DK144942B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkanophenon-o-(2-aminoethyl)-oximetherforbindelser eller deres salte - Google Patents

Description

(19) DANMARK

É| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT «υ 144942 B

DIREKTORATET FOR

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 1159/76 (51) Int.Cl.3 C 07 C 131/00 (22) Indleveringsdag 1 7 · mar · 1976 (24) Løbedag 17. mar. 1976 (41) Aim. tilgængelig 21 . S ep. 1 97 6 (44) Fremlagt 12. Jul. 1982 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 20. tnar. 1 975j 7505510, NL

(71) Ansøger LUPHAR INTERNATIONAL RESEARCH B.V., Weesp, NL.

(72) Opfinder Hendricus Bernardus Antonius Welle, NL: Volkert

Claassen, NL.

(74) Fuldmægtig internationalt Patent-Bureau.

(54) Analogifremgangsmåde til frem= stilling af alkanophenon-O-(2-aminoethyl)-oximetherfor= bindeiser eller deres salte.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte alkanophenon-O- (2-aminoethyl) -oximetherforbindelser, der har den i kravet viste almene formel I, og som har antidepressiv virkning. I engelsk patent 1.205.665 beskrives en stor gruppe forbindelser,der har en antidepressiv, en sedativ og/eller en antikonvulsiv virkning. Den antidepressive virkning af de kendte forbindelser ifølge dette patent er baseret på mono-j aminooxidase (MAO)-hæmning og/eller på noradrenalinpotentiering.

si Forbindelser, der hæmmer monoaminooxidase,er særligt van- ^ skelige at administrere. De har ofte alvorlige bivirkninger, og J- de er ofte uforenelige med andre arter medicin og næringsmidler.

£ Da de regler, der styrer anvendelsen af medicin, bliver mere og mere strenge, kan kun visse forbindelser, der i det væsentlige er fri for J skadelige bivirkninger,komme på tale til administrering til mennesker.

2 144942

Den foreliggende opfindelse har til hensigt at tilvejebringe antidepressive midler, hvis aktive komponent ikke er baseret på MAO-hæmning, og som yderligere i det væsentlige er fri for bivirkninger. Deres virkning viser sig først og fremmest ved forbedring af den behandlede patients sindstilstand og kun ved yderst ringe forøgelse af den motoriske aktivitet.

Tidligere biokemiske undersøgelser hos depressive patienter (Brit. J. Psychiatr. 113 1407 (1967); Nature 225 1259 (1970); og Arch. Gen. Psychiatr. 28 827 (1973) har understøttet den hypotese, at en nedgang i de serotonergene processer i hjernen er en faktor ved depressionspathogeneser.

Imidlertid understøtter undersøgelsen hos andre patienter ikke denne antagelse (Arch. Gen. Psychiatr. 25^ 354 (1971). Derfor er den nuværende opfattelse, der har vundet udbredelse, at der er forskellige "undertyper" af patientkategorier, hvis depressioner er forårsaget af forskellige afvigelser i de biogene aminers stofskifte. Dette kan være årsagen til, at de patienter, der falder inden for disse forskellige "undertype"-klasser af depressioner, reagerer forskelligt på behandlingen med antidepressive forbindelser (Drugs £, 361 (1972)).

De for øjeblikket klinisk anvendte antipressive forbindelser influerer i. forskellig grad. genoptagelsen af aminer i neuronerne: desmethylimipramin og protriptylin har især en blokerende virkning på cellemenbranen af de noradrenergene neuroner, medens imipramin og amitriptylin yderligere hæmmer genoptagelsen af serotonin af de serotonergene neuroner (J. Pharm. Pharmacol. 20. 150 (1968), J. Pharmacol. 4^ 135 (1968)).

Der er et antal hjerneprocesser, hvori serotonin og noradrenalin har modsatte virkninger (Ann. N.Y. Acad. Sci. 66_ 631 (1957); Adv. Pharmacol 6B 97 (1968); og Jouvet i Van Praag: Brain and Sleep 1974). Ved den medicinske behandling af depressive patienter kan fors tærkningen af en amins funktion resultere i nedgangen af en anden amins funktion.

