FI61875B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trifluormetylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trifluormetylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer Download PDFInfo
- Publication number
- FI61875B FI61875B FI760699A FI760699A FI61875B FI 61875 B FI61875 B FI 61875B FI 760699 A FI760699 A FI 760699A FI 760699 A FI760699 A FI 760699A FI 61875 B FI61875 B FI 61875B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- aminoethyl
- oxime
- reacted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
- C07C251/58—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
Description
fggtfl r , KUULUTUSJULKAISU tAonc ή3Γδ lbj (11) utläggningsskrift οΊο/0 c (4^ator ttl ώΥ^πγ t.t.y ’1 10 H32 ' ’ ^ (51) Kv.lk?/i„t.ci.3 c 07 C 131/00 (21) Puanttlhakcmui — Patantansdknlng 760699 (22) Hkktmisplivt — Aiwttkningsdag 17 · 0 3 · 76 (23) Alkupilvt —Glltigheudag 17.03-76 (41) Tullut luikituksi — Blivlt offtntllg 21.09.76
Patentti- ja rekisterihallitus (44) N»htiylk..p»non j. kuul.|uik»i.un pvm. - '
Patent* och registerstyrelcen ' Arwekan utiagd och uti.tkriften pubiicurtd 30.06.o2 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikaui—Begird prlorltet 20.03.75 Hollanti-Holland(NL) 7503310 (71) Duphar International Research B.V., C.J. van Houtenlaan 36, Weesp, Hollanti-Holland(NL) (72) Hendricus Bernardus Antonius Welle, Utrecht, Volkert Claassen,
Weesp, Hollanti-Holland(NL) (7*0 0y Kolster Ah (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trifluorimetyyli-fenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara trifluormetylfenon-0--(2-aminoetyl)-oximer
Keksintö koskee menetelmää uusien oksiimieetterien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on masennusta estävä vaikutus. Uusien oksiimieetterien kaava on CFr-f V- c=n-o-ch2-ch2-nh2 1
\=/ (CH2)3-R
jossa R on syano, syanometyyli, metoksimetyyli tai etoksimetyyli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus on osittain esitetty FI-patenttijulkaisussa 49 957, joka vastaa GB-patenttijulkaisua 1 205 665, mutta ko. yhdisteitä ei ole siinä yksityiskohtaisesti kuvattu. Edellä mainituissa julkaisuissa kuvatuilla yhdisteillä on masennusta estävä, rauhoittava ja/tai kouristuksia estävä vaikutus.
2 61 875
Tunnettujen yhdisteiden masennusta estävä vaikutus johtuu monoamino-oksidaasin (MAO) estymisestä ja/tai noradrenaliinin voimistumisesta.
Monoamino-oksidaasia estävät yhdisteet ovat erityisen vaikeasti annettavissa. Niillä on usein voimakkaita sivuvaikutuksia ja usein niitä ei voida käyttää muiden lääkkeiden ja ravintoaineiden kanssa.
Tavoitteena on ollut valmistaa uusia masennusta estäviä yhdisteitä, jotka eivät perustu MAO:n estoon ja joilla ei juuri lainkaan ole sivuvaikutuksia ja joiden teho ensisijaisesti perustuu hoidettavan potilaan mielialan kohentamiseen ja vähemmässä määrin liike-hermojen aktiivisuuden lisäämiseen.
Aikaisemmat biokemialliset tutkimukset, joissa on tutkittu masennuksesta kärsiviä potilaita (Brit.J. Psychiatr., 113, 1407 (1967), Nature, 225, 1259 (1970) ja Arch.Gen. Psychiatr., 28, 827 (1973)) ovat tukeneet olettamusta, että aivojen serotonergisten prosessien väheneminen on tekijänä masennustilojen synnyssä.
Kaikki tutkimukset eivät kuitenkaan tue tätä olettamusta (Arch.Gen. Psychiatr., 25, 354 (1971)). Niinpä nykyään yhä enemmän kannatusta saavan käsityksen mukaan on olemassa eri tyyppisiä masennustiloja, jotka johtuvat biogeenisten amiinien metaboliapoikkea-mista. Tämä saattaa selittää, miksi eri masennustiloista kärsivät potilaat reagoivat eri tavoin masennusta estävillä yhdisteillä annettavaan hoitoon (Drugs, 4, 361 (1972)).
Nykyään kliinisesti käytettävät masennusta estävät yhdisteet vaikuttavat jossain määrin amiinien uudelleenkäyttöön neuroneissa. Desmetyyli-imipramiini ja protriptyliini vaikuttavat lähinnä estävästi noradrenergisten neuronien solukalvoon. Myös imipramiini ja amitriptyliini estävät serotoniinin uudelleenkäyttöä serotonergi-sissä neuroneissa (J.Pharm. Pharmacol,, 20, 150 (1968), J. Pharmacol., 4, 135 (1968)).
On lukuisia aivoprosesseja, joissa serotoniinilla ja noradrenaliinilla on vastakkainen vaikutus (Am. N,Y. Acad. Sei., 66, 631 (1957), Adv. Pharmacol,, 6B, 97 (1968) ja Jouvet teoksessa Van Praag, Brain and Sleep, (1974)), Masennuksesta kärsivien potilaiden lääkehoidossa tietyn amiinin toiminnan tehostaminen voi johtaa toisen amiinin toiminnan heikkenemiseen.
Masennuksesta kärsivien potilaiden mielialan parantamiseksi on edellä esitetyn perusteella lääketieteen kannalta selvä tarve 61 875 3 saada yhdiste, joka pääasiassa aiheuttaa serotonergisten neuronien solukalvossa estovaikutuksen (Van Praag, Psyche aan banden (1974)), so. jonka päävaikutus perustuu serotoniinin voimistumiseen.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa täyttävät nämä vaatimukset. Yhdisteet voimistavat serotoniinia erittäin hyvin samalla kun tapahtuu noradrenaliinin heikompi voimistuminen.
