FI59398B - FRAME STARTER FOR PENISILLAMIN OCH DESS HOMOLOGER - Google Patents

Description

fSBPl M (11)KUULUTUSJULKAISU Q - QfSBPl M (11) ANNOUNCEMENT Q - Q

l J ' ' utlAggningsskrift 5 7 3 7 o • jjgS (ί45) Patentti ;r ynr;e 11y 13 3G :331 ^^ (51) Kv.lk.3/lnt.cJ C 07 C 149/243 SUO M I —FI N LAND (21) P«.nttlh«k.mu.-Ptt*nttn*eknln| 2867/72 (22) Hakemlipthr· — Ameknlngad·! 17.10.72 ' ' (23) AlkupUvft—CiWgh«tadag 17.10.72 (41) Tulkit lulklMlttl — Bllvlt offantllg ^.6 05 73 htamtl. |. Γ*Μ«ΙΗ·ΙΙΜ» «« —l J '' utlAggningsskrift 5 7 3 7 o • jjgS (ί45) Patents; r ynr; e 11y 13 3G: 331 ^^ (51) Kv.lk.3 / lnt.cJ C 07 C 149/243 SUO MI —FI N LAND (21) P «.nttlh« k.mu.-Ptt * nttn * eknln | 2867/72 (22) Hakemlipthr · - Ameknlngad ·! 17.10.72 '' (23) AlkupUvft — CiWgh «tadag 17.10.72 (41) Tulkit lulklMlttl - Bllvlt offantllg ^ .6 05 73 htamtl. |. Γ * Μ «ΙΗ · ΙΙΜ» «« -

Patent- och regiitarstjrralMn ' ' Arattkan utta*d oeti utl.«krtfctn public«r*d 30.0^. 8l (32)(33)(31) Pyydetty etue)k*M»—e«|W prior)t«t 15,11.71Patent- och regiitarstjrralMn '' Arattkan utta * d oeti utl. «Krtfctn public« r * d 30.0 ^. 8l (32) (33) (31) Advance requested) k * M »—e« | W prior) t «t 15,11.71

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2156601.8 Toteennäytetty-Styrkt (71) Degussa Aktiengesellschaft, Weissfrauenstrasse 9, 6000 Frankfurt 1,Federal Republic of Germany-Förbundsrepubliken Tyskland (DE) P 2156601.8 Proven-Styrkt (71) Degussa Aktiengesellschaft, Weissfrauenstrasse 9, 6000 Frankfurt 1,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken liysklandiDE) (72) Friedrich Asinger, Rott, Heribert Offermanns, Grossauheim,Federal Republic of Germany-Förbundsrepubliken liysklandiDE) (72) Friedrich Asinger, Rott, Heribert Offermanns, Grossauheim,

Karl-Heinz Gluzek, Alpen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (5*+) Menetelmä peni sill amiinin ja sen homologien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av penisillamin och dess homologerKarl-Heinz Gluzek, Alpen, Federal Republic of Germany-Förbundsrepubliken Tyskland (DE) (74) Oy Kolster Ab (5 * +) Method for the preparation of brine amine and its homologues -Förfarande för framställning av penicillamin och dess homologer

Keksinnön kohteena on parannettu menetelmä penisillamiinin ja sen homologien valmistamiseksi saattamalla FI-patenttihakemuksen 1663/71 mukaisesti alifaattinen aldehydi, joka on haarautunut <A~hiiliatomin kohdalta, reagoimaan rikin ja ammoniakin kanssa tiatsoliini- Δ3 -yhdisteen saamiseksi, muuttamalla tiatsoliini- Δ3 -yhdiste vedettömällä syaanivedyllä tiatsolidiini-h-karbonitrii-liksi, hydrolysoimalla nitriili epäorgaanisella hapolla ensin alemmassa lämpötilassa tiatsolidiini-l+-karbonamidin suolaksi ja sen jälkeen korkeammassa lämpötilassa tiatsolidiini-^-karboksyylihapon suolaksi ja ammoniumsuolaksi, käsittelemällä seosta edelleen ja erottamalla ammoniumsuola ja hajoittamalla tiatsolidiini-i+-karboksyylihappo hydrolyyttisesti.The invention relates to an improved process for the preparation of penicillamine and its homologues by reacting an aliphatic aldehyde branched at the <A- carbon atom according to FI patent application 1663/71 with sulfur and ammonia to give the thiazoline-Δ3-hydrogen compound by converting to the thiazolidine-h-carbonitrile, by hydrolyzing the nitrile with an inorganic acid first at a lower temperature to a thiazolidine-1 + -carbonamide salt and then at a higher temperature to a thiazolidine-N-carboxylic acid salt and an ammonium salt, further treating the mixture and separating the ammonium salt with

