig-reagens" omfatter forbindelser med den almene formel: 147070 δ (+) (-) (Ra)3 - ρ - (CH2)4 - COOR' Hal (X) hvori R betyder aryl eller al kyl, Hal betyder brom eller chlor, og R1 betyder hydrogen eller (C1-C12)alkyl. Når R betyder al kyl, er den fortrinsvis ethyl.

Fremstillingen af Wittig-reagenserne er omtalt i detaljer i Tripett i Quart.Rev., 1963, XVII, nr. 4, 406.

(f) Eventuel esterificering af forbindelsen med formel (IX), hvori R betegner (C1-C12)alkyl, til dannelse af 9a- eller β - acy I oxy d eri vatet.

Esterificeringen kan udføres ved hjælp af konventionelle metoder,f.eks. ved omsætning med ét syrehalogenid eller -anhydrid, i nærværelse af en base. I dette tilfælde fis et 9a-acyloxy nat-derivat.

Omvendt, når esterificeringen udføres med en carboxylsyre i nærværelse af en forbindelse med formel MVYg, hvori Mv er et metalloid fra en gruppe V, og Y er en alkyl-, dialkyl-amino-eller arylgruppe, og et hydrogen-acceptormiddel, fås et 9p-acyloxy nat-derivat.

I det sidstnævnte tilfælde indebærer esterificeringsreaktio-nen med andre ord en fuldstændig omvending af konfigurationen af hydroxy-gruppen i 9-stillingen. Reaktionen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur i et inert vandfrit opløsningsmiddel, fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af aromatiske carbonhydrider, såsom benzen og toluen, lineære eller cykliske ethere, f.eks. diethylether, dimetho-xyethan, tetrahyd rof uran og dioxan, og halogenerede carbonhydrider, såsom dichlormethan og dichlorethan. Alle de anvendte reagenser, d.v.s. forbindelserne med formel MVYg/ den esterificerende carboxylsyre og hydrogen-acceptormidlet, anvendes i mængder på mindst 1,5 mol for hvert mol alkohol, og der anvendes fortrinsvis 2 til 4 mol af reagenserne for hvert mol alkohol.

i 9 147070 I forbindelsen med formel MVY3 betegner Mv fortrinsvis P, As, Sb, især P. I samme forbindelse betegner Y, når den er al kyl, fortrinsvis methyl, mens Y, når den er aryl, fortrinsvis betegner phenyl; når Y betegner dialkylamino, er den fortrinsvis dimethylamino. Forbindelsen med formlen MvYg er fortrinsvis triphenylphosphin, triphenylarsin, tri-phenylstibin eller hexamethyltriaminophosphin med formlen [(ch3)2n]3p.

H yd rogen-acceptoren, som anvendes, er fortrinsvis en ester eller et amid af en azodicarboxylsyre, fortrinsvis ethylazodicarboxylat, men også andre hydrogen-acceptorer kan anvendes, f.eks. 2,3,5,6-tetrachlorbenzoquinon, 2,3-dicyano-5,6-dichlor-benzoquinon eller azobisformamid.

(g) Eventuel hydrolyse af 9a- eller 9 β-acyloxygrupperne til dannelse af frie 9a- eller θβ-Ι^π^ςΓυρρβΓ og eventuelt ligeledes hydrolyse af carbalkoxygruppen i enden af a-kæden til dannelse af forbindelser, hvori R1 er hydrogen.

Hydrolysen udføres ved hjælp af de konventionelle metoder, f.eks. ved anvendelse af uorganiske baser.

(h) Eventuel omdannelse af forbindelserne, som opnås i henhold til det foregående trin (g), hvori R1 er hydrogen, til forbindelser, hvori R1 er en kation af en farmaceutisk acceptabel base. Også denne omdannelse udføres ved hjælp af konventionelle metoder, f.eks. ved saltdannelse med en base ved stuetemperatur i vand eller i et med vand blandbart opløsningsmiddel og påfølgende fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning.

(i) Ved hjælp af trinene (e), (f), (g) og (h) opnås en optisk 11 aktiv forbindelse med formel (II), hvori den ene af R og 2' R betyder hydrogen, og den anden betyder hydroxy eller acyloxy, R betegner hydrogen, en (C1-C12)alkylgruppe 3' eller kationen af en farmaceutisk acceptabel base, R , 4' 5 6 R , R og R har de ovenfor anførte betydninger; den således opnåede forbindelse med formel (II), hvori den 1' 2' ene af R og R betyder hydrogen og den anden hydroxy 3' 4' 5 6 og R, R , R , R og R har de ovenfor anførte betydnin- 10 147070 ger, kan dernæst oxideres i 9-stillingen til dannelse af en V 2'

optisk aktiv forbindelse med formel (II), hvori R og R

3' 4' 5 tilsammen danner en oxogruppe, og R, R , R , R og

C

R har de ovenfor anførte betydninger. Oxidationen kan eksempelvis udføres med Jones-reagens eller Moffatt-reagens.

Halogenlaktonen med formel (III) kan på sin side fremstilles i kun ét trin ved omsætning af et optisk aktivt eller racemisk aldehyd, der har formlen (XI): o Λ / (xi)

vCHO

med et optisk aktivt phosphonat, der har formel (XII): ro ® ^ b | Ξ ^.P - C - CO - c - CH2-CH2-CH2-CH3 (XII)

Rb° (-) *6 hvori 5 6

Rk betyder en alkykgruppe, mens X, R og R har de ovenfor anførte betydninger.

Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et tørt opløsningsmiddel, der fortrinsvis er benzen, dimethoxyethan, tetrahyd rof uran, dimethyl-formamid eller blandinger deraf, i en inert gasatmosfære og under anvendelse af en suspension af 1,5 - 2,5 molækvivalenter af forbindelsen med formel (XII) for hvert mol aldehyd.

Aldehyderne med formlen (XI) kan fremstilles ud fra en forbindelse med formel (XIII):

O

<r\

/ O

d

ί ^CH„OT OH

(XIII) hvori 11 147070 T betyder lavereal kyl, benzyl, tetrahydropyranyl, dioxanyl eller dimethyl-tert-butyl-silyl, ved omsætning med en blanding af iodsucci-nimid og triphenylphosphin eller en blanding af triphenylphosphit og methyliodid til opnåelse af forbindelser med formlen (XIV) 0 •Λ

α T

1 2 (XIV) hvori T har den ovenfor anførte betydning, som dernæst reduceres, ved anvendelse af eksempelvis natriumcyanoborhydrid eller natriumborhy-drid i dimethylsulfoxid, til dannelse af forbindelser med formlen (XV): 0 6 α

CH'2OT

hvori (XV) T har den ovenfor anførte betydning, som dernæst omdannes til de tilsvarende forbindelser med den frie hydroxygruppe, der endelig oxideres til dannelse af aldehyderne med formel (XI).

Omdannelse af forbindelser med formel (XV) til forbindelser, der har den frie hydroxygruppe, kan ske ved behandling med f.eks.