Yhdisteissä ei ole monoamino-oksidaasin estoon perustuvaa aktiivista osaa, niillä ei juuri lainkaan ole sivuvaikutuksia, esim. ne eivät aiheuta mahahaavaumia ja keuhkoputkien supistumista ja niiden myrkyllisyys on hyvin vähäinen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on CF3~\ / ?=R1 11 (ch2)3-r jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja on happiatomi, oksiimi-ryhmä tai alkyleenidioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
H2N-0-CH2-CH2-NH2 III
tai sen suolan kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on
CF3—\—C=N—O—M IV
\=S (ch2)3-r jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vetyatomi tai alkali-metalli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
Hal-CH2~CH2-NH2 V
jossa Hai on halogeeni, tai sen suolan kanssa, tai c) yhdiste, jonka kaava on 4 61875
^ΓΛ /—c=n'0-ch2_ch2-r2 VI
(ch2)3-r jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2 on mesyylioksi tai tosyylioksi, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, tai d) yhdiste, jonka kaava on
cf3H( \-c=n-o-ch2-ch2-nh2 VII
\=y (CH2)n-Hal jossa Hai tarkoittaa samaa kuin edellä ja n on 3 tai 4, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
M’-R' VIII
jossa M' on alkalimetalli ja R' on syano, metoksi tai etoksi, tai e) yhdiste, jonka kaava on
c=n-o-ch2-cn IX
(ch2)4-o-r" jossa R" on metyyli tai etyyli, pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R sisältää happiatomin, tai f) yhdiste, jonka kaava on
cf3~\ c=n-o-ch2-ch2-nhr4 X
(ch2)3-r jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 on suojaryhmä, hydrolysoidaan; ja haluttaessa saatu emäs muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai saatu suola muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla vapaaksi emäkseksi.
Menetelmässä a) reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esim. alkoholissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, 5 61875 tetrahydrofuraanissa tai niiden seoksessa, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja seoksen kiehumispisteen välillä ja mahdollisesti happoa sitovan aineen, esim, pyridiinin läsnäollessa.
Menetelmässä b) reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esim. alkoholissa, eetterissä tai dimetyyliformamidissa. Kun M on vetyatomi, lisätään edullisesti happoa sitovaa ainetta, esim. alkoholaattia. Yleensä reaktiolämpötila on 0°-50°C.
Menetelmässä c) reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esim. alkoholissa, tavallisesti lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 150°C:een välillä.
Kaavan VI mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan etyleenioksidilla etanolissa ja alkoholaatin läsnäollessa enintään 60°C:ssa. Saatu reaktiotuote muutetaan tosyyli- tai mesyylikloridin avulla kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi esim. inertissä liuottimessa kuten metyleenikloridissa.
Menetelmässä d) reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esim. etanolissa, dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa lämpötilassa 0°-70°C.
Menetelmässä e) pelkistysreaktio voidaan suorittaa pelkisti-mellä, esim, metallihydridillä, kuten litiumalumiinitrimetoksihydri-dillä, liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, lämpötilassa 0°-25°C.
Menetelmässä f) suojaryhmä R4 on esim. trityyliryhmä. Reaktio voidaan suorittaa veteen sekoittuvassa inertissä liuottimessa happa-missa olosuhteissa ja lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 100°C:een välillä.
Joskin on yllättävää, että uusilla yhdisteillä saavutetaan serotoniinin hyvin voimakas voimistuminen verrattuna patenttijulkaisussa GB 1 205 665 kuvattuihin yhdisteisiin, joiden masennusta estävä vaikutus perustuu vain noradrenaliinin voimistumiseen ja/tai MAO:n estoon, on vieläkin yllättävämpää, että ko. yhdisteet voimistavat serotoniinia selektiivisesti (ilmaistuna pienenä ED^Q-serotoniini-voimistuminen/ED^Q-'noradrenaliinivoimistuminen (serot ./noradr.)) .
Kaavan I mukaisia yhdisteitä verrattiin rakenteeltaan läheisiin, tunnettuihin yhdisteisiin. Tämän tutkimuksen tulokset ilmenevät alla olevasta taulukosta.
6 61875 β β φ φ .y β -Ρ -Η β S I I I I +11 + cu Β ο -Ρ .χ μ λ ·η β α φ β y « I Φ φ > Λ Φ 11(1 I + + + Φ Φ S Λ β ••O m ι/ι in m ι/ι οι m m
O +1 rH r-I rH ι—( γΗΙΟγΗγ—I
<CC0 (N OI OI OI CM OI OI
g φ ✓'v -Λ O Λ Λ. -Λ • ρ
CM +1 Ό CO TT LO
33 . 0 Φ . h «h n oo in h 2 Ρ P - 11 O· r I Φ0 OOOO Γ0 CN f'
CM M β V
33 u
CN
33 u +> · I O E vo
O CO P -H
I Φ O 00 O VO t'' CN CN CN TT
2 cm en > m m ro ro cn rH h II s u -u -en M cm vo ov ι τ3 · h in > n r * <
^ y (0 g rH O O' O. VO ID rH
M -H CN H
T O O Λ en 2 > X X X X X X x x
X X
X
tn hj
en S iH
M cn O
Φ U U β H
P O O M H ··
tn 2 —' -H ·· rH
h en o cm cm tn m ό ή
Ό cn ® ® 33 CO® -H -H
X3 2 33 CJ CJ CN ® CM P -rl -P
iH u V ^ UWUU 0 +· -P
rH +> Φ y; φ Φ o φ p
Ρ Φ Φ Ό H E
>ι Φ 3 λ e 4h ro co ro co ro
rH h fa b h pH rH rH rH X
en ejuuu uucju xx
XXX
7 61875 Tässä taulukossa ED,-Q-arvot on ilmaistu mg/kg sillä poikkeuksella, että sarakkeessa serot,/noradr. on esitetty ED5Q-arvojen suhde. Uusien yhdisteiden kohdalla suhde on pienempi tai paljon pienempi kuin 1, mikä osoittaa yhdisteiden selektiivisyyden. Nämä arvot poikkeavat jyrkästi tunnettujen yhdisteiden arvoista. On huomattava, että yhdisteellä, jossa = CF-^ ja S = ei v°itu mi tata noradrenaliinin voimistumisen ED^-arvoa. Itse asiassa tällä aineella saadut arvot vaihtelevat niin paljon, että mahdollista ED,-0~arvoa ei pystytä edes arvioimaan.