Som hjælp til at forbedre sindstilstanden hos depressive patienter eksisterer der på basis af det ovenfor beskrevne et tydeligt béhov for farmakoterapi, for en forbindelse, hvis virkning i det væsentlige består .i at blokere cellemembranen hos de serotonergene neuroner (Van Praag, Psyche ann banden, (1974) , dvs. hvis ak- 3 U4942 tivitet i det væsentlige er baseret på potentiering af serotonin.

Det har vist sig, at de ved den omhandlede fremgangsmåde fremstillede forbindelser med formlen I

C=N-0-CH2-CH2-NH2 τ (ch2)3-r og salte heraf med farmaceutisk acceptable syrer opfylder de stillede krav. De omhandlede forbindelser giver en meget kraftig sero-toninpotentiering, som er associeret med en svagere noradrenalin-potentiering. De omhandlede forbindelser har ikke en virksom komponent, der er baseret på monoaminoxidasehæmning og er i det væsentlige fri for bivirkninger såsom maveulcus og bronchokon-striktion og har en meget lav toxicitet.

X formel I har R følgende betydninger: en cyanogruppe, en cyanomethylgruppe, en methoxymethylgruppe eller en ethoxymethyl-gruppe.

Det har overraskende vist sig, at man finder en meget stærk serotoninpotentiering for disse forbindelser, når man sammenligner med kendte forbindelser fra det engelske patent 1.205.665, der viser antidepressiv virkning baseret på noradrena-linpotentiering og/eller på MAO-hæmning. Endnu mere overraskende er den selektivitet med hvilken forbindelserne med formlen I potentierer serotonin (udtrykt i lave forhold ED^ serotonin-potentiering/EDgø noradrenalinpotentiering (serot./noradr.)).

Forbindelserne med formlen I sammenlignedes med nært strukturelt beslægtede kendte forbindelser. Resultaterne af denne undersøgelse er afbildet i den følgende tabel.

4 144942 -1- •Η +> • ·Η 43 u 0 +> C to I I I I + I I + ο c

HOfi Λ 44 O

I to

Ο) C

> O 1111 1+ + +

(tj i—I

5 C

Cn c •ri Kiinmin ifiNinin IC i—i i—! r—! i—I i—I ΙΠ < 1 ' !

06 CM CM CM CM CM CM CM

<jfg A A A A A AA

S Si

CM

S3

S

CM \ P

53 +) oo + in e~ Ο o (tl η H m oo tn h I £_| *.·*«.». %►·»*· cm cuoOOOO mcMr" S3 to fi v 0 0 m 1 — 3 cm -P vo II S3 O · - O—U—ω μ -P oo O m t" cm cm cm ^t·

i ^ (DO nmnncMHH

I to ft CM «5 cn Ό * * * i π3· r^int^n c-vdidh \ / p -P -3< Η O "Sf

ο O CM H

a ft a.

x x x x x x x x H x x

ω X

<D

to m η m S3 0) S3 cm

T3 O U

COO H

-H cn S — h ·· ,q CjmcMin m ·· h

lj cm S3 S3 S3 ns +irH

0 SKOUniKnirH -P

ft 00^-^03300 itJ+)(tJ

to (0 P

Q) d Η H 6 O d 0 S3 6 Ή

η η m η m X

rP ft ft ft ft ftrHrHrH XX

m OUOU UOUO XXX

5 164962 I denne tabel angiver tallene for ED,-0 værdierne udtrykt i mg/kg legemsvægt med undtagelse af rækken serot./noradr., som angiver forholdene af ED^-værdierne. Disse forhold, der er mindre til irøget mindre end 1 for forbindelserne med formlen I,indicerer selektiviteten af forbindelserne. Dette er i stærk kontrast med de tal, der fandtes for de kendte forbindelser. Det bør bemærkes, at for forbindelser S-j^CFj, S-C2H5 kunne man ikke måle nogen ED^Q-værdi for noradrena-linpotentiering. De opnåede resultater for denne forbindelse varierer faktisk så betydeligt, at man end ikke kan give nogen bestemmelse af den antagede ED,-Q-værdi.

Den anden kendte forbindelse (S^=C1; S=H) har en signifikant MAO-hæmning, men for alle de fire kendte forbindelser gælder det, at de giver maveulcerering og/eller broncho-konstriktion.

