JPH04505926A - ムスカリン受容体アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ムスカリン　”　アンタゴニスト 本発明はある種の３−フェニルグルタルイミド誘導体に関する。本発明の化合物 は心臓ムスカリン部位を凌駕して平滑筋ムスカリン部位に対して選択的であり、 有意な抗ヒスタミン活性を有さない、ムスカリン受容体アンタゴニストに関する 。従って、この化合物類は例えば腸、気管及び膀胱に見られるような、平滑筋の 運動性及び／又は緊張状態の変化に関係する疾患の治療に有用である。このよう な疾患には、過敏性腸症候群、憩室症、尿失禁、食道アカラシア及び慢性閉塞性 気道疾患がある。

本発明によると、式： で示される化合物類及びそれらの薬剤学的に受容される塩に関する、式中、ｍは １又は２であり： Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立的にＨもしくはＣＩ−Ｃ４アルキルである、又は−緒 に（ＣＨ２）、（ｐは２〜５の整数である）を表す：Ｒ３はＨ又はＣｌ−Ｃ４ア ルキルであり；ｚは直接結合、　ＣＨｘ−１−ＣＨｚｏ−又は−ＣＨ２Ｓ−であ ’）；で示される基であり、 式中、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立的にＨ，ＣｌＣ４アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコ キシ、　（ＣＨ２）−ＯＨ１ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、（ＣＨｚ）− ＮＲ’Ｒ’、Ｃｏ　（ＣＩ−Ｃ４フル＋／Ｌｚ）、０ＣＯＣＣＩ　Ｃ＜アルキル ）　、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＩ　Ｃ４アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＩ　Ｃ４アル キル）２、−５Ｏ□ＮＨ，、（ＣＨ２）−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−（ＣＨ２）、Ｃ ＯＯ（ＣＩ−Ｃ＜７Ａ＋ル）　でありＲ７とＲａはそれぞれ独立的にＨ又はａ、 −Ｃ，アルキルであり：ｎは０，１又は２であり； ＸとＸ／ｌはそれぞれ独立的に０又はＣＨ２であり：ｑは１．２又は３であり： ｒＨｅｔＪはピリジル、ピラジニル又はチェニルである。

「ハロ」はＦＳＣｌ、Ｂｒ又は■を意味する。炭素数３又は４のアルキルとアル コキシは直鎖又は分枝鎖である。好ましいアルキル及びアルコキシ基はメチル、 エチル、メトキシ及びエトキシである。

ｍは好ましくは２である。

Ｒ１とＲｚは好ましくはそれぞれＨ又はＣＨ３である。

Ｒ３は好ましくはメチルであり、Ｚは好ましくは−ＧＨｚ−である。

Ｒ４は好ましくは式： で示される基であり、式中Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立的にＨ１ハロ、ヒドロキシ 及びＣＩ　Ｃ４アルキルから成る群から選択され、ＸとＸｌは上記で定義した通 りである。

式（１）化合物の薬剤学的に受容される塩には、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、 硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、ベシレート（ｂｅ ｓｙｌａｔｅ）、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸 塩、メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、コノ＼り酸塩又は酒石酸塩のような酸付 加塩がある。薬剤学的に受容される塩のさらに包括的なリストに関しては、例え ば、ジ　−ナル　オブ　ファーマスーチカル　サイエンス　Ｊｏｕｒｎａｌ　。

７年１月、１−１９頁参照のこと。これらの塩は通常の方法で、例えば遊離塩基 の溶液と適当な溶剤、例えばエタノール中の酸とを混合し、酸付加塩を沈殿とし て又は溶液の蒸発によって回収することによって製造される。

式（１）化合物は下記ルートによって製造することができる：Ｒ１、Ｒ１５Ｒ１ 、Ｒ４，２及びｍは式（ＤＪ、：関して定義した通すテアリ、Ｑは例えばＢｒ、 ＣＬ　Ｉ、Ｃ，−Ｃ４アルカンスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオ キシ）、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ（例えば、ｐ− トルエンスルホニルオキシ）又はトリフルオロメタンスルホニルオキシのような 脱離基である。好ましくは、ＱはＣｌ５ＢｒＳ　Ｉ又はメタンスルホニルオキシ である。

反応は例えばナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、トリ エチルアミン又はピリジンのような酸受容体の存在下で、例えばアセトニトリル のような適当な有機溶剤中で還流温度までの温度において実施することが好まし い。

６０〜１２０℃の反応温度が一般に望ましく、還流下で反応を実施することが最 も便利である。

好ましい方法では、化合物（Ｉ［）と（ＩＩＩ）を共に、炭酸水素ナトリウムの 存在下のアセトニトリル中で還流させる。生成物（Ｉ）は通常の方法で単離、精 製することができる。

式（Ｉｆ）の出発物質は以下の製造の項に述べるような通常の方法によって製造 することができる。式（ＩＩ［）の出発物質は一般に通常の方法によって製造す ることのできる公知化合物である。しかし、実施例に用いる式（ＩＦ）の新規出 発物質の製造は以下の製造の項で述べることにする。

化合物＜ＩＩ） 環化は典型的に濃無機酸、好ましくは濃塩酸を用いて、典型的に還流下で実施さ れる。

出発物質（Ｖ）はＮ−ベンジル中間体（ＩＶ）の既述製造方法と同様に製造され る。

Ｒ４が置換フェニル基である式（１）化合物の一部は下記のように他の式（Ｉ） 化合物に転化される： （ａ）フェニル基の−Ｃｏｚ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）置換基は選択的に−ＣＨ２ ０Ｈに還元することができる。水素化アルミニウムリチウムは最も適切な還元剤 である。反応は典型的に適当な有機溶剤、例えばエーテル中で０°〜室温の温度 において実施される。出発物質はそのメチルエステルとして用いることが一般に 最も便利である。

（ｂ）フェニル基のヒドロキシ置換基はＣＩ　Ｃ４アルカノイルクロリドもしく はプロミド、又は式：　（ＣＩ　Ｃ４アルキル、Ｃｏ）２０で示される無水アル カン酸を用いるアシル化によって一〇ＣＯ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）に転化するこ とができる。酸受容体の存在が好ましい。反応は典型的にほぼ室温において適切 な有機溶剤、例えばジオキサン中で実施される。

