PL101951B1 - A method of producing new ether derivatives of oxime - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu o dzialaniu przeciwdepresyjnym.W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr \ 205665 opisano duza grupe zwiazków o dzialaniu przeciwde¬ presyjnym, uspokajajacym i/lub przeciwdrgawkowym. Wedlug wymienionego opisu patentowego, dzialanie prze- ciwdepresyjne znanych zwiazków moze bazowac na inhibitowaniu monoaminooksydazy (MAO) i/lub potencji noradrenalinowej.Zwiazki, które inhibituja monoaminooksydaze sa szczególnie trudne do podawania. Zwiazki te czesto wykazuja szereg efektów ubocznych i sa czesto niezgodne z innymi substancjami stosowanymi w lecznictwie oraz odzywkami. Dzialanie otrzymane w wyniku stosowania medykamentów, które sa coraz bardziej silne powoduje to, ze tylko te zwiazki sa brane pod uwage dla leczenia ludzi, które zasadniczo nie powoduja szkodliwych dzialan ubocznych.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania nowych zwiazków przeciwdepresyjnych, których dzialanie nie bazuje na inhibitowaniu monoaminoksydazowym i które dodatkowo nie maja zasadniczo dzialania ubocznego oraz których aktywnosc glównie charakteryzuje sie polepszeniem samopoczucia leczonego pacjenta i w mniejszym stopniu wzrostem aktywnosci ruchowej.Uprzednie badania stanów depresyjnych u pacjentów przedstawione w Brit. J.Psychiatr. 113,1407 (1967), Nature 225, 1259 (1970) i Arch. Gen. Psychiatr. 28, 827) daja podstawe do hipotezy, ze wzrost procesów serotonergicznych w mózgu jest przyczyna patogennej depresji.Jednakze badania innych pacjentów nie potwierdzaja tego przypuszczenia (Arch. Gen. Psychiatr. 25, 354 (1971). Dlatego tez, powszechna opinia, która zyskuje coraz szersze poparcie, jest taka, ze istnieja klasyfikacje pacjentów, których kilka rodzajów depresji „sub-typu" jest powodowanych róznymi odchyleniami w metaboliz¬ mie biogenicznych amin. Moze to wyjasniac dlaczego pacjenci, którzy wykazuja rózne „sub—typy" klasyfikacji depresji, reaguja róznie na podawane zwiazki przeciwdepresyjne (drugs 4, 361 /1972/).Obecnie stosowane w lecznictwie zwiazki przeciwdepresyjne wplywaja w róznym zakresie na wtórne pobie¬ ranie amin przez neurony, a mianowicie desmetylimipramina i protriptylina wykazuja glównie dzialanie blokuja-2 101951 ce w przeponie komórek neuronów nordrenergicznych, natomiast imipramina i amitriptylina dodatkowo inlubitu- ja wtórne pobieranie serotoniny przez serotonergiczne neurony (J.Pharm. Pharmacol. 20, 150 /1968/), J.Phar- macol. 4, 135(1968).Istnieje wiele procesów mózgowych, w których serotonina i noradrenalina wykazuja przeciwne dzialanie (Ann. N.Y. Acad. Sci, 66, 631 (1957), Adr. Pharmacol. 6B, 97 (1968) oraz Jouvet in Van. Praag: Brain iSleep 1974). Przy podawaniu leków pacjentom z depresja intensyfikacja funkcji powoduje obnizenie funkcji innej aminy..Jako czynnik polepszajacy nastroje depresyjne pacjentów na podstawie powyzszego opisu wykazano ko¬ niecznosc otrzymania w farmaceutyce zwiazków, których dzialanie polega zasadniczo na blokowaniu przepony neufonów"seióton3rgicznych (Van. Praag, Psyche aan banden, De Erven Bohn B.V. Amsterdam, 1974), to jest ^o tikiej aktywnosci! która zasadniczo bazuje na potencji serotoninowej.