Toisella tunnetulla yhdisteellä (S^ = Cl ja S = H) on selvä MAO:n estovaikutus. Kaikki neljä tunnettua yhdistettä aiheuttavat mahahaavaumia ja/tai keuhkoputken supistumista.
Taulukon arvot määritettiin seuraavin kokein.
Noradrenaliinin voimistuminen määritettiin tetrabenatsiini-kokeella.
Tässä kokeessa määrätty määrä tutkittavaa yhdistettä annettiin suun kautta viidelle koirasalbinohiirelle, Neljänkymmenenviiden minuutin kuluttua eläimiin ruiskutettiin ihon alle 80 mg/kg tetra-benatsiinia. Nejäkymmentäviisi minuuttia tämän jälkeen määritettiin laskeutuma-aste verrattuna sellaisten eläinten laskeutumaan, jotka olivat saaneet vain tetrabenatsiinia. Tuloksista laskettiin ED,-q.
Serotoniinin voimistuminen määritettiin 5-hydroksitryptofaani-kokeella. Tällöin tutkittavaa yhdistettä annettiin suun kautta eristetyille koirasalbinohiirille annossarjana (viisi hiirtä/annos) tunti ennen kuin annettiin vatsaonteloon 150 mg/kg dl-5-hydroksitrypto-faania. Kolmekymmentä minuuttia tämän kynnysannoksen jälkeen hiiriä tarkkailtiin yksitellen ja määritettiin seuraavat parametrit: pään yksitoikkoinen heilutus, takajalkojen leviäminen, vapina, pyrkimys paeta, notkoselkäisyys ja nykivä poljenta etujaloilla. Tuloksista laskettiin ED^-arvot,
Monoamino-oksidaasin (MAO) estovaikutus määritettiin kokeissa, joissa määrätty määrä koeyhdistettä annettiin suun kautta viidelle koirasalbinohiirelle. Tunnin kuluttua eläimiin ruiskutettiin ihon alle 250 mg/kg tryptamiinihydrokloridia. Tämä määrä ei aiheuttanut kuolleisuutta eläimissä, jotka eivät saaneet koeyhdistettä, mutta aiheutti kuolleisuutta tehoainetta saaneissa eläimissä. Kahdeksantoista tunnin kuluttua tryptamiinihydrokloridin annosta määritettiin 61 875 8 käsiteltyjen eläinten kuolleisuus. Saaduista tuloksista laskettiin ED50· Käyttäen menetelmää Metysova, Arzneimittelforschung, 13, 1039 (1963) määritettiin mahahaavan syntyminen annettaessa suun kautta 200 mg koeyhdistettä. Käyttäen menetelmää Konzett-Rössler,
Arch, Exp, Path. Pharmakol., 195, 71 (1940) määritettiin keuhkoputken laajeneminen annettaessa suoneen 3 mg koeyhdistettä. Tässä menetelmässä keuhkoputken supistumisesta j'ohtuva hengitystoiminnan huononeminen ilmenee sisään hengitetyn ilman tilavuuden vähenemisenä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen ominaisuuksien perusteella ne sopivat erityisen hyvin hoidettaessa masennuksesta kärsiviä potilaita erityisesti mielialan kohottajina.
Erityisesti tämä koskee 5-metoksi-4’-trifluorometyylivalero-fenoni-0-(2~aminoetyyli)-oksiimia ja sen suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, esim. maleaattia 1:1.
Tätä yhdistettä kokeiltiin kliinisesti voimakkaasta masennustilasta kärsivillä potilailla, joita aikaisemmin oli tuloksetta hoidettu kaupallisilla masennuksenestolaitteilla. Potilaat reagoivat erittäin hyvin yhdisteeseen ' ja mieliala parani selvästi.
Uusien yhdisteiden määrä, antotiheys ja antotapa voivat vaihdella tapauksesta ja hoidettavan sairauden laadusta ja vakavuudesta riippuen. Yleensä annetaan aikuisille päivittäin suun kautta 25-500 mg. Yleensä riittävä päiväannos on 50-200 mg suun kautta.
Yhdisteitä käytetään edullisesti esim. pillereinä, tabletteina, päällystettyinä tabletteina, kapseleina, jauheina tai ruiske-liuoksina, Koostumukset voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin.
Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä hapoista, joiden kanssa kaavan I yhdisteet voivat muodostaa suoloja mainittakoon epäorgaaniset hapot, esim. kloorivetyhappo, rikkihappo ja typpihappo ja orgaaniset hapot, esim. sitruunahappo, fumaarihappo, viinihappo, bentsoehappo ja maleiinihappo.
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavin esimerkein.