De angivne data i tabellen bestemtes ved følgende forsøg.

Noradrenalinpotentieringen bestemtes ved tetrabenazinprø-ven. Ved denne prøve gives en mængde af forbindelsen, der skal undersøges, peroralt til 5 hanalbinomus. Efter 45 minutters forløb injiceres dyrene subcrutant med 80 mg/kg legemsvægt tetrabenazin. Efter yderligere 45 minutters forløb undersøgtes graden af ptosis og sammenlignedes med ptosis hos dyr, der kun var blevet behandlet med tetrabenazin.

ED^0 bestemtes ud fra resultaterne.

Serotoninpotentieringen bestemtes ved 5-hydroxytryptophan-prøven. Til dette formål administreredes de forbindelser, der skulle undersøges, peroralt i en serie doseringer til isolerede han-albinomus (5 mus pr. dosering) 1 time førend intraperitoneal administrering af 150 mg/kg· legemsvægt dl-5-hydraxytryptophan. 30 minutter efter denne tærskeldosering observeredes musene individuelt og følgende parametre blev nedskrevet: stereotyp rysten af hoved, spredning af baglemmerne, rysten, tendens til at flygte, lordosis, clonisk stampen med forlemmerne. ED^Q-værdien udregnedes ud fra resultaterne.

Den monoaminooxidase (MAO)-hæmmende virkning bestemtes ved forsøg, ved hvilken en mængde af den forbindelse, der skulle undersøges, administreredes peroralt til 5 hanalbinomus. 1 time senere injiceredes dyrene subcutant med tryptaminydrochlorid i en mængde på 250 mg/kg legemsvægt.Denne mængde forårsager ikke dødsfald blandt de dyr,scan ikke modtager den forbindelse, der skal afprøves. Men den forårsager dødsfald hos de dyr, til hvilke man har givet en aktiv substans. 18 timer efter administreringen af tryptaminhydrochloridet bestemtes det, hvor mange behandlede dyr, der var døde. ED bestemtes ud fra 144942 6 resultaterne.

Ved hjælp af den af Metysova beskrevne metode/ Arzneimittel-forschung 13^ - 1039 (1963), bestemtes det, at peroral administrering af 200 mg af en forbindelse, der skulle undersøges, forårsager maveulcus.

Ved hjælp af Konzett-Rossler's metode, Arch. Exp. Path. Pharmakol 195 71 (1940), undersøgtes det, om en forbindelse, der skulle undersøges, forårsagede bronchokonstriktion efter intravenøs administrering på 3 mg. Ved denne metode udtrykkes reduktionen af åndedrætsfunktionen ved indtagelsen af et ringere volumen luft.

Ud fra deres egenskaber er forbindelserne med formlen I og deres salte særlig velegnede til anvendelse ved behandling af depressive patienter, specielt forbedring af deres sindstilstand.

Dette gælder specielt 5-methoxy-4 '-trifluonæthylvalerophenon-O- (2-aminoethyl)oxim og salte heraf med farmaceutisk acceptable syrer, såsom maleat 1:1.

Denne forbindelse afprøvedes klinisk på et antal meget stærkt depressive patienter, der tidligere var blevet behandlet uden held med handelstilgængelige antidepressive midler. Patienterne reagerede særdeles vel på de omhandlede forbindelser, idet der indtraf en signifikant stærkt forbedret sindstilstand.

Måden, hyppigheden og administreringsvejen for forbindelserne med formlen I kan varieres for hver individuel patient og også i overensstemmelse med arten og alvorligheden af den forstyrrelse, der skal behandles. Sædvanligvis gives til voksne en daglig dosis på 25-500 mg peroralt. Som regel vil en daglig dosis på 50-200 mg . være tilstrækkelig.

Forbindelserne med formlen I anvendes fortrinsvis i form af piller, tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, pulvere, injektionsvæsker og lignende. De kan oparbejdes til sådanne præparater ved metoder, der i og for sig er kendt.