Keksinnölle on tunnusomaista, että muutettaessa tiatsolidiini-U-karbo-nitriili tiatsolidiini-lt-karbonamidin suolaksi reaktioseokseen lisätään kloori-vetyhapon vesiliuosta, joka sisältää vähintään 30 paino-/? kloorivetyä, ja että käytetään lämpötilaa Ho - 70°C.The invention is characterized in that when converting a thiazolidine-U-carbononitrile to a salt of thiazolidine-β-carbonamide, an aqueous solution of hydrochloric acid containing at least 30% by weight of? hydrogen chloride, and that a temperature of Ho - 70 ° C is used.

5939859398

Keksinnön mukaisissa olosuhteissa hydrolyysi tapahtuu suhteellisen nopeasti ja saanto on oikein hyvä.Under the conditions of the invention, the hydrolysis takes place relatively quickly and the yield is very good.

.. . 3 . .... 3. .

Tiatsolnni-/\ -yhdisteiden valmistaminen alifaattisista aldehydeistä, jotka ovat haarautuneet ^-hiiliatomin kohdalta, antamalla niiden reagoida rikin ja ammoniakin kanssa, tapahtuu tunnettuun tapaan.The preparation of thiazolnyl compounds from aliphatic aldehydes branched at the carbon atom by reacting them with sulfur and ammonia takes place in a known manner.

Kun valmistetaan tiatsolidiini-U-karbonitriilejä tiat3oliineistä, lisätään tarvittava syaanivety kaasumaisena tai nestemäisenä tai 3itä valmistetaan välittömästi reaktioseoksessa antamalla mineraalihappojen, kuten väkevän rikkihapon vaikuttaa syanideihin. Aineet voidaan sekoittaa keskenään käyttämättä liuottimia tai niin, että reaktioseoksessa on läsnä orgaanisia liuotinaineita, varsinkin alkoholeja kuten metanolia, eettereitä kuten dietyylieetteriä, alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä kuten kevytbentseeniä, tai halogenoituja hiilivetyjä kuten tetrakloorimetaania.When preparing thiazolidine-U-carbonitriles from thiazolines, the required hydrogen cyanide is added in gaseous or liquid form or is prepared immediately in the reaction mixture by allowing the action of mineral acids such as concentrated sulfuric acid on the cyanides. The substances can be mixed together without the use of solvents or in the presence of organic solvents in the reaction mixture, in particular alcohols such as methanol, ethers such as diethyl ether, aliphatic or aromatic hydrocarbons such as light benzene, or halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride.

Tavanmukaisissa olosuhteissa syntyvät nitriilit erotetaan reaktioseok-sesta ja hydrolysoidaan sen jälkeen. Mutta myös koko reaktioseos voidaan hydrolysoida suoraan. Tämä menettelytapa on erikoisesti omiaan silloin, kun nitriilit on valmistettu käyttämättä orgaanisia liuottimia.The nitriles formed under conventional conditions are separated from the reaction mixture and then hydrolyzed. But also the whole reaction mixture can be hydrolyzed directly. This procedure is particularly suitable when the nitriles have been prepared without the use of organic solvents.