（ｃ）フェニル基上の−Ｃｏ（ＣＩ　Ｃ４アルキル）置換基は式：　−ＣＨ（Ｏ Ｈ）（ＣＩ　Ｃ４アルキル）で示される置換基に転化することができる。適当な 還元剤はホウ水素化ナトリウムである。反応は典型的に適当な有機溶剤、例えば メタノール中でＯ°〜室温の温度において実施される。

（ｄ）好ましくはアルキル基がメチルであるー（ＣＨ２）　−ＣＯＯ（Ｃ＋　Ｃ ４アルキル）置換基は、アンモニア又は適当なアミンＲ’Ｒ’ＮＨとの反応によ って、（ＣＨｚ）−ＣＯＮＲ’Ｒ’に転化することができる。Ｒ７とＲａが両方 ともＨである場合には、水性（０，８８０）アンモニアの使用が一般に最も便利 であるが、反応は例えばメタノールもしくはエタノールのような有機溶剤中のア ンモニアを用いて、又はボンベ中の純粋なアンモニアを用いて実施することがで きる。メチルアミンとの反応はエタノール中で最も便利に実施される。場合によ っては、反応は室温においても満足できる速度で進行するが、１２０°までの加 熱、好ましくは６０〜１００℃での加熱が一般に必要である。揮発性アミンに対 しては、反・応はボンベ内で最も良〈実施される。

（ｅ）フェニル基上のヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル置換基は最初に塩 化チオニルとの反応によって、次にアンモニアもしくは適当なアミンＲ’Ｒ”Ｎ Ｈとの反応によって−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８又ｉｔ　（ＣＨｚ）ｚＮＲ’Ｒ”に転化 すルコとができる。塩化チオニルとの反応は例えば塩化メチレンのような溶剤中 で加熱しながら、好ましくは還流下で、典型的に実施される。アンモニア又はア ミンとの反応は例えばエタノールのような溶剤中で典型的に実施され、例えば還 流下のよ・）な加熱が必要であ、る。

（ｆ）−Ｃｏ　（ＣＩ−Ｃ４アルキル）ｌｔ置換基Ｃｌ−Ｃ４アルキルリチウム 又はＣ。

Ｃ４アルキルマグネシウムプロミド、クロリドまたはヨーシト（例えばメチルリ チウム、メチルマグネシウムプロミド、メチルマグネシウムヨーシト又はメチル マグネシウムクロリド）との反応によって、Ｃ（ＯＨ）（ＣＩ　Ｃ４アルキル） ２に転化することができる。反応は典型的に例えばエーテルのような溶剤中で０ ℃〜室温の温度において実施される。及び（ｇ）ヨード置換基は、典型的にはほ ぼ室温における、塩基（例えば炭酸カリウム）とパラジウム（ＩＩ）触媒（例え ばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）クロリド）とを含むＣ，− Ｃ，アルカノール中での一酸化炭素との反応によってＣＩ　Ｃ４アルコキシカル ボニルに転化することができる。

ムスカリン受容体アンタゴニストとしての化合物の選択性は下記のように評価す ることができる。

雄のモルモットを殺して、回腸、気管、膀胱及び右心房を摘出し、３２℃におい て１ｇの静止張力（ｒｅｓｔｉｎｇ　ｔｅｎｓｉｏｎ）下で生理的食塩溶液中に 吊るし、９５％０□と５％ＣＯ２とを供給する。回腸、膀胱及び気管の収縮をア イソトニックトランスデユーサ−（ｉｓｏｔｏｎｉｃ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ） （回腸）又はアインメトリックトランスデューサー（ｉｓｏｒｎｅｔｒｉｃ　ｔ ｒａｎｓｄｕｃｅｒ）（膀胱と気管）を用いて記録する。自然に鼓動する心房の 収縮頻度はアイソメトリックに記録された収縮から導出する。

アセチルコリン（回腸）又はカルバコール（気管、膀胱及び右心房）に対する用 量−反応曲線を各用量のアゴニストに対して１〜５分間の接触時間を用いて、最 大反応に達するまで測定する。器官浴から排液し、器官浴に最低用量の試験化合 物を含む生理的食塩溶液を再充填する。試験化合物を組織と２０分間平衡させ、 最大反応が得られるまでアゴニスト用量−反応曲線を繰り返す。器官浴から排液 し、器官浴に最低用量の第２濃度の試験化合物を含む生理的食塩溶液を再充填し 、上記手順を繰り返す。典型的には４種類の濃度の試験化合物を各組織に対して 評価する。

オリジナル反応の惹起のためにアゴニスト濃度の倍加を生ずる試験化合物の濃度 を測定するＥｐＡｚ値−アルンラクシャナ（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ）とシル ト（Ｓｃｈｉ　１ｄ）（１９５９）　、ブリト、ジエイ、ファマコル、（Ｂｒｉ ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、１４，４Ｂ−５８コ。上記分析方法を用いて 、ムスカリン受容体アンタゴニストに対する組織選択性を測定する。

心拍数変化に比較した、アゴニスト誘導気管収縮又は腸もしくは膀胱収縮に対す る活性を麻酔したイヌにおいて測定する。有意識イヌにおいて経***性を評価し て、例えば心拍数、瞳孔直径及び腸運動性に対する化合物効果を測定する。

他のコリン作動性部位に対する化合物アフイニテイを静脈内又は腹腔内投与後の マウスにおいて評価する。従って、瞳孔サイズの倍加を生ずる用量と、静簾内オ キソトレモリンに対する唾液分泌過多反応及び振せん反応を５０％抑制する用量 とを測定する。

例えば過敏性腸症候群、急呈症、尿失禁、食道アカラシア及び慢性閉塞性気道疾 患のような、平滑筋の連動性及び／又は緊張の変化に関連する疾患の治療又は予 防処置でヒトに投与するために、化合物の経口用量は一般に、平均の成人患者（ ７０ｋｇ）に対して一日に３．５〜３５０ｍｇの範囲内である。従って、典型的 な成人患者に対して、個々の錠剤又はカプセル剤は、−日に一回量又は数回量と して一回又は数回投与するために、薬剤学的に受容可能なビヒクル又はキャリヤ ー中に１〜２５０ｍｇの活性化合物を含む。静脈内投与のための用量は必要に応 じて典型的に一回量につき０．３５〜３５ｍｇの範囲内である。実際には、個々 の患者に最も良好に適する実際の用量は医師が決定し、特定の患者の年齢、体重 及び反応によって変化する。上記用量は平均的症例の具体例であり、当然、これ より高い又は低い用量範囲が有利である個々の場合があり、このような場合も本 発明の範囲に含まれる。

