FI60007B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-(4-p-fluorfenyl-1-metylbutyl)-1-(4-piperidinobutyryloxi)-6,6,9-trimetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-dibenso(b d)pyran - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-(4-p-fluorfenyl-1-metylbutyl)-1-(4-piperidinobutyryloxi)-6,6,9-trimetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-dibenso(b d)pyran Download PDFInfo
- Publication number
- FI60007B FI60007B FI1027/74A FI102774A FI60007B FI 60007 B FI60007 B FI 60007B FI 1027/74 A FI1027/74 A FI 1027/74A FI 102774 A FI102774 A FI 102774A FI 60007 B FI60007 B FI 60007B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- tetrahydro
- methyl
- methylbutyl
- pyran
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
kjgtT'l [B] (11)KUULUTUSjULKAISU
lJ U ' UTLÄGGIM INGSSKRIFT OUUU / 0¾¾ C (45) U 1 ;J1 ^ T ^ (51) Kv.ik.3/int.a.3 C 07 D 405/12 SUOM I — FI N LAN D (21) Pawnttlhakaimie — Pacentan«»knlnf 1027/7^ (22) H«k*mlsptlvl — Anaöknlnpdtf 03.Ok.7k (23) Alkupllvi — GIMfhttadaf 03.Ok.7k (41) Tulhit Julkiseksi — Bllvlt offantllg 06.10.7^
Patentti- ia rekisterihallitus .... ...._ ... .......
- \ . (44) Nlhtlvlkalpanon Ja kuuL ulkaliun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' Ansttkan utla|d och utl.ikrifian publicarad 31. </'. 6l (32)(33)(31) Frr«*«tty «niolkaui— Begird prtoritat 05.Ok.73 13.02.7^ USA(US) 3U8371» kk2033 (71) Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois 6006k, USA(US) (72) Martin Winn, Deerfield, Illinois, USA(US) (7k) Oy Kolster Ab (5k) Menetelmä terapeuttisesti käytettävän 3-(k-p-fluorifenyyli-l-metyylibutyyli)-1-(k-piperidinobutyryylioksi)-6,6,9~trimetyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-di-bentso/b,d/pyraanin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbar 3-(k-p-fluorfenyl-l-metylbutyl)-l-(k-piperidinobuty-ryloxi)-6,6,9~trimetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenso/b, d/pyran Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävän 3-(4-p-fluorifenyyli-1-metyylibutyyli)-1 -(k-DiOeridinobutyryy li-oksi)-6,6,9-trimetyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibentso/b,d/byraanin valmistamiseksi, jonka kaava on CH3 <CH2 ) 3N^ ^ CH(CH2 ) 3-^^-F 3 2 60007 sekä tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Joskin nykyään on käytettävissä useita kipua lievittäviä aineita, etsitään monista syistä jatkuvasti parempia kipua lievittäviä aineita. Aspiriini, eräs tehokkaimmista kipua lievittävistä aineista, ei riittävästi lievitä kovaa kipua,-esim. leikkauksen jälkeistä kipua, määrättyjen hammashoitotoimenpiteiden jälkeistä kipua, varsinaista hammassärkyä ja syöpään liittyvää tuskaa. Lisäksi aspiriiniin liittyy sivuvaikutuksia erityisesti mahassa ja suolistossa, ja se edistää mahahaavan syntymistä, ja lisäksi monet ihmiset ovat sille yliherkkiä, Monilla voimakkaammin kipua lievittävillä aineilla, esim, kodeiinilla, ''Demerol ® ": llä ja morfiinilla, on huomattava totututtava vaikutus ja siksi ne luokitellaan huumeiksi. Joskin tunnetaan tottumusta aiheuttamaton, kipua lievittävä aine, "), tämä ei kuitenkaan lievitä kovaa kiputilaa, ja lisäksi se tuntuu tehoavan vain määrättyihin kipuihin. Siksi on pyritty löytämään parempia, voimakkaampia ja ei-totuttavia kipua lieventäviä aineita. On myös yleisesti tunnettua, että voimakasta tai pitkäaikaisesta kivusta kärsivillä potilailla on taipumusta pelkotiloihin ja masennukseen. Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste tehoaa myös pelkotiloihin. Tämän kipua lievittävän ja rauhoittavan vaikutuksen yhdistelmä tekee uudesta yhdisteestä erittäin sopivan lääkeaineen.