Esimerkki 1 5-metoksi-4 *-trifluorometyylivalerofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimimaleaatti (1:1),
Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 tuntia 20 ml:ssa absoluuttista etanolia 5,3 g (20,4 mmoolia) 5-metoksi-4’-trifluorometyyli-valerofenonia (sp. 43°-44°C), 3,1 g (20,5 mmoolia) 2-amino-oksietyyli- 61 875 9 amiinidihydrokloridia ja 10 ml pyridiiniä. Pyridiini ja etanoli haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin veteen. Liuos pestiin petrolieetterillä ja lisättiin 10 ml 50 %:sta natriumhydroksidi-liuosta, Sitten uutettiin kolmasti 40 ml:11a eetteriä. Eetteriuutteet pestiin peräkkäin 20 ml:11a 5 %:sta natriumbikarbonaattiliuosta ja 20 ml :11a vettä. Kuivattiin natriumsulfaatilla ja eetterikerros haihdutettiin vakuumissa, Tolueenia haihdutettiin vielä kolmasti (pyridiinin poistamiseksi) ja näin saatu öljy liuotettiin 15 mlraan absoluuttista etanolia. Liuokseen lisättiin ekvimolaarinen määrä maleiinihäppoa ja liuosta kuumennettiin, kunnes saatiin kirkas liuos. Etanoli poistettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin +5°C:ssa 10 ml:sta asetonitriiliä. Kun oli eristetty imusuodattamalla ja pesty kylmällä asetonitriilillä kuivattiin ilmassa. Muodostuneen otsikko-yhdisteen sp. oli 120°-121,5°C.
Esimerkki 2 5-etoksi-41-trifluorometyylivalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimifumaraatti (1:1)
Otsikkoyhdiste, sp. 150°-150,5°C saatiin samalla tavoin 5-etoksi-4'-trifluorometyylivalerofenonista sillä erolla, että etanoliliuokseen lisättiin fumaarihappoa.
Esimerkki 3 4- syano-4'-trifluorometyylibutyrofenoni-O-(aminoetyyli)-oksiimi-hydrokloridi
Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia 20 ml:ssa absoluuttista etanolia 1,35 g (5,6 mmoolia) 4-syano-4'-trifluorometyyli-butyrofenonia, 0,84 g (5,6 mmoolia) 2-amino-oksietyyliamiinihydro-kloridia ja 0,8 ml pyridiiniä. Jatkettiin kuten esimerkissä 1. Muodostunut vapaa emäs liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja lisättiin ekvivalenttimäärä 2-n kloorivetyhappoalkoholiliuosta. Etanoli poistettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin kahdesti 1^-etanoli-eetteristä. Muodostuneen otsikkoyhdisteen sp. oli 136°-136,5°C.
Esimerkki 4 m · — . ^f··· J i 5- syano-4’-trifluorometyylivalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksi imihydrokloridi
Otsikkoyhdiste, sp. 142°-143,5°C, saatiin samalla tavoin 5-syano-4’-trifluorometyylibutyrofenonista (sp. 51°-52°C) .
Esimerkki 5 4-syano-41-trifluorometyylibutyrofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimihydrokloridi 61875 ίο
Liuotettiin 40 ml saan 90 %:sta etikkahappoa 4,3 g (8,0 mmoo-lia) 4-syano-4 ' - trif luorometyylibutyrofenoni-0-(2-trityyliamino-etyyli)-oksiimia (sp, 87°-88°C), Seisotettiin huoneenlämpötilassa kolme vuorokautta, reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 50 ml;aan eetteriä. Saatu liuos uutettiin 40 mltlla 0,2-n kloorivetyhappoa ja tämä uute uutettiin 50 ja 25 ml :11a mety-leenikloridia sen jälkeen kun uute oli tehty emäksiseksi 10 ml :11a 2-n natriumhydroksidiliuosta. Muodostunut liuos kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 80 ml:aan absoluuttista etanolia ja hapotettiin ekvivalenttimäärällä 2-n kloori-vetyhappoalkoholiliuosta, Etanoli haihdutettiin ja kiteytettiin kahdesti 1:5-etanoli-eetteristä, sp. 136°-136,5°C.
Esimerkki 6 5-metoksi-4’-trifluorometyylivalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimimaleaatti (1:1) 12 ml:aan dimetyyliformamidia (DMF) lisättiin 5,0 mmoolia 5-metoksi-4'-trifluorometyylivalerofenonioksiimia (sp. 41,5°-42,5°C), 0,60 g (5,2 mmoolia) 2-kloroetyyliamiinihydrokloridia ja 0,7 g kal-siumhydroksidia tässä järjestyksessä sekoittaen samalla 10°C:ssa. Sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi vuorokautta, DMF poistettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen ja lisättiin 2-n kloorivetyhappoa, kunnes pH oli 3, Jäljelle jäänyt oksiimi eristettiin eetterillä ja lisättiin 15 ml 2-n natriumhydroksidiliuosta. Uutettiin kolmasti eetterillä. Eristetyt eetterikerrokset pestiin 5 %:lla nat-riumbikarbonaattiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Eetteri poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin, johon oli lisätty ekvimolaarinen määrä maleiinihappoa. Kuumennettiin, kunnes saatiin kirkas liuos ja etanoli poistettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Muodostuneen otsikko-yhdisteen sp, oli 120°-121,5°C.