Tiatsolidiini-U-karbonitrillien hydrolyysi voidaan suorittaa käyttäen väliaineena vettä, so. käyttämättä orgaanisia liuottimia, kuten menetellään patenttihakemuksessa 1663/71, huoneen lämpötilassa lisäten noin 200 ml, edullisesti ^00 - 1000 ml väkevää kloorivetyhapon vesiliuosta 1 moolia kohti nitriiliä.The hydrolysis of thiazolidine-U-carbonitriles can be performed using water as the medium, i. without the use of organic solvents as described in patent application 1663/71, at room temperature by adding about 200 ml, preferably 00100 to 1000 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid per mole of nitrile.

Nitriilien hydrolyysi suoritetaan kuitenkin edullisimmin vesiliuoksessa lämpötilassa Uo - 70°C, edullisimmin 50 - 60°C:ssa. On tarkoituksenmukaista sekoittaa happo nitriilin kanssa suunnilleen lämpötilassa 20 - 30°C ja sen jälkeen kohottaa lämpötila hitaasti Ho - 70°C:een saakka.However, the hydrolysis of the nitriles is most preferably carried out in aqueous solution at a temperature of Uo to 70 ° C, most preferably at 50 to 60 ° C. It is expedient to mix the acid with the nitrile at a temperature of approximately 20 to 30 ° C and then to raise the temperature slowly to Ho-70 ° C.

Nitriilit tai nitriilien valmistuksessa saadut reaktioseokset pannaan hydrolyysiä varten kloorivetyhapon vesiliuokseen, joka sisältää 35 ~ 38 painoprosenttia, vähintään kuitenkin noin 30 painoprosenttia kloorivetyä. Kutakin moolia kohti nitriiliä käytetään tarkoituksenmukaisesti vähintään 1000 ml, sopi-vimnin 1500 - 3000 ml kloorivetyhappoa. Nitriilit pidetään hydrolyysiä varten kloorivetyhapossa, mieluimmin ilmattomassa tilassa, yleensä noin 6-15 tuntia ja lämpötila pidetään alueella UO - 70°C, ja niitä on pidettävä tarkemmin sanottuna noin 10 - 15 tuntia tämän lämpötilavälin alemmissa asteissa ja vain noin 6-8 tuntia lämpötilavälin korkeammissa tuteissa. Mikäli käytetään korkeampaa painetta, voidaan näitä aikoja jonkin verran lyhentää.The nitriles or reaction mixtures obtained in the preparation of the nitriles are placed for hydrolysis in an aqueous solution of hydrochloric acid containing 35 to 38% by weight, but not less than about 30% by weight of hydrogen chloride. At least 1000 ml, preferably 1500 to 3000 ml of hydrochloric acid are suitably used per mole of nitrile. The nitriles are kept for hydrolysis in hydrochloric acid, preferably in an airtight state, usually for about 6-15 hours and kept at a temperature in the range of UO to 70 ° C, and more specifically for about 10-15 hours at lower temperatures and only about 6-8 hours at higher temperatures. tuteissa. If a higher pressure is used, these times can be shortened somewhat.