ヒトに用いるために、式（Ｉ）化合物を単独で投与することができるが、一般に は、予定投与ルート及び標準の薬剤学的習慣（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｐ ｒａｃｔｉｃｅ）に応じて選択される薬剤学的キャリヤーとの混合物として投与 される。例えば、これらは例えば澱粉もしくはラクトースのような賦形剤を含む 錠剤として、又は単独でもしくは賦形剤との混合物でのカプセル剤もしくはオビ ュール（□ｖｕ１ｅ）として、又は風味剤もしくは着色剤を含むエリキシル剤も しくは懸濁剤として投与される。これらは非経口的に、例えば静脈内、筋肉内又 は皮下に投与することもできる。非経口投与のためには、これらは他の物質、例 えば溶液を血液と等優性にするために充分な塩もしくはグルコースを含む無菌水 溶液として最も良く用いられる。

他の態様では、本発明は式（Ｉ）化合物又はその薬剤学的に受容される塩を薬剤 学的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。

本発明は又、例えば過敏性腸症候群、急呈症、尿失禁、食道アカラシア及び慢性 閉塞性気道疾患のような、平滑筋の運動性及び／又は緊張の変化に関連する疾患 の治療用の薬物を製造するための式（Ｉ）化合物又はその薬剤学的に受容される 塩を含む。

本発明はさらに、式（Ｉ）化合物又はその薬剤学的に受容される塩又はこれらの 組成物の有効量によるヒトの治療を含む、例えば過敏性腸症候群のような、平滑 筋の運動性及び／又は緊張の変化に関連する疾患の治療又は予防子るためのヒト の処置方法をも含む。

本発明は又、式（ｎ）の新規な中間体を含む。

下記実施例によって本発明をさらに説明する、実施例申合ての温度は℃による大 施例１ Ｒ，Ｓ　−３−３−Ｎ−４−ヒドロキシフェネチル−Ｎ−メチルアミノ−３−メ チルブト−１−イル　−３−フェニル　ルタルイミドの　。

（Ｒ，５）−３−（３−メチル−３−メチルアミノブドー１−イル）−３−フェ ニルグルタルイミド（０，５８ｇ＝製造例１１参照）、４−ヒドロキシフェネチ ルプロミド（０，４１ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２ｇ）及びアセトニトリル（ ２０ｍｌ）を含む混合物を２０時間還流加熱した。混合物をジクロロメタン（５ ０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配し、層を分離し、水層をさらにジクロロメタ ン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。−緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥しくＭ ｇ５０４）、真空濃縮して、泡状物を得、これをシリカ上でのカラムクロマトグ ラフィーによって精製して、メタノール（０％から５％まで）を含むジクロロメ タンによって溶離した。生成物を含む画分を一緒にし、真空濃縮して、標題化合 物を泡状物として得た、収量０．２６ｇ。

分析％： 実測値：Ｃ，７０，３３，Ｈ，７，９５；Ｎ、６．３０；Ｃｘ５ＨｘｘＮｚＯｓ 、１／２ＥｔＯＨ，１／２Ｈ２０計算値：Ｃ，７０，８７，Ｈ。

（ｍ、　ＩＨ）；　２−３０　（ｓ、　：５Ｈ）；　２−ＩＯ−１−８５（ｍ、 　２Ｈ）；エーロＧ−１−４０（ｂｎｎ、　ＩＫ）：Ｌ：１５−１−２ｏ　（ｍ 、　ＬＨ）　；　１．００．　（ｓ、　６Ｈ）　ｐｐｍ。

寒施倒又 Ｒ，Ｓ　−３−３−Ｎ−４−クロロフエ　チル−Ｎ−メチルアミノ　−３−メチ ルブト−１−イル　−３−フェニル　ルタルイミドの　造（Ｒ，５）−３−（３ −メチル−３−メチルアミノブドー１−イル）−３−フェニルグルタルイミド（ ０，５８ｇ−製造例１１参照）、４−クロロフェネチルプロミド（０，４７ｇ） 、炭酸水素ナトリウム（２ｇ）及びアセトニトリル（２０ｍ１）を含む混合物を １７時間還流加熱した。混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ） とに分配し、層を分離し、水層をさらにジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出 した。−緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）、真空濃縮し て、油状物を得、これをシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し て、メタノール（０％から４％まで）を含むジクロロメタンによって溶離した。

生成物を含む両分を一緒にし、真空濃縮して、標題化合物を油状物として得、エ タノールから結晶化させた、収量０．　０９ｇ、　ｍ、ｐ。

１３５−１３８℃。

分析％： 実測値：Ｃ，７０，４４，Ｈ，７，５３，Ｎ、６．５２；Ｃ２Ｓ　Ｈｚ　＋　Ｃ Ｉ　Ｎ　ｔ　Ｏ２計算値：Ｃ，７０，３２；Ｈ，７，３２；Ｎ、６．　５６］ｖ （−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（■ｌ：ｌ、）　Ｓ　＝　７−９５−１ｊ３５　（ｂｒｓ、　 ＬＨ）；　７．４５−７−１０　（ｍ、　９Ｈ）；２．７５−２．１５　（ｍ、 ８Ｈ）；　２−２０　（ｓ、コＨ）；　２−０５−１．９５　（ｍ、ＩＨ）；　 １．９０−１．８５　（ｍ。

１）１１；　１．４５−１−３５　（ｍ、ＬＨ）；　１ｊｏ−１，２０（ｍ、Ｌ Ｈ）；　０．９５　（ｓ、６Ｈ１ｐｐｍ。

実施例旦 Ｒ，Ｓ　−３−３−Ｎ−４−メチルフェネチル−Ｎ−メチルアミノ　一３−メチ ルブト−１−イル　−３−フェニルグルタルイミドの　造（Ｒ，５）−３−（３ −メチル−３−メチルアミノブドー１−イル）−３−フェニルグルタルイミド（ ０，５８ｇ−製造例１１参照）、４−メチルフェネチルプロミド（０，４０ｇ） 　、炭酸水素ナトリウム（２ｇ）及びアセトニトリル（２０ｍｌ）を含む混合物 を８時間還流加熱した。混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ） とに分配し、層を分離し、水層をさらにジクロロメタン（：２ｘ５０ｍｌ）で抽 出した。−緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、真空濃縮し て、油状物を得、これをシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し て、メタノール（１％から５％まで）を含むジクロロメタンによって溶離した。