Uusi yhdiste valmistetaan siten, että 3-(4-p-fluorifenyyli)- propyylimagnesiumhalogenidi saatetaan reagoimaan 3,5-dimetoksi-asetofenonin kanssa ja saatu alkoholi hydrataan 2-(3,5-dimetoksi-fenyyli)-5-(4-p-fluorifenyyli)pentaaniksi, jonka kaava on OCH- Λ r,
CH -CH-<CH2>3-\/-F
3 saadun yhdisteen annetaan reagoida bromivedyn kanssa etikka-hapon vesiliuoksen läsnäollessa vastaavaksi dihydroksiyhdisteeksi , joka saatetaan reagoimaan metyylillä substituoidun sykloheksanoni- 3 60007 2-karboksyylihappoesterin kanssa bentseeniliuoksessa, jolloin saadaan 1 -hydroksi-3-(4-p-fluorifenyyli-1 -metyylibutyyli)-9-metyyl i-6-okso-7,8 , 9,10-tetrahydro-6H-di-bentso jb,d]pyraani, jonka kaava on CHo Λ .
[|S Γ3 f~\—
AoA>i“-<CV3-\J-r saatu tetrahydro-di bentsopyraani saatetaan reagoimaan metyyli-magnesiumhalogenidin kanssa ja saatua alkoholia käsitellään tolueeni-sulfonihapolla bentseeniliuoksessa, jolloin saadaan 1-hydroksi-3-(4-p-fluorifenyyli-1-metyylibutyyli)-6,6-dimetyyli-7,8,9,10-tetra-hydro-6H-di-bentso fb.d] pyraani, jonka kaava on
A OH
CH3 --- CH3—C H—(CH2)3-/ y ^ CH3 saatu dimetyylitetrahydro-dibentsopyraani saatetaan reagoimaan Ύ-piperidinovoihapon kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Farmakologisten kokeiden tulokset
Suoritettiin kierto-koe hiirellä (ks. Whittle, Brit. J.
Pharmacol. 22, 296 (1964)), sekä kuumalevykoe ja hännänlyöntikoe rotalla (ks, Harris et ai., J. Pharm. Exp, Ther., 169, 17 (1969)), sekä keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä että SE-patentti-julkaisun 394 112 mukaisella yhdisteellä. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: 4 60007
Kipua lievittävä vaikutus (ED50, mg/kg) SE-patentin 394 112 Kuumalevy- Kiertokoe Hännän- mukainen yhdiste ^Ρβ___lyömiskoe 0 ^----^ --o-c(ch2)3-n 0 η,Ο^ΙΙ f3 16 13,14 -CH-CH-CjH, , H3c CHj
Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste CH-I d OCO(CH2)3-f/ \ 1,90 1 ,76 1 ,42 A I N-' (0,6- (0,15- (0,9- . HC1 3,2) 8,59) 2,0)
H3C
Sekä SE-patentin mukaisella yhdisteellä että keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä oli LD^g E>1000 mg/kg.
Suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolitse tai suoneen annettuina uutta yhdistettä voidaan käyttää kipua lieventävänä aineena ja rauhoittavana aineena päivittäisannoksen ollessa 0,01- 25,0 mg/kg kehonpainoa. Koska yhdiste lievittää kipua ja rauhoittaa lievästi ilman varsinaista rauhoitus- tai rauhoitusunilääkevaiku-tusta, se siis mahdollistaa potilaiden jokapäiväisen työnteon.
Seuraava esimerkki valaisee keksintöä.
a) 2-(3,5-dimetoksifenyyli)-5-(4-fluorifenyyli)pentaanin valmistus 60007 s
Liuos, jossa on 77 g 3-(4-fluorifenyyli)propyylibromidia 300 ml:ssa eetteriä lisättiin tiputtaen kahden tunnin aikana palautus j äähdyttäen kuumennettuun liuokseen, jossa oli 10 g magnesiumia 100 ml:ssa eetteriä, Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä 30 minuuttia lisäyksen päätyttyä. Sitten lisättiin tiputtaen liuosta, jossa oli 68 g 3,5-dimetoksiasetofenonia 100 ml:ssa eetteriä, ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin tiputtaen ja sekoittaen 300 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Faasit erotettiin ja vesi-liuosta uutettiin eetterillä, Eetteriuute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja eetteri poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljymäinen jäännös. Tämän jälkeen saatettiin vielä 111,7 g 3-(4-fluorifenyyli ) -propyylibromidia reagoimaan 3,5-dimetoksiasetofenonin kanssa.