Som eksempler på farmaceutisk acceptable syrer, med hvilke forbindelser med formlen I kan danne salte, kan nævnes: uorganiske syrer f.eks. saltsyre, svovlsyre, salpetersyre og organiske syrer, såsom citronsyre, fumarsyre, vinsyre, benzoesyre og maleinsyre.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del angivne.

UA942 7

Reaktionen ifølge fremgangsmåde a) udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel såsom en alkohol, dioxan, dimethylform-amid, tetrahydrofuran eller en blanding heraf ved temperaturer mellem stuetemperatur og blandingens kogepunkt og fortrinsvis i nærværelse af en syrebinder f.eks. pyridin.

Reaktionen ifølge fremgangsmåde b) udføres fortrinsvis i et i inert opløsningsmiddel, f.eks. alkoholer, ethere eller dimethyl-formamid. Dersom M betegner et hydrogenatom, tilsættes en syrebinder f.eks. et alkoholat fortrinsvis. Som regel er reaktionstemperaturen mellem 0 og 50°C.

Reaktionen ifølge fremgangsmåde c) udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, sædvanligvis ved temperaturer mellem stuetemperatur og 150°C.

Forbindelserne med formlen VI kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen TV med ethylenoxid i ethanol og i nærværelse af et alkoholat ved temperaturer indtil 60°C. Reaktionsproduktet omdannes herefter med tosylchlorid eller mesylchlorid til en forbindelse med formlen VI f.eks. i et inert opløsningsmiddel f.eks. methylenchlorid.

Reaktionen ifølge fremgangsmåde d) udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel f.eks. ethanol, dimethylsulfoxid, dimethyl-formamid og lignende ved temperaturer mellem 0 og 70°C.

Reaktionen ifølge fremgangsmåde e) kan udføres i et vandblandbart inert opløsningsmiddel under sure betingelser ved en tem- o 4

peratur mellem stuetemperatur og 100 C. Den beskyttende gruppe R

kan f.eks. være en tritylgruppe.

Forbindelserne med formlen I, hvori R indeholder et oxygenatom, kan også fremstilles ved fremgangsmåde f). Reaktionen kan udføres med et reducerende middel, f.eks. metalhydrid f.eks. lithiumaluminiumtrimethoxyhydrid, i et opløsningsmiddel f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan ved en temperatur mellem O og 25°C.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1 5-Methoxy-41-trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoethyl)oximmaleat (1:1).

8 144942 20,4 mmol (5,3 g) 5-methoxy-4'-trifluormethylvalerophenon (smp. 43-44°C), 20,5 mmol (3,1 g) 2-aminooxyethylamindihydrochlorid og 10 ml pyridin kogtes med tilbagesvaling i 15 timer i 20 ml absolut' ethanol. Efter afdampning af pyridinen og ethanolen i vakuum opløstes resten i vand. Opløsningen vaskedes med petroleumsether, og 10 ml 50% natriumhydroxidopløsning tilsattes. Herefter udførtes ekstraktion 3 gange med 40 ml ether. Etherekstrakten vaskedes først med 20 ml 5% natriumbicarbonatopløsning og herefter med 20 ml vand.

Efter tørring over natriumsulfat inddampedes etherlaget i vakuum. Toluen afdampedes herefter endnu 3 gange (for at fjerne pyridin), og den således opnåede olie opløstes i 15 ml absolut ethanol. En ækvimolær mængde maleinsyre sattes til opløsningen, og opløsningen opvarmedes, indtil man fik en klar opløsning. Ethanolen fjernedes i vakuum, og resten krystalliseredes med 10 ml acetonitril ved +5°C. Efter frasugning og vaskning med koldt acetonitril tørredes i luften. Smp. af den fremkomne titelforbindelse var 120-121°C.

Eksempel 2 5-Ethoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoethyl)oximfumarat (1:1).

Titelforbindelsen, der havde et smp. på 150-150,5°C, opnåedes på samme måde son i eksempel 1 ud fra 5-ethoxy-4 ‘-trifluormethylvalerophenon med den forskel, at fumarsyren tilsattes til opløsningen i ethanol.

Eksempel 3 4-Cyan-4’-trifluormethylbutyrophenon-O-(2-aminoethyl)oximhydrochlo-rid.