BBr3 i et opløsningsmiddel såsom methylenchlorid eller ethylacetat, når T betyder laverealkyl eller benzyl, mens omdannelsen, når T har de øvrige ovenfor anførte betydninger, kan udføres ved f.eks. mild sur hydrolyse.

Oxidationen til dannelse af aldehyderne med formel (XI) kan f.eks. udføres med Moffatt-reagens eller med Collins-reagens.

Forbindelsen med formel (XIII) (optisk aktivt eller racemisk derivat) kan fremstilles i alt væsentligt som beskrevet af E.J. Corey,

New York Acad. Sciences 180/ 24, (1971).

12 147070

Alternativt kan forbindelserne med formel (XIII) fremstilles ud fra iod-hydroxy-laktoner med formlen (XVI): 0

^ % CH OT

OH i hvori <XVI) T har den ovenfor anførte betydning, ved omsætning med en forbindelse med formlen MVYg, hvori Mv og Y har de foran anførte betydninger, og en carboxylsyre I et inert vandfrit opløsningsmiddel såsom benzen, toluen, dioxan, dichlormethan, i nærværelse af et hydrogen-acceptor-middel, f.eks. en ester eller et amid af en azodicarboxylsyre, til opnåelse af forbindelser med formlen (XVII) <*> ^ch2ot hvori (ΧνχΙ> T har den ovenfor anførte betydning, som efter hydrolyse med en base såsom NaOH, i vandig methanol, hydrogeneres med f. eks. PtOg til dannelse efter syrning med f.eks. saltsyre af forbindelserne med formlen (XIII).

Den racemiske eller optisk aktive iod-hydroxy-lakton med formlen (XVI) kan fremstilles ved behandling af en forbindelse med formel (XVIII): ch2cooh

V H

yt M (XVIII) L^Sh2ot

OH H

hvori T har den ovenfor anførte betydning, i form af et salt, f.eks. med et alkalimetal, med en vandig opløsning af kalium-triiodid ved stuetemperatur.

13 147070

Den aktive optiske forbindelse med formel (XVIII), d.v.s. den dextrorotatoriske antipode kan fremstilles ved opspaltning med optisk aktive baser, f.eks. dehydroabiethylamin af forbindelsen med formlen (XIX):

CH2COOH I Wh20T

—j (xix)

OH

hvori T har den ovenfor anførte betydning, af blandingen af begge optiske antipoder (levorotatoriske og dextrorotatoriske), hvis fremstilling er beskrevet af Corey et al, J. Am.Chem.Soc. 1969, 91, 5675; ibid.

1971, 93, 1489; ibid. 1971, 93 , 4326.

Alternativt kan aldehyderne med formel (XI) fremstilles ved omsætning af forbindelser, der har formel (XIII), med et sulfon- syrehalogenid til dannelse af forbindelser med formlen (XX): 0

oA

(XX)

^CH„OT

. . SOoR 1 hvori λ c T har den ovenfor anførte betydning, og SO^I^ betyder resten af sulfonsyren, idet Rc f.eks. betyder methyl, phenyl og p-tolyl, som ved behandling med Mgl,, i diethylether danner forbindelser med formlen (XIV), der som beskrevet ovenfor reduceres og dernæst omdannes til de tilsvarende forbindelser med den frie hydroxygruppe og endelig oxideres til dannelse af aldehyderne med formlen (XI).

Alternativt kan forbindelserne med formel (XVII) opnås ved omsætning af forbindelserne, der har formel (XX) i et organisk opløsningsmiddel såsom acetone med et dibasisk oxalat af et kvaternært ammoniumsalt.

Phosphonat-carbanionen med formel (XII) kan pi sin side fremstilles ved, at man omsætter et optisk aktivt phosphonat, der har formel (XXI): 14 147070

Rb\° * ι5 ^ P - c - CO - c -CH -ch7-ch_-ch0 (XXI)

RbO H R6 2 2 3 hvori 5 6

Rb, X, R og R har de ovenfor anførte betydninger, med et ækvivalent af en base, fortrinsvis natriumhydrid, iithiumhydrid, calciumhy-drid, et alkyllithiumderivat eller an ionen CH3~SO^-CH2 ^ \

Phosphonatet med formel (XXI) kan opnås ved halogenering af et phosphonat, der har formlen (XXII)

Rb°\ 2 11 0 R5 \f· ' II = ^P-C-C-C - CH2-CH -CH -CH (xxu) R, O I le 0 b H R6 hvori 5 6

Rb/ R og R har de ovenfor anførte betydninger.

Halogeneringen kan udføres på konventionel måde, idet man i det væsentlige gir frem som ved halogeneringen af β-ketostere.

Phosphonatet med formel (XXII) kan fremstilles ved hjælp af kendte metoder, f.eks. i henhold til E.J. Corey et al, J.Am. Chem.

Soc. 90, 3247 (1968) og E.J. Corey og G.K. Kwiatkowsky, J. Am.

Chem. Soc., 88, 5654 (1966).

Fortrinsvis fremstilles phosphonatet, der har formel (XXII) ved omsætning af en forbindelse, der har formlen (XXIII):

Rb° 0 XP - CH-Li (XXIII)

X L

Rb° hvori

Rb har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse, der har formlen (XXIV): R5 * *doco - c - ch2-ot2-ch2-ch3 (XXIV) ^ 6

R

hvori 15 147070 5 β R . betyder al kyl, og R og R har de ovenfor anførte betydninger.

" o 5 6 , Når carbonatomet, som bærer R - og R -substituenterne i for bindelsen med formel (XXIV), er et asymmetrisk carbonatom, anvendes til omsætningen med forbindelsen, der har formel (XXIII), enten den ene eller den anden optiske antipode, men ikke den racemiske forbindelse.

Alternativt kan halogen-phosphonat-carbanionen med formel (XII) fremstilles ved, at man omsætter phosphonat-carbanionen, der har den almene formel (XXV): R. O ° Η O K5 b \ f I II ^ ,xxv\ 'P - C - C - C - CH0-CH0-CH„-CH. (XXV) / (-) ic 2 V s6 hvori 5 6

Rb, R og R har de ovenfor anførte betydninger, med et halogene-ringsmiddel i form af Br2, pyrrolidon-hydrotribromid (PHTB), dioxan-dibromid, N-chloracetamid, N-chlorsuccinimid, N-bromsuccinimid, N-bromacetamid, N-bromcaprolaktam eller N-iodsuccinimid.

Ved anvendelse af imiderne som halogeneringsmidler opnås carban-ionen af halogenphosphonatet, der har formel (XII) direkte ved anvendelse af kun ét ækvivalent base; ellers vil det være nødvendigt at anvende yderligere et ækvivalent base til opnåelse af carbanionen af halogenphosphonatet.

Phosphonat-carbanionen, der har formel (XXV), kan på sin side opnås ved behandling af phosphonatet, der har formel (XXII) med et ækvivalent af en base, f.eks. natrium-, lithium- eller calciumhydrid.

