FI62288C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-metyltiofenon-0-(2-aminoetyl)-oximer - Google Patents

Description

ral Μ1Ϊ KUULUTUSJULKAISU £ O O Ω Q

^ ^ UTLÄGGN I NGSSKRI FT 6 22 O O

(4f) Patentti ayönnc-tty 10 12 1922 (51) Kv.ik.3/int.ci.3 C 07 C 14-9/32 (21) P»t*nttlh»ktmu» — PttMitara6knlng Γ60698 (22) H»k*ml*pllyl — Aixeknlnpdki 17*03.76 (H) (23) Alkuptlvt — Gl>tl|h«t*dtf 17*03.76 (41) Tullut JulklMlal — Bllvlt offunttlg 21.00. '(6

Patentti· }· rekisterihallitH· (44) NUit»v*k»lp*non J» kuut|uiiui»un p*m.— 31.08.82

Patent- och registerstyralten An*ök*n uti«(d och utUkrMton pubiicand (32)(33)(31) »Vr«*Kr utueikuu*— e«jtni priorit* 20.03.75

Hollanti-Holland(NL) 7503309 (71) Duphar International Research B.V., C.J. van Houtenlaan 36, Weesp,

Hollanti-Holland(NL) (72) Hendricus Bernardus Antonius Welle, Utrecht, Volkert Claassen, Weesp,

Hollanti-Holland(NL) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-metyyiitiofenoni--0-(2-aminoetyyli)-oksiimien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av nya terapeutiskt användtoara U-metyltiofenon-0-(2-amino- etyl)-oximer

Keksintö koskee menetelmää uusien oksiimieetterien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on masennusta estävä vaikutus. Uusien oksiimieetterien kaava on CH3s_^yCeN-o-cH2-cH2-NH2 t

(CH2>4-R

jossa R on metoksi, etoksi, metoksietoksi, metoksimetyyli, syano, syano-metyyli tai kloori.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus on osittain esitetty FI-patenttijulkaisussa 49 957, joka vastaa GB-patenttijulkaisua 1 205 665, mutta ko. yhdisteitä ei siinä ole yksityiskohtaisesti kuvattu. Edellä mainituissa julkaisuissa kuvatuilla yhdisteillä on masennusta estävä, rauhoittava ja/tai kouristuksia estävä vaikutus. Tunnettujen yhdisteiden masennusta estävä vaikutus johtuu monoamino-oksidaasin (MAO) estymisestä ja/tai noradrenaliinin voimistumisesta.

2 '22*8 MAO:a estävät yhdisteet ovat erityisen vaikeasti annettavissa. Niillä on usein voimakkaita sivuvaikutuksia ja usein niitä ei voida käyttää muiden lääkkeiden ja ravintoaineiden kanssa.

Tavoitteena on ollut valmistaa uusia msennusta estäviä yhdisteitä, jotka eivät perustu monoamino-oksidaasin estoon ja joille ei juuri lainkaan ole sivuvaikutuksia ja joiden teho ensisijaisesti perustuu hoidettavan potilaan mielialan kohentamiseen ja vähemmässä määrin liikehermojen aktiivisuuden lisäämiseen.

Aikaisemmat biokemialliset tutkimukset, joissa on tutkittu masennuksesta kärviviä potilaita (Brit. J. Psychitr., 113, 1407 (1967). Nature, 225, 1259 (1970) ja Arch, Gen. Psychiatr., 28, 827 (1973)) ovat tukeneet olettamusta, että aivojen serotonergisten prossien väheneminen on tekijänä masennustilojen synnyssä.

Kaikki tutkimukset eivät kuitenkaan tue tätä olettamusta (Arch. Gen. Psychiatr., 25, 354 (1971)). Niinpä nykyään yhä enemmän kannatusta saavan käsityksen mukaan on olemassa eri tyyppisiä masennustiloja, jotka johtuvat biogeenisten amiinien metaboliapoikkeamista. Tämä saattaa selittää, miksi eri masennustiloista kärsivät potilaat reagoivat eri tavoin masennusta estävillä yhdisteillä annettavaan hoitoon (Drugs, 4, 361 (1972)).

Nykyään kliinisesti käytettävät masennusta estävät yhdisteet vaikuttavat jossain määrin amiinein uudelleenkäyttöön neuroneissa. Desmetyyli-imipramiini ja protriptyliini vaikuttavat lähinnä estävästi noradrenergisten neuronien solukalvoon. Myös imipramiini ja amitripty-liini estävät serotoniinin uudelleenkäyttöä serotonergisissa neuroneissa (J. Pharm. Pharmacol., 20, 150 (1968), J. Pharmacol., 4, 135 (1968)).

On lukuisia aivoprosesseja, joissa serotoniinilla ja noradrenaliinilla on vastakkainen vaikutus (Am. N.Y. Acad. Sei., 66, 631 (1957), Adv. Pharmacol., 6B 97 (1968) ja jouvet teoksessa Van Praag, Brain and Sleep, 1974). Masennuksesta kärsivien potilaiden lääkehoidossa tietyn amiinin toiminnan tehostuminen voi johtaa toisen amiinin toiminnan heikkenemiseen.