5939859398

Tiatsolidiini-U-karbonamidi-hydrokloridit voidaan erottaa reaktioseoksesta tavalliseen tapaan. Ne liuotetaan sitten mineraalihapon vesiliuokseen ja kuumennetaan siinä lämpötilaan 80 - 150°C patenttihakemuksessa 1663/71 kuvatun menetelmiin mukaisesti niiden muuttamiseksi tiatsolidiini-^-karboksyylihapoiksi, ja tällöin käytetään mieluimmin kloorivetyhapon vesiliuosta, joka sisältää noin 10-15 painoprosenttia kloorivetyä, ja sopivammin suunnilleen 300 ml kutakin moolia kohti karbonamidia. Kyseessä olevassa tapauksessa, kun käytetään kloorivetyhapon vesiliuosta muutettaessa nitriilejä karbonamideiksi, on tarkoituksenmukaista kuumentaa karbonamideja sisältävää reaktioseosta välittömästi edelleen. Tässä tapauksessa ei ole välttämätöntä muuttaa nitriilejä täydellisesti karbonamideiksi. Kun suoritetaan hydrolyysi karboksyylihappojen saamiseksi, kuumennetaan seosta tarkoituksenmukaisesti kiehumispisteeseen saakka, mahdollisesti korkeammassa paineessa, esimerkiksi 3-6 ilmakehän paineessa.Thiazolidine-U-carbonamide hydrochlorides can be separated from the reaction mixture in the usual manner. They are then dissolved in an aqueous solution of mineral acid and heated to a temperature of 80 to 150 ° C according to the methods described in patent application 1663/71 to convert them to thiazolidine-N-carboxylic acids, preferably using an aqueous hydrochloric acid solution containing about 10-15% by weight of hydrogen chloride and suitably 300 ml of hydrogen. per mole of carbonamide. In the present case, when an aqueous solution of hydrochloric acid is used for the conversion of nitriles to carbonamides, it is expedient to immediately further heat the reaction mixture containing carbonamides. In this case, it is not necessary to completely convert the nitriles to carbonamides. When hydrolysis to obtain carboxylic acids is performed, the mixture is suitably heated to boiling point, possibly at a higher pressure, for example at a pressure of 3 to 6 atmospheres.

Hydrolyysistä lopuksi saatavat reaktioseokset sisältävät tiatsolidiini-U-karboksyy1ihanot suoloina mineraalihappoihin sitoutuneina, ja ammoniumsuoloja. Käsiteltäessä edelleen näitä seoksia ja muutettaessa tiatsolidiini-U-karboksyyli-happojen suolat penisillamiiniksi tai sen homologeiksi ja erotettaessa aramonium-suolat menetellään tavallisella tavalla.The reaction mixtures finally obtained from the hydrolysis contain thiazolidine-U-carboxylic acids as salts bound to mineral acids, and ammonium salts. Further processing of these mixtures and conversion of the salts of thiazolidine-U-carboxylic acids to penicillamine or its homologues and separation of the aramonium salts are carried out in the usual manner.

Esimerkki 1Example 1

Seokseen, jossa oli lUU2 g (20 moolia) vastatislattua isovoihappoaldehydiä, joka oli täysin vapaa trimeerisestä isovoihappoaldehydistä, 101 g (l mooli) tri-etyyliamiinia ja 320 g (10 moolia) rikkiä, johdettiin ammoniakkikaasua. Seosta pidettiin tällöin kiehumalämpötilassa ja siitä poistettiin vettä aseotrooppi-sesti. Reaktioon kului 7 tuntia. Tänä aikana poistui UOO ml vettä. Tislaamalla alennetussa paineessa, 20 torr, saatiin seoksesta 12^7 g 2-isopropyyli-5,5-di-metyvli-tiatsoliini- AJ:a. mikä vastasi 79 %-n saantoa.A mixture of 10 g (20 moles) of freshly distilled isobutyric acid aldehyde, completely free of trimeric isobutyric acid aldehyde, 101 g (1 mole) of triethylamine and 320 g (10 moles) of sulfur was introduced into ammonia gas. The mixture was then kept at reflux temperature and dehydrated azeotropically. The reaction took 7 hours. During this time, UOO ml of water was removed. Distillation under reduced pressure, 20 torr, gave 12.7 g of 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazoline AJ. which corresponded to a yield of 79%.

157 g: atari (l mooli) 2-isopropyyli-5,5-diraetyylitiatsoliini- Δ3 lisättiin sekoittaen tipottain ^5 ml (1,2 moolia) syaanivetyä. Lämpötila pidettiin tällöin alueella 5 “ 10°C. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 1 tunnin ajan lämpötilassa 5 ~ 10°C ja 3 tuimin ajan lämpötilassa 20 - 25°C.157 g: 1 (mole) of 2-isopropyl-5,5-diraethylthiazoline-Δ3 was added dropwise with stirring, ^5 ml (1.2 moles) of hydrogen cyanide. The temperature was then maintained in the range of 5 ° C to 10 ° C. The reaction mixture was then stirred for 1 hour at 5-10 ° C and for 3 hours at 20-25 ° C.