Esimerkki 7 5-metoksi-4'-trifluorometyylivalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimimaleaatti (1;1) a) Johdettiin 1,15 g (26 mmoolia) etyleenioksidia suspensioon, jossa oli 4,3 g (15,5 moolia) 5-metoksi-4'-trifluorometyylivalero-fenonioksiimia (sp, 41,5°-43,5°C) 25 ml;ssa absoluuttista etanolia, johon ensin oli liuotettu 0,03 g litiumia, sekoittaen 55°C:ssa typpi-virran avulla, Sekoitusta jatkettiin tunnin ajan 60°C:ssa. Lisättiin 11 61875 0,3 ml etikkahappoa, etanoli poistettiin tislaamalla vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen mety-leenikloridia eluenttina. Haihduttamalla liuotin saatiin 0-(2-hydrok-sietyyli)-oksiimi öljynä.
b) Lisättiin 2,23 ml trietyyliamiinia liuokseen, jossa oli 3,6 g (11 mmoolia) yllä mainittua yhdistettä 60 ml:ssa metyleeni-kloridia sekoittaen ~5°~0°C:ssa ja lisättiin tiputtaen n. 20 minuutin aikana 0,9 ml (12 mmoolia) mesyylikloridia. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia 0°C:ssa ja seos pestiin peräkkäin neljästi vedellä, kerran 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella 0°C:ssa ja kahdesti kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella 0°C:ssa. Kuivattiin natriumsul-faatilla 5°C:ssa ja metyleenikloridi poistettiin tislaamalla vakuumissa haudelämpötilassa 40°-60°C. Sitten saatiin 0-(2-mesyylioksi-etyyli)-oksiimi, c) Seos, jossa oli 3,2 g (8 mmoolia) yllä mainittua yhdistettä 30 ml:ssa metanolia, joka sisälsi 4,0 g (233 mmoolia) ammoniakkia pidettiin autoklaavissa 16 tuntia 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen metanoli poistettiin vakuumissa, jäännöstä sekoitettiin 50 ml:ssa 2-n natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella. Kuivattiin natrium-sulfaatilla, eetteri poistettiin tislaamalla vakuumissa ja jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin, johon lisättiin ekvimolaarinen määrä maleiinihappoa, Etanoli haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin asetonitriliin, josta otsikkoyhdiste kiteytettiin.
Esimerkki 8 5-etoksi-4'^trifluorometyylivalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimifumaraatti (1:1)
Kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia 10 ml:ssa metanolia 2,2 g (7 mmoolia) 5-etoksi-4'-trifluorometyylivalerofenoni-etyleeniketaalia ja 1,0 g (7 mmoolia) 2-amino-oksietyyliamiinihydro-kloridia, Metanoli haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen ja pestiin kahdesti eetterillä. Lisättiin 3 ml 50 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Uutteet pestiin kerran 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella ja kerran vedellä. Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja metyleenikloridi poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja hapotettiin ekvimolaarisella määrällä fumaarihappoa. Otsikkoyhdiste kiteytyi liuoksesta, sp. 150°-150,5°C.
12 61 875
Esimerkki 9 5-syano-41-trifluorometyylivalerofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimihydrokloridi
Liuotettiin 50 ml:aan vettä 4,3 g (10 ittmoolia) 5-kloro-4'-tri-fluorometyylivalerofenoni-O- (2-aminoetyyli) -oksiimimaleaattia (1:1) (sp. 121,5°-122,5°C), Lisättiin 0°C:ssa 5 ml 50 %:sta natriumhydrok-sidiliuosta. Uutettiin kolmasti 25 ml:11a metyleenikloridia ja uutteita pestiin kerran 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella ja kerran vedellä. Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja metyleenikloridi poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan dime-tyylisulfoksidia (DMSO) ja lisättiin 1,2 g (25 mmoolia) natriumsyani-dia. Suspensiota kuumennettiin kolme tuntia 50°-70°C:ssa ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Laimennettiin 100 ml:11a 0,5-n natrium-hydroksidiliuoksella ja uutettiin kolmasti 40 ml:lla eetteriä. Eet-teriuutteita pestiin kerran vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen etanoli/ammoniakkia (95:5) eluenttina. Liuottimet haihdutettiin, jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja hapotettiin kloorivetyhappoetanoliliuoksella. Kiteytettiin l:3-etano-li-eetteristä ja saatiin otsikkoyhdiste, sp. 142°-143,5°C.
Esimerkki 10 5-etoksi-4 ' -trif luorometyylivalerofenoni-O- (2-aminoetyyli) -oksiimifumaraatti (1:1)
Lisättiin 5,1 g (12 mmoolia) 5-kloro-4 ' -trif luorometyylivalerofenoni-O- (2-aminoetyyli) -oksiimimaleaattia (1:1) (sp. 121,5°-122,5°C) liuokseen, jossa oli 5,5 g (240 mg-atomia) natriumia 100 ml:ssa absoluuttista etanolia. Seosta kuumennettiin kahdeksan tuntia 70°C:ssa, neutraloitiin 0°C:ssa kloorivetyhappoalkoholiliuoksella ja natrium-kloridi poistettiin suodattamalla. Alkoholi poistettiin tislaamalla vakuumissa ja jäännös liuotettiin veteen. Tähän liuokseen lisättiin 5 ml 50 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin kolmasti 40 ml:11a eetteriä. Eetteriuutteet pestiin kerran 5 %:lla natriumbikarbonaatti-liuoksella ja kerran vedellä. Kuivattiin natriumsulfaatilla. Eetteri poistettiin tislaamalla vakuumissa ja jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin. Liuos hapotettiin ekvimolaarisella määrällä fumaari-happoa. Otsikkoyhdiste kiteytyi liuoksesta, sp. 105°-l05,5°c.