Masennuksesta kärsivien potilaiden mielialan parantamiseksi on edellä esitetyn perusteella lääketieteen kannalta selvä tarve saada yhdiste, joka pääasiassa aiheuttaa serotonergisten neuronien solukalvossa estovaikutuksen (Van Praag, psyche aan banden, De Erven Bohn, B. V. Amsterdam, 1974) , so, jonka päävaikutus perustuu serotoniinin voimistumiseen.

Nyt on havaittu, että kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa täyttävät nämä 3 62288 vaatimukset. Yhdisteet voimistavat serotoniinia erittäin hyvin samalla kun tapahtuu noradrenaliinin heikompi voimistuminen. Yhdisteissä ei ole monoamino-oksidaasin estoon perustuvaa aktiivista osaa, niillä ei juuri lainkaan ole sivuvaikutuksia, esim. ne eivät aiheuta haavaumia ja keuhkoputken supistumista ja niiden myrkyllisyys on hyvin vähäinen.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on

<CH2>4“R

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja on happiatomi, oksiim.iryh-mä tai alkyleenidioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H2N~0-CH2CH2~NH2 iii tai sen suolan kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on CH,*Or-°-M lv

(CH2U~R

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vetyatomi tai alkalimetok-si, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on

Ha 1-CH 2“CH 2-Nil 2 V

jossa Hai on halogeeni, tai sen suolan kanssa, tai c) yhdiste, jonka kaava on

CH3S~C3"C=N~°^“CH2~CH?.'r2 VI

CCH2)/rR‘ jossa R' on metoksi, etoksi, metoksietoksi, metoksietyyli, syano tai syanometyyli ja R2 on mesyylioksi tai tosyyljoksi, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, jolloin saadcian kaavan I mukainen yhdiste, jossa R sisältää typpi- tai happiatomin, tai d) yhdiste, jonka kaava on 62288 ΟΗ33^Λ_ο=„-0-ΟΗ2-αΗ2-ΟΗ2-ΝΗ2

Xr:==/ (CH2)n-Hal jossa Hal tarkoittaa samaa kuin edellä ja n on 4 tai 5, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on

M'—R" VIII

jossa M' on alkalimetalli ja R" on syano, metoksi, etoksi tai metoksietoksi jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R sisältää typpi- tai happiatomin, tai e) yhdiste, jonka kaava on

/-- IX

CH3-S—j— C=N-0-CH2-CH2-NH2 o (CH2)4-R"· jossa R"' on metoksi, etoksi, metoksietoksi, metoksimetyyli tai kloori pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R sisältää happiatomin tai on kloori, tai f) yhdiste, jonka kaava on

CH3S-(~y C=„-0-CH2-CN X

(CH2)4-R”· jossa R"' tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R sisältää happiatomin tai on kloori, tai g) yhdiste, jonka kaava on 62288

CH3S~\ C=N-0-CH2-CH2-NHR4 XI

Xv=y/ (ch2)4-r jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 on suojaryhmä, hydrolysoidaan, tai h) yhdiste, jonka kaava on

η2ν_^// \_c=n-o-ch2-ch2-nh2 XII

(ch2)4-r jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola diatsotoidaan ja saatu reaktiotuote saatetaan reagoimaan alkalimetyylisulfidin ja kuparin kanssa; ja haluttaessa saatu emäs muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai saatu suola muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla vapaaksi emäkseksi.

Menetelmässä a) reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esim. alkoholissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidis-sa, tetrahydrofuraanissa tai niiden seoksessa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja seoksen kiehumispisteen välillä mahdollisesti happoa sitovan aineen esim. pyridiinin läsnäollessa.

Menetelmässä b) suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esim. alkoholissa, eetterissä tai dimetyyliformamidissa.

Kun M on vetyatomi lisätään edullisesti happoa sitova aine, esim. alkoholi. Yleensä reaktiolämpötila on 0°-50°C.

Menetelmässä c) reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esim. alkoholissa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 150°C:een välillä.

Kaavan VI yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan etyleenioksidin etanolissa ja alkoho-laatin läsnäollessa enintään 60°C:ssa. Sitten reaktiotuote muutetaan tosyylikloridilla tai mesyylikloridilla kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi edullisesti inertissä liuottimessa, esim. metyleeni-kloridissa.

Menetelmässä d) reaktio suoritetaan edullisesti inertissä 6 62288 liuottimessa, esim. etanolissa, dimetyylisulfoksidissa tai dime-tyyliformamidissa lämpötilassa 0°-70°C.

Menetelmissä e) ja f) sopiva pelkistin on esim. metallihydri-di, kuten litiumalumiinitrimetoksihydridi. Reaktio suoritetaan iner-tissä liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa lämpötilassa 0°-25°C.

Menetelmässä g) reaktio voidaan suorittaa veteen sekoittuvassa, inertissä liuottimessa ja happamissa olosuhteissa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 100°C:een välillä.

Menetelmässä h) diatsotointi suoritetaan vahvassa hapossa ja reaktio alkalimetyylisulfidin ja kuparin kanssa suoritetaan heikossa hapossa. Lämpötila on tavallisesti -10 - +5°C.