5,6 mmol (1,35 g) 4-cyan-41-trifluormethylbutyrophenon, 5,6 mmol (0,84 a) 2-aminooxyethylamindihydrochlorid og 0,8 ml pyridin opvarmedes med tilbagesvaling i 20 ml absolut ethanol i 2 1/2 time. Fremgangsmåden var lig med den i eksempel 1 beskrevne. Den resulterende frie base opløstes i absolut ethanol, og en ækvivalent mængde 2 N alkoholisk saltsyre tilsattes. Ethanolen fjernedes i vakuum, og resten udkrystalliseredes 2 gange med ethanol/ether (1:5). Smp. af den resulterende titelforbindelse var 136-136,5°C.

9 m 942

Eksempel 4 5-Cyan-4'-trlfluormethylvalerophenon-O-(2-aminoethyl)oximhydrochlo- rid.

Titelforbindelsen, der havde et smp. på 142-143,5°C, opnåedes på samme måde som i eksempel 1 ud fra 5-cyan-4'-trifluormethyl-valerophenon (51-52°C).

Eksempel 5 4- Cyan-4'-trifluormethylbutyrophenon-O-(2-aminoethyl)oximhydrochlo- rid.

8,0 mraol (4,3 g) 4-cyan-4'-trifluormethylbutyrophenon-O-(2-tritylaminoethyl)oxim (smp. 87-88°C) opløstes i 40 ml 90% eddikesyre. Efter henstand i 3 dage ved stuetemperatur inddampedes reaktionsblandingen til tørhed i vakuum. Herefter opløstes resten i 50 ml ether. Den resulterende opløsning ekstraheredes med 40 ml 0,2 N saltsyre, og ekstrakten.ekstraheredes med 50 og 25 ml methy-lenchlorid,efter at den var blevet gjort alkalisk med 10 ml 2 N natriumhydroxidopløsning. Den resulterende opløsning tørredes (natriumsulfat) og inddampedes i vakuum. Resten opløstes i 80 ml absolut ethanol og syrnedes med en ækvivalent 2 N alkoholisk saltsyre. Efter afdampning af ethanolen foretoges 2 krystallisationer med ethanol/ether (1:5). Smp. 136-136,5°C.

Eksempel 6 5- Methoxy-41-trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoethyl)oximmaleat (1:1).

5,0 nmol (1,4 g) 5-methoxy-4'-trifluormethylvalerophenonoxim (smp.

41,5-42,5°C), 5,2 mmol (0,60 g) 2-chlorethylaminhydrochlorid og 0,7 g KOH-pulver sattes i denne rækkefølge og under omrøring ved 10°C til 12,5 ml dimethylformamid (DMF). Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 dage fjernedes DMF i vakuum. Resten optoges i vand og dernæst tilsattes 2 N saltsyre, indtil pH var lig med 3. Det tilbageblevne oxim fjernedes ved hjælp af ether, hvorefter 15 ml 2 N natriumhydroxidopløsning tilsattes. Man udførte 3 ekstraktioner med ether. De samledes etherlag vaskedes med 5% natrlumbicarbonatopløs-ning og tørredes over natriumsulfat. Efter fjernelse af etheren i vakuum, opløstes resten i absolut ethanol, til hvilken der var sat 10 U4942 en ækvimolær mængde maleinsyre. Man opvarmede, indtil man fik en klar opløsning, hvorefter ethanolen fjernedes i vakuum. Resten udkrystalliserede med acetonitril. Den resulterende titelforbindelse havde et smp. på 120-121,5°C.

Eksempel 7 5-Methoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoethyl)oximmaleat (1:1).

a) 26 mmol (1,15 g) ethylenoxid ledtes til en opslemning af 15,5 mmol (4,3 g) 5-methoxy-4’-trifluormethylvalerophenonoxim (smp. 41,5-43,5°C) i 25 ml absolut ethanol, i hvilken først 0,03 g Li' var blevet opløst, under omrøring ved 55°C og ved hjælp af en strøm af nitrogen. Omrøringen fortsattes i yderligere 1 time ved 60°C. Efter tilsætning af 0,3 ml eddikesyre afdestilleredes ethanolen i vakuum, og resten rensedes chromatografisk på silicagel med CH2C12 som elueringsmiddel. Efter afdampning af opløsningsmidlet opnåedes 0-(2-hydroxyethyl)oximet som en olie.