Näin käsitelty reaktioseos, joka sisälsi muodostuneen 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-l+-karbonitriilin, kaadettiin astiaan, jossa oli 1500 ml väkevää kloorivetyhappoa, jonka lämpötila oli 20°C. Tätä seosta pidettiin 15 tunnin ajan sekoittaen lämpötilassa Uo - ^5°C. Kokeessa saatiin 76 %:n saanto 2-isopropyyli-5,5-dimetyylitiatsolidiini-U-karbonamidihydrokloridia, hajoamispiste 2U0 - 2U2°C, saantoraäärä oli laskettu käytetystä 2-isopropyyli~5-5-di-metvvli-tiatsoliini-A : sta.The reaction mixture thus treated, which contained the formed 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-1 + carbonitrile, was poured into a vessel containing 1500 ml of concentrated hydrochloric acid at a temperature of 20 ° C. This mixture was kept under stirring at 10 ° C to 15 ° C for 15 hours. The experiment gave a 76% yield of 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazolidine-U-carbonamide hydrochloride, decomposition point 2U0-2U2 ° C, the yield was calculated from the 2-isopropyl-5-5-dimethylthiazoline-A used.

It 59398It 59398

Reaktioseos kuumennettiin tämän jälkeen välittömästi kiehumalämpötilaan ja pidettiin 8 tunnin ajan pystyjäähdyttäjän alla tässä lämpötilassa ja sitten haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksestä, joka oli 2-isoprqpyyli-5,5~dimetyylitiatsolidiini-l*-karboksyylihappohydrokloridia j a ammoniumkloridia, erotettiin karboksyylihappohydrokloridi metanolin avulla. Metanoli haihdutettiin pois; jäännös pestiin asetonilla. Saatiin 209,5 g 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-TThe reaction mixture was then immediately heated to reflux and kept under reflux for 8 hours at this temperature and then evaporated to dryness under reduced pressure. From the residue, which was 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazolidine-1 * -carboxylic acid hydrochloride and ammonium chloride, the carboxylic acid hydrochloride was separated with methanol. The methanol was evaporated off; the residue was washed with acetone. 209.5 g of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-T were obtained

tiatsolidiini-U-karboksyylihappohydrokloridia, mikä vastasi 87,5 %-n saantoa „ . . . . . ... 3 laskettuna käytetystä 2-isopropyyli-5,5-dimetyylitiatsoliini-A :sta. Aine oli, kuten voitiin todeta ohutkerroskromatografian avulla, homogeenista. Sen hajoamispiste oli 210 - 212°C.thiazolidine-U-carboxylic acid hydrochloride, corresponding to a yield of 87.5% „. . . . . ... 3 calculated from the 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazoline-A used. The substance was, as could be seen by thin layer chromatography, homogeneous. Its decomposition point was 210-212 ° C.

Esimerkki 2Example 2

Meneteltiin kuten esimerkissä 1, mutta reaktioseosta, joka sisälsi 2-iso-propyyli-5»5~dimetyyli-tiatsolidiini-U-karbonitriiliä, pidettiin seoksessa, jossa oli 1500 ml väkevää kloorivetyhapon vesiliuosta 6 tunnin ajan sekoittaen lämpötilassa 65 - 70°C. Saatiin 187 g 2-isoprqpyyli-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-U- karboksyylihappohydrokloridia, mikä vastasi 78,2 %:n saantoa laskettuna käytetystä . . . . . ... 3 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiatsoliini-A :sta. Aine oli yhtä puhdasta kuin esimerkissä 1 saatu aine.The procedure was as in Example 1, but the reaction mixture containing 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-β-carbonitrile was kept in a mixture of 1500 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid for 6 hours with stirring at 65-70 ° C. 187 g of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-U-carboxylic acid hydrochloride were obtained, corresponding to a yield of 78.2%, calculated. . . . . ... 3 of 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazoline-A. The material was as pure as the material obtained in Example 1.