Joskin on yllättävää, että uusilla yhdisteillä saavutetaan serotoniinin hyvin voimakas voimistuminen verrattuna GB-patentti-julkaisussa 1 205 665 kuvattuihin yhdisteisiin, joiden masennusta estävä vaikutus perustuu vain noradrenaliinin voimistumiseen ja/tai MAO:n estoon, on vieläkin yllättävämpää, että ko. yhdisteet voimistavat serotoniinia selektiivisesti (ilmaistuna pienenä ED^Q-seroto-niinivoimistuminen/ED^Q-noradrenaliinivoimistuminen (serot./noradr.)).

Kaavan I mukaisia yhdisteitä verrattiin rakenteeltaan läheisiin tunnettuihin yhdisteisiin. Tämän tutkimuksen tulokset ilmenevät alla olevasta taulukosta.

Yhdiste Noradr. Serot. Serot. MAO: n Maha- Keuhkoputken R voim. voim. noradr.esto haava supistuminen (CH2)4OCH3 xx 26 12 0,5 7215 (CH2)4OC2H5 x 36 20 0,2 >215 (CH2)4OC2H4OCH3 x 45 34 0,8 7215 (CH2)5OCH3 xx rvlOO 21 0,2 >215 (CH2)4CN xx 33 16 0,5 7215 (CH2)5CN xx ~100 29 ^/0,3 *215 (CH2)4C1 x >215 15 <"0,1 >215 CH3 xx 2,4 0,74 0,3 15 - (CH2)4CH3 xx *^50 10 «^0,2 >215 + + x = fumaraatti 1:1. xx= hydrokloridi Tässä taulukossa ED^Q-suhde on ilmaistu mg/kg. Sarakkeessa serot./noradr. on kahden edellisen sarakkeen ED^-arvojen suhde.

Tästä taulukosta käy selvästi ilmi uuseien yhdisteiden selektiivi-syys serotoniinin voimistumisen suhteen. Ne eivät aiheuta esim MAO:n estymistä, mahahaavaa tai keuhkoputken supistumista.

Taulukossa esitetyllä toisella tunnetulla yhdisteellä on voima- 7 62288 kas ja selektiivinen vaikutus serotoniinin suhteen, se estää myös erittäin voimakkaasti monoamino-oksidaasia. Toinen tunnettu yhdiste ei täytä edellä esitettyjä vaatimuksia, koska yhdiste aiheuttaa sekä mahahaavaa että keuhkoputkien supistumista.

Serotoniinin yllättävän voimakkaan ja selektiivisen voimistumisen lisäksi mainittujen haitallisten sivuvaikutusten puuttuminen kaavan I mukaisista yhdisteistä on yllättävää, koska näitä sivuvaikutuksia esiintyy rakenteeltaan läheisissä yhdisteissä.

Taulukon tulokset saatiin seuraavilla kokeilla.

Noradrelaniinin voimistuminen määritettiin tetrabenatsiiniko-keella. Tässä kokeessa määrätty määrä kokeiltavaa yhdistettä annettiin suun kautta viidelle koirasalbinohiirelle. Neljänkymmenenviiden minuutin kuluttua eläimiin ruiskutettiin ihon alle 80 mg/kg tetrabenatsiinia. Neljäkymmentäviisi minuuttia tämän jälkeen määritettiin laskeutuma-aste verrattuna sellaisten eläinten laskeutumaan, jotka olivat saaneet vain tetrabenatsiinia. Tuloksista laskettiin ED^

Serotoniinin voimistuminen määritettiin 5-hydroksitryptofaani-kokeella. Tällöin koeyhdistettä annettiin suun kautta eristetyille koirasalbinohiirille annossarjana (viisi hiirtä/annos) tunti ennen kuin annettiin vatsaonteloon 150 mg/kg dl-5-hydroksitryptofaania. Kolmekymmentä minuuttia tämän kynnysannoksen jälkeen hiiriä tarkkailtiin yksitellen ja määritettiin seuraavat parametrit: pään yksitoikkoinen heilu-tus, takajalkojen leviäminen, vapina, pyrkimys paeta, notkoselkäisyys ja nykivä poljenta etujaloilla. Tuloksista laskettiin ED^Q-arvot.

Monoamino-oksidaasin (MAO) estovaikutus määritettiin kokeissa, joissa määrätty määrä koeyhdistettä annettiin suun kautta viidelle koirasalbinohiirelle. Tunnin kuluttua eläimiin ruiskutettiin ihon alle 250 mg/kg tryptamiinihydrokloridia. Tämä määrä ei aiheuttanut kuolleisuutta eläimissä, jotka eivät saaneet koeyhdistettä, mutta aiheutti kuolleisuutta tehoainetta saaneissa eläimissä. Kahdeksantoista tunnin kuluttua tryptamiinihydrokloridin annosta määritettiin käsiteltyjen eläinten kuolleisuus. Saaduista tuloksista laskettiin ED^q.