b) 2,23 ml triethylamin sattes til en opløsning af 11 mmol (3,6 g) af den ovenfor nævnte i 60 ml methylenchlorid under omrøring ved -5°C til 0°C. Herefter tilsattes 12 mmol (0,9 ml) mesyl-chlorid dråbevis i løbet af ca. 20 minutter .Omrøringen fortsattes i yderligere 30 minutter ved 0°c, hvorefter blandingen vaskedes først med isvand (4 gange), med 5% natriumbicarbonatopløsning på 0°C

(en gang) og med mættet natriumchloridopløsning på 0°C (2 gange).

Efter tørring over natriumsulfat ved 5°C afdestilleredes CH^Cl^ i ' vakuum ved en badtemperatur på 40-60°C. 0-(2-Mesyloxyethyl)oximen opnåedes på denne måde.

c) En blanding af 8 mmol (3,2 g) af ovenfor nævnte i 30 ml methanol, der indeholdt 233 mmol (4,0 g) NH^ holdtes i en autoklav i 16 timer ved 100°C. Efter afkøling fjernedes methanolen i vakuum. Resten omrørtes med 50 ml 2 N natriumhydroxidopløsning og ekstrahe-redes med ether. Etherlaget vaskedes med en 5% natriumbicarbonatopløsning. Efter tørring over natriumsulfat og afdestillering af etheren i vakuum opløstes det i absolut ethanol, til hvilket der var sat en ækvimolær mængde af maleinsyre. Ethanolen afdampedes i vakuum, og resten toges op i acetonitril, af hvilket titelforbindelsen udkrystalliserede.

Eksempel 8 5-Ethoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-O-(2-amlnoethyl)oximfumarat . (1:1).

144942 11 7 mmol (2,2 g) 5-ethoxy-4'-trifluormethylvalerophenonethy-lenketal og 7 mmol (1,0 g) 2-aminooxyethylamindihydrochlorid kogtes med tilbagesvaling i 10 ml methanol i 4 timer. Efter afdampning af methanolen i vakuum, opløstes resten i vand og vaskedes to gange med ether. 3 ml 50% natriumhydroxidopløsning tilsattes herefter, og der udførtes 3 ekstraktioner med CH2C12. Denne ekstrakt vaskedes med 5% natriumbicarbonatopløsning (1 gang) og vand (1 gang). Herefter tørredes opløsningen over natriumsulfat, og CH^C^ destilleredes af i vakuum. Resten toges op i absolut ethanol og syrnedes med en ækvimolær mængde fumarsyre. Titelforbindelsen udkrystalliserede af opløsningen. Smp. 150-150,5°C.

Eksempel 9 5-Cyan-4'-trifluormethylvalerophenon-0-(2-aminoethyl)oximhydrochlo- rid.

lOmmol (4,3 g) 5-chlor-4'-trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoethyl)oximmaleat (1:1) (smp. 121,5-122,5°C) opløstes i 50 ml vand. 5 ml 50% natriumhydroxidopløsning ved 0°C sattes til.

Man udførte 3 ekstraktioner med 25 ml CH2C12, og denne ekstrakt vaskedes med 5% natriumbicarbonatopløsning (1 gang) og vand (1 gang). Opløsningen tørredes herefter over natriumsulfat, og CH2C12 destilleredes af i vakuum. Resten opløstes i 10 ml dimethylsulfoxid (DMSO) og 25 mmol (1,2 g) natriumcyanid tilsattes herefter. Suspensionen opvarmedes ved en temperatur på 50-70°C i 3 timer, hvorefter den afkøledes til stuetemperatur. Herefter fortyndedes med 100 ml 0,5 N natriumhydroxidopløsning, og man udførte 3 ekstraktioner med 40 ml ether. Etherekstrakten vaskedes i vand (1 gang), tørredes over natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Resten rensedes chromatografisk over silicagel med ethanol/ammoniak (95:5) som elueringsmiddel. Efter afdampning af opløsningsmidlerne opløstes resten i absolut ethanol og syrnedes med ethanolisk saltsyre. Efter krystallisation med ethanol/ether (1:3) havde titelforbindelsen et smp. på 142-143,5°C.