Blandt de her beskrevne mellemprodukter antages følgende forbindelser at være hidtil ukendte: 1) forbindelsen med den almene formel (XXVI): O * (χχνί) %—' Rb / y * 3" 4" R6 R R J< hvori 16 147070

.OH

/ 3" 4" Z betegner^ C=0 eller ^C«^H/ den ene af R og R betyder hydrogen og den anden en eventuelt etherificeret hydroxygruppe, eller hvori R^ og R^ , når Z betegner C = O, tilsammen kan være en oxogruppe, og hvori X, R og R har de ovenfor anførte betydninger; . 1 2 3' 4' 5 2) en forbindelse med formel (II), hvori R, R , R , R ,R , R og R® har de ovenfor anførte betydninger.

Voh

Forbindelsen (XXVI), hvori Z betegner , og den ene af og R^ betyder hydrogen og den anden hydroxy, kan fremstilles ved deetherificering under de ovenfor beskrevne reaktionsbetingelser, af en forbindelse med formel (VIII).

Forbindelserne med formel (I) skal anvendes som lægemidler og kan anvendes til de samme terapeutiske indikationer som naturlige prostaglandiner, i forhold til hvilke de imidlertid frembyder den fordel, at de ikke er substrater for enzymet 15-prostaglandin-dehydro-genase, der som bekendt hurtigt inaktiverer naturlige prostaglandiner, og de udmærker sig endvidere ved en mere selektiv terapeutisk lægemiddelvirkning.

Forbindelserne med formel (I) hæmmer endvidere i konkurrence brugen af naturlige prostaglandiner som substrat for samme enzym.

Især er de her omhandlede forbindelser i stand til at hæmme human gastrisk sekretion samt til at hindre dannelse af ulcerogene læsioner i den gastroduodenale kanal ved tilstrækkeligt lave doser med et meget gunstigt terapeutisk indeks (6 til 20 gange ) med hensyn til forholdet mellem den terapeutiske dosis og den laveste dosis, som bevirker bivirkningen (d.v.s. emesis og diarré).

De her omhandlede forbindelser som f.eks. 11-deoxy-16S-methyl- 13,14-dehydro-PGE2 (d.v.s. 5c-9-oxo-15S-hydroxy-16S-methyl-prost-5--en-13-yn-carboxylsyre) og dens 15-epi-derivat (d.v.s. 5c-9-oxo-15R--hydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-yn-carboxylsyre) er til forskel fra PGE2 som standard, helt ude af stand til at stimulere glatmuskulatur såsom marsvine-ileum, Gerbillus-colon samt rotte-uterus, mens de ved administrering, f.eks. subkutant, er i stand til at hindre stress--inducerede ulcerogene læsioner og til at formindske gastrisk sekretion (pylorisk ligatur-test ifølge Shay) (H. Shay et al., Gastroenter., 26, 906 (1954) som vist ved følgende tabel I: 17

TABEL I

147070

Forbindelse In vitro test: Stress-in- Anti-se-

Gerbillus-colon, ducerende kretorisk marsvine-ileum, ulcera aktivitet PGE2 1 11 11-deoxy-16S- methyl-13,14-de- hydro-PGE2 < 0,01 7,25 4,2 11-deoxy-16S- methyl-13,14- dehydro-15-epi- PGE2 «0,01 0,5 0,46

De nærmest beslægtede kendte prostaglandiner indeholder enten en 13,14-transdobbeltbinding (jfr. beskrivelserne til de danske patentansøgninger nr. 2089/71 og nr. 4154/74), eller en 11-hydroxygruppe (jfr. beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 1935/73), mens de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser indeholder en 13,14-tredobbeltbinding og mangler 11-hydroxysubstituenten. I forhold til disse kendte forbindelser udmærker de her omhandlede forbindelser sig ved at være mere virksomme såvel ved inhibering af stress-induceret ulcer som ved reduktion af gastrisk sekretion uden at besidde uønskede bivirkninger med hensyn til stimulering af giat muskulatur. Til belysning af dette gennemførtes de følgende sammenligninger.

Forbindelsen 11-deoxy-16S-methyl-13,14-dehydro PGE2 fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, forbindelsen 13, 14-dehydro PGE2 ifølge beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 1935/73, forbindelsen 11-deoxy-16-fluor-PGF2a ifølge beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 4154/74 og forbindelsen 11-deoxy-PGE2 ifølge be 18 147070 skrivelsen til dansk patentansøgning nr. 2089/71 sammenlignedes både med hensyn til inhibering af stress-induceret gastrisk ulcer i rotter, subkutant i henhold til metoden ifølge Takagi-Okabe (K. Ta-gaki et al., Jap. J. Pharmacol., 18, 9 (1968)) og med hensyn til antisekretorisk aktivitet i rotter, subkutant i henhold til metoden ifølge H. Shay et al, Gastereoenter., 26, 906 (1954).

De samme forbindelser sammenlignedes også med hensyn til glat-muskelstimuierende aktivitet pi marsvine-ileum og rotte-uterus i henhold til følgende teknik.

Rotte-uterus og marsvine-ileum suspenderedes i et 10 ml bad, henholdsvis i de Jaions ved 29°C indeholdende kun 1/3 af den sæd-vanlige Ca -koncentration og i Tyrode ved 35°C, oxygeneret med 95% Og, 5% COg. Begge uterus-horn fjernedes fra jomfrurotter, der vejede 250-300 g, 24 timer efter forbehandling med diethylstilbestrol 1 mg/kg s.c. i sesamolie. Kontraktioner registreredes med en isotonisk frontalskriver-vægtstang, der var belastet med 0,5 g. Log. dosisreaktionskurver af de testede forbindelser sammenlignedes.

Resultaterne af sammenligningerne er angivet i den følgende tabel II udtrykt som styrkeforhold, idet PGEg er tildelt værdien 1.

TABEL II

19 147070

Forbindelse Stress-indu- Anti-sekreto- Marsvine- Rotte- ceret ulcer risk aktivitet ileum uterus (subkutant) (subkutant) "?n vitro" "in vitro" pge2 1111 11-deoxy-16S- methyl-13,14-de- hydro-PGEg 7,25 3,2 «0,01 «0,01 13.14- dehydro- PGE2 5,1 1,5 0,54 0,49 11-deoxy-16- fluor-PGF2a 0,17 0,1 0,8 0,35 11-deoxy PGE2 0,4 0,25 «0,01 0.01 + Værdien er et resultat af forskellige bestemmelser foretaget til forskellige tidspunkter.

På analog måde sammenlignedes også 11-deoxy-l6-fluor-16-methyl- 13.14- dehydro-PGF2a fremstillet ifølge opfindelsen med 11-deoxy-16-fluor-PGF2a ifølge dansk patentansøgning nr. 4154/74, og resultaterne fremgår af den følgende tabel III, hvor den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse arbitrært er tildelt værdien 1.