Esimerkki 3Example 3

Meneteltiin kuten esimerkissä 1, mutta reaktioseos, joka sisälsi 2-iso-propyyli-5,5-diraetyylitiatsolidiini-l*-karbonitriiliä, kaadettiin astiaan, jossa oli 3000 ml väkevää kloorivetyhapon vesiliuosta. Tätä seosta pidetiin sekoittaen 15 tunnin ajan lämpötilassa Uo - 1*5°C ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös pestiin asetonilla. Saatiin 210 g 2-isoprppyyli-5,5~ dimetyylitiatsolidiini-U-karbonamidihydrokloridia, mikä vastasi 87,8 ?:n saantoa . . . . 3 laskettuna käytetystä 2-isopropyyli-5,5~dimetyylitiatsolidiini-A :sta. Karbon- amidihydrokloridi sisälsi pienen määrän 2-isopropyyli-5,5~dimetyylitiatsolidiini-U-karboksyylihappohydrokloridia. Se hajosi lämpötilassa 238 - 2Uo°C. Karboksyyli-happohydrokloridiksi muuttamista varten aine liuotettiin seokseen, jossa oli 100 ml vettä ja 300 ml väkevää kloorivetyhapon vesiliuosta, ja tätä liuosta pidettiin 8 tunnin ajan pystyjäähdyttäjän alla kiehumalämpötilassa. 2-isopropyyli- 5,5-dimetyylitiatsoliäiini-U-karboksyylihappohydrokloridin saanto nousi 99 ί:iin laskettuna käytetystä 2-isopropyyli~5,5-dimetyylitiatsolidiini-U-karbamiinihydro-kloridista.The procedure was as in Example 1, but the reaction mixture containing 2-isopropyl-5,5-diraethylthiazolidine-1 * carbonitrile was poured into a vessel containing 3000 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid. This mixture was kept under stirring for 15 hours at a temperature of Uo-1 * 5 ° C and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was washed with acetone. 210 g of 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazolidine-U-carbonamide hydrochloride were obtained, corresponding to a yield of 87.8? . . . 3 calculated from the 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazolidine-A used. The carbamide hydrochloride contained a small amount of 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazolidine-U-carboxylic acid hydrochloride. It decomposed at 238 - 2Uo ° C. To convert to the carboxylic acid hydrochloride, the substance was dissolved in a mixture of 100 ml of water and 300 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid, and this solution was kept under reflux for 8 hours at reflux temperature. The yield of 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazoline-U-carboxylic acid hydrochloride increased to 99 μm from the 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazolidine-U-carbamic hydrochloride used.

Vertailuesimerkki A (vastaa suoritusesimerkkiä l) 185 g raakaa (95_i:ista) 2-isopropyyli-5,5“dimetyyliti at soli diini-U-karbonitriiliä (0,95 mol) lisättiin 1500 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa, jonka lämpötila oli 20°C. Reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia lämpötilassa l*0-l45°C.Comparative Example A (corresponding to Example 1) 185 g of crude (95 μl) 2-isopropyl-5,5'-dimethylthiolidine-U-carbonitrile (0.95 mol) were added to 1500 ml of concentrated hydrochloric acid at 20 ° C. C. The reaction mixture was stirred for 15 hours at 1 * 0-145 ° C.

