FI59398B - Foerfarande foer framstaellning av penisillamin och dess homologer - Google Patents

Description

fSBPl M (11)KUULUTUSJULKAISU Q - Q

l J ' ' utlAggningsskrift 5 7 3 7 o • jjgS (ί45) Patentti ;r ynr;e 11y 13 3G :331 ^^ (51) Kv.lk.3/lnt.cJ C 07 C 149/243 SUO M I —FI N LAND (21) P«.nttlh«k.mu.-Ptt*nttn*eknln| 2867/72 (22) Hakemlipthr· — Ameknlngad·! 17.10.72 ' ' (23) AlkupUvft—CiWgh«tadag 17.10.72 (41) Tulkit lulklMlttl — Bllvlt offantllg ^.6 05 73 htamtl. |. Γ*Μ«ΙΗ·ΙΙΜ» «« —

Patent- och regiitarstjrralMn ' ' Arattkan utta*d oeti utl.«krtfctn public«r*d 30.0^. 8l (32)(33)(31) Pyydetty etue)k*M»—e«|W prior)t«t 15,11.71

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2156601.8 Toteennäytetty-Styrkt (71) Degussa Aktiengesellschaft, Weissfrauenstrasse 9, 6000 Frankfurt 1,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken liysklandiDE) (72) Friedrich Asinger, Rott, Heribert Offermanns, Grossauheim,

Karl-Heinz Gluzek, Alpen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (5*+) Menetelmä peni sill amiinin ja sen homologien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av penisillamin och dess homologer

Keksinnön kohteena on parannettu menetelmä penisillamiinin ja sen homologien valmistamiseksi saattamalla FI-patenttihakemuksen 1663/71 mukaisesti alifaattinen aldehydi, joka on haarautunut <A~hiiliatomin kohdalta, reagoimaan rikin ja ammoniakin kanssa tiatsoliini- Δ3 -yhdisteen saamiseksi, muuttamalla tiatsoliini- Δ3 -yhdiste vedettömällä syaanivedyllä tiatsolidiini-h-karbonitrii-liksi, hydrolysoimalla nitriili epäorgaanisella hapolla ensin alemmassa lämpötilassa tiatsolidiini-l+-karbonamidin suolaksi ja sen jälkeen korkeammassa lämpötilassa tiatsolidiini-^-karboksyylihapon suolaksi ja ammoniumsuolaksi, käsittelemällä seosta edelleen ja erottamalla ammoniumsuola ja hajoittamalla tiatsolidiini-i+-karboksyylihappo hydrolyyttisesti.

Keksinnölle on tunnusomaista, että muutettaessa tiatsolidiini-U-karbo-nitriili tiatsolidiini-lt-karbonamidin suolaksi reaktioseokseen lisätään kloori-vetyhapon vesiliuosta, joka sisältää vähintään 30 paino-/? kloorivetyä, ja että käytetään lämpötilaa Ho - 70°C.

59398

Keksinnön mukaisissa olosuhteissa hydrolyysi tapahtuu suhteellisen nopeasti ja saanto on oikein hyvä.

.. . 3 . .

Tiatsolnni-/\ -yhdisteiden valmistaminen alifaattisista aldehydeistä, jotka ovat haarautuneet ^-hiiliatomin kohdalta, antamalla niiden reagoida rikin ja ammoniakin kanssa, tapahtuu tunnettuun tapaan.

Kun valmistetaan tiatsolidiini-U-karbonitriilejä tiat3oliineistä, lisätään tarvittava syaanivety kaasumaisena tai nestemäisenä tai 3itä valmistetaan välittömästi reaktioseoksessa antamalla mineraalihappojen, kuten väkevän rikkihapon vaikuttaa syanideihin. Aineet voidaan sekoittaa keskenään käyttämättä liuottimia tai niin, että reaktioseoksessa on läsnä orgaanisia liuotinaineita, varsinkin alkoholeja kuten metanolia, eettereitä kuten dietyylieetteriä, alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä kuten kevytbentseeniä, tai halogenoituja hiilivetyjä kuten tetrakloorimetaania.