Esimerkki 11 5-etoksi-4J »'tri f luorometyylivalerofenoni-O-(2-aminoetyyli) -oksiimifumaraatti (1:1) 61 875 13
Lisättiin kolmen minuutin aikana sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen 1,00 ml (24,7 mmoolia) metanolia ja 3 ml tetrahydrofuraania (THF) liuokseen, jossa oli 0,3 g (7,8 mmoolia) litiumalumiinihydridiä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sitten lisättiin 10 minuutin aikana sekoittaen liuos, jossa oli 1,15 mmoolia 5-etoksi-4'-trifluorometyyli-valerofenoni-O^(syanometyyli) ~oksiimia. Reaktioseoksen sekoittamista jatkettiin kolme tuntia 5°C;ssa ja hajotettiin 1,0 ml:11a vettä. Muodostuneet hydroksidit eristettiin imusuodattamalla, pestiin kloroformilla ja haihdutettiin vakuumissa. Muodostunut emäs liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja lisättiin ekvimolaarinen määrä fumaari-happoa. Seosta kuumennettiin, kunnes muodostui kirkas liuos. Liuotin poistettiin ja jäännös liuotettiin 1:1-etanoli-asetonitriiliin ja otsikkoyhdiste kiteytyi, sp. 150°~150,5°C.
Esimerkki 12 I · » I 1 I P1 l ' · ·
Tabletti 50 mg 5-metoksi'-4’-trifluorometyylivalerofenoni-0-(2-amino-etyyli)oksiimimaleaattia (1:1) 335 mg maitosokeria 60 mg perunatärkkelystä 25 mg talkkia 5 mg magnesiumstearaattia 5 mg gelatiinia Esimerkki 13 Peräpuikko 50 mg 5-metoksi~4"-trifluorometyylivalerofenoni-0-(2-amino-etyyli)oksiimimaleaattia (1:1) 1500 mg peräpuikkomassaa Esimerkki 14 Ruiskeliuos 25 g 5-metoksi-4'~trifluorometyylivalerofenoni-O-(2-amino-etyyli)oksiimimaleaattia (1:1) 1,80 g metyyli-'p^hydroksibentsoaattia 0,20 g propyyli*o~hydroksibentsoaattia 9.0 g natriumkloridia 4.0 g poly(oksietyyli)20-sorbitaanimono-oleaattia vettä ad 1000 ml
Claims (1)
14 61 875 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten trifluorimetyylifenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, CF 3-/ \“C-n-o-ch2-ch2-nh2 I (ch2)3-r jossa kaavassa R on syano, syanometyyli, metoksimetyyli tai etoksi-metyyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on CF.-V \~C=R, II \=/ ,iH2)3-R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on happiatomi, oksiimi-ryhmä tai alkyleenidioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on h2n-o-ch2-ch2-nh2 III tai sen suolan kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on CF3—\ \-C=N-0-M IV \=/(CH2)3-R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vetyatomi tai alkali-metalli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Hal-CH2-CH2-NH2 V jossa Hai on halogeeni, tai sen suolan kanssa, tai c) yhdiste, jonka kaava on cf3—\ \-c=n-o-ch2-ch2-r2 VI \=/ (ch2)3-r jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2 on mesyylioksi tai tosyyli-oksi, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, tai 61875 15 d) yhdiste, jonka kaava on cf3~\ Vc=n~o-ch2^h2-nh2 VII (CH_) -Hai z n jossa Hai tarkoittaa samaa kuin edellä ja n on 3 tai 4, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on M'-R' VIII jossa M' on alkalimetalli ja R' on syano, metoksi tai etoksi, tai e) yhdiste, jonka kaava on cf3—c=n-o-ch2-cn IX \=f (ch2)4-o-r" jossa R" on metyyli tai etyyli, pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R sisältää happiatomin, tai f) yhdiste, jonka kaava on cf3—/ \-c=n-o-ch2-ch2-nhr4 X (CH2)3-R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 on suojaryhmä, hydrolysoidaan; ja haluttaessa saatu emäs muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai saatu suola muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla vapaaksi emäkseksi. 61 £75 16 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara trifluormetylfenon-O-(2-aminoetyl)-oximer med formeln I och farmaceu-tiskt godtagbara syraadditionssalter därav, \—c=n-o-ch2-ch2-nh2 I \=/ (ch2)3-r i vilken formel R är cyano, cyanometyl, metoximetyl eller etoximetyl, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln /“V CF,-< Vc=R, 11 \—/ (ch2)3-R där R betecknar samma som ovan och R^ är en syreatom, en oximgrupp eller en alkylendioxigrupp, omsätts med en förening med formeln H-N-O-CH —CH_-NH0 III 2. 2^2 eller ett sait därav, eller b) en förening med formeln CF3—ί 'V-C=N-OHH IV \=s (ch2)3-r där R betecknar samma som ovan och M är en väteatom eller en alkali-metall, omsätts med en förening med formeln Hal-CH2-CH2-NH2 V där Hai är en halogenatom eller ett sait därav, eller c) en förening med formeln cf3-/ \-c=n-o-ch2-ch2-r2 VI \=/ (ch2)3-r
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7503310 | 1975-03-20 | ||
| NL7503310A NL7503310A (nl) | 1975-03-20 | 1975-03-20 | Verbindingen met antidepressieve werking. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI760699A FI760699A (fi) | 1976-09-21 |
| FI61875B true FI61875B (fi) | 1982-06-30 |
| FI61875C FI61875C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=19823424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI760699A FI61875C (fi) | 1975-03-20 | 1976-03-17 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trifluormetylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4085225A (fi) |
| JP (1) | JPS6026776B2 (fi) |
| AR (2) | AR211011A1 (fi) |
| AT (1) | AT340895B (fi) |
| AU (1) | AU505358B2 (fi) |
| BE (1) | BE839744A (fi) |
| CA (1) | CA1076142A (fi) |
| CH (4) | CH626057A5 (fi) |
| DD (1) | DD128332A5 (fi) |
| DE (1) | DE2610886A1 (fi) |
| DK (1) | DK144942C (fi) |
| ES (1) | ES446192A1 (fi) |
| FI (1) | FI61875C (fi) |
| FR (1) | FR2304336A1 (fi) |
| GB (1) | GB1535226A (fi) |
| GR (1) | GR60052B (fi) |
| HU (1) | HU171030B (fi) |
| IE (1) | IE43768B1 (fi) |
| IL (1) | IL49238A (fi) |
| IT (1) | IT1063064B (fi) |
| MX (1) | MX9203723A (fi) |
| NL (1) | NL7503310A (fi) |
| PL (3) | PL100052B1 (fi) |
| SE (1) | SE410312B (fi) |
| SU (3) | SU635867A3 (fi) |
| YU (1) | YU39345B (fi) |
| ZA (1) | ZA761434B (fi) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1110460B (it) * | 1977-03-02 | 1985-12-23 | Ciba Geigy Ag | Prodotti che favoriscono la crescita delle piante e prodotti che proteggono le piante a base di eteri di ossime e di esteri di ossime loro preparazione e loro impiego |