Saadut jäännökset yhdistettiin, liuotettiin etanoli-suolahappoon ja hydrattiin käyttäen palladiumia katalyyttinä. Liuotin ja katalyytti poistettiin ja raaka tuote tislattiin, jolloin saatiin 169,0 g 2 - ( 3 , 5 -dimetoks if enyyli )-5-( 4-p-f luorif enyyli ) pent aania , kp . 145-155°C/0,05 mm Hg,
Analyysi 9^23^2^’Ile Laskettu: C 75,60; H 7,69 Todettu: C 75,87; H 7,98.
b) 2-(3,5-dihydroksifenyyli)-5-(4-fluorifenyyli)pentaanin valmistus
Sekoitettiin 50 g kohdassa a) saatua 2-(3,5-dimetoksifenyyli)- 5-(4-fluorifenyyli)pentaania, 450 ml etikkahappoa ja 180 ml 48-% bromivetyhappoa. Jäähdyttäen seos kyllästettiin bromivetykaasulla (n. puoli tuntia). Reaktioseos asetettiin 87°C:een hauteeseen ja sekoitettiin 17 tuntia. Sitten reaktioseosta konsentroitiin vakuu-missa ja jäännös neutraloitiin kaliumkarbonaatilla ja natriumvety-karbonaatilla, uutettiin eetterillä, käsiteltiin puuhiilellä ja magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin, jolloin saatiin 45 g 2-(3,5-dihydroksifenyyli)-5-(4-fluorifenyyli)pentaania ruskeana öljynä ; kp. 180°C/0,01 mm Hg,
Analyysi 7Η^g02F:lie Laskettu: C 74,20; H 6,98 Todettu; C 73,56; H 7,04 6 60007 c ) 3" ( 4-f luorif enyyli-1 -metyylibutyyli )-1 -hydroksi- 9—metyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibentso/b,d7pyraanin valmistus
Sekoitettiin 14 g kohdassa b) saatua 2-(3 , 5-dihydroksifenyyli)-5-(4-fluorifenyyli)pentaania, 11 g etyyli-4-metyyli-2-sykloheksanoni-1-karboksylaattia, 60 ml bentseeniä ja 3,6 ml POCl^ia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia ja sekoitettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin natriumvetykarbonaattiliuokseen, uutettiin eetterillä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Öljymäinen jäännös uutettiin pentaanilla reagoimattoman keto-esterin poistamiseksi, ja kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 3-(4-p-fluorifenyyli-1-metyylibutyyli)-1 -hydroksi-9-metyyli- 7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibentso^b,d7pyran-6-oni, sp. 127-129°C.
d) 3-(4-p-fluorifenyyli-1-metyylibutyyli)-1-hydroksi-6 ,6,9-trimetyyli-7 ,8,9,1 0-tetrahydro-6H-dibentso,£b ,d7pyraanin valmistus Kohdassa c) saatu pyraani liuotettiin 80 ml:aan eetteriä ja liuos lisättiin metyylimagnesiumbromidiliuokseen, jossa oli 13 g magnesiumia ja 60 g metyylibromidia 350 ml:ssa eetteriä. Kun oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 16 tuntia, reaktioseokseen lisättiin kyllästettyä ammoniumkloridivesiliuosta. Eetterifaasi erotettiin ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös liuotettiin 300 ml:aan bentseeniä. Bentseeniliuokseen lisättiin 0,05 g tosyylihydroksidia ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, jolloin kondensaatti johdettiin 4A molekyylisiivilän läpi. Bentseeniliuos uutettiin natriumvetykarbonaattivesiliuoksella ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 500 ml:aan pentaania. Pentaaniliuokseen lisättiin puuhiiltä ja liuos suodatettiin. Tuote kromatografoitiin "Florosil ® " aktivoidussa alumiinimagnesiumsilikaattikolonnissa (4,2 x 75 cm) ja eluoitiin 95 %;lla petrolieetteriä ja 5 %:lla etyylieetteriä, jolloin saatiin 10,4 g väritöntä, kumimaista tuotetta. Analyysi C27H3302F;lie Laskettu; C 79,20; H 8,18 Todettu; C 79,36; H 8,50 e ) 3-(4-p-f luorifenyyli-1-metyylibutyyli '»-1 -Z4-(piperidino)-butyryylioks 47-6,6,9-trimetyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibentsoZb,d7~ pyraanin valmistus