Käyttäen menetelmää Metyäövä, Arzneimittelforschung, 13, 1039, (1963) määritettiin mahahaavan syntyminen annettaessa suun kautta 200 mg koeyhdistettä. Käyttäen menetelmää Konzett-Rössler, Arch. Exp. Path. Pharmakol., 195, 71, (1940) määritettiin keuhkoputken laajeneminen annettaessa suoneen 3 mg koeyhdistettä. Tässä menetelmässä keuhkoputkien supistumisesta johtuva hengitystoiminnan huononeminen ilmenee sisäänhengitetyn ilman tilavuuden vähenemisenä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen ominaisuuksien perusteella ne sopivat erityisen hyvin hoidettaessa masennuksesta kärsiviä potilaita erityisesti mielialan kohottajina.

8 62288

Yhdisteiden määrä, antotiheys ja antotapa voivat vaihdella tapauksesta ja hoidettavan sairauden vakavuudesta riippuen. Yleensä annetaan aikuisille päivittäin suun kautta 25-500 mg. Yleensä riittävä päiväannos on 50-200 mg suun kautta.

Yhdisteitä käytetään edullisesti esim. pillereinä, tabletteina, kapseleina, jauheina tai ruiskeliuoksina. Koostumukset voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä yksityiskohtaisemmin.

Esimerkki 1 5-metoksi-4'-metyylitiovalerofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimi- hydrokloridi

Kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia 1,9 g (8 mmoolia) 5-metoksi4'-metyylitiovalerofenonia (sp. 44-45°C), 1,25 g (8,4 mmoolia) 2-amino-oksietyyliamiinidihydrokloridia ja 4 ml pyridiiniä 8 mltssa absoluuttista etanolia, Pyridiini ja etanoli haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin veteen. Liuos pestiin petrolieetterillä ja lisättiin 15 ml 2-n natriumhydroksidiliuosta. Uutettiin kolmasti 40 ml:11a eetteriä. Eetteriuutteet pestiin peräkkäin 20 ml :11a 5 %:sta natrium-karbonaattiliuosta ja 20 ml :11a vettä. Kuivattiin natriumsulfaatilla ja eetterikerros haihdutettiin vakuumissa. Tolueenia haihdutettiin vielä kolmasti (pyridiinin poistamiseksi) ja muodostunut öljy liuotettiin absoluuttiseen etanoliin. Tähän liuokseen lisättiin ekvivalent-timäärä 2-n kloorivetyhappoalkoholiliuosta. Etanoli poistettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin 1:4-etanoli-eetteristä. Muodostuneen otsikkoyhdisteen sp. oli 112-113,5°C.

Esimerkki 2 5-etoksi-4'-metyylitiovalerofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimi- fumaraatti (1:1)

Otsikkoyhdisteen vapaa emäs saatiin samalla tavoin 5-etoksi-4'-metyylitiovalerofenonista (sp. 62-63,5°C). Muodostunut öljy liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja lisättiin ekvimolaarinen määrä fumaa-rihappoa. Kuumennettiin, kunnes saatiin kirkas liuos. Kiteytyminen tapahtui +5°C:ssa.

Eristettiin imusuodattamalla, pestiin kylmällä etanolilla ja kuivattiin ilmalla. Muodostuneen otsikkoyhdisteen sp. oli 150-151,5°C.

Esimerkki 3 5-(2-metoksietoksi)-4'-metyylitiovalerofenoni-0-(2-aminoetyyli)- oksiimifumaraatti (1:1)

Kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia 1,8 o (6,3 mmoolia) 5-(2-metoksietoksi)-4'-metyylitiovalerofenonia (sp. 39,5-41,5°C), 9 62288 0,94 g (6,3 itunoolia) 2-amiinioksietyyliamiinidihydrokloridia ja 1 ml pyridiiniä 6 ml:ssa absoluuttista etanolia. Menetelmä oli sama kuin esimerkissä 1. Muodostunut öljy liuotettiin 20 mlraan absoluuttista etanolia ja lisättiin ekvimolaarinen määrä fumaarihappoa. Kuumennettiin, kunnes muodostui kirkas liuos ja etanoli poistettiin vakuumissa. Kiteyttämällä etanoli-eetteristä saatiin otsikkoyhdiste, sp. 137,5-138,fjPc.

Esimerkki 4 6-metoksi-4'-metyylitiokaprofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimi- hydrokloridi

Sekoitettiin kolme vuorokautta huoneenlämpötilassa 6,3 g (25 mmoolia) 6-metoksi-4 '-metyylitiokaprofenonia (sp. 53-56°C) , 3,8 g (25,5 mmoolia) 2-amino-oksietyyliamiinidihydrokloridia, 10 ml pyridiiniä ja 25 ml absoluuttista etanolia. Reaktiotuotetta käsiteltiin kuten esimerkissä 1 ja muutettiin hydrokloridisuolaksi. Kiteyttämällä peräkkäin 1:1-bentseeni-petrolieetteristä ja asetonitriilistä saatiin otsikko-yhdiste, sp. 86-87,5°C.

Esimerkki 5 5- syano-4'-metyylitiovalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimihyd- rokloridi

Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,0 g (4,3 mmoolia) 5-syano-4'-metyylitiovalerofenonia (sp. 81,5-83°C), 0,35 g (4,3 mmoolia) natrium-asetaattia, 12 ml etanolia ja 1 ml vettä. Sitten lisättiin 0,64 g (4,3-mmoolia) 2-aminooksietyyliamiinidihydrokloridia ja sekoitusta jatkettiin viisi tuntia. Seos haihdutettiin osaksi vakuumissa ja laimennettiin vedellä. Uutettiin kahdesti eetterillä ja lisättiin 4 ml 50 %:sta natriumhydroksidiliuosta. Uutettiin kolmasti metyleenikloridilla.

