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Neue Benzopyranester
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Die Erfindung betrifft neue Benzopyranester, pharmazeutische Mittel,
die diese Ester enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung haben die allgemeine Formel
in der R Wasserstoff oder eine C1- bis C6-Alkylgruppe, R1 eine C1- bis C6-Alkylgruppe,
R2 eine C1- bis C20-Alkylgruppe, n eine ganze Zahl von 3 bis 7 bedeuten und R3 die
Bedeutung
hat, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 8 und R4 Wasserstoff oder
eine C1- bis C6-Alkylgruppe bedeuten. Die Erfindung umfasst ferner die Säureadditionssalze
dieser Verbindungen.
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Vorzugsweise bedeutet R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, insbesondere
Wasserstoff, R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe, insbesondere die Methylgruppe, n
den Wert 3 oder 4, insbesondere 3, R2 eine Alkylgruppe mit 5 bis 8, insbesondere
mit 8, Kohlenstoffatomen, m eine ganze Zahl von 2 bis 4, insbesondere den Wert 4,
und R4 ein Wasserstoffatom.
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Der Ausdruck ItC1- bis C6-Alkylgruppe" bezieht sich sowohl auf geradkettige
als auch auf verzweigtkettige Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, sek.Butyl, tert.Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl und dergleichen.
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Der Ausdruck 'tC1- bis C20-Alkylgruppe't bezieht sich auf gerad-oder
verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, n-Amyl,
n-Hexyl, 2-Heptyl, n-Heptyl, 3-Methyl-2-octyl, n-Octyl, r-Nonyl, 2-Tetradecyl, 2-Eicosanyl
und dergleichen.
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Der Ausdruck 'tSäureadditionssalze" bezieht sich auf nichttoxische
Salze, die durch Umsetzung der basischen Ester mit organischen oder anorganischen
Säuren erhalten werden. Repräsentative Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid,
Sulfat, Bisulfat, Acetat, Valerat, Oleat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat,
Tosylat, Citrat, Maleat, Succinat, Tartrat und dergleichen. Diese Salze sind in
der einschlägigen Technik bekannt und werden als "pharmazeutisch unbedenklich" bezeichnet.
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Die Verbindungen gemäss der Erfindung eignen sich als analgetische
Mittel, milde Beruhigungsmittel und krampflösende Mittel.
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Die analgetische Aktivität wurde zuerst unter Verwendung der Schwanzschlagmethode
von Harris und Mitarbeitern, J.P.E.T., Band 169 (1969), Seite 17, und durch den
Heizplatten-Analgesietest festgestellt. Die Verbindungen sind allgemein oral in
osen von 20 bis 40 mg/kg und intraperitoneal in Dosen von 10 bis 20 mg/kg wirksam.
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Bei Mäusen zeigen die Verbindungen eine milde beruhigende Wirkung
bei intraperitonealer Darreichung in Dosen von 5 bis 40 mg je kg Körpergewicht und
bei Hunden in Dosen von 1 bis 5 mg je kg Körpergewicht.
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Die Verbindungen zeigen eine krampflösende Aktivität bei Mäusen in
oralen Dosen von 1 bis 5 mg je kg Körpergewicht täglich und bei Ratten in oralen
Dosen von 5 bis 10 mg je kg Körpergewicht.
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Repräsentative Verbindungen gemäss der Erfindung sind I) 4,4-Dimethyl-9-[4-(homopiperidino)-hutyryloxy]-7-(3-methyl-2-octyl)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta-[c]-[1]-benzopyran-hydrochlorid
II) 1[4(Homopiperidino)-butyryloxy-3-(3-methyl-2-octyl) 6,6,9-trimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
Die Ester gemäss der Erfindung werden hergestellt, indem man äquimolare Mengen des
entsprechenden Benzopyrans, Dicyclohexylcarbodiimids und der entsprechenden Säure
oder ihres Hydrochlorids 24 bis 72 Stunden in Methylenchlorid umsetzt.
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Die Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie, vorzugsweise in
10-prozentigem Methanol in Chloroform, überwacht.
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Dann wird das Gemisch in Eis gekühlt und filtriert, um die Feststoffe
zu entfernen. Die klare Lösung wird in einem rotierenden Vakuumverdampfer eingedampft
und der Rückstand in Benzol gelöst. Die Lösung wird wiederum filtriert, um suspendierte
Verunreinigungen zu entfernen, und das Produkt durch Zusatz von Äther zum Kristallisieren
gebracht. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen erhält man den gewünschten Ester des
Ausgangsbenzopyranphenols. Die Umsetzung lässt sich durch die folgende Gleichung
wiedergeben:
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Benzopyranverbindungen können nach verschiedenen
bekannten Methoden hergestellt werden, wie z.B. nach der Methode von Adams und Mitarbeitern,
Journal of the American Chemical Society, Band 62 (1940), Seite 2245 und 2407, und
nach der Methode von Mechoulam und Mitarbeitern, Journal of the American Chemical
Society, Band 89 (1967)., Seite 4552.