Liuotettiin 1,603 g kohdassa d) saatua 3-(4-p-fluorifenyyli-1 - rnetyy 1 itu tyyli )-1 -hydroksi-6,6,9-trimetyyli-7,8,9,1 0-tetrahydro- 60007 7 6H-dibentsoZb ,d7pyraania 40 ml;aan dikloorimetaania ja lisättiin 0,850 g *Y*-piperidinovoihappohydrokloridia (sp. 190-192°,
Cruickshank ja Sheehan, J. Am. Chem. Soc., 83, 2891 (1961)) ja 0,394 g disykloheksyylikarbodi^imidiä. Reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Liukenematon sivutuote (disyklo-heksyyliurea) poistettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin vakuu-missa, jolloin saatiin 2,289 g tuotetta jauheena. Ohutkalvokroma-tografisesti todettiin jälkiä lähtöainepyraanista,
Analyysi gH^gNO^F,HC1,1,5 IVOille Laskettu:C 68,74; H 8,41; N 2,58; Cl 5,76 Todettu; C 69,10; H 8,38; N 2,24; Cl 5,67 > !
Claims (1)
- 8 60007 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävän 3-(4-p-fluorifenyyli-1-metyy1ibutyyli)-1 -(4-piperidinobutyryylioksi )-6,6,9-trimetyyli- 7,8,9,1 0-tetrahydro-6H-dibentsoZ±> ,d7pyraanin valmistamiseksi , jonka kaava on CH3 OCO(CH2>-3/~) sekä tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3-(ä-p-fluorifenyyli)-propyylimagnesiumhalogenidi saatetaan reagoimaan 3,5-dimetoksi-asetofenonin kanssa ja saatu alkoholi hydrataan 2-< 3,5-dimetoksi-fenyyli)-5-(H-p-fluorifenyyli)pentaaniksi, jonka kaava on 0CH3 fSr· /-\_ -CH (CH9),-(f /—F ch30^ \=/ saadun yhdisteen annetaan reagoida bromivedyn kanssa etikkahapon vesiliuoksen läsnäollessa vastaavaksi dihydroksiyhdisteeksi, joka saatetaan reagoimaan metyylillä substituoidun sykloheksanoni-2-karboksyylihappoesterin kanssa bentseeniliuoksessa, jolloin saadaan 1-hydroksi-3-(4-p-fluorifenyyli-1-metyy1ibutyyli)-9-metyyli-6-okso- 7,8,9,10-tetrahydro-6H-di-bentso[b,d ] pyraani, jonka kaava on fH3 OH SjTS iH3 jT\ A' o s'·-A—1·Λ—< CH2 > 1 60007 9 saatu tetrahydro-di bentsopyraani saatetaan reagoimaan metyylimagnesium-halogenidin kanssa ja saatua alkoholia käsitellään tolueenisulfoni-hapolla bentseeniliuoksessa, jolloin saadaan 1-hydroksi-3-(4-p-fluorifenyyli-1~metyylibutyyli)-6,6,9-trimetyyli-7,8,9, 10-tetrahydro-6H-di-bentso£b,dj pyraan.i, jonka kaava on CH~ 0jr ^ Ti_'H3 _A-r H3C CH (CH2^3 \ / h3c saatu dimetyylitetrahydro-dibentsopyraani saatetaan reagoimaan ^-piperi-dinovoihapon kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. ίο 6 000 7 FSrfarande för framställning av en terapeutiskt användbar 3-(4-p-fluorfenyl-1-metylbutyl)-1 -(4-piperidinobutyryloxi)-6,6,9- trimetyl-7,8,9,10-tetrahydro-SH-dibenso/b,47pyran med formeln ^3 OCO(CH2)3- O samt farmaceutiskt godtagbara salter av denna förening, känne-t e c k n a d därav, att en 3-(4-fluorfeny1)-pronyImagnesium-halogenid omsättes med 3,5-dimetoxiacetofenon och den erhällna alkoholen hydreras till 2-(3,5-dimetoxifeny1)-5-(4-p-fluorfeny1)-peritän med formeln OCH Λ- n den erhällna föreningen omsättes med bromväte i närvaro av ättiksyra i vattenlösning tili motsvarande dihydroxiförening, vilken omsättes med en metylsubstituerad cyklohexanon-2-karboxylsyraester i bensen-lösning, varvid erhälles 1-hydroxi-3-(4-p-fenyl-1“metylbutyl)-9-metyl- 6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenso[b,djpyran med formeln T3 Il 0H CH3 CH (CH2)3-F