Uutteet pestiin peräkkäin vedellä, 5 %:lla natriumbikarbonaattivesi-liuoksella ja vedellä. Kuivattiin natriumsulfaatilla, liuos haihdutettiin vakuumissa ja tolueenia haihdutettiin kolmasti. Muodostunut öljy liuotettiin absoluuttiseen etanoliin. Liuokseen lisättiin ekvivalent-timäärä 2-n kloorivetyhappoalkoholiliuosta. Etanoli poistettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin 1:3-etanoli-eetteristä. Muodostuneen otsikkoyhdisteen sp. oli 129-131°C.

Esimerkki 6 6- syano-4'-metyylitiokaprofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimi- hydrokloridi

Kuten esimerkissä 1 saatiin otsikkoyhdiste, sp. 113-115,5°C, 6-syano-4'-metyylitiokaprofenonista, sp. 49,5-51°C.

Esimerkki 7 5-kloro-4'-metyylitiovalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimi- fumaraatti (1:1) \ 1.

f 10 62288

Kuten esimerkissä 5 käyttäen fumaarihappoa kloorivetyhapon asemasta saatiin otsikkoyhdiste, sp. 149-151°Cf 5-kloro-4’-metyylitiovale-rofenonista, sp. 87-89°C.

Esimerkki 8 5-syano-4'-metyylitiovalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimihyd- rokloridi

Liuotettiin 4,2 g (8,0 mmoolia) 5-syano-4'-metyylitiovalerofenoni-O- (2-trityyliaminoetyyli) -oksiimia 40 mlraan 90 %:sta etikkahappoa. Seisotettiin kolme vuorokautta huoneenlämpötilassa, reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 80 ml:aan eetteriä. Liuosta uutettiin 40 ml :11a 0,2-n kloorivetyhappoa, uute tehtiin emäksiseksi 10 ml:11a 2-n natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin 50 ml :11a ja 25 ml :11a metyleenikloridia. Muodostunut liuos kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 70 ml:aan absoluuttista etanolia ja muutettiin otsikkoyhdisteeksi, sp. 129-131°C, lisäämällä kloorivetyhappoetanoliliuosta.

Esimerkki 9 5-metoksi-41-metyylitiovalerofenoni-O-(2-aminoetyyli) -oksiimi- hydrokloridi

Lisättiin sekoittaen 10°C:ssa 1,26 g (5,0 mmoolia) 5-metoksi-4'-metyylitiovalerofenonioksiimia (sp. 67,5-69°C), 0,60 g (5,3 mmoolia) 2-kloroetyyliamiinihydrokloridia ja 0,7 g kaliumhydroksidijauhetta 12,5 ml:aan dimetyyliformamidia (DMF). Sekoitettiin kaksi vuorokautta huoneenlämpötilassa. DMF poistettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen ja lisättiin 2-n kloorivetyhappoa pH-arvoon 3. Jäljelle jäänyt oksiimi poistettiin eetterillä ja lisättiin 15 ml 2-n natriumhydroksidiliuosta. Uutettiin kolmasti eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella ja kuivattiin natrium-sulfaatilla. Eetteri poistettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja hapotettiin kloorivetyhappoetanoliliuoksella. Täten saadun otsikkoyhdisteen sp. oli 112-113,5°C.

Esimerkki 10 5-(2-metoksietoksi)-4'-metyylitiovalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)- oksiimifumaraatti (1:1)

Kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia 2,3 g (7 mmoolia)-5-(2-metoksietoksi)-4'-metyylitiovalerofenonietyleeniketaalia ja 1,0 σ (7 mmoolia) 2-aminooksietyyliamiinidihydrokloridia 10 ml:ssa metanolia. Metanoli haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen ja pestiin kahdesti eetterillä. Lisättiin 3 ml 50 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Uutteet pestiin 11 62288 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja metyleenikloridi tislattiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin tavalliseen tapaan absoluuttiseen etanoliin ja lisättiin ekvimolaarinen määrä fumaarihappoa. Liuotin haihdutettiin. Kiteyttämällä 1:1-etanoli-eetteristä saatiin otsikkoyhdiste, sp. 136,5-138,5°C. Esimerkki 11 5- etoksi-4'-metyylitiovalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimi-fumaraatti (1:1)

Samalla tavoin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 149-151°C, 5-etoksi-4'-metyylitiovalerofenonietyleeniketaalista.