生成物を含む画分を一緒にし、真空濃縮して、標題化合物を無色油状物として得 、エタノールから結晶化させた、収量０．　３ｇ、　ｍ−ｐ、１４５−１４８℃ 。

分析％： 実測値：Ｃ，７６，８１；Ｈ，８，５１，Ｎ、６．８３゜（ｓ、　４Ｋ）　；　 ２−７５−２−２０　（ｍ、　ＢＫ）；　２−３５　（ｓ、　３ＥＪ：　２−２ ５　（ｓ、　３Ｈ）：　２２−１Ｏ−Q−０ ０（、止）；　１．９シ１−８５　（ｍ、正）；　ｌ−５０−１，４０（ｍ、珊 ；　１−３０−１−２０　（ｍ、　ＬＨ）　；ＯＪ５　（ｓ、：３Ｈ）；　０． ９０　（ｓ、コＨ）　１：ＰＬ−実施例Ａ Ｒ，Ｓ　−３−３−Ｎ−７エネチルーＮ−メチルアミノ　−３−メチルブト−１ −イル　−３−フェニル　ルタルイミドの　′（Ｒ，５）−３−（３−メチル− ３−メチルアミノブドー１−イル）−３−フェニルグルタルイミド（０，５８ｇ −製造例１１参照）、フェネチルプロミド（０，３８ｇＬ炭酸水素ナトリウム（ １，０ｇ）及びアセトニトリル（２０ｍｌ）を含む混合物を５時間還流加熱した 。水（３０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した 。−緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥しくＭｇ５０４）、真空濃縮して、ガ ム状物を得、これをシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、 メタノール（０％から１０％まで）を含むジクロロメタンによって溶離した。生 成物を含む画分を一緒にし、真空濃縮して、標題化合物を無色固体として得た、 収量０．１４ｇ、ｍ、ｐ、１３５−１３７℃。

分析％： 実測値：（，７５，７８，Ｈ，８，１７，Ｎ、６．９９；ＣｚｓＨｓ２ＮｔＯｚ 計算値：Ｃ１７６、４９；Ｈ，８，２２；Ｎ、７．　１４堰聞工（ｃｒａ３）≦ ＝　８−２０−８．００　（ｂｒｓ、　ＬＭ）；　７．４０−７−１５　（ｍ、 　ｌ０Ｈ）；２．８０−２−２０　（ｍ、　８Ｈ）　；　２．２５　（ｓ、　３ Ｈ）　；　２−１０−２−００　（ｍ、　ＩＨ）　；　Ｌ９５−１．８５@（ｍ 。

Ｍ）；　１．５０−１−４０　（ｍ、ＩＨ）；　１．コ５−１．２０　（ｍ、Ｉ Ｈ）；　１−００　（ｓ、３Ｈ）：　０．９５　（ｓ。

ＩＨ）　ｐｐｍ・ 一寒施！綴− Ｒ，Ｓ　−３−Ｌ　３−　Ｎ−クロロフェネチル−Ｎ−メチルアミノ　プロブ− １−イル　−３−フェニルグルタルイミドの　造（Ｒ，５）−３−（３−メチノ げミノプロブ−１−イル）−３−フェニルグルタルイミド（０，５ｇ−製造例４ 参照）、４−クロロフェネチルプロミド（０゜４２ｇＬ炭酸水炭酸水素ナトリウ ム　０ｇ）及びアセトニトリル（２０ｍｌ）を含む混合物を８時間還流加熱し、 次にジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍで抽出した。−緒にしたジクロロ メタン抽出物を乾燥しくＭｇ５０４）、真空製。生成物を含む画分を一緒にし、 真空濃縮して泡状物を得、これをざらにシリカ真空濃縮して標題化合物を無色泡 状物として得た、収量０．０６ｇ。

分析％： 実測値：Ｃ，６８，１７，Ｈ，６，７６、Ｎ、６．７４゜ＣｚｓＨｘ□ＣｌＮ２ Ｏ２，１／２Ｈ２０計算値：Ｃ，６７，７１；Ｈ，６，９２，Ｎ、５．　８７ Ｍ　（懸）５−８．００−７−９５　（ｂｒｓ、　ＬＨ）；　７−４０−７．２ ５；　（ｍ、　７Ｈ）；７−１５−７−１０　（ｄ、　２Ｆり；　２．７５−２ −２０　（ｍ、　ｌ０Ｈ）　：　２−２５　（ｓ、　３Ｈ）　；　２−０５−１ ．８O　（ｍ。

２Ｈ）；　１−６Ｇ（，３０（ｍ、　２Ｈ）　ｐ％Ｉｎ−叉施凹旦 Ｒ，Ｓ　−３−３−Ｎ−メチルフェネチル−Ｎ−メチルアミノ　プロプ−１−イ ル　−３−フェニル　ルタルイミドの　。

（Ｒ，Ｓ）　−３−（３−メチルアミノプロブ−１−イル）−３−フェニルグル タルイミド（０，５ｇ−製造例４＃照）、４−メチルフェネチルプロミド（０゜ ３８ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１，０ｇ）及びアセトニトリル（２０ｍｌ）を 含む混合物を８時間還流加熱し、次にジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍ ｌ）とに分配した。層を分離し、水層をさらにジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ） で抽出した。−緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥しくＭｇ５ｏ４）、真空濃 縮して、泡状物を得、これをシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精 製して、メタノール（０％から６％まで）を含むジクロロメタンによって溶離し た。生成物を含む両分を一緒にし、真空濃縮して泡状物を得、これをざらにシリ カ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、メタノール（０％から８ ％まで）を含むクロロホルムによって溶離した。生成物を含む両分を一緒にし、 真空濃縮して標題化合物を無色泡状物として得た、収量０．０９ｇ。