Tavanmukaisissa olosuhteissa syntyvät nitriilit erotetaan reaktioseok-sesta ja hydrolysoidaan sen jälkeen. Mutta myös koko reaktioseos voidaan hydrolysoida suoraan. Tämä menettelytapa on erikoisesti omiaan silloin, kun nitriilit on valmistettu käyttämättä orgaanisia liuottimia.

Tiatsolidiini-U-karbonitrillien hydrolyysi voidaan suorittaa käyttäen väliaineena vettä, so. käyttämättä orgaanisia liuottimia, kuten menetellään patenttihakemuksessa 1663/71, huoneen lämpötilassa lisäten noin 200 ml, edullisesti ^00 - 1000 ml väkevää kloorivetyhapon vesiliuosta 1 moolia kohti nitriiliä.

Nitriilien hydrolyysi suoritetaan kuitenkin edullisimmin vesiliuoksessa lämpötilassa Uo - 70°C, edullisimmin 50 - 60°C:ssa. On tarkoituksenmukaista sekoittaa happo nitriilin kanssa suunnilleen lämpötilassa 20 - 30°C ja sen jälkeen kohottaa lämpötila hitaasti Ho - 70°C:een saakka.

Nitriilit tai nitriilien valmistuksessa saadut reaktioseokset pannaan hydrolyysiä varten kloorivetyhapon vesiliuokseen, joka sisältää 35 ~ 38 painoprosenttia, vähintään kuitenkin noin 30 painoprosenttia kloorivetyä. Kutakin moolia kohti nitriiliä käytetään tarkoituksenmukaisesti vähintään 1000 ml, sopi-vimnin 1500 - 3000 ml kloorivetyhappoa. Nitriilit pidetään hydrolyysiä varten kloorivetyhapossa, mieluimmin ilmattomassa tilassa, yleensä noin 6-15 tuntia ja lämpötila pidetään alueella UO - 70°C, ja niitä on pidettävä tarkemmin sanottuna noin 10 - 15 tuntia tämän lämpötilavälin alemmissa asteissa ja vain noin 6-8 tuntia lämpötilavälin korkeammissa tuteissa. Mikäli käytetään korkeampaa painetta, voidaan näitä aikoja jonkin verran lyhentää.

59398

Tiatsolidiini-U-karbonamidi-hydrokloridit voidaan erottaa reaktioseoksesta tavalliseen tapaan. Ne liuotetaan sitten mineraalihapon vesiliuokseen ja kuumennetaan siinä lämpötilaan 80 - 150°C patenttihakemuksessa 1663/71 kuvatun menetelmiin mukaisesti niiden muuttamiseksi tiatsolidiini-^-karboksyylihapoiksi, ja tällöin käytetään mieluimmin kloorivetyhapon vesiliuosta, joka sisältää noin 10-15 painoprosenttia kloorivetyä, ja sopivammin suunnilleen 300 ml kutakin moolia kohti karbonamidia. Kyseessä olevassa tapauksessa, kun käytetään kloorivetyhapon vesiliuosta muutettaessa nitriilejä karbonamideiksi, on tarkoituksenmukaista kuumentaa karbonamideja sisältävää reaktioseosta välittömästi edelleen. Tässä tapauksessa ei ole välttämätöntä muuttaa nitriilejä täydellisesti karbonamideiksi. Kun suoritetaan hydrolyysi karboksyylihappojen saamiseksi, kuumennetaan seosta tarkoituksenmukaisesti kiehumispisteeseen saakka, mahdollisesti korkeammassa paineessa, esimerkiksi 3-6 ilmakehän paineessa.

Hydrolyysistä lopuksi saatavat reaktioseokset sisältävät tiatsolidiini-U-karboksyy1ihanot suoloina mineraalihappoihin sitoutuneina, ja ammoniumsuoloja. Käsiteltäessä edelleen näitä seoksia ja muutettaessa tiatsolidiini-U-karboksyyli-happojen suolat penisillamiiniksi tai sen homologeiksi ja erotettaessa aramonium-suolat menetellään tavallisella tavalla.