Esimerkki 12 6- metoksi-4'-metyylitiokaprofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimi-hydrokloridi

Suspendoitiin 12,5 g (45 mmoolia) 4'-amino-6-metoksikaprofenoni- 0-(2-aminoetyyli)-oksiimia 120 ml:aan 2,7-n rikkihappoa, kuumennettiin kunnes osa liukeni ja jäähdytettiin nopeasti 0°C:een. Lisättiin 0°C:ssa liuos, jossa oli 3,1 g (45 mmoolia) natriumnitriittiä 30 mlrssa vettä. Sekoitettiin 0°C:ssa 15 minuuttia ja jäähdyttäen jäillä lisättiin +5°C: ssa annoksittain 52,9 g (645 mmoolia) natriumasetaattia. Tämä seos lisättiin tipottain ja sekoittaen tunnin aikana 0°C:ssa liuokseen, jossa oli 4,6 g (65,5 mmoolia) metaanitiolia 45 ml:ssa 7,7-n natrium-hydroksidiliuosta, johon oli lisätty 1,2 g (18,9 mg-atömia) kuparijauhetta. Sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja lisättiin laimeaa natrium-hydroksidiliuosta, kunnes saatiin voimakkaasti emäksinen väliaine. Uutettiin kolmasti metyleenikloridilla ja tislattiin vakuumissa.

Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä etanoli-ammoniakki (95:5) eluenttina. Liuottimet poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin. Seokseen lisättiin ekvimolaarinen määrä kloorivetyhappoalkoholiliuosta. Kirkkaan liuoksen muodostuttua alkoholi haihdutettiin. Kiteyttämällä asetonitriilistä saatiin otsikkoyhdiste, sp. 86-87°C.

Esimerkki 13 5- kloro-4'-metyylitiovalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimifu-maraatti (1:1)

Otsikkoyhdiste, sp. 148-151°C, saatiin samalla tavoin 4'-amino-5-klorovalerofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimista, mutta lisäämällä fumaarihappoa.

Esimerkki 14 6- syano-4 '-metyylitiokaprofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimihydro-kloridi 12 62288

Liuotettiin 3,1 g (10 ininoolia) 6-kloro-4'-metyylitiokaprofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimia 10 ml:aan dimetyylisulfoksidia (DMSO) ja lisättiin 1,2 g (25 mmoolia) natriumsyanidia. Tätä suspensiota kuumennettiin neljä tuntia 50-70°C:ssa ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpö-tilaan. Suspensiota laimennettiin 100 ml :11a 0,5-n natriumhydroksidi-liuosta ja uutettiin kolmasti 40 ml :11a eetteriä. Eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuu-missa. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä etanoli-ammoniakki (95:5) eluenttina. Liuottimet haihdutettiin ja muodostuneen aineen hydrokloridi valmistettiin liuottamalla etanoliin ja hapottamal-la kloorivetyhappoalkoholiliuoksella. Kiteyttämällä 1:4-etanoli-eette-ristä saatiin otsikkoyhdiste, sp. 114-115,5°C.

Esimerkki 15 5-etoksi-4'-metyylitiovalerofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimi- fumaraatti (1:1)

Lisättiin 5,0 g (12 mmoolia) 5-kloro-4'-metyylitiovalerofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimifumaraattia (1:1) (sp. 149-151°C) liuokseen, jossa oli 5,5 g (249 mg-atomia) natriumia 100 ml:ssa absoluuttista etanolia ja kuumennettiin kahdeksan tuntia 70°C:ssa. Seos neutraloitiin 0°C:ssa kloorivetyhappoalkoholiliuoksella ja natriumkloridi poistettiin suodattamalla. Alkoholi poistettiin tislaamalla vakuumissa ja jäännös liuotettiin veteen. Tähän liuokseen lisättiin 5 ml 50 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin kolmasti 40 ml:11a eetteriä. Eetteriuutteet pestiin 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Jäljelle jäänyt eetteri poistettiin tislaamalla vakuumissa ja jäännös liuotettiin etanoliin ja lisättiin ekvimolaarinen määrä fumaarihappoa. Kiteyttämällä etanolista saatiin otsikkoyhdiste, sp. 149-151,5°C.

Esimerkki 16 5-metoksi-4'-metyylitiovalerofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimi- hydrokloridi a) Johdettiin 1,15 g (26 mmoolia) etyleenioksidia typpivirran mukana suspensioon, jossa oli 15,5 mmoolia 5-metoksi-4'-metyylitio-valerofenonioksiimia (sp. 67,5-69°C) 25 ml:ssa absoluuttista etanolia, johon ensin oli liuotettu 0,03 g litiumia samalla sekoittaen 55°C:ssa. Sitten sekoitettiin tunti 60°C:ssa. Lisättiin 0,3 ml etikkahappoa ja etanoli poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä metyleenikloridi eluenttina. Liuotin haihdutettiin ja saatiin 0-(2-hydroksietyyli)-oksiimi öljynä.

Liuotin haihdutettiin ja saatiin 0-(2-hydroksietyyli)-oksiimi öljynä.