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34837173A | 1973-04-05 | 1973-04-05 | |
| US34837173 | 1973-04-05 | ||
| US05/442,033 US4049653A (en) | 1973-04-05 | 1974-02-13 | Heterocyclic esters of alkylphenyl benzopyrans |
| US44203374 | 1974-02-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI60007B true FI60007B (fi) | 1981-07-31 |
| FI60007C FI60007C (fi) | 1981-11-10 |
Family
ID=26995674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1027/74A FI60007C (fi) | 1973-04-05 | 1974-04-03 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-(4-p-fluorfenyl-1-metylbutyl)-1-(4-piperidinobutyryloxi)-6,6,9-trimetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-dibenso(b,d)pyran |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4049653A (fi) |
| JP (1) | JPS5035169A (fi) |
| AU (1) | AU476698B2 (fi) |
| CA (1) | CA1038383A (fi) |
| CH (1) | CH592086A5 (fi) |
| DE (1) | DE2416491C3 (fi) |
| FI (1) | FI60007C (fi) |
| FR (1) | FR2224157B1 (fi) |
| GB (1) | GB1459943A (fi) |
| NL (1) | NL7404147A (fi) |
| NO (1) | NO141341C (fi) |
| PH (1) | PH13583A (fi) |
| SE (1) | SE413191B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2615397A1 (de) * | 1976-04-08 | 1977-10-27 | Sharps Ass | Neue benzopyranester |
| US4133819A (en) * | 1977-06-17 | 1979-01-09 | Pfizer Inc. | Hexahydro-1-hydroxy-9-hydroxymethyl-3-substituted-6H-dibenzo[b,d]pyrans as analgesic agents |
| US4243674A (en) * | 1978-06-12 | 1981-01-06 | Pfizer Inc. | 9-Hydroxydibenzo[b,d]pyrans and intermediates therefore |
| US4454144A (en) * | 1982-06-21 | 1984-06-12 | Pfizer Inc. | Substituted dibenzo[b,d]pyran analgesics |
| US5498419A (en) * | 1994-06-03 | 1996-03-12 | Pars; Harry G. | Fumarate salt of 4-(diethyl-3-(1-methyloctyl)-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol, 4-(diethyl-amino) butyric |
| DE19706903A1 (de) * | 1997-02-21 | 1998-08-27 | Bayer Ag | Verwendung von bekannten Agonisten des zentralen Cannabinoid-Rezeptors CB 1 |
| US6187203B1 (en) * | 1998-12-01 | 2001-02-13 | Academia Sinica | Sample purification apparatus and method |
| JP5501758B2 (ja) * | 2007-03-16 | 2014-05-28 | 株式会社 資生堂 | しわ防止・改善剤 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3880885A (en) * | 1971-11-23 | 1975-04-29 | Sandoz Ag | Tertiary aminoethyl isochromans and isocoumarins |
| US3984419A (en) | 1972-06-21 | 1976-10-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Perhydrofluorenetetrol and perhydro-phenanthrenetetrol derivatives |
-
1974
- 1974-02-13 US US05/442,033 patent/US4049653A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-03-14 AU AU66649/74A patent/AU476698B2/en not_active Expired
- 1974-03-27 NL NL7404147A patent/NL7404147A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-03-29 NO NO741142A patent/NO141341C/no unknown
- 1974-04-01 CA CA196,458A patent/CA1038383A/en not_active Expired
- 1974-04-01 SE SE7404388A patent/SE413191B/xx unknown
- 1974-04-02 JP JP49036719A patent/JPS5035169A/ja active Pending
- 1974-04-02 PH PH15684A patent/PH13583A/en unknown
- 1974-04-03 FI FI1027/74A patent/FI60007C/fi active
- 1974-04-03 GB GB1485374A patent/GB1459943A/en not_active Expired
- 1974-04-04 FR FR7412012A patent/FR2224157B1/fr not_active Expired
- 1974-04-04 DE DE2416491A patent/DE2416491C3/de not_active Expired