Esimerkki 1

Seokseen, jossa oli lUU2 g (20 moolia) vastatislattua isovoihappoaldehydiä, joka oli täysin vapaa trimeerisestä isovoihappoaldehydistä, 101 g (l mooli) tri-etyyliamiinia ja 320 g (10 moolia) rikkiä, johdettiin ammoniakkikaasua. Seosta pidettiin tällöin kiehumalämpötilassa ja siitä poistettiin vettä aseotrooppi-sesti. Reaktioon kului 7 tuntia. Tänä aikana poistui UOO ml vettä. Tislaamalla alennetussa paineessa, 20 torr, saatiin seoksesta 12^7 g 2-isopropyyli-5,5-di-metyvli-tiatsoliini- AJ:a. mikä vastasi 79 %-n saantoa.

157 g: atari (l mooli) 2-isopropyyli-5,5-diraetyylitiatsoliini- Δ3 lisättiin sekoittaen tipottain ^5 ml (1,2 moolia) syaanivetyä. Lämpötila pidettiin tällöin alueella 5 “ 10°C. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 1 tunnin ajan lämpötilassa 5 ~ 10°C ja 3 tuimin ajan lämpötilassa 20 - 25°C.

Näin käsitelty reaktioseos, joka sisälsi muodostuneen 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-l+-karbonitriilin, kaadettiin astiaan, jossa oli 1500 ml väkevää kloorivetyhappoa, jonka lämpötila oli 20°C. Tätä seosta pidettiin 15 tunnin ajan sekoittaen lämpötilassa Uo - ^5°C. Kokeessa saatiin 76 %:n saanto 2-isopropyyli-5,5-dimetyylitiatsolidiini-U-karbonamidihydrokloridia, hajoamispiste 2U0 - 2U2°C, saantoraäärä oli laskettu käytetystä 2-isopropyyli~5-5-di-metvvli-tiatsoliini-A : sta.

It 59398

Reaktioseos kuumennettiin tämän jälkeen välittömästi kiehumalämpötilaan ja pidettiin 8 tunnin ajan pystyjäähdyttäjän alla tässä lämpötilassa ja sitten haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksestä, joka oli 2-isoprqpyyli-5,5~dimetyylitiatsolidiini-l*-karboksyylihappohydrokloridia j a ammoniumkloridia, erotettiin karboksyylihappohydrokloridi metanolin avulla. Metanoli haihdutettiin pois; jäännös pestiin asetonilla. Saatiin 209,5 g 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-T

tiatsolidiini-U-karboksyylihappohydrokloridia, mikä vastasi 87,5 %-n saantoa „ . . . . . ... 3 laskettuna käytetystä 2-isopropyyli-5,5-dimetyylitiatsoliini-A :sta. Aine oli, kuten voitiin todeta ohutkerroskromatografian avulla, homogeenista. Sen hajoamispiste oli 210 - 212°C.

Esimerkki 2

Meneteltiin kuten esimerkissä 1, mutta reaktioseosta, joka sisälsi 2-iso-propyyli-5»5~dimetyyli-tiatsolidiini-U-karbonitriiliä, pidettiin seoksessa, jossa oli 1500 ml väkevää kloorivetyhapon vesiliuosta 6 tunnin ajan sekoittaen lämpötilassa 65 - 70°C. Saatiin 187 g 2-isoprqpyyli-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-U- karboksyylihappohydrokloridia, mikä vastasi 78,2 %:n saantoa laskettuna käytetystä . . . . . ... 3 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiatsoliini-A :sta. Aine oli yhtä puhdasta kuin esimerkissä 1 saatu aine.