1 · 593981 · 59398

Reaktioseos kuumennettiin välittömästi sen jälkeen kiehumislämpötilaan ja reaktio-seosta keitettiin palautusjäähdyttaen 8 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös oli 2-isopropyyli-5,5~dimetyyli-tiatsolidin-U-karboksyylihappokloridia ja ammoniumkloridia. Jäännöksestä uutettiin karboksyylihappokloridi metanolilla, metanoli haihdutettiin pois ja jäänös pestiin asetonilla. Tällöin saatiin 209 g 2-isopropyyli-5,5-dimetyylitiatsolidiini-l*-karboksyylihappokloridia, saanto 92 % laskettuna lähtöaineen 2-isopropyyli-5 ,5-dimetyylitiatsolidiinikarbonitriilin perusteella. Ohutkerroskromatografinen analyysi osoitti, että tuotteen puhtausaste oli 9Ö Hajoamislämpötila oli 210-212°C.The reaction mixture was immediately heated to reflux and the reaction mixture was refluxed for 8 hours, after which the reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidine-U-carboxylic acid chloride and ammonium chloride. The carboxylic acid chloride was extracted from the residue with methanol, the methanol was evaporated off and the residue was washed with acetone. This gave 209 g of 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazolidine-1 * -carboxylic acid chloride, yield 92% based on the starting material 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazolidinecarbonitrile. Thin layer chromatographic analysis showed that the purity of the product was 90 ° C. The decomposition temperature was 210-212 ° C.

Vertailuesimerkki BComparative Example B

(vastaa hakemuksen 1663/71 esimerkkiä 1»)(corresponds to example 1 of application 1663/71 »)

Raaka 2-isopropyyli-5,5-dimetyylitiatsolidiini-l*-karbonitriili, joka oli saatu 2-isopropyyli-5,5~dimetyylitiatsolidiinista 96 >ί:η saannoin, liuotettiin 5000 ml:aan metanolia. Liuokseen lisättiin 300 ml väkevää kloorivetyhappoa, minkä jälkeen siihen johdettiin kloorivetykaasu 3 päivän ajan. Lämpötila pidettiin ensimmäisten 6 tunnin aika jäähdyttämällä 5°C:ssa, minkä jälkeen lämpötila asettui arvoon 35“^5°C. Saostunut tiatsolidiini-U-karbonamidihydrokloridi suodatettiin pois. Suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös pestiin 2000 ml:11a asetonia. Saatu 2-isopropyyli-5»5~dimetyylitiatsolidiini-l»-karbonamidihydrokloridi liuotettiin seokseen, jossa oli 1000 ml vettä ja 3000 ml väkevää kloorivetyhappoa. Liuosta keitettiin Uo tuntia palautusjäähdyttäen.The crude 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazolidine-1 * -carbonitrile obtained from 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazolidine in 96 μg yield was dissolved in 5000 ml of methanol. To the solution was added 300 ml of concentrated hydrochloric acid, followed by the addition of hydrogen chloride gas for 3 days. The temperature was maintained for the first 6 hours by cooling to 5 ° C, after which the temperature settled at 35 ° C to 5 ° C. The precipitated thiazolidine-U-carbonamide hydrochloride was filtered off. The filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was washed with 2000 ml of acetone. The obtained 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazolidine-1-carbonamide hydrochloride was dissolved in a mixture of 1000 ml of water and 3000 ml of concentrated hydrochloric acid. The solution was refluxed for 1 hour.

Sitten reaktioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös koostui 2-isopropyyli~5,5-dimetyylitiatsolidiini-U-karboksyylihappohydrokloridista ja ammoniumkloridista. Karboksyylihappokloridi uutettiin metanolilla, metanoli haihdutettiin pois ja jäännös pestiin asetonilla. Tällöin saatiin 2015 g 2-iso-propyyli-5»5-dimetyylitiatsolidiini-U-karboksyylihappokloridia, saanto 88 % laskettuna 2-isopropyyli-5,5-dimetyylitiatsolidiini-U-karbanitriilin perusteella. Ohutkerroskromatografinen analyysi osoitti, että tuotteen puhtausaste oli 97 %· Hajoamislämpötila oli 211-212°C.The reaction mixture was then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue consisted of 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazolidine-U-carboxylic acid hydrochloride and ammonium chloride. The carboxylic acid chloride was extracted with methanol, the methanol was evaporated off and the residue was washed with acetone. This gave 2015 g of 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazolidine-U-carboxylic acid chloride, yield 88% based on 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazolidine-U-carbanitrile. Thin layer chromatographic analysis showed that the product was 97% pure. The decomposition temperature was 211-212 ° C.