13 62288 b) Liuokseen, jossa oli 11 mmoolia edellä mainittua yhdistettä 70 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin sekoittaen -5...0°C:ssa 2,25 ml trietyyliamiinia ja sitten tipoittain 0,9 ml (12 mmoolia) mesyyliklori-dia n. 20 minuutin aikana. Sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia 0°C:ssa ja seos pestiin peräkkäin neljästi jäävedellä, 0°C:ssa olevalla 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella ja kahdesti 0°C:ssa olevalla kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Kuivattiin natriumsulfaatilla 5°C:ssa ja metyleenikloridi poistettiin tislaamalla vakuumissa haudelämpöti-lassa 40-60°C. Tällä tavoin saatiin 0-(2-mesyylioksietyylioksiimi).

c) Pidettiin autoklaavissa 14 tuntia 100°C:ssa seosta, jossa oli 8 mmoolia yllä mainittua yhdistettä 30 ml:ssa metanolia, jossa oli 4,2 g (245 mmoolia) ammoniakkia. Jäähdyttämisen jälkeen metanoli poistettiin vakuumissa, jäännöstä sekoitettiin 50 ml:ssa 2-n natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella. Kuivattiin natriumsulfaatilla, eetteri poistettiin tislaamalla vakuumissa ja jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin. Lisättiin ekvimolaarinen määrä kloorivetyhappoetanoli-liuosta. Kirkkaan liuoksen muodostuttua alkoholi haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etanoli-eetteriin 1:4, Saatiinotsikkoyhdiste, sp. 111,5-113,5°C.

Esimerkki 17 5- (2-metoksietoksi-41-metyylitiovalerofenoni)-0-(2-aminoetyyli)- oksiimifumaraatti (1:1)

Lisättiin sekoittaen ja jäävedessä jäähdyttäen kolmen minuutin aikana 1,00 ml (24,7 mmoolia) metanolia 3 ml:ssa tetrahydrofuraania (THF) liuokseen, jossa oli 0,3 g (7,8 mmoolia) litiumalumiinihydridia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen 10 minuutin aikana liuos, jossa oli 0,39 g (1,15 mmoolia) 5-(2-metoksie-toksi)-4'-metyylitiovalerofenoni-0-(syanometyyli)-oksiimia. Reaktio-seosta sekoitettiin 3,5 tuntia +5°C:ssa ja se hajotettiin 1,0 ml :11a vettä. Muodostuneet hydroksidit eristettiin imusuodattamalla ja pestiin kloroformilla. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Muodostunut emäs liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja muutettiin otsikkoyhdis-teeksi lisäämällä ekvimolaarinen määrä fumaarihappoa. Kiteyttämällä 1:1-etanoli-eetteristä sp. oli 137-138,5°C.

Esimerkki 18 6- metoksi-4'-metyylitiokaprofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimi- hydrokloridi

Samalla tavoin mutta käyttäen kloorivetyhappoa fumaarihapon asemasta saatiin otsikkoyhdiste, sp. 86-87°C, 6-metoksi-4'-metyylitio-profenoni-0-(syanometyyli)-oksiimista.

14 62288

Esimerkki 19 5-metoksi-4'-metyylitiovalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimi-hydrokloridi a) Liuotettiin 0,29 g (0,68 mmoolia) 5-metoksi-4'-metyylisulfi-nyyli-valerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimifumaraattia (1:1) (sp. 101-105°C) 20 ml:aan vettä ja lisättiin 5 ml 2-n natriumhydroksidiliuosta. Uutettiin 5 x 10 ml:11a kloroformia, kuivattiin natriumsulfaatilla ja uutteet haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Liuotettiin 0,21 g (0,67 mmoolia) muodostunutta 5-metoksi-4'-metyylisulfinyylivalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimia 5 ml:aan tetrahydrofuraania (THF).

b) Lisättiin kolmen minuutin aikana 1,0 ml (24,7 mmoolia) meta-nolia 3 ml:ssa tetrahydrofuraania liuokseen, jossa oli 0,3 g (7,8 mmoolia) litiumalumiinihydridia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäävedessä. Sekoitusta ja jäähdyttämistä jatkaen lisättiin sitten 10 minuutin aikana 0,21 g (0,68 mmoolia) 5-metoksi-4'-metyylisulfinyylivalerofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimia. Reaktioseosta sekoitettiin +5°C:ssa ja hajotettiin 1,0 ml:11a vettä. Muodostuneet hydroksidit eristettiin imusuodattamalla, pestiin kloroformilla ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Muodostunut emäs liuotettiin etanoliin. Liuos hapotettiin kloorivetyhappoetanoliliuoksella. Kiteyttämällä l:l-etanoli-eetteristä sp. oli 112-113°C.

Esimerkki 20 5-kloro-4'-metyylitiovalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimi-fumaraatti (1:1)

Samalla tavoin mutta käyttäen fumaarihapon kloorivetyhapon asemasta saatiin otsikkoyhdiste, sp. 148-151°C, 5-kloro-4'-metyylisulfi-nyylivalerofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimifumaraatista (1:1) (sp. 123-126°C>.

Esimerkki 21 Tabletti 50 mg 5-metoksi-4'-metyylitiovalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)- oksiimihydrokloriclia 335 mg maitosokeria 60 mg perunatärkkelystä 25 mg talkkia 5 mg magnesiumstearaattia 5 mg gelatiinia.

15 62288

Esimerkki 22 Peräpuikko 50 mg 6-metoksi-4'-metyylitiokaprofenoni-O-(2-aminoetyyli)- oksiimihydrokloridia 1 500 mg peräpuikkomassaa

Esimerkki 23

Ruiskeliuos 25 mg 5-metoksi-4'-metyylitiovalerofenoni-O-(2-aminoetyyli)-oksiimihydrokloridia 1,80 g metyyli-p-hydroksibentsoaattia 0,20 g propyyli-p-hydroksibentsoaattia 9.0 g natriumkloridia 4.0 g poly (oksietyleeni) 2Q-sorbitaanimono--oleaattia vettä ad 1 000 ml.