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Beispiel 1 4,4-Dimethyl-9-[4-(homopiperidino)-butyryloxy]-7-(3-methyl-2-octyl)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta-[cJ-L1]-benzopyran-hydrochlorid
1,7 g 4,4-Dimethyl-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta-[c]-[1]-benzopyran
werden mit 1,10 g t-Homopiperidinobuttersäure-hydrochlorid (siehe unten) und 1,13
g Dicyclohexylcarbodiimid in 200 ml Methylenchlorid gemischt, übernacht gerührt
und gekühlt. Der Dicyclohexylharnstoff wird abgesaugt und das Methylenchlorid in
einem rotierenden
Verdampfer abgetrieben. Der Rückstand wird mit
Äthyläther verrührt und filtriert. Man erhält 2,3 g Produkt. Das Produkt wird in
25 ml Benzol und 25 ml Äthyläther gelöst und nochmals filtriert. Die Lösungsmittel
werden abgedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch aus 10 ml Benzol und
15 ml Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält 1,7 g farblose Kristalle als Produkt;
F. 147-149° C. Die Reinheit der Probe wird durch Dünnschichtchromatographie (10
% Methanol in Chloroform) nachgewiesen und die Struktur durch Infrarot- und NIYIR-Spektroskopie
bestätigt.
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Analyse Berechnet für C33H52ClN03: C = 72,45 %; H = 9,59 ; N = 2,56
%; gefunden: C = 71,89 O; H = 9,73 %; N = 2,73 %.
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Beispiel 2 1-[4-(Homopiperidino)-butyryloxy]-3-(3-methyl-2-octyl)-6,6,9-trimethyl-7,8,S,1G-tetrahydro-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
3,1 g (8,4 mMol) 1-Hydroxy-3-(3-methyl-2-octyl)-6,6,9-trimethyl-7,8, 9,10-tetrahydro-6H-dibenzo-
[b,d]-pyran (gemäss der US-PS 3 694 464) werden mit 1,86 g (8,4 mMol) r-Homopiperidinobuttersäure-hydrochlorid
und 1,85 g (9,0 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 150 ml Methylenchlorid gemischt
und 16 Stunden überdacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt
und der als Nebenprodukt entstandene Dicyclohexylharnstoff abgesaugt. Das Lösungsmittel
wird abgedampft und der Rückstand unter Verwendung von Magnesiumsilicat (Teilchengrösse
0,15 bis 0,25 mm) und Lösungsmittelgemischen aus Methanol und Chloroform mit abgestuften
Mischungsverhältnis sen chromatographiert. Die Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie
überwacht, und das gewünschte Material wird aus den mit 5-prozentigem Methanol in
Chloroform eluierten Fraktionen gewonnen. Die geeigneten Fraktionen werden vereinigt
und
eingedampft, wobei man 1,78 g gelbes Harz erhält; Ausbeute 40 . Die Reinheit des
Materials wird durch Dünnschichtchromatographie (10-prozentiges Methanol in Chloroform)
nachgewiesen, und die Infrarot- und NMR-Spektren stimmen mit der angegebenen Struktur
überein.
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Analyse Berechnet für C35H55NO3: C = 78,16 %; H K =10,31 %; N = 2,60
96; gefunden: C = 78,07 ; H = 10,44 5'; N = 2,79 5'.
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Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff
mindestens eine der Verbindungen gemäss der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch
unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Die Herstellung solcher
pharmazeutischer Mittel ist an sich bekannt. Die Verbindungen gemäss der Erfindung
weisen sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Darreichung Aktivität auf und
können dementsprechend in Dosisformen für die orale oder parenterale Darreichung
hergestellt werden.
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Feste Dosisformen für orale Darreichung umfassen Kapseln, Tabletten,
Pillen, Pulver, Körner und dergleichen. In solchen festen Dosisformen liegt der
Wirkstoff im Gemisch mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Saccharose,
Lactose oder Stärke, vor. Solche Dosisformen können auch, wie es normalerweise üblich
ist, weitere Stoffe oder inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat,
Süßstoffe und Geschmacksstoffe und dergleichen, enthalten.
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Flüssige Dosis formen für die orale Darreichung umfassen Emulsionen,
Lösungen, Suspensionen, Sirupe und dergleichen, die die üblichen Verdünnungsmittel,
wie Wasser, enthalten. Ausser inerten Verdünnungsmitteln können solche Präparate
auch noch Hilfsmittel, wie Netz-, Emulgier- und Suspendiermittel, sowie
Süßstoffe,
Geschmacksstoffe und Riechstoffe enthalten.
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Zu den Präparaten für die parenterale Darreichung gehören sterile
wässrige und nicht-wässrige Lösungen. Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel
oder Träger sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl,
und injizierbare organische Ester, wie Oleinsäureäthylester. Die parenteralen Präparate
werden nach herkömmlichen Methoden sterilisiert.
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Die Wirkstoffmenge in den Mitteln gemäss der Erfindung kann variieren;
die Wirkstoffmenge muss jedoch ausreichen, um eine geeignete Dosis zu erhalten.
Die Jeweilige Dosis richtet sich nach der gewünschten therapeutischen Wirkung, der
Art der Darreichung und der Dauer der Behandlung. Wenn z.B. nur eine Beruhigungswirkung
erzielt werden soll, werden tägliche Dosen von 1 bis 20 mg je kg Körpergewicht dargereicht,
die vorzugsweise in kleinere Dosen unterteilt werden, die drei- oder viermal täglich
dargereicht werden. Wenn auch eine schmerzstillende Wirkung erzielt werden soll,
werden tägliche Dosen von 20 bis 40 mg je kg Körpergewicht, wiederum vorzugsweise
unterteilt in kleinere Dosen, dargereicht, und wenn eine krampflösende Aktivität
erzielt werden soll, werden tägliche orale Dosen von 1 bis 10 mg je kg Körpergewicht
dargereicht, die vorzugsweise auf 3 bis 4 Dosen pro Tag verteilt werden.