分析％： 実測値：（，７０，５５，Ｈ，７−４７，Ｎ、６．８１；Ｃ！４Ｈ３０ＣＩＮｚ Ｏｚ、Ｈｚｏ、１／４ＣＨＣ１ｓ計算値：　Ｃ，７０，９６、Ｈ，７、９２；Ｎ 、６．　８３ ”ｙ−ｎ、Ｍ、Ｒ，（ｃｒａ、＞　Ｓ　−７，９５−７−８５（ｂｒｓ、　：Ｌ ｕ）；　７−４５−７−２５　（ｍ、　５Ｈ）；７．１５−７．０５　（Ｎｘｉ 、４Ｈ１；　２−７５−２．５０　（ｍ、５Ｈ］　：　２−５０−２−２０　（ ｍ、４Ｈ）；　２−３５（ｓ、コＨ）；　２．２５　（Ｓ、ＩＨ）；　２−１０ −１．８５　（ｍ、２Ｈ）；　ｌ−７５−１ｊ５　（ｍ、コｌ（）　？。

実施聾ヱ Ｒ，Ｓ　−３−３−Ｎ−２−インダン−５−イル　エチル　−Ｎ−メチルアミノ 　プロブ−１−イル　−３−フェニル　ルタルイミドの　造（Ｒ，５）−３−（ ３−メチルアミノプロブ−１−イル）−３−フェニルグルタルイミド（０，５ｇ −製造例４参照）　、５−　（２−ブロモエチル）インダン（０，４３ｇ−製造 例１２参照）、炭酸水素ナトリウム（１，０ｇ）及びアセトニトリル（２０ｍｌ ）を含む混合物を８時間還流加熱し、次にジクロロメタン（５Ｈｍｌ）と水（５ ０ｍｌ）とに分配した。層を分離し、水層をさらにジクロロメタン（３ｘ５０ｔ ｎｌ）で抽出した。−緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥しくＭｇ５ＯＪ　、 真空濃縮して、泡状物を得、これをシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによ って精製して、メタノール（０％から８％まで）を含むジクロロメタンによって 溶離した。生成物を含む画分を一緒にし、真空濃縮して泡状物を得、これをさら にシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、メタノール（０％ から５％まで）を含むクロロホルムによって溶離した。生成物を含む画分を一緒 にし、真空濃縮して標題化合物を無色泡状物として得た、収量０実測値：Ｃ，７ ５，０１：Ｈ，７，８２；Ｎ、６．８７；Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２０２．１／２Ｈ２０ 計算値：（：、７５．　５１：Ｈ，７，８０，Ｎ、６．７７ ｉ　（円）　Ｓ　−８，０５−７−９５（ｂｒｓ、　ＩＨ）、　７−４５−７− ２０　（ｍ、　５Ｈ）；７．２０−７−１５　（ｄ、ＩＪ幻；　７＝０５　（ｓ ｐ　道つ；　６−９５−６−９０　（ｄ、ＬＨ）；　２−９５−２−８５　（ｔ 。

４Ｈ）　；　２．７５−２−７０　（ｍ、　２Ｈ）　；　２．６５−２−５０　 （ｍ、　２Ｈ）　；　２−５０−２−：１０　（ｍ、　４Ｈj　； ２．３０−２．２０　（ｍ、　２Ｈ）；　２−３０　（ｓ、　３Ｈ）：　２−１ ５−１．８５　（ｍ、　４Ｈ）　；　１．６０−１４５　（香B 四）Ｐ・ 一実施！祁− Ｒ，Ｓ　−３−３−Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチルアミノ　−プロプ−１−イル　 −３−フェニル　ルタルイミドの製゛（Ｒ，５）−３−（３−メチルアミノプロ ブ−１−イル）−３−フェニルグルタルイミド（０，５ｇ−製造例４参照）、フ ェネチルプロミド（０−３５ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１，０ｇ）及びアセト ニトリル（２０ｍｌ）を含む混合物を８時間還流加熱し、次にジクロロメタン（ ５０ｍｌ）と水（５０ｍ　ｌ　）とに分配した。層を分離し、水層をさらにジク ロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。−緒にしたジクロロメタン抽出物を乾 燥しくＭｇ５０４）、真空濃縮して、ガム状物を得、これをシリカ上でのカラム クロマトグラフィーによって精製して、メタノール（０％から８％まで）を含む ジクロロメタンによって溶離した。生成物を含む両分を一緒にし、真空濃縮して 、標題化合物を泡状物として得た、収量０．０９ｇ。

分析％： 実測値：Ｃ，７３，９５，Ｈ，７，６５，Ｎ、７．５９；ＣｚｓＨｚｓＮｘＯｚ 、１／２ＨｚＯ計算値：Ｃ，７３，９６；Ｈ，７，５５，Ｎ、　７．５０゜ １Ｈ−Ｎ、Ｍ−Ｒ，（懸）　針８．０５−７−９５　（ｂｒｓ、　ＬＨ）；　７ −４５−７−１０　（ｍ、　ｌ０Ｈ）；２ＪＯ−２−７０（ｍ、　２Ｈ）　；　 ２−７０−２−５０　（ｍ、　３Ｈ）　；　２−５０−２−３０　（ｍ、　４） ｉ）　；　２−”Ｉp−２−２０ （ｒｆｉ、ＩＪ（）；　２−２５　（ｓ、３Ｈ）；　２−１０−１−８５　（ｍ 、２Ｆ（）；　ｌ−６０−１−コＯ（ｍ、２Ｆｆｌ　ｐｐｍB 実施伝旦 Ｒ，Ｓ　−３−３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ　−ブロブ−１−イ濃塩酸 （１００ｍｌ）中の（Ｒ，５）−６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１ ，３−ジシアノ−３−フェニルヘキサン（１９，０ｇ−製造例３参照）の溶液を ２時間還流加熱した。水（５００ｎ　１　）を注意深く加え、炭酸水素ナトリウ ムの添加によって混合物を中和した（ｐＨ８）。混合物をジクロロメタン（３ｘ １５０ｍｌ）によって抽出し、抽出物を一緒にし、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、真空 濃縮して、標題化合物をガム状物として得た、収量１５．０ｇ。