| FR2639942B1 (fr) * | 1988-12-02 | 1991-03-29 | Sanofi Sa | Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US5665756A (en) * | 1994-08-03 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders |
| US6548084B2 (en) * | 1995-07-20 | 2003-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Controlled release compositions |
| DE69607904T2 (de) * | 1995-08-16 | 2000-10-05 | Lilly Co Eli | Potenzierung von Serotonin-Wirkstoffresponz |
| IN182588B (fi) | 1998-05-12 | 1999-05-08 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| IE990406A1 (en) | 1999-05-20 | 2000-12-27 | Elan Corp Plc | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations. |
| IN186677B (fi) | 1999-11-12 | 2001-10-20 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| AU5702201A (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Mayo Foundation | Abeta<sub>42</sub> lowering agents |
| US20080021085A1 (en) * | 2000-04-13 | 2008-01-24 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Method of reducing abeta42 and treating diseases |
| US7256191B2 (en) * | 2000-04-24 | 2007-08-14 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of depression |
| EP1276478A2 (en) * | 2000-04-24 | 2003-01-22 | ARYx Therapeutics | (2-aminoethyl) oxime derivatives for the treatment of depression |
| ES2666188T3 (es) * | 2001-10-12 | 2018-05-03 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Antagonistas del v1a de vasopresina beta-lactámicos |
| EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| WO2004071431A2 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Myriad Genetics, Inc. | Method and composition for treating neurodegenerative disorders |
| JP2007528857A (ja) * | 2003-07-11 | 2007-10-18 | ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド | アルツハイマー病の処置のための薬学的方法、投与レジメンおよび投薬形態 |
| KR100828218B1 (ko) | 2003-09-12 | 2008-05-07 | 화이자 인코포레이티드 | 알파-2-델타 리간드 및 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제를 포함하는 조합물 |
| ATE473967T1 (de) * | 2003-11-26 | 2010-07-15 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren |
| ES2515092T3 (es) | 2003-12-11 | 2014-10-29 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión |
| US20070293538A1 (en) * | 2004-04-13 | 2007-12-20 | Myriad Genetics, Incorporated | Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders |
| US20050233010A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Satow Philip M | Lithium combinations, and uses related thereto |
| MXPA06012165A (es) * | 2004-04-29 | 2007-01-17 | Keystone Retaining Wall System | Chapas para muros, muros de contencion y similares. |
| WO2006020853A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| AU2006227199A1 (en) | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders |
| MX2007012883A (es) | 2005-04-22 | 2007-12-10 | Wyeth Corp | Derivados de dihidrobenzofurano y usos de los mismos. |
| CA2603900A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Crystal forms of {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride |
| CN101203216A (zh) * | 2005-04-22 | 2008-06-18 | 惠氏公司 | 二氢苯并呋喃衍生物及其用途 |
| WO2006116151A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists |
| EP2317316A3 (en) | 2005-07-08 | 2011-06-15 | Braincells, Inc. | Methods for identifying agent and conditions that modulate neurogenesis |
| US20070015832A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Myriad Genetics, Incorporated | Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence |
| US8048874B2 (en) * | 2005-07-19 | 2011-11-01 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamyl phenylalanine, cysteine, and serine vasopressin antagonists |
| KR20080039876A (ko) * | 2005-07-22 | 2008-05-07 | 미리어드 제네틱스, 인크. | 높은 약물 충진 제형 및 투여형 |
| AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| FR2912057B1 (fr) * | 2007-02-07 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US20070225279A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-09-27 | Wyeth | Therapeutic combinations for the treatment of depression |
| JP4615470B2 (ja) * | 2006-03-29 | 2011-01-19 | 卓郎 簑和田 | 大脳の認知力を用いた疾患治療・予防の方法および医薬 |
| EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| EP2026813A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| US7858611B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-12-28 | Braincells Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US20080033045A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-02-07 | Myriad Genetics, Incorporated | Treatment of psychiatric disorders |
| TW200817003A (en) * | 2006-07-31 | 2008-04-16 | Sanofi Aventis | Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor |
| US7998971B2 (en) | 2006-09-08 | 2011-08-16 | Braincells Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100016274A1 (en) * | 2006-09-14 | 2010-01-21 | Koppel Gary A | Beta-lactam cannabinoid receptor modulators |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| WO2008083204A2 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands |
| WO2008086483A2 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis with use of modafinil |
| US20110034565A1 (en) | 2008-04-18 | 2011-02-10 | University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin | Psycho-pharmaceuticals |
| WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| JP5759470B2 (ja) | 2009-10-23 | 2015-08-05 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | オレキシン受容体調節因子としての二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール |
| EP2509596B1 (en) | 2009-12-08 | 2019-08-28 | Case Western Reserve University | Gamma aminoacids for treating ocular disorders |
| RU2623209C9 (ru) | 2010-07-01 | 2018-01-22 | Азеван Фармасьютикалз, Инк. | Способы лечения посттравматического стрессового расстройства |
| WO2012123922A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of selective serotonin reuptake inhibitor |
| KR101427221B1 (ko) * | 2012-08-29 | 2014-08-13 | 주식회사 에스텍파마 | 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법 |