* Obecnie stwilrdzono, ze wyzej wymienione wymagania w pelni spelniaja zwiazki o ogólnym wzorze 1, Iw którym fe p£naqzk grupe cyjanowa lub cyjanometylowa, grupe metoksymetylowa albo grupe etoksymetylowa.Ij^LiJawwBwiazkTwytwarza sie sposobem wedlug wynalazku na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym R ma wyzej pcdane znaczenie, a R2 oznacza grupe masyloksylowa lub tosyloksylowa ze zwiazkiem o wzorze R4NH2, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna taka jak tritylowa. Rekacje te przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad alkoholu, zazwyczaj w temperaturze od pokojowej do 150°C.Nastepnie grupe ochronna usuwa sie na drodze hydrolizy.Zwiazek o wzorze 2 wytwarza sie na drodze konwersji zwiazku o wzorze 4 z tlenkiem etylenu w etanolu i w obecnosci alkoholanu w temperaturze do 60°C. Produkt reakcji przeprowadza sie w zwiazku o wzorze 4 na drodze reakcji z chlorkiem tosylu lub mesylu, na przyklad w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w chlorku metylenu.Przeciwdepresyjne dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, wyraza sie zarówno w slabszej potencji noradrenalinowej jak równiez w silnej potencji serotoninowej. Jakkolwiek zwiazki te nie wykazuja w ogóle inhibitujacego dzialania monoaminooksydazowego (MAO) nie wykazuja ubocznego dzialania, na przyklad dzialania wrzodotwórczego w zoladku oraz dzialania zwezajacego oskrzela oraz maja mala toksycz¬ nosc.Równoczesnie nieoczekiwane jest to, ze nowe zwiazki wykazuja bardzo silna potencje serotoninowa w po¬ równaniu ze zwiazkami znanymi z brytyjskiego opisu patentowego nr 1205665, które to znane zwiazki maja tylko dzialanie przeciwdepresyjne oparte na potencji noradrenalinowej i/lub inhibitowaniu MAO i jeszcze bar¬ dziej nieoczekiwana jest selektywnosc, przez która nowe zwiazki uwarunkowuja serotonine (wyrazona w niskim stosunku ED50 potencjalu serotoninowego /ED50 potencjalu noradrenalinowego /serot./noradr./.Nowe zwiazki porównywano z najblizszymi strukturalnie odpowiednimi znanymi zwiazkami. Wyniki tych porównan podano w tablicy.Tablica Zwiazek o wzorze 3 Ri R" CF3 CN x CF3 CH2CN x CF3 /CrWOCHa xx CF3 /CH2/OC2H5 xxx CF3 C2H5 X CL H x Cl CH3 x L Cl C2HS x Potencja noradre- nalinowa 47 215 107 43 6,2 ,6 1,9 Potencja seroto¬ ninowa 8,6 36 37 32 22 12 14 Serot./ noradr. 0,18 < 0,14 0,3 0,85 3,5 2,1 7,4 Inhibi- towanie MAO 215 215 215 215 215 52 215 215 Dzialanie wrzodo- twórcze w zoladku - + + Dzialanie zwezajace oskrzela - + | ic sól kwasu HC1 xx maleinian 1:1 xxx fumaranl:!101951 3 W tablicy tej liczby ED50 oznaczaja wartosci wyrazone w mg/kg z wyjatkiem kolutnny serot./noradr.,która podaje stosunki wartosci ED50* Wartosci tych stosunków, które sa znacznie mniejsze od 1 dla zwiazków wedlug wynalazku, wskazuja na selektywnosc tych zwiazków. Jest to scisle zwiazane z liczbami, które znaleziono dla znanych zwiazków. Nalezy zaznaczyc, ze dla zwiazku o wzorze 3, w którym Ri = CF3, R' = C2H$ nie mozna zmierzyc wartosci ED50. W rzeczywistosci wyniki uzyskiwane dla tej substancji zmieniaja sie tak znacznie, ze nie mozna podac nawet oceny przypuszczalnej wartosci ED5 o.Drugi znany zwiazek Ri = Cl, R' = H wykazuje znaczne inhibitowanie MAO, podczas gdy wszystkie cztery znane zwiazki dzialaja wrzodotwórczo w zoladku i/lub zwezaja oskrzela.Powyzsze dane uzyskano w ponizej opisanych testach.Potencje noradrenalinowa okreslano testem tetrabenazynowym. W tescie tym badane zwiazki podano do¬ ustnie pieciu myszom bielakom plci meskiej. Po 45 minutach zwierzetom wstrzykiwano podskórnie tetrabena- zyne w ilosci 30 mg/kg. Po 45 minutach badano stopien opadu i porównywano z opadem u zwierzat, które otrzymaly tylko tetrabenazyne. Na podstawie tych wyników okreslano wartosc ED5 0.Potencje serotonowa okreslano w tescie 5-hydroksytryptofenowym. W tym celu zwiazki podawano doustnie seriami w wyodrebnionych dawkach myszom bielakom plci meskiej (5 myszy na jedna dawke) 1 