ｉ　（ｃｒａ、）　Ｓ　−８ｊＯ−８，２０（ｂｒｓ、　］Ｊ（）；　７．４５ −７−２０　（ｍ、　１０１（）；コ−４５（ｓ、２Ｈ）；　２．６５−２．５ ５　（ｍ、ＬＨ）；　２−５０−２．２５　（ｍ、４１４）；　２−１５　（ｓ 、コＨ）；２−１０−１−８５　（ｍ、コＨ）：　ｌ−６５−１，４０（ｍ、２ Ｈｊ　ｐｐｍ−叉施泗１旦 Ｒ，Ｓ　−３−３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ　−３−メチルブト−１− イル　−３−フェニル　ルタルイミドの　゛濃塩酸（７０ｍｌ）中の（Ｒ，５） −６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１，３−ジシアノ−６−メチル− ３−フェニルへブタン（１４、Ｏｇ−製造例１０参照）の溶液を２時間還流加熱 した。混合物を水（１００ｍｌ）によって希釈し、炭酸水素ナトリウムの添加に よって塩基性化した（ｐＨ８）。混合物をジクロロメタン（３ｘ１５０ｍｌ）に よって抽出し、−緒にした抽出物を乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、真空濃縮し て、標題化合物を褐色油状物として得た、これは放置中に結晶化した、収量１１ ｇ０エタノールから再結晶したサンプルはｍ、ｐ。

１０４−１０６℃を有した。

分析％： 実測値：Ｃ，７６、４８；Ｈ，７，９０；Ｎ、７．　２４Ｃ２４Ｈ３゜Ｎ　２０ 　ｚ計算値：Ｃ，７６、１５；Ｈ，７，９９；Ｎ、７．４０逼（■ａ、）　Ｓ　 ＝　７．９０−７−８０　（ｂｒｓ、　ｌａｌ；　７．４０−７−２０　（ｍ、 　ｌ０Ｈ）；１．４５　（ｓ、２８）；　２．６５−２−０５　（ｍ、５１（） ；　２−００　（ｓ、３Ｈｊ；　ｌ−６５−１−５０（ｍ、２Ｈ１；１４５−１ ．コＯ（ｍ、１８）；　１．０５　（ｓ、６Ｈ）　ｐＰｎ−下記製造例は上記実 施例中の新規な出発物質の製造を説明する：製造廼１ ３−　Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ　−１−　ロロプロパン塩　の　゛［ジ ェイ、ケム、ツク、（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、（１９４４）　、２６９も参 照のこと］ クロロホルム（１００ｍｌ）中の３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミカープロ パン−１−オール（３２，８ｇ）の冷（ｂ℃）溶液に塩化チオニル（２２ｍｌ） を滴加した。混合物を室温まで温度上昇させてから、１時間還流加熱した。

混合物を真空濃縮して、油状物を得、これに酢酸エチルを加えて磨砕して、標題 化合物を無色粉末として得た、収量、３２ｇ０Ｍ　（ＣＣＣＩ、）Ｓ−７−７０ −７−６０（ｍ、２Ｈ）；　７．５０−７−４０　（ｍ、コＨ）；４、：ｌ１５ −Ｃ１５（，２Ｈ）；３ｊ５−１．６０（ｍ、２）り；コ、コ５５−３−２５（ 、ＩＨ）；３．１５−３−００（＋ｎ、　１４（）　；　２−７５　（ｄ、　Ｉ Ｈ）　；　２．６０−２−５０　（ｍ、　１）ｌ）　；　２−４５−２−：１０ 　（ｍ、　kＨ）　ｐｐｎ− 製造医業 二止ブヱ２塁製造 無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のフェニルアセトニトリル（１１゜７ ｇ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液４．　５ｇ）を少量ずつ加 えた。添加終了時に、混合物を２０分間還流加熱し、室温に冷却させた。３−（ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−クロロプロパン塩酸塩（１５，０ｇ− 製造例１参照）を水酸化ナトリウムベレットと共に磨砕して、油状物を得、これ を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解して、フェニルアセトニトリル 溶液に滴加した。混合物を１．５時間還流加熱した。テトラヒドロフランを真空 蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２００ｍ、１）と水（１，００ｍ１）とに分 配した。固体二酸化炭素の添加によって混合物をｐＨ７に調節し、層を分離し、 水層をさらにジクロロメタン（２ｘｌＯＯｍｌ）で抽出した。−緒にしたジクロ ロメタン抽出物を乾燥しくＭｇ　Ｓ　０４）　、真空濃縮して、油状物を得、こ れをシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、メタノール（０ ％から８％まで）を含むジクロロメタンによって溶層した。生成物を含む両分を 一緒にし、真空濃縮して、標題化合物を油状物として得た、収量１５−４ｇ。

ｈ±ゴムｔＬＢ、（ＯＸコ、）　Ｓ；７−５０−７−２５　（ｍ、１０Ｈ）；　 ３−８５−３−７５　（ｔ、ＩＨ）；　コー５０（ｓ、２Ｈ）；　２−５０−２ ．４０　（ｔ、２Ｂ）；　２−２０　（ｓ、ｊＨ）；　２−Ｏ５−１−９０（ｍ 、２Ｈ）；１．７５−１６５　（膓２Ｈ）　ｐＰ−製鳳別１ Ｒ，Ｓ　６−　Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ　−１．３−ジシアノ−３−フ ェニルヘキサンの　造 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液０．　２ｇ）をプロパン−２−オール（ ２ｍｌ）に加え、生ずる溶液を１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の４−（Ｎ −ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−シアノ−１−フェニルブタン（１５，０ ｇ−製造例２参照）とアクリロニトリル（４，０ｍ１）との溶液に加えた。混合 物を室温において２０時間撹拌してから、真空濃縮した。水（１００ｍｌ）を加 え、固体二酸化炭素の添加によって混合物を中和しくｐＨ７）　、ジクロロメタ ン（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。−緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥 しくＭｇ５Ｏ４）、真空濃縮して、標題化合物をガム状物として得た、収量１９ ｇ７エ（ＣＱ、）　５＝７−５０−７−２５　（ｍ、　ｌｏｇ）；　３−４５　 （ｓ、四）；　２−６５−２．２０（ｍ、５Ｈ）；　２−２Ｇ−２，００（ｍ、 ３Ｈ）；　２−１０　（ｓ、３Ｈ）；　ｌ−７５−１−６０（ｍ、ＩＢ）；１− ４０−１−２５　（ｍ、　１！（）　ｐＰ−梨遣医ま 四イｊ上王麿堪 メタノール（１００ｍｌ）及びギＩ！！（Ｉ５ｍｌ）中の（Ｒ，５）−３−（３ −（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミカプロブー１−イル）−３−フェニルグルタ ルイミド（１５，０ｇ−実施例９参照）の冷（０℃）溶液に炭素担体つき１０％ パラジウム（５ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を室温まで温度上昇させ、１６時 間撹拌してから、濾過し、真空濃縮して、標題化合物をガム状物として得た、収 量１５ｇ０ （ＬＨ）　；　２．４０−２−２０　（ｍ、　ＩＨ）　；　２．１０−１−７５ 　（ｍ、　３司；　１−７０−１−５０　（ｂｒｓ、　ＬＨj 製造匹旦 エチル３−メチル−３−メチルアミノブタノエートの　造［ジェイ、オルグ、ケ ム、（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、３３．１３２２　（１９６８）も参照のこと 〕 エタノール（４００ｍｌ）中のエチル３，３−ジメチルアクリレート（１００ｇ ）とメチルアミン（エタノール中３３％溶液１４０ｍ１）とを含む混合物を室温 に２週間放置した。この混合物を真空濃縮して、油状物を得、これを真空下で分 別蒸留して、標題化合物を無色の流動性の（ｍｏ　ｂ　ｉ　ｌ　ｅ）油状物とし て得た、収量９５．　０ｇ、　ｂ−ｐ、６８−７５°／２０ｍｍＨｇ。