| EP2981518B1 (en) * | 2013-04-03 | 2021-03-03 | ZCL Chemicals Ltd. | "an improved process for the preparation of fluvoxamine maleate" |
| CN106456578B (zh) | 2014-02-07 | 2020-02-18 | 匈牙利科学院大学及其他机构附属研究所 | Sigma-1受体激动剂化合物的用途 |
| DK3122743T3 (da) | 2014-03-28 | 2023-02-20 | Azevan Pharmaceuticals Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af neurodegenerative sygdomme |
| HRP20220642T1 (hr) * | 2016-03-10 | 2022-06-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Postupci za liječenje depresije uporabom antagonista receptora oreksina 2 |
| US20190335745A1 (en) | 2016-11-24 | 2019-11-07 | Sigmadrugs Kutató Korlátolt Felelösségü Társaság | Compositions for organ preservation |
| CN111295373A (zh) | 2017-09-15 | 2020-06-16 | 阿泽凡药物公司 | 用于治疗脑损伤的组合物和方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3692835A (en) * | 1967-04-05 | 1972-09-19 | Jan Van Dijk | Pharmacologically active amino-ethyl oximes |
-
1975
- 1975-03-20 NL NL7503310A patent/NL7503310A/xx not_active Application Discontinuation
-
1976
- 1976-03-09 ZA ZA761434A patent/ZA761434B/xx unknown
- 1976-03-16 DE DE19762610886 patent/DE2610886A1/de active Granted
- 1976-03-17 CA CA248,102A patent/CA1076142A/en not_active Expired
- 1976-03-17 GB GB10703/76A patent/GB1535226A/en not_active Expired
- 1976-03-17 CH CH334576A patent/CH626057A5/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-03-17 GR GR50333A patent/GR60052B/el unknown
- 1976-03-17 PL PL1976199556A patent/PL100052B1/pl unknown
- 1976-03-17 HU HU76PI00000513A patent/HU171030B/hu unknown
- 1976-03-17 SU SU762335241A patent/SU635867A3/ru active
- 1976-03-17 DD DD7600191893A patent/DD128332A5/xx unknown
- 1976-03-17 PL PL1976199557A patent/PL101951B1/pl unknown
- 1976-03-17 DK DK115976A patent/DK144942C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 PL PL1976188006A patent/PL100614B1/pl unknown
- 1976-03-17 AT AT195476A patent/AT340895B/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-03-17 FI FI760699A patent/FI61875C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 IT IT21320/76A patent/IT1063064B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-03-17 IL IL49238A patent/IL49238A/xx unknown
- 1976-03-17 SE SE7603341A patent/SE410312B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-18 YU YU714/76A patent/YU39345B/xx unknown
- 1976-03-18 IE IE567/76A patent/IE43768B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-03-18 BE BE165316A patent/BE839744A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-18 AU AU12147/76A patent/AU505358B2/en not_active Expired
- 1976-03-18 ES ES446192A patent/ES446192A1/es not_active Expired
- 1976-03-19 US US05/668,461 patent/US4085225A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-03-19 FR FR7608019A patent/FR2304336A1/fr active Granted
- 1976-03-19 JP JP51029394A patent/JPS6026776B2/ja not_active Expired
- 1976-03-22 AR AR262650A patent/AR211011A1/es active
- 1976-12-10 AR AR265801A patent/AR211153A1/es active
-
1977
- 1977-07-12 SU SU772503814A patent/SU645559A3/ru active
- 1977-07-12 SU SU772503815A patent/SU620206A3/ru active
-
1981
- 1981-03-06 CH CH153981A patent/CH629184A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 CH CH154081A patent/CH629477A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 CH CH154181A patent/CH629761A5/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203723A patent/MX9203723A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61875B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trifluormetylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| PL150887B1 (en) | Method of diphenylprophylamine new derivatives manufacture | |
| SU841587A3 (ru) | Способ получени производныхАлКилЕНдиАМиНА или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй | |
| US4575508A (en) | 2-Substituted 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents | |
| SU1223843A3 (ru) | Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей | |
| US3944566A (en) | Tricyclic substituted aminoalcohols | |
| JP4156799B2 (ja) | フェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| TWI236469B (en) | Diamine compound with condensed-ring groups | |
| NO312243B1 (no) | N-substituerte 3-azabicyklo[3.2.0]heptanderivater egnet som neuroleptika | |
| FI62063B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-klor eller brom-fenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| FI97131C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| PL163028B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopropanolu PL PL PL | |
| FI67075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav | |
| FI78081B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxi-n- (substituerad-fenyl)-n-bensylpropylaminer. | |
| FI62288C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-metyltiofenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| FI62062C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,-diklorfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| HU181736B (en) | Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives | |
| HU181580B (en) | Process for preparing 1-benzoxepin-5/2h/-one derivatives | |
| FI61874C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom antidepressivt verkande mediciner anvaendbara metylsulfinylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer och salter daerav | |
| US4060613A (en) | 3-Aryloxy-2(4-loweralkyl-1-piperazinyl)propanols, their alkylethers, and use thereof | |
| US5523303A (en) | Trisubstituted cycloalkane derivatives and process for the preparation thereof | |
| FI61876C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,a,6,10b-tetrahydrodibenso(a,e)cyklopropa(c)cyklohepten-6- onximderivat | |
| US4015003A (en) | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-substituted oximes | |
| JPH04505926A (ja) | ムスカリン受容体アンタゴニスト | |
| US4008331A (en) | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo-[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-substituted oximes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: DUPHAR INTERNATIONAL RESEARCH B.V |