TABEL IH

20 147070

Forbindelse Stress-indu- Anti-sekreto- Marsvine- ceret ulcer risk aktivitet ileum (subkutant) (subkutant) "in vitro" 11-deoxy-16- fIuor-16-methyI- 13,14-dehydro- PGF_ 1 1 1 2a 11-deoxy-16- fluor-PGF_ 0,56 0,5 1,6 2a

Endvidere sammenlignedes 11-deoxy-13,14-dehydro- PGEg og 11-deoxy-16S-methyl-13,14-dehydro PGEg, fremstillet ifølge opfindelsen, med 13,14-dehydro PGE2 ifølge dansk patentansøgning nr.

1935/73 og 11-deoxy-PGE2 ifølge dansk patentansøgning nr. 2089/71, og resultaterne fremgår af tabel IV.

TABEL IV

147070 21

Forbindelser Stress-indu- Diarrhoea Terapeutisk ceret ulcer (subkutant) index (subkutant)

ED5Q(Y/kg) ED25(Y/kg) ED25 / ED5Q

11-deoxy- 13.14- de- hydro-PGEp 145 2320 16 opf. * 11-deoxy-16S- methyl-13,14-dehy- dro PGE? 20,7 455 ~ 22 opf.

13.14- dehydro- PGE- 43 562 13 c 1935/73 11-deoxy- PGE„ 220 2100 ~ 10 ά 2089/71 ED5q-værdierne i tabel IV angiver de doser, som bevirker en 50% reduktion af stress-effekten. ED25-værdier-ne viser de doser, som øger tarmens vægt med 25%.

De omhandlede forbindelser har også indikation som østrus-frem-kaldende og ovulationsregulerende lægemidler samt som midler til behandling af hypertension samt kredsløbs- og respirationssygdomme.

Forbindelserne med formel (I) kan administreres oralt, parenteralt eller ad intravenøs eller intra-uterin (extra-amniotisk eller intra-amnio-tisk) vej ved hjælp af rektale suppositorier eller ved inhalation. F.eks. kan de administreres ved intravenøs infusion af en steril isotonisk saltopløsning i en mængde pi 0,01 til 10, fortrinsvis 0,05 tii 1, pg/kg legemsvægt pr. minut.

Farmaceutiske præparater kan fremstilles ved hjælp af konventionelle metoder og kan f.eks. være i form af tabletter, kapsler, piller, suppositorier eller bougies, eller pi flydende form f.eks. opløsninger, suspensioner eller emulsioner.

22 147070

Eksempler pi stoffer, der kan tjene som bærere eller fortyndingsmidler er vand, gelatine, laktose, stivelser, magnesiumstearat, talkum, vegetabilsk olie, benzylalkohol og cholesterol.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler, hvor forkortelserne THP, DIOX og DMSO refererer til hhv. tetrahydropyranyl, dioxanyl og dimethylsulfoxid.

23 147070

Eksempel 1 a) 13,2 g 2a,4a-dihydroxy-5p-(hydroxymethyl-DIOX-ether)-cyclopen-tan-1a-eddikesyre-y-lakton omsættes i 26 ml pyridin med 1,15 molækvivalenter p-toluen-sulfonylchlorid til dannelse af 2a,4a-dihydroxy-5p-(hydroxymethyl-DIOX-ether)-cyclopentan-1a-eddikesyre-Y-lakton-4-p--toluensulfonat. En opløsning af dette produkt i vandfri ethylether afkøles til 0-2°C, og der tilsættes 10 mol-ækvivalenter Mg 1^ i vandfri ethylether. Blandingen omrøres i en time og hydrolyseres dernæst med vand og is til opnåelse af en blanding af 5a-hydroxymethylalkoholen og oxanyletheren, som dernæst opløses i 30 ml acetone. 8 ml IN HgSO^ tilsættes. Opløsningsmidlet afdampes, og det vandige lag ekstraheres med ethylacetat til opnåelse af 12,8 g 2a-hydroxy-5p-hydroxymethyl--4p-iod-cyclopentan-1a-eddikesyre~Y-lakton. Denne forbindelse opløses i vandfri benzen, og der tilsættes 1,6 molækvivalenter tributyl-tinhydrid og 0,2 g azobisisobutyronitril, hvorefter reaktionen får lov til at fortsætte ved 55°C i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed og kromatograferes på silikagel til opnåelse af 6,8 g 2a-hydroxy- o -5p-hydroxymethyI-cyclopentan-1a-eddikesyre-y-lakton, [a]^=-24 (chci3).

b) 4,7 g 5p-hydroxymethyl-2a-hydroxy-cyclopentan-1ci-eddikesyre-y--lakton i 112 ml benzen og 37 ml vandfri DMSO forenes med 18,75 g dicyclohexylcarbodiimid og 28,9 ml af en opløsning af pyridintrifluor-acetat i DMSO. Efter omrøring i 3 timer tilsættes dribevis 8,2 g oxal-syredihydrat i 45 ml methanol, der fortyndes dernæst med 100 ml vand og 200 ml benzen. Bundfaldet af dicyclohexylurinstof frafiltre-res, den organiske fase fraskilles, og vandfasen vaskes gentagne gange med benzen. De forenede organiske faser vaskes til neutralitet og inddampes til tørhed til opnåelse af 4,62 g 5p-formyl-2a-hydroxy-cy-clopentan-la-eddikesyre-y-lakton,[a]p =-43°CHCI3. Dette aldehyd anvendes uden yderligere rensning.

c) Til en suspension af 0,96 g af en 80% dispersion NaH i mineralsk olie i 120 ml vandfri dimethoxyethan sættes dråbevis under omrøring og under en inert gasatmosfære en opløsning af 7,76 g (2-oxo-3R-me-thyl-heptyl)-dimethoxy-phosphonat i 120 ml dimethoxyethan. Omrøringen fortsættes, indtil der ikke udvikles mere hydrogen. Efter 1 times 24 147070 —forløb tilsættes 5,91 g N-brom-succinimid, og omrøringen fortsættes i yderligere 15 minutter. Pi éngang tilsættes en opløsning af 3,12 g 5p-formyl-2oi-hydroxy-cyclopentan-1a-eddikesyre-y-lakton, og der omrøres 1 time. Der neutraliseres ved tilsætning af en mættet opløsning af NaH2P04, fortyndes med benzen, den vandige fase fraskilles, og der gen-ekstraheres med mere benzen. De forenede organiske faser tørres og inddampes til tørhed. Remanensen kromatograferes pi silikagel med cyclohexan-methylenchlorid 80:20, til dannelse af 6,76 g 2oi-hydroxy-cyclopentan-1ot-eddikesyre-Y-lakton-5p-(2l-brom-S'-oxo^'R-methyl-oct-V-trans-l'-enyl), λ max. = 252 mp E = 7.800.

d) Til en 0,02M opløsning af zinkborhydrid i ether (70 ml) sættes en opløsning af 0,85 g 2oi-hydroxy-cyclopentan-1a-eddikesyre-Y-lakton-5p-(2,-brom-3,-oxo-4'R-methyl“Oct-1l-trans-1l-enyl) i 25 ml ethylether.