- 1974-04-05 CH CH479774A patent/CH592086A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1038383A (en) | 1978-09-12 |
| DE2416491C3 (de) | 1981-01-15 |
| FR2224157B1 (fi) | 1977-05-06 |
| GB1459943A (en) | 1976-12-31 |
| AU6664974A (en) | 1975-09-18 |
| PH13583A (en) | 1980-07-16 |
| DE2416491A1 (de) | 1974-10-24 |
| SE413191B (sv) | 1980-04-28 |
| DE2416491B2 (de) | 1979-06-28 |
| NO741142L (no) | 1974-10-08 |
| NL7404147A (fi) | 1974-10-08 |
| NO141341B (no) | 1979-11-12 |
| AU476698B2 (en) | 1976-09-30 |
| NO141341C (no) | 1980-02-20 |
| US4049653A (en) | 1977-09-20 |
| FR2224157A1 (fi) | 1974-10-31 |
| CH592086A5 (fi) | 1977-10-14 |
| JPS5035169A (fi) | 1975-04-03 |
| FI60007C (fi) | 1981-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60004C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 3-(4-p-fluorfenyl-1-metylbutyl)-1-hydroxi-6,6,9-trimetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-dibenso(b d)pyran | |
| CA2043848A1 (en) | Medicaments | |
| EP0188248A2 (en) | Naphthalene derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| FI60007B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-(4-p-fluorfenyl-1-metylbutyl)-1-(4-piperidinobutyryloxi)-6,6,9-trimetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-dibenso(b d)pyran | |
| CN1119147C (zh) | 用于炎性肠疾病的k阿片激动剂 | |
| KR20160089516A (ko) | 에테르 측쇄를 함유한 n-치환 이미다졸 카르복실산 에스테르 키랄 화합물, 제조 방법 및 용도 | |
| US3957850A (en) | Phenylacetic acid derivatives | |
| Paris et al. | Glycerides as prodrugs. 1. Synthesis and antiinflammatory activity of 1, 3-bis (alkanoyl)-2-(O-acetylsalicyloyl) glycerides (aspirin triglycerides) | |
| FI60015B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 2-substituerade spiro(1,3-dioxolan-4,3')kinuklidiner med kolinergisk effekt | |
| JPS5921850B2 (ja) | 新ナフタレン誘導体の製法 | |
| ROHET et al. | Synthesis and trazodone-like analgesic activity of 4-phenyl-6-aryl-2-[3-(4-arylpiperazin-1-yl) propyl] pyridazin-3-ones | |
| CA3062452C (en) | Compositions, combinations, and methods thereof for treatment of neurological disorders | |
| FI81094B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 4-isoxazolkarboxylsyraamider. | |
| US4034113A (en) | Treatment of senile geriatric patients to restore performance | |
| JPS6340191B2 (fi) | ||
| JPS6249270B2 (fi) | ||
| KR101082802B1 (ko) | 8-하이드록시클로미프라민 또는 그의 염을 포함하는 조루의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| EP0150235A1 (en) | Derivatives of 3-pyrrolidinopropiophenone and a process for preparation thereof | |
| JPS591474A (ja) | ピペラジン環を有するゲラニルゲラニル酢酸アミド化合物またはその塩類 | |
| KR20060125000A (ko) | 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 염 유도체 | |
| FI60711C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,5-dimetyl-8-(p-fluorfenylalkyl)-10-hydroxi-2-(2-propynyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5h-bensopyrano (4,3-c) pyridiner | |
| CN116478050B (zh) | 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途 | |
| FI61871C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verkande trifluormetylsubstituerade aralkylestrar av alanin | |
| JPS6092279A (ja) | ２‐（ｎ‐ピロリジノ）‐３‐イソブトキシ‐ｎ‐置換‐フエニル‐ｎ‐ベンジル‐プロピルアミン、その製造およびその医薬としての使用 | |
| US4332810A (en) | N-(Substituted)-2,5-ethano-8-hydroxy (or methoxy)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3 (or 4)-benzazocine centrally-acting analgesics |