Claims (1)

16 62288 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 4-metyylitiofenoni-0-(2-aminoetyyli)-oksiimien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, cH3S-^^-C-N-0-ch2-ch2'nh2 I (ch2^-R jossa kaavassa R on metoksi, etoksi, metoksietoksi, metoksimetyyli, syano, syanometyyli tai kloori, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on ch3s-^^"?“Ri ii (CH^-R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja on happiatomi, oksiimiryh-mä tai alkyleenidioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on h2n-o-ch2ch2-nh2 III tai sen suolan kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on CH3SHf> C= N- 0-M IV <CH2>A-R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vetyatomi tai alkalimetok-si, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Hal-CH2-CH2-NH2 V jossa Hai on halogeeni, tai sen suolan kanssa, tai c) yhdiste, jonka kaava on CH3S-^~^-C=N-0-CH2- ch2-r2 VI <ch2>a-r' jossa R1 on metoksi, etoksi, metoksietoksi, metoksietyyli, syano tai syanometyyli ja R2 on mesyylioksi tai tosyylioksi, saatetaan reaaoi-maan ammoniakin kanssa, jolloin saadaan kaavan T mukainen yhdiste, jossa R sisältää typpi- tai happiatomin, tai 62288 d) yhdiste, jonka kaava on CH3S-^~^C*N~°~CH2~CH2-NH2 vii N=/ j (CH2)n-Hal jossa Hai tarkoittaa samaa kuin edellä ja n on 4 tai 5, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on M*-R'1 viti jossa M' on alkalimetalli ja R'· on syano, metoksi, etoksi tai metoksi-etoksi jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R sisältää typpi- tai happiatomin, tai e) yhdiste, jonka kaava on 0 <CH2>/;-R’" jossa R111 on metoksi, etoksi, metoksietoksi, metoksimetyyli tai kloori, pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R sisältää happiatomin tai on kloori, tai f) yhdiste, jonka kaava on ch3*0 c-n-o-ch2-cn X (CH2)4-R" ' jossa R"' tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R sisältää happiatomin tai on kloori, tai g) yhdiste, jonka kaava on CH3S-^ V- C=N-0-CH2-CH2-NHR4 XI (ch2)4-r jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 on suojaryhmä, hydrolysoidaan, tai h) yhdiste, jonka kaava on 18 62288 vO C=N-0-CH2-CH2-NH2 XII (CH2)4-R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola diatsotoidaan ja saatu reaktiotuote saatetaan reagoimaan alkalimetyylisulfidin ja kuparin kanssa; ja haluttaessa saatu emäs muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai saatu suola muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla vapaaksi emäkseksi. 19 62288 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 4-rnetyltiofenon-Q- (2-aminoetyl) -oximer med formal I och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, CH3S“^3"CaN~°"CH2""CH2~NH2 T <ch2>4-R i vilken formel R är etoxi, metoxietoxi, metoximetyl, cyanometyl eller klor, kännetecknat därav av att a) en förening med formel CH3s-^>-c-Rt II lcH2,4-R där R betecknar samma som ovan och är en syreatom, en oximorupp eller en alkylendioxigrupp, omsätts med en förening med formeln h2n-o-ch2-ch2-nh2 XII eller ett sait därav, eller b) en förening med formel cH3s-f3-C=N-°-M IV (CH2)4-R där R betecknar samma som ovan och -M är en väteatom eller en alkali-metall, omsättes med en förening med formeln Hal-CH2-CH2-NH2 V där hai är halogen, eller ett sait därav, c) en förening med formel ch3s^c--n-o-ch2- ch ?-r2 I , (CH2)A-R' VI 20 62288 där R* är metoxi, otoxi, metoxietoxi, metoximetyl, cyano eller cyanomc-tyl och R2 en mesyloxi eller tosyloxi omsätts med ammoniak varvid er-hälles en förening med formeln I, där R innehäller en kväve- eller syreatom eller d) en förening med formel CH3S"^3~CaN"°"CH2"CH2”NH2 VI1 ^H2)n~ Hal där Hai betecknar samma som ovan och n är 4 eller 5, omsätts med en förening med formel M'-R'' VITI där M' är en alkalimetall och R'' är cyano, metoxi, etoxi eller motoxietoxi, varvid erh&lles en förening med formeln I där R innehäller en syre-eller kväveatom, eller e) en förening med formel CHj— S-^^-C-N-0 -CH2-CH2-NH2 ix 0 (CH2)4-R'" där R''’ är metoxi, etoxi, metoxietoxi, metoximetyl eller klor, redu-ceras tili en förening med formeln I, väri R innehäller en syreatom eller är klor, eller f) en förening med formeln ch3s -O- C=N-0-CH2-CN X (ch2)4-rm’ där R"' betecknar samma som ovan, reduceras tili en förening med formeln I, där R innehäller en syreatom eller är klor, eller g) en förening med formeln ch3s Vc=n-o-ch2-ch2-nhr4 XI (ch2)4-r