Dette omrøres i 30 minutter, og overskydende reagens ødelægges ved forsigtig tilsætning af 0,5N svovlsyre. Efterfasen skilles fra og vaskes til neutralitet, tørres og inddampes til tørhed. Remanensen kromatograferes på silikagel og elueres med cyclohexanmethylenchlorid til dannelse af 0,62 g 5p-(2,-brom-3'S-hydroxy-4lR-methyl-oct-1,-trans-1‘-enyl)-2-a-hydroxy-cyclopentan-1cf-eddikesyre-Y-lakton, M+ 346,344 m/e.

e) En opløsning af 0,69 2a-hydroxy-5p-(2l-brom-3lS-hydroxy-4,R-methyl-oct-V-trans-V-enyl)-cyclopentan-1a-eddikesyre-y-lakton i vandfri benzen behandles med 0,26 g 4-methoxy-5,6-dihydro-2H-pyran-og med en benzen-opløsning indeholdende 3,5 mg p-toluen-sulfonsyre.

Dette henstår natten over ved stuetemperatur, hvorefter den organiske fase vaskes med 5% natriumbicarbonat og vand til neutralitet og inddampes til tørhed, hvilket giver 0,91 g Ea-hydroxy-Sp-^’-brom-S'S-hydroxy-^'R-methyl-oct-l'-trans-l'-enyO-cyclopentan-lci-eddikesyre-y-lakton--3,-(4"-methoxy-4"-tetrahydropyranylether),IVI+ 460,458 m/e. 1

En opløsning af 0,9 g 2a-hydroxy-5p-(2'-brom-3,S-hydroxy-4,R--methyl-oct-l'-trans-l'-enyO-cycIopentan-la-eddikesyre-Y-lakton-S1-(4"-methoxy-4"-tetrahydropyranylether) i 40 ml vandfri toluen afkøles til -60C, og under en atmosfære af inert gas tilsættes 7,6 ml af en 0,5M opløsning af diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Dette får 25 147070 lov at henstå i 30 minutter ved -60°C, hvorefter der tilsættes 7 ml 2NI isopropanol i toluen/ og blandingens temperatur får lov til at komme op på stuetemperatur. Under konstant omrøring tilsættes 0,8 ml vand, 2 g vandfri natriumsulfat og 2 g filtrerjord. Der filtreres og inddampes til tørhed til opnåelse af 0,9 g ren 2a-hydroxy-56-(2'-brom-3,S--hydroxy-^R-methyl-oct-l'-trans-l'-enyO-cyclopentan-la-ethanal-Y--laktol-31-(4ll-methoxy-4" -tetrahydropyranyl-ether, M+462,460, M+-H20 444,442 m/e.

g) Under nitrogen, med al fugtighed udelukket, opvarmes en suspension af 0,45 g NaH (80% dispersion i mineralsk olie) i 13 ml DMSO ved 58-65°C, indtil der ikke udvikles yderligere hydrogen. Efter afkøling til 4-8° tilsættes 3,3 g triphenyl-(4-carboxybutyI)-phospho-niumbromid, og blandingen omrøres, indtil alt er opløst, under dannelse af en mørkerød opløsning af carbanionen af (CgHg^P-CH-(CH2)3-COO der bevares ved ydre afkøling ved en temperatur på ca 10-12°C.

Hertil sættes en opløsning af 0,58 g 2a-hydroxy-5p-(2'-brom-3,S--hydroxy-4'R-methyl-oct-1l-trans-1l-enyl)-cyclopentan-1a-ethanal-Y-lak-tol-3‘-(4n-methoxy-4"-THP-ether) i 4 ml vandfri DMSO, og blandingen omrøres i 4 timer, fortyndes dernæst med 20 ml vand og ekstraheres 16 gange med 3 ml-portioner ethylether til fjernelse af det dannede triphenyiphosphoxid. De forenede etherekstrakter genekstraheres 4 gange med 3 ml-portioner 0,5N NaOH og kasseres. De forenede vandige basiske ekstrakter gøres sure til pH-værdi 4,5 med 2N svovlsyre og ekstraheres med 1:1 ethylether:pentan. De forenede organiske ekstrakter vaskes neutrale og tørres over natriumsulfat til dannelse af 0,64 g 5c-9a, 15S-dihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-yn-carboxylsyre-15--(4l-methoxy-4'-THP-ether), M+ 464 m/e, M+-H20=446.

En opløsning af 0,32 g 5c-9a,15S-dihydroxy-16R-methyl-prost-5--en-13-ynsyre-15-(4,-methoxy-4'-THP-ether) i 20 ml acetone behandles ved 38°C i 4½ time med 15 ml 0,15N oxalsyre. Opløsningsmidlet afde-stilleres under vakuum, den vandige fase ekstraheres med methylen-chlorid, og de organiske faser forenes og vaskes til neutralitet og koncentreres dernæst til et lille volumen til kromatografering på 1,8 g silikagel, elueres med methylenchlorid-ethylacetat, og der fås 0,22 g 5c-9of,15S-dihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-ynsyre, M+350 m/e.

26 147070 På analog mide omdannedes 5c-9a,15S-dihydroxy-prost-5-en-13-ynsyre-15-THP-ether [M+ 420 m/e] og 5c-9a,15S-dihydroxy-16S-methyl-prost- 5-en-13-ynsyre-15-DIOX-ether, [M+ 436 m/e] til henholdsvis 5c-9a,15S-dihydroxy-prost-5-en-13-ynsyre, M+336 m/e og 5c-9a,15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre, M+ 350 m/e.

Eksempel 2 a) Til en opløsning af 5c-9p,15S-dihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-yn-carboxylsyre-methylester-15S-tetrahydropyranylether-9-p-phenylben-zoat (0,4 g) i 20 ml acetone sættes 15 ml 0,15N oxalsyre, og blandingen tilbagesvales i 45 minutter. Opløsningsmidlet afdampes under vakuum, og den vandige opløsning ekstraheres med ethylether, som vaskes med mættet ammoniumsulfat-opløsning, tørres og inddampes til tørhed. Remanensen renses ved si I i kagel-kromatografi (elueres med cyclohexan--ethylether) til opnåelse af 0,32 g 5c-98,15S-dihydroxy~16R-methyl--prost-5-en-13-yn-carboxylsyre-methylester-9-p-phenylbenzoat, M+544, M+-H20 526, M+-H20-p-phenylbenzoesyre=328 m/e.

b) En opløsning af 5c-98,15S-dihydroxy-16R-methyl-prost-5-en--13-ynsyre-methylester-9-p-phenylbenzoat (0,32 g) i vandfri metha-nol, behandles ved stuetemperatur med 1,2 ækvivalenter vandfri ka-liumcarbonat (98 mg). Efter to timers forløb er reaktionen komplet, og blandingen neutraliseres med 15% eddikesyre i methanol og inddampes til tørhed. Remanensen opsamles i ethylether, som dernæst vaskes til neutralitet, tørres og inddampes til tørhed. Remanensen renses ved silikagel-kromatografering, elueres med methylenchlorid-ethylether til dannelse af 0,195 g 5c-9p,15S-dihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13--ynsyre-methylester, M+364, M+-H20 346, M+-2H20 328 m/e. En opløsning af 0,1 g af denne forbindelse i 3 ml methanol tilsættes 0,5 ml 10% vandig KgCOg og tilbagesvales i 30 minutter. Opløsningsmidlet afdampes under vakuum, og remanensen fortyndes med vand, ekstraheres dernæst med ether, og etherekstrakterne kasseres. Den vandige opløsning gøres sur tif pH-værdi 4,8, ekstraheres med ether, og den organiske fase vaskes til neutralitet, tørres og inddampes til tørhed til opnåelse af 0,09 g 5c-98,15S-dihydroxy-16R-methyl-prost- 5-en-13-ynsyre, M 350, M+ -2H20= 314 m/e.