144942

Eksempel 10 5-Ethoxy-4' -trifluormethylvalerophenon-Q- (2-aminoethyl) oximfumarat (1:1) 12 12 mmol (5,1 g) 5-chlor-4'-trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoethyl)oximmaleat (1:1) (smp. 121,5-122,5°C) sattes til en opløsning af 240 mgat. (5,5 g) natrium i 100 ml absolut ethanol. Blandingen opvarmedes ved 70°C i 8 timer, hvorefter der neutralisere-^ des ved 0°C med alkoholisk saltsyre, og natriumchloridet filtreredes fra. Alkoholen destillerede af i vakuum, og resten opløstes i vand.

5 ml 50% natriumhydroxidopløsning sattes til denne opløsning, og der udførtes 3 ekstraktioner med 40 ml ether. Etherekstrakten vaskedes med 5% natriumbicarbonatopløsning (1 gang) og med vand (1 gang) efterfulgt af tørring over natriumsulfat. Etheren destilleredes af i vakuum, og resten opløstes i absolut ethanol. Opløsningen syrnedes med ækvimolære mængder af fumarsyre. Titelforbindelsen udkrystalliserede af opløsningen. Smp. 150-150,5°C,

Eksempel 11 5-Ethoxy-41-trifluormethylvalerophenon-Q-(2-aminoethyl)oximfumarat (1:1).

24,7 mmol (1,00 ml) methanol og 3 ml tetrahydrofuran (THF) sattes til 7,8 mmol (0,3 g) LiAlH^ i 10 ml THF, medens man omrørte og afkølede i isvand i 3 minutter. En opløsning af 1,15 mmol 5-ethoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-0-(cyanomethyl)oxim sattes til under omrøring, og der afkøledes i 10 minutter. Efter omrøring af reaktionsblandingen ved 5°C i yderligere 3 timer, dekomponeredes med 1>0 ml vand. De dannede hydroxider frasugedes, vaskedes med chloroform, og filtratet inddampedes til tørhed i vakuum. Den resulterende base opløstes i absolut ethanol, og der tilsattes en ækvimolær mængde fumarsyre. Blandingen opvarmedes, indtil man fik en klar opløsning. Opløsningsmidlet fjernedes, og resten optoges i ethanol/ acetonitril 1:1. Titelforbindelsen udkrystalliserede. Smp. 150-150,5°C.

Claims (1)

144942 13 Analogifremgangsmåde til fremstilling af alkanophenon-O-(2-aminoethyl)-oximetherforbindelser med den almene formel I 3-/ V- C=N-0-CH2-CH2-NH2 Nv*==' (ch2)3-r 1 hvori R betegner en cyanogruppe, en cyanomethylgruppe, en methoxy-methylgruppe eller en ethoxymethylgruppe,eller salte heraf med farmaceutisk acceptable syrer, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen II CF,_<^ \>_C=R1 3 \ / 1 II \=v (ch2)3-r hvori R har den ovenfor angivne betydning, og R betegner et oxygenatom, en oximgruppe eller en alkylendioxygruppe,omsættes med en forbindelse med formlen III h2n-o-ch2-ch2-nh2 III eller et salt heraf, eller b) en forbindelse med formlen IV cf3~\ ^>_C=N-0-M \=—-/ (CH2)3“R IV hvori R har den ovenfor angivne betydning, og M betegner et hydrogenatom eller et alkalimetalatom, omsættes med en forbindelse med formlen V Hal-CH2~CH2-NH2 V eller et salt heraf, i hvilken formel Hal betegner et halogenatom, fortrinsvis et chlor- eller bromatom, eller c) en forbindelse med formlen VI cf3—^ \_c=n-o-ch2-ch2-r2 Vi \=/ (ch2)3-r hvori R har den ovenfor angivne betydning, og R2 betegner en mesyl-oxygruppe eller en tosyloxygruppe, omsættes med ammoniak, eller d) en forbindelse med formlen VII \-c=n-o-ch2-ch2-nh2 VII \=/ (CH2)n-Hal