godziny po dootrzewnym podaniu dl-5-hydroksytryptofanu w ilosci 150 mg/kg. Po 30 minutach po wprowadza¬ niu dawki myszy obserwowano indywidualnie i zanotowano nastepujace parametry: stereotypowe potrzasanie glowa, rozszerzanie konczyn tylnych, drgawki, tendencja do ucieczki, wygiecie kregoslupa ku przodowi, wystepowanie skurczów klonicznych w konczynachprzednich. Z otrzymanych wyników obliczono wartosc ED5 0.Inhibitowanie dzialania monoaminooksydazowego (MAO) okreslano w badaniach, w których okreslona ilosc zwiazku podawano doustnie pieciu myszom bielakom plci meskiej. Po 4 godzinach myszom wstrzykiwano podskórnie chlorowodorek tryptaminy w ilosci 250 mg/kg. Ilosc ta nie powodowala smiertelnosci u zwierzat, które nie otrzymaly zwiazku poddanego badaniu, lecz powodowala smiertelnosc zwierzat, które otrzymaly substancje czynna. Po osiemnastu godzinach od podania chlorowodorku tryptaminy okreslano ilosc usmierco¬ nych zwierzat. Z otrzymanych wyników okreslano wartosc ED50.Sposobem Metysor'a - przedstawionym w Arzneimittelforschung 13, 1039 (1963) okreslano czy podawa¬ nie doustne 200 mg badanego zwiazku powoduje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku. Metoda Konzetfa-Ross- ler'a, przedstawiona Arch. Exp. Path. Pharmacol, 195, 71 (1940) okreslano czy badane zwiazki przy podawaniu dozylnym w ilosci 3 mg/kg powoduja zwezenie oskrzeli. Redukcja funkcji oddychania jest wynikiem zwezenia oskrzeli, co powoduje zmniejszenie ilosci przyjmowanego powietrza.Na podstawie wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 oraz ich soli stwierdzono, ze zwiazki te sa szczególnie odpowiednie do podawania pacjentom, zwlaszcza dla polepszenia ich samopoczucia.Odnosi sie to szczególnie do 5-metoksy-4'-trójfluorom^tylowalerofenono- 0-/2-aminoetylo/oksymu oraz jego soli z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak na przyklad maleinian 1:1.Zwiazek zostal przebadany klinicznie na wielu pacjentach o bardzo ciezkiej depresji, którzy poprzednio byli leczeni nieskutecznie handlowo dostepnymi srodkami przeciwdepresyjnymi. Pacjenci szczególnie dobrze reagowali na zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w wyniku czego nastepowalo znaczne polepsze¬ nie ich samopoczucia.Ilosc, czestotliwosc i sposób podawania nowych zwiazków moga byc rózne i zaleza od indywidualnych cech pacjenta, a takze od charakteru i jakosci zaklócen. Ogólnie, dorosli pacjenci otrzymuja dziennie 25—500 mg nowego zwiazku doustnie, jednakze z reguly wystarcza 50—200 mg.Nowe zwiazki korzystnie stosuje sie w postaci plynów do wstrzykiwania, pigulek, drazetek, tabletek, kapsulek, proszków itp. Srodki farmaceutyczne zawierajace nowe zwiazki wytwarza sie znanymi sposobami per se.Przykladem dopuszczalnych farmakologicznie kwasów, z którymi zwiazki o wzorze 1 moga tworzyc sole sa kwasy nieorganiczne na przyklad kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy oraz kwasy organiczne, takie jak na przyklad cytrynowy, fumarowy, winowy, benzoesowy, jablkowy itp.Ponizsze przyklady ilustruje przedmiot wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad L Chlorowodorek 4 cyjanobutyro^-trójfluorometylofenono- /-/2-aminoetylo/oksymu 8,0mitioli (4,3 g) 5-cyjanobutyro-4'-trójfluorometylofenono-0-/2-trityloaminoetylo/oksymu o temperatu¬ rze topnienia 87—88°C rozpuszczono w 40 ml 90% kwasu octowego. Po pozostawieniu w temperaturze pokojo¬ wej na okres 3 dni mieszanine reakcyjna odparowano pod obnizonym cisnieniem do stanu suchosci, po czym pozostalosc rozpuszczono w 50 ml eteru. Roztwór ekstrahowano za pomoca 40 ml 0,2N kwasu chlorowodoro¬ wego i po alkalizowaniu za pomoca 10 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu ekstrakt ekstrahowano za pomoca4 101951 50 ml i 25 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór wysuszono nad siarczanem sodu oraz odparowano pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 80 ml absolutnego etanolu oraz zakwaszono równowazna iloscia 2N alkoholowego kwasu chlorowodorowego. Po odparowaniu etanolu przeprowadzono dwie krystalizacje z mieszaniny etanolu i eteru (1:5) otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia 136-136,5°C.Przyklad II. Maleinian 5-metoksywalero-4'-trójfluorometylofenono- 0-/2-aminoetylo/oksymu (1:1). a) 26 moli (1,15 g) tlenku etylenu wprowadzono przy pomocy strumienia azotu do zawiesiny 15,5 mmola (4,3 g) 5-metoksywalero-4'- trójfluorometylofenooksymu o temperaturze topnienia 41,5-43,5°C w 25 ml abso¬ lutnego etanolu, w którym rozpuszczono 0,03 g Li mieszajac calosc w temperaturze 55° a nastepnie calosc mieszano w ciagu nastepnej godziny w temperaturze 60°C. Po dodaniu 0,3 ml kwasu octowego etanol oddestylo¬ wano pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie za pomoca zelu krzemionkowego stosujac jako eluent CH2C12. Po odparowaniu rozpuszczalnika jako olej uzyskano /-/2-hydroksyetylo/oksym. b) Do jego roztworu 11 mmoli w 60 ml chlorku metylenu dodano 2,23 ml trójetyloaminy mieszajac calosc w temperaturze -5°C do 0°C a nastepnie wkroplono w przyblizeniu w ciagu 20 minut 1% mmoli (0,9 ml) mes- ylochlorku. Mieszanie kontynuowano w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C. Wówczas mieszanine przemywano kolejno woda z lodem (4x), 5% roztworem dwuweglanu sodu o temperaturze 0°C oraz nasyconym roztworem NaCl o temperaturze 0°C (2x). Po wysuszeniu nad siarczanem sodu w temperaturze 5°C oddestylowano CH^Cl^ pod obnizonym cisnieniem przy temperaturze kapieli 40-60°C. W ten sposób otrzymano /-/2-mesyloksyetyio- /oksym. c) Mieszanine 8 mmoli (3,2 g) tego zwiazku w 30 ml metanolu zawierajacego 223 mmoli (4,0 g) NH3 trzymano w autoklawie w temperaturze 100°C w ciagu 14 godzin. Po ochlodzeniu metanol odprowadzono pod obnizonym cisnieniem a pozostalosc zmieszano z 50 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano eterem.Eter przemyto 5% roztworem dwuweglanu sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i oddestylowaniu eteru pod obnizonym cisnieniem pozostalosc rozpuszczono w absolutnym etanolu. Nastepnie dodano równomolowa ilosc kwasu maleinowego. Etanol odparowano pod obnizonym cisnieniem pozostalosc wprowadzono do acetonitrylu, z którego wykrystalizowano tytulowy zwiazek. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu o wzorze 1, w którym R oznacza grupe cyjanowa, cyjano-metylowa, metoksymetylowa lub etoksymetylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym R ma podane powyzej znaczenie, a R2 oznacza grupe mesyloksylowa lub grupe tosyloksylowa, poddaje sie reakcji z NH3.

2. Sposób wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu o wzorze 1, w którym R oznacza grupe cyjanowa, cyjanometylowa, metoksymetylowa lub etoksymetylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym R ma podane powyzej znaczenie, a R2 oznacza grupe mesyloksylowa lub grupe tosyloksylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R4NH2, w którym R4 oznacza grupe ochronna taka jak tritylowa i nastepnie ochronna grupe R4 odszczepia sie na drodze hydrolizy.101 951 CF3"H0"C =N ~ ° " CH2~ CH2~ NH2 (CH^-R WZÓR 1 CF3-(J)-C = N - O - CH2- CH2- R2 (CH2)3-R WZÓR 2 R}-\J-C = N - O - CH2- CH - NH2 (CH2)3- R" WZÓR 3 WZÓR U (CH^JjR PL PL