27 147070 På analog måde fremstilledes følgende forbindelser som methylestere: 5c-9p,15S-dihydroxy-prost-5-en-13-ynsyre, M 350 m/e, og 5c-9p,15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre, M+ 364 m/e.

Eksempel 3

En suspension af 0,31 g natriumhydrid (80% dispersion i mineralsk olie) omrøres i 35 ml dimethoxyethan, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 2,5 g (2-oxo-3S-methyl-heptyl)-dimethoxy-phos-phonat i 15 ml dimethoxyethan. Når der ikke længere udvikles hydrogen, tilsættes 1,9 g N-brom-succinimid, og omrøringen fortsættes i 30 minutter, hvorved natrium-derivatet af (1-brom-2-oxo-3S-methyl--heptyl)-dimethoxy-phosphonat-dannes. Dernæst tilsættes en opløsning af 1 g dl-5p-formyl-2ci-hydroxy-cyclopentan-1of-eddikesyre-y-lak-ton i 10 ml dimethoxyethan. Der omrøres i 1 time og fortyndes med 6 voluminer benzen, og der vaskes med en vandig 5% natriumchlorid--opløsning til neutralitet. Der tørres over Na2SO^ og inddampes til tørhed. Remanensen kromatograferes på silikagel og elueres med me-thylenchlorid-ethylether (97:3), hvilket giver 1,85 g dl-5p-(2'-brom--3'-oxo-4,S-methyl-oct-1,-trans-1,-enyl)-2a-hydroxy-cyclopentan-10(-eddikesyre-y-lakton, λ max 250 mp (E-9,800).

En opløsning af 2,5 g af dette produkt i vandfri ethylether sættes dråbevis til en 0,11M opløsning af zinkborhydrid i 100 ml ethylether. Efter omrøring i 30 minutter dekomponeres overskydende reagens med 4N h^SO^. Blandingen vaskes med vand til neutralitet og inddampes til tørhed, hvilket giver en blanding af 3-epimere alkoholer, som kan adskilles ved søjle kromatografi. Når denne remanens kromatograferes på en 350 g silikagelkolonne og elueres med methylen-chlorid, opnås følgende: nat -5p-(2,-brom-3lS-hydroxy-4,S-methyl-oct-1l-trans-1'-enyl)-cyclo-pentan-2a-hydroxy-1oi-eddikesyre-y-Jakton, [a]D =-13°; [α]365ο- -41° (chloroform), 0,9 g; og nat-5p-(2'brom-3'R-hydroxy-4,S-methyl-oct-1,-trans-1,-enyl)-cyclopentan-2a-hydroxy-1a-eddikesyre-v-lakton, [a]D = - 28,°[a]2gg0 = -105°; 0,38 g.

Til en opløsning af 0,89 g af den første alkohol 5p-(2'-brom-3,S--hydroxy-4,S-methyl-oct-1,-trans-1,-enyl)-cyclopentan-2o(-hydroxy-1a- 28 147070 -eddikesyre-y-Iakton ϊ 10 ml methylenchlorid sættes 0,26 g 2,3-dihy-dropyran og 6 mg p-toluen-sulfonsyre. Dette henstår i to timer ved stuetemperatur, der tilsættes 0,2 ml pyridin og inddampes til tørhed, hvilket giver 1,01 g 58-(2,-brom-3,S-hydroxy-4lS-methyl-oct-1l-trans--1,-enyl)-cyclopentan-2ot-hydroxy-3,-tetrahydropyranylether-1a-eddike-syre-y-Iakton, [aJD = 19,8°; [α]365ο = -58° (CHClg). Denne forbindelse tørres med benzen, opløses ΐ vandfri toluen og afkøles til -60°.

Over et tidsrum af 15 minutter tilsættes 10,4 ml af en 0,5 M opløsning af diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Efter omrøring i 40 minutter ved -60°C dekomponeres det overskydende reagens ved dribevis tilsætning af en 2M opløsning af isopropanol, idet reaktionen holdes ved -60°C. Der opvarmes til stuetemperatur og tilsættes 0,9 ml vand, 1,2 g filtrerjord og 3 g natriumsulfat. Der filtreres og inddampes til tørhed. Under nitrogen tilsættes til en opløsning af 1,01 g af laktolen opnået ovenfor i 1,1 ml dimethylsulfoxid en opløsning af ylidet fremstillet ved tilsætning under nitrogen af 1,14 g ka Hum-tert-butyl at til en opløsning af 2,21 g tripheny!-(4-carboxybuty!)-phosphoniumbro-mid i 8 ml dimethylsulfoxid. Der omrøres i 3 timer og fortyndes dernæst med 3 ml 1N KOH og 10 ml vand. Der ekstraheres med ethylether til fjernelse af triphenylphosphoxidet. Etherekstrakterne gen-ekstra-heres med 3 x 5 ml 0,5N KOH og kasseres deerefter. De forenede alkaliske faser syrner til pH 4,8 og ekstraheres med ethylether-pentan 50:50. De organiske ekstrakter vaskes to gange med 5 ml mættet ammoniumsulfat-opløsning, tørres og inddampes til tørhed, hvilket giver 1,1 g 5c-16S-methyl-9a, 15S-dihydroxy-prost-5-en-13-ynsyre-15-tetrahydropyranylether, m/e (M+ 434), (IV^-HgO 412), (M+ -84 350).

Denne forbindelse opløses i 30 ml acetone og afkøles til -15° til -20°C, hvorefter der tilsættes 1 ml Jones-reagens, og reaktionsblandingen henstår ved den lave temperatur i 2 timer. Den fortyndes derefter med 80 ml benzen, den organiske fase vaskes med mættet ammoniumsulfat-opløsning og inddampes til tørhed, hvilket giver 1,06 g 5c-16S-methyl-9-oxo-15S-hydroxy-prost-5-en-13-ynsyre-15 tetra-hydropyranylether. Dette opløses i 60 ml acetone og opvarmes til 36°C efter tilsætning af 50 ml 0,1N vandig oxalsyre. Efter 8 dage ved 36°C fjernes acetonen under vakuum. Den vandige fase ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes til neutralitet med mættet ammoniumsulfat-opløsning og inddampes til tørhed.