１．６０　（ｂｒｓ、　ＩＨ）；　１−２５　（ｔ、　３Ｈ）；　］−１５（Ｓ 、　６Ｈ）　ＰＰ−製造男旦 エチル３−　Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ　−３−メチルブタノエートの遣 エチル３−メチル−３−メチルアミノブタノエート（９５ｇ−製造例５参照）、 ベンジルプロミド（７２ｍｌ）　、無水炭酸カリウム（１３８ｇ）及びアセトニ トリル（５００ｍｌ）を含む混合物を１．５時間還流加熱した。混合物を真空濃 縮し、残渣をジクロロメタン（５００ｍｌ）と１０％炭酸カリウム水溶液（３０ ０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水層をさらにジクロロメタン（２ｘ　１００ ｍ■）で抽出した。−緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ ４）　、真空濃縮して、標題化合物を流動性の無色油状物として得た、収量１５ ０　ｇ。

値聞工（ａｒａ、）５−７．４０−７．２０　（ｍ、　５Ｈ）；　４．２０　（ ｑ、　２Ｈ）　；　３−６０　＜ｓｒ四）；　２．５５　（ｓ、　２Ｈ）　；　 ２．１５　（ｓ、　３Ｈ）；　１．：３５　（ｓ、　６Ｈ）；　ｌ−：ｌＯ（ｔ 、　３Ｈ）　ｐ（■B 製盗泗ユ ３−　Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ　−３−メチルブタン−１−オールの遣 無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のエチル３〜（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ チルアミノ）−３−メチルブタノエート（２３，６ｇ−製造例６参照）の溶液を 無水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（７， ２ｇ）の撹拌懸濁液に２０分間にわたって滴加した。添加が終了してから、混合 物を室温において３時間撹拌した。水（７ｍｌ）を注意深く漉加し、続いて１５ ％水酸化ナトリウム水溶液（７ｍｌ）を加え、最後にさらに水（２０ｍｌ）を加 えた。生じた固体沈殿物を濾別し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。

濾液と洗液とを一緒にし、真空濃縮して、標題化合物を無色の流動性油状物とし て得た、収量１９．０ｇ０ ”Ｈ−区、、ＬＬ　（ＣＩＣＩコ）Ｓ　−７，４０−７−２０（ｍ、５Ｈ）；　 ６．Ｌ５　（ｂｒｓ、ＡＨ）；　３．９５　Ｂ。

２Ｈ）；　コ、６５　（ｓ、２Ｈ）；　２．１５　（ｓ、３Ｈ）；　Ｌ−８０（ ｔ、２８）；　Ｌ、２５　（ｓ、６ＨＩ　Ｆ嘔８“−」喝」駆足 ２−　Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ　−４−クロロ−２−メチルブタン堪塁 製鳳 クロロホルム（２０ｍｌ）中の３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−３− メチル−ブタン−１−オール（６，９ｇ＝製造例７）の溶液をＯｏのクロロホル ム（２０ｍｌ）中の塩化チオニル（４，９ｍ１）の溶液に３０分かけて滴加した 。添加が終了してから、混合物を室温において１８時間撹拌した。エタノール（ ５ｍｌ）を加え、混合物を真空濃縮して、油状物を得、酢酸エチルから結晶化さ せて、標題化合物を無色粉末として得た、収量２．６２ｇ、ｍ、ｐ、１６４−１ ６６°。

”ＦＴ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ａ）：Ｌ３）Ｓ　＝　７．７ｓ　（ｍ、２Ｈ）；　７− ５０−７．４０　（ｍ、コＨ）；　４−７０　（ｄｄ。

ＩＪ（）；　］−］８０−３．６５（ｍ、　ＩＨ）；　２．６０−２．４５　（ ｍ、　５Ｈ）；　１．７０　（ｄ、　６Ｈ）　ｐｐｎ。

」唖」脛旦 Ｒ，Ｓ　−４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ　−１−シアノ−４−メチル− １−フェニルペンタンの　゛ 無水テトラヒドロフラン中のフェニルアセトニトリル（１１，７ｇ）の溶液に水 素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液４．４ｇ）を少量ずつ加え、混合物を１５ 分間還流加熱した。生じた黄色懸濁液を室温に冷却し、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ −メチルアミノ）−４−クロロ−２−メチルブタン（２０ｇ−その塩酸塩からジ クロロメタンと１５％水酸化ナトリウム水溶液とに分配することによって調製− 製造例８参照）を加え、混合物を０．　５時間還流加熱した。テトラヒドロフラ ンを真空蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）と に分配した。層を分離し、水層を固体二酸化炭素の添加によって中和した（ｐＨ ７）。水溶液をジクロロメタン（２ｘｌＯＯｍｌ）によって抽出し、ジクロロメ タン抽出物を一緒にし、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、真空濃縮し、ワックス状固体 を得、これをシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジエチル エーテル（１０％から４０％まで）を含むトルエンによって溶離した。生成物含 有画分を一緒にし、真空濃縮して、標題化合物を橙色油状物として得た、収量、 １７．１ｇ。

