Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych antracenu, zwlaszcza pochodnych 1, 8,9-trójhydroksyantracenu o wlasciwosciach leczniczych. 1,8,9-trójhydroksyantracen, którego odmiana tautomeryczna w postaci l,6-dwuhydroksy-9-antronu jest po¬ wszechnie znana jako „ditranol" (patrz the British Pharmaceutical Codex, 1968) znajduje szerokie zastosowanie, zwlaszcza do leczenia chorób skórnych, takich jak luszczyca. Dotyczy to równiez l,8,9-trójhydroksy-3-mety- lo-antracenu, powszechnie znanego jako „chryzarobina" opisanego w wykazie Merck'a jako mieszanina l,8,9-trójhydroksy-3-metylo-antracenu i jego tautomerycznej odmiany l,8-dwuhydroksy-3-metylo -9-antronu.Jednakze stosowanie ditranolu lub chryzarobiny powodowalo wystepowanie skutków ubocznych miedzy innymi powstawanie bolesnych plam i podraznienia skóry.Stwierdzono, ze pewne pochodne tych zwiazków typu estrowego nie posiadaja, lub na ogól nie posiadaja wlasciwosci wywolywania plam i podraznien, zachowujac przy tym wymagana aktywnosc farmakologiczna.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych podstawionych estrów 1,8,9-trójhydroksyantraceno- wych.Estry te moga byc jedno-, dwu lub trój- (podstawionymi benzoiloksy) antracenami, a czasteczka antracenu moze tez byc podstawiona zwlaszcza grupa metylowa w pozycji 3.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych pochodnych antracenu o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe benzoilowa podstawiona podstawnikami X i Y, jednak co najmniej jeden R oznacza grupe benzoilowa podstawiona przez X i Y, przy czym X oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa, nitrowa, alkilowa, alkoksylowa, aryloksylowa, trójfluoremetylowa lub podstawiona albo niepodstawiona grupe alkilokar- boksylowa albo arylokarboksylowa, a Y ma znaczenie podane dla symbolu X lub oznacza atom wodoru, a R1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, polega na tym, ze 1,8,9-trójhydroksyantracen ewentualnie podsta¬ wiony rodnikiem metylowym poddaje sie reakcji z podstawionym kwasem benzoesowym lub jego pochodna, w obojetnym rozpuszczalniku, w obecnosci katalizatora, w atmosferze gazu obojetnego.Sposób wytwarzania 1,8,9-trójbenzyloksyantracen o wzorze 2, w którym X oznacza grupe hydroksylowa, podstawiona grupe alkilokarboksylowa lub arylokarboksylowa, a Y oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,• 2 89681 grupe alkilowa, alkoksylowa, aryloksylowa lub trójfluorometylowa polega na tym, ze 1,8,9-trójhydroksyantracen poddaje sie reakcji z halogenkiem benzoilu w obojetnym aromatycznym rozpuszczalniku, w obecnosci zasadowe¬ go katalizatora, w atmosferze gazu obojetnego.Najwieksze zastosowanie maja zwiazki o wzorze 1, w którym kazdy R oznacza grupe benzoilowa podsta¬ wiona podstawnikiem X i Y, a R1 oznacza atom wodoru. Zwiazki te sa trójbenzoilowymi estrami ditranolu.W zwiazkach otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w przypadku, gdy X lub Y oznacza atom chlorow¬ ca, jest nim korzystnie atom chloru, gdy X lub Y oznacza grupe alkilowa, jest nia korzystnie grupa o 1—4 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, jezeli X lub Y oznacza grupe alkoksylowa, jest nia korzystnie grupa o 1 —4 atomach wegla, taka jak grupa metoksylowa, jezeli X lub Y oznacza grupe aryloksy, jest nia korzystnie grupa fenoksylowa, jezeli X lub Y oznacza grupe atkilokarboksylowa to reszta alkilowa korzystnie oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, np. grupe metylowa, korzystnie grupa alkilokarboksylowa jest grupa metylokarboksylowa, podstawnikami grupy alkilokarboksylowej, moga byc, np. grupa arylowa, grupa hydroksy¬ lowa lub aminowa, jezeli X lub Y oznacza grupe arylokarboksylowa, to reszta arylowa oznacza korzystnie grupe fenylowa ewentualnie podstawiona np. co najmniej jednym atomem chlorowca lub grupami: hydroksylowa, aminowa lub alkilowa. ¦ Podstawniki X i Y moga znajdowac sie w kazdej pozycji w pierscieniu fenylowym grupy benzoilowej. « Zwiazkami o szczególnie cennych wlasciwosciach farmakologicznych otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku sa: 1,8,9-trój(2-hydroksybenzoiloksy)antracen(trójsalicyloiloditranol) i l,8,9-trój(2-acetoksybenzoiloksy)antracen(trój-2-acetoksybenzoiloditranol).Innymi zwiazkami o cennych wlasciwosciach farmakologicznych otrzymanymi sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa: 1,8,9-trój(4-chlorobenzoliloksy)antracen 1,8,9-trój(3-chlorobenzoiloksy)antracen 1,8,9—trój(2-chlorobenzoiloksy)antracen l,8,9-trój(4-metylobenzoiloksy)antracen l,8,9-trój(3-metylobenzoiloksy)antracen 1,8,9-trój(4-nitrobenzoiloksy)antracen 2,9,9-trój(3-nitrobenzoiloksy)antracen l,8,9-trój(4-metoksybenzoiloksy)antracen 1,8,9-trój(4-hydroksybenzoiloksy)antracen 1,8,9-trój(2-hydroksybenzoiloksy)antracen l,8,9-trój(2-hydroksybenzoiloksy)-8-metyloantracen • oraz jedno i dwu(2-acetoksybenzoilowe)estry kwasu 1,8,9- trójhydroksyantracenowego. • Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie metodami stosowanymi przy estryfikacji fenoli. Na ogól zwiazki te otrzymuje sie na drodze reakcji 1,8,9-trójhydroksyantracenu z podstawionym