29 147070

Remanensen kramatograferes på silikagel, elueres med methylen-chlorid-cyclohexan 80:20 og 90:10 og endelig med methylenchlorid alene, hvilket giver 0,68 g hvilket giver 0,685 g 5cis-16S-methyI-9-oxo-15S-hydroxy-prost-5-en-13-ynsyre, en olie, [α]β =+4,2°; [α]365°= -38° (EtOH) (også kaldet 11-deoxy-16S-methyl-13-dehydro- -pge2).

Ved anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde og idet man går ud fra den anden alkohol, opnås 5c-16S-methyl-9oxo-15R-hydroxy-prost-5-en-ynsyre (også kaldet 11-deoxy-16S-methyl-13-dehydro-15-epi-PGE2), [or] D =+9,3°; [a]D = +9,3°, [aJ365o = _54o (etOH).

På analog måde opnås 5c-9-oxo-15S-hydroxy-l6R-methyl-prost-5-en-13-ynsyre, M 348 m/e.

Eksempel 4

En strøm af ammoniakgas bobles til mætning gennem en opløsning af 0,32 g 5c-9-oxo-15S-hydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre i vandfri ethylether. Bundfaldet af ammoniumsaltet frafiltreres og tørres under vakuum ved 4°C, opbevares dernæst ved -10°C,[a]D = + 2,8°(H20).

Eksempel 5

En opløsning af 8,64 g (2-oxo-3S-methyl-3R-fluor-heptyl)-dime-thoxy-phosphonat sættes dråbevis til en omrørt suspension af natrium-hydrid (80% dispersion i mineralsk olie, 1,02 g). Når der ikke udvikles mere hydrogen, behandles blandingen med N-brom-succinimid (6/14 g) og omrøres i 30 minutter til opnåelse af natriumsaltet af (1-brom-2-oxo-3S-methyl-3R-fluor-heptyl)-dimethoxy-phosphonat.

Dernæst sættes en opløsning af 58-formyl-2a-hydroxy-cyclopentan--1a-eddikesyre-y-lakton (4,6 g) i benzen (30 ml) til bromphosphonat--opløsningen. Reaktionsblandingen omrøres i en time ved stuetemperatur, vaskes med vandig 10% NaH2P04-opløsning, tørres over Na2SC>4 og inddampes til tørhed. Remanensen kromafotograferes pi silikagel (250 g) og elueres med benzen-methylenchlorid (60:40), hvilket giver 8,21 g 58-(2l-brom-3'-oxo-4lS-methyl-4,R-fluor-oct-1l-trans-1l-enyl)-2a-hydroxy-cyclopentan-1a-eddikesyre-Y-lakton (^mgx = 251 mø; E=9,250). Ved reduktion af denne forbindelse med natriumbor- 30 147070 hydrid (1,1 g) i methylenchloridrethanol (1:1) (120 ml) ved -10°, filtrering og inddampning af filtratet opnås en blanding af de epimere alkoholer (8,1 g), som kromatograferes på 0,9 kg silikagel til opnåelse af 3,6 g Sp-iZ'-brom-S'-S-hydroxyM'S-methyl-^R-fluor-oct-V-trans--1'-enyl)-2cf-hydroxy-cyclopentan-1ci-eddikesyre-y-lakton M+332, 330 m/e og 2,9 g af det epimere 3'R-hydroxy-derivat. En opløsning af 3'S-alkoholen i methylenchlorid behandles ved stuetemperatur med 2,3-dihydropyran (1,68 g) og p-toluensulfonsyre (25 g) og dernæst efter 3 timers forløb med pyridin (0,12 ml). Efter fjernelse af opløsningsmidlerne under vakuum opløses den rå remanens 5p-(2'-brom--3,S-hydroxy-4,S-methyl-4'R-ffuor-oct-1'-trans-1,-enyl)-2<x-hydroxy--cyclopentan-1of-eddikesyre-y-lakton-3‘-THP-ether M+ 416, 414 m/e i tør toluen. Under nitrogenatmosfære behandles denne omrørte opløsning, som er afkølet til -60°C, over et tidsrum af 20 minutter med en 0,5M diisobutylaiuminiumhydrid-opløsning (40 ml). Blandingen omrøres i 30 minutter ved -60°C og behandles dernæst med 20 ml af en 2M iso-propanol-opløsning i toluen.

Blandingen opvarmes til stuetemperatur, behandles med vand, natriumsulfat og CELITE og filtreres. Filtratet inddampes til tørhed i vakuum, hvilket giver 4,3 g rå 56-(2,-brom-3,S-hydroxy-4,S-methyl-4'R-fluor-oct-l1 -trans-1'-enyl)-2ot-hydroxy-cyclopentan-1«-ethanal-Y-laktol-3-THP-ether M+-H20 400, 398 m/e, som omsættes med ylidet fremstillet af 16,6 g triphenyl-(4-carboxy-butyl)-phosphoniumbromid og 1,44 g natriumhydrid i 45 ml dimethyisulfoxid. Dette henstår i en time ved 20°C, og efter fortynding med 1N NaOH (20 ml) og vand (20 ml) fjernes triphenyiphosphoxiaet ved ekstraktion med ethylether.

Syrning af de vandige alkaliske faser til pH 4,5, ekstraktion med pentan: ethylether (1:1) og afdampning af opløsningsmidlerne i vakuum gav 3,48 g 5c-9<x, 15S-dihydroxy-16S-methyl-16R-fluor-prost--5-en-13-ynsyre-15-THP-ether, M 452 m/e. En opløsning af 1,2 g af denne forbindelse i acetone (40 ml) behandles med 25 ml 0,2N vandig oxalsyre i 2 timer ved tiibagesvaiingstemperatur. Efter fjernelse af acetonen i vakuum, ekstraheres den vandige fase gentagne gange med ether, de forenede organiske lag vaskes med mættet ammonium-sulfat-opløsning, tørres og inddampes til tørhed under vakuum. Det rå produkt adsorberes på syrevasket silikagel (20g/g), og efterfølgende eluering med cyclohexanmethylenchlorid giver 0,68 ren 5c-9a, 15S-dihydroxy-16S-methyi-16R-fluor-prost-5-en-13-ynsyre, M+ 368: M+-H20 350/me. · 31 147070

Eksempel 6

En omrørt opløsning af 5c-9a,15S-dihydroxy-16S-methyl-16R-fluor--prost-5-en-13-ynsyre-15-THP-ether (1,4 g) i acetone (28 ml), som holdes afkølet ved -18°C, behandles med Jones-reagens [2,8 ml, fremstillet ved tilsætning af koncentreret svovlsyre (61 ml) til chromsyre-anhydrid (70g) i vand (500 ml)]. Blandingen omrøres ved -10° til -12°C i 20 minutter, fortyndes med benzen (80 ml), vaskes med mættet ammoniumsulfat-opløsning til neutralitet, tørres (NagSO^), og inddampes dernæst til tørhed under vakuum til opnåelse af, i form af olie, 5c-9-oxo-15S-hydroxy-16S-methyl-16R-fluor-prost-5-en-13-ynsyre-15-THP-ether, M+ 450 m/e, som opløses i acetone (80 ml).