〜ゴ房卸Ｌ（σ口、）　ｇ、　＝　７．５０−７−２０　（ｍ、　１ｏｆ（）　 ；　３−８５−３．７５　（ｍ、　２Ｈ）　；　３−５０：（ｓ、　ＬＨ）　； 　２．２Ｏ−２−Ｏ５（ｍ、　２Ｈ）　；　２．０５　（ｓ、　３Ｈ）　；　ｌ −７５−１，６０（ｍ、　２Ｈ）　；　戟|１０ （ｓ、　６Ｈ）四・ 製造雌１旦 ナトリウム（０，４６ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、生じた溶液を１ ．４−ジオキサン（３０ｍｌ）中の（Ｒ，Ｓ）　−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ チルアミノ）−１−シアノ−４−メチル−１−フェニルペンタン（１７，５ｇ− 製造例９参照）とアクリロニトリル（３，１８ｇ）との溶液に滴加した。混合物 を５５℃に加熱し、冷却させた。新たな量のアクリロニトリル（４ｍｌ）を加え 、混合物を室温において２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１５０ｍｌ ）と水（１００ｍｌ）とに分配し、固体二酸化炭素の添加によって中和した（ｐ Ｈ７）。層を分離し、水層をさらにジクロロメタン（２ｘｌＯＯｍｌ）で抽出し た。−緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥しくＭｇ５０４）、真空濃縮して、 油状物を得、この油状物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって部分 的に精製し、メタノール（０％から１０％まで）を含むジクロロメタンによって 溶離した。生成物含有画分を一緒にし、真空濃縮して、油状物を得、これをシリ ）を含むトルエンによって溶離した。生成物含有画分を一緒にし、真空濃縮して 、標題化合物をガム状物として得た、収量１４ｇ０ｈ±ゴム上ｑ　（ａズコ、） ５−７．４５−７．１５　（ｍ、ｌ０Ｈ）；　コ−５０−３−３５（Ｎｘｌ、２ ８）；２−６０−２−０５　（ｍ、　４Ｈ）；　２−００（ｓ、　３Ｈ）；　１ −７０−１−６０　（ｍ、　２Ｈ）；　］−］３０−１−２０（ｍB 四）；　１−１０　（ｓ、　３Ｈ）；　１−００　（ｓ、　３Ｈ）　ｐｇｍ−警 遣例１１ Ｒ，Ｓ　−３−３−メチル−３−メチルアミノブドー１−イル　−３−フェニル 　ルタルイミドの　゛ ＬＨ）　；　ｌ−５５−１−４５（ｍ、　１）（）　；　１ｊ５−１．２５　（ ｍ、　ＩＨ）　；　１−１０　（ｓ、　３Ｈ）　；　１−０T　（ｓ。

製造珂１又 ５−２−ブロモエチル）インダンの　造る希釈剤又はキャリヤーとを含む薬剤学 的組成物：手続補正書 平成　４年　６月７０日　国

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 ｍは１又は２であり； Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立的にＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルである、又は一緒 に−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは２〜５の整数である）を表す；Ｒ３はＨ又はＣ１−Ｃ ４アルキルであり；Ｚは直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２Ｓ− であり；Ｒ４は式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼又はＨｅｔ（式中、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立的 にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ハロ、 トリフルオロメチル、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４ アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ４ア ルキル）、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ ２）ｎＣＯＮＲ７Ｒ８又は−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり ； Ｒ７とＲ８はそれぞれ独立的にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；ｎは０、１又 は２であり； ＸとＸ１はそれぞれ独立的にＯ又はＣＨ２であり；ｑは１、２又は３であり； 「Ｈｅｔ」はピリジル、ピラジニル又はチエニルである）で示される基である］ で示される化合物及びその薬剤学的に受容される塩。
2. ２．ｍが２である請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ１とＲ２とがそれぞれＨ又はＣＨ３である請求項１又は２記載の化合物。
4. ４．Ｒ３がメチルであり、Ｚが−ＣＨ２−である請求項１〜３のいずれかに記載 の化合物。
5. ５．Ｒ４が式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼〔式 中、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立的にＨ、ハロ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ４アルキ ルから成る群から選択され、ＸとＸ１は請求項１で定義するとおりである］で示 される基である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
6. ６．請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）化合物又はその薬剤学的に受容さ れる塩と、薬剤学的に受容される希釈剤又はキャリヤーとを含む薬剤学的組成物 。
7. ７．薬物として使用するための請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）化合物 又はその薬剤学的に受容される塩。
8. ８．ムスカリン受容体アンタゴニストとして用いるための薬物の製造への請求項 １〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）化合物又はその薬剤学的に受容される塩の用 途。
9. ９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 ｍは１又は２であり； Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立的にＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルである、又は−緒 に−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは２〜５の整数である）を表す；Ｒ３はＨ又はＣ１−Ｃ ４アルキルであり；Ｚは直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２Ｓ− であり；Ｒ４は式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼又はＨｅｔ（式中、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立的 にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ハロ 、トリフルオロメチル、シアノ、一（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ ４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ４ アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−（Ｃ Ｈ２）ｎＣＯＮＲ７Ｒ８又は−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であ りＲ７とＲ８はそれぞれ独立的にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；ｎは０、１ 又は２であり； ＸとＸ１はそれぞれ独立的に０又はＣＨ２であり；ｑは１、２又は３であり； 「Ｈｅｔ」はビリジル、ビラジニル又はチエニルである）で示される基である］ で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩の製造方法であって、（ａ） 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｍは 上記で定義したとおりである］で示される化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、ＺとＲ４は上記で定義し たとおりであり、Ｑは脱離基である］で示される化合物と反応させるプロセス、 又は（ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ 及びＺは上記で定義したとおりである］で示される化合物を濃無機酸の存在下で 環化するプロセスを特徴とし、 前記（ａ）又は（ｂ）のプロセス後に場合により式（Ｉ）化合物を薬剤学的に受 容される塩に転化させることを含む方法。
10. １０．パート（ａ）においてＱがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はメタンスルホニルオキシで あり、反応を酸受容体の存在下で実施すること、及びパート（ｂ）において濃無 機酸が濃塩酸であることを特徴とする請求項９記載の方法。
11. １１．請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）化合物又はその薬剤学的に受容 されろ塩の有効量を患者に投与することを特徴とする患者の過敏性腸症候群の治 療方法。