Esimerkki 3

Meneteltiin kuten esimerkissä 1, mutta reaktioseos, joka sisälsi 2-iso-propyyli-5,5-diraetyylitiatsolidiini-l*-karbonitriiliä, kaadettiin astiaan, jossa oli 3000 ml väkevää kloorivetyhapon vesiliuosta. Tätä seosta pidetiin sekoittaen 15 tunnin ajan lämpötilassa Uo - 1*5°C ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös pestiin asetonilla. Saatiin 210 g 2-isoprppyyli-5,5~ dimetyylitiatsolidiini-U-karbonamidihydrokloridia, mikä vastasi 87,8 ?:n saantoa . . . . 3 laskettuna käytetystä 2-isopropyyli-5,5~dimetyylitiatsolidiini-A :sta. Karbon- amidihydrokloridi sisälsi pienen määrän 2-isopropyyli-5,5~dimetyylitiatsolidiini-U-karboksyylihappohydrokloridia. Se hajosi lämpötilassa 238 - 2Uo°C. Karboksyyli-happohydrokloridiksi muuttamista varten aine liuotettiin seokseen, jossa oli 100 ml vettä ja 300 ml väkevää kloorivetyhapon vesiliuosta, ja tätä liuosta pidettiin 8 tunnin ajan pystyjäähdyttäjän alla kiehumalämpötilassa. 2-isopropyyli- 5,5-dimetyylitiatsoliäiini-U-karboksyylihappohydrokloridin saanto nousi 99 ί:iin laskettuna käytetystä 2-isopropyyli~5,5-dimetyylitiatsolidiini-U-karbamiinihydro-kloridista.

Vertailuesimerkki A (vastaa suoritusesimerkkiä l) 185 g raakaa (95_i:ista) 2-isopropyyli-5,5“dimetyyliti at soli diini-U-karbonitriiliä (0,95 mol) lisättiin 1500 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa, jonka lämpötila oli 20°C. Reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia lämpötilassa l*0-l45°C.

1 · 59398

Reaktioseos kuumennettiin välittömästi sen jälkeen kiehumislämpötilaan ja reaktio-seosta keitettiin palautusjäähdyttaen 8 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös oli 2-isopropyyli-5,5~dimetyyli-tiatsolidin-U-karboksyylihappokloridia ja ammoniumkloridia. Jäännöksestä uutettiin karboksyylihappokloridi metanolilla, metanoli haihdutettiin pois ja jäänös pestiin asetonilla. Tällöin saatiin 209 g 2-isopropyyli-5,5-dimetyylitiatsolidiini-l*-karboksyylihappokloridia, saanto 92 % laskettuna lähtöaineen 2-isopropyyli-5 ,5-dimetyylitiatsolidiinikarbonitriilin perusteella. Ohutkerroskromatografinen analyysi osoitti, että tuotteen puhtausaste oli 9Ö Hajoamislämpötila oli 210-212°C.

Vertailuesimerkki B

(vastaa hakemuksen 1663/71 esimerkkiä 1»)

Raaka 2-isopropyyli-5,5-dimetyylitiatsolidiini-l*-karbonitriili, joka oli saatu 2-isopropyyli-5,5~dimetyylitiatsolidiinista 96 >ί:η saannoin, liuotettiin 5000 ml:aan metanolia. Liuokseen lisättiin 300 ml väkevää kloorivetyhappoa, minkä jälkeen siihen johdettiin kloorivetykaasu 3 päivän ajan. Lämpötila pidettiin ensimmäisten 6 tunnin aika jäähdyttämällä 5°C:ssa, minkä jälkeen lämpötila asettui arvoon 35“^5°C. Saostunut tiatsolidiini-U-karbonamidihydrokloridi suodatettiin pois. Suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös pestiin 2000 ml:11a asetonia. Saatu 2-isopropyyli-5»5~dimetyylitiatsolidiini-l»-karbonamidihydrokloridi liuotettiin seokseen, jossa oli 1000 ml vettä ja 3000 ml väkevää kloorivetyhappoa. Liuosta keitettiin Uo tuntia palautusjäähdyttäen.

Sitten reaktioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös koostui 2-isopropyyli~5,5-dimetyylitiatsolidiini-U-karboksyylihappohydrokloridista ja ammoniumkloridista. Karboksyylihappokloridi uutettiin metanolilla, metanoli haihdutettiin pois ja jäännös pestiin asetonilla. Tällöin saatiin 2015 g 2-iso-propyyli-5»5-dimetyylitiatsolidiini-U-karboksyylihappokloridia, saanto 88 % laskettuna 2-isopropyyli-5,5-dimetyylitiatsolidiini-U-karbanitriilin perusteella. Ohutkerroskromatografinen analyysi osoitti, että tuotteen puhtausaste oli 97 %· Hajoamislämpötila oli 211-212°C.