Denne opløsning behandles i 4 timer med 0,2N vandig oxalsyre (50 ml) ved 45°C; efter fjernelse af acetone i vakuum ekstraheres den vandige fase gentagne gange med ether. De forenede ekstrakter vaskes med mættet ammoniumsulfat-opløsning, tørres over NagSO^ og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen (1,1 g) adsorberes på syre-vasket silikagel, og ved eluering med cyclohexan-methylenchlo-rid (70:30) opnås dernæst 5c-9-oxo-15S-hydroxy-16S-methyl-l6R-fluor-prost-5-en-13-ynsyren (0,72 g), M+ 366 m/e.

Eksempel 7 Når man ved fremgangsmåderne ifølge eksempel 5 og 6 anvender (2-oxo-3R-methyl-3S-fluor-heptyl)-dimethoxy-phosphonat, opnås følgende forbindelser: 5c-9a,15S-dihydroxy-16R-methyl-16S-fluor-prost-5-en-13-ynsyre-15-THP-ether; M+ 452 m/e; 5c-9-oxo-15S-hydroxy-16R-methyl-16S-fluor-prost-5-en-13-ynsyre-15-THP-ether M+ 450 m/e, som deacetaliseres med acetone 0,2N vandig oxalsyre, hvilket efter kromatografisk rensning giver følgende: 5c-9a,15S-dihydroxy-16R-methyl-16S-fluor-prost-5-en-13-ynsyre; M+ 368 m/e; 5c-9-oxo-15S-hydroxy-l6R-methyl-16S-fluor-prost-5-en-13-ynsyre, M+ 366: M+-H20 348 m/e.

32 147070

Eksempel 8

Til en opløsning af 5c-16S-methyl-9a,15S-dihydroxy-prost-5-en- 13-ynsyre-15-tetrahydropyranylether (0,700 g) i ethylether (10 ml) sattes en 1M opløsning af diazomethan i ether (2 ml).

Opløsningen henstod ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorefter opløsningsmidlet afdampedes under vakuum. Den resterende 5c-l6S--methy I -9α, 15S-d ihyd roxy-p rost-5-en -13-y nsy re-methy lester-15-tetrahy-dropyranylether (705 mg;[a]D = -2,6; C = 1, EtOH 95°) opløstes i acetone (15 ml) Jones-reagens, og reaktionsblandingen henstod ved -10°C i 2 timer. Efter fortynding med benzen (40 ml) vaskedes den organiske fase med vandig mættet ammoniumsulfatopløsning og vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes til tørhed til opnåelse af 0,680 g rå 5c-16S-methyl-9-oxo-15S-hydroxy-prost-5-en-13-ynsyre-methyIester-15-tetrahydropyranylether. Denne opløstes i acetone (25 ml), hvorefter en opløsning af 0,1N vandig oxalsyre (25 ml) tilsattes, og blandingen opvarmedes ved 36°C i 8 timer. Opløsningsmidlet afdampedes under vakuum, og den vandige fase ekstraheredes med ethylether.

Den organiske ekstrakt vaskedes med vandig mættet ammoniumsulfatopløsning og inddampedes til tørhed. Remanensen kromatografe-redes på silikagel (10 g) med cyclohexan:ethylacetat (90:10) som elu-eringsmiddel, hvilket gav 0,298 g olieagtig 5-cis-16S-methyl-9-oxo--15S-hydroxy-prost-5-en-13-ynsyre-methylester, [o]^ = + 6,9; [°ί]365 = -101,8 (C=1 EtOH 95°).

Eksempel 9 0,937 g 5-cis-16S-methyl-9a,15S-dihydroxy-prost-5-en-13-ynsyre- 15-tetrahydropyranylether opløstes i vandfri dimethylformamid (4,5 ml), og vandfri kaliumcarbonat (0,447 g) og methyliodid (0,201 ml) sattes til opløsningen under omrøring.

Efter omrøring ved stuetemperatur i 3 timer filtreredes blandingen, filtratet ekstraheredes med ethylether (50 ml); etheren vaskedes med en vandig mættet ammoniumsulfatopløsning, derefter med en vandig natriumsulfitopløsning og med vand. Det organiske opløsningsmiddel afdampedes under vakuum, og den resterende 5-cis-16S-methyl-9a, 15S-dihydroxy-prost-5-en-13-ynsyre-methylester-15-tetrahydropyra-nylether (0,940 g) oxideredes med Jones-reagens og behandledes 33 147070 derefter med 0,1 N oxalsyre i overensstemmelse med den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde, hvilket gav 0,620 mg ren 11-deoxy-16S-methyM3-dehydro-PGE2“methylester, [a]^ = + 7,0 Møøø = - 101,4 (C = 1 EtOH 95°).

Eksempel 10 0,680 g 5-cis-16S-methyl-9-oxo-15S-hydroxy-prost-5-en-ynsyre (11-deoxy-16S-methyl-13-dehydro-PGE2) opløstes i methanol (10 ml), hvorefter p-toluensulfonsyre (20 mg) tilsattes. Opløsningen blev holdt ved stuetemperatur i 4 timer under omrøring. Efter fortynding med vand (5 ml) og neutralisering med nogle få dråber pyridin, afdampedes methanolen under vakuum. Den vandige fase ekstraheredes med ether (50 ml), og den organiske ekstrakt vaskedes med en vandig mættet ammoniumsulfatopløsning og tørredes over natriumsulfat. Opløsningsmidlet destilleredes under vakuum, og den olieagtige remanens rensedes ved kromatografering på silikagel (elueringsmiddei cyclohexan: ethylether 80:20) til opnåelse af 0,650 mg ren 11-deoxy-16S-methyl--IS-dehydro-PGEg-methylester [a]p= + 7,0 [«1305 = " 101,4 (C* 1 EtOH 95°).

Claims (2)

147070 Analogifremgangsmide til fremstilling af optisk aktive 13,14-de-hydro-11-deoxy-prostaglandiner med den almene formel (I): 05 r1 / ^ V /Ncz/\A coor /8 (I) ViiL r5 10 >VC Z A~ CH2"CH2-CH2-CH3 Λ R6 R r4 15 hvori R betegner hydrogen, en (C1-C12)alkylgruppe eller en kation af en farmaceutisk acceptabel base, 1 2 den ene af R og R betegner hydrogen og den anden hydroxy, eller 12 3 4 R og R betegner sammen en oxo-gruppe, den ene af R og R be- C C 20 tegner hydrogen og den anden hydroxy, og R° og R° betegner hver for sig hydrogen, fluor eller (C1-C4)alkyl, under den forudsætning, at nir den ene er (C1-C4)alkyf, er den anden hydrogen eller fluor, og når den ene er fluor, er den anden (C1-C4)alkyl, KENDETEGNET ved, AT man deetherificerer en forbindelse med den almene formel 25 (||): R1' 2' K e y\ V'* X CUUR / I' <1X)

30 R5 . COc \ -ch2-ch2-ch2-ch3 \cy i 3'Y V R6 K E4 35 5 6 hvori R, R og R har de ovenfor anførte betydninger, den ene af ii o1 R og R betegner hydrogen og den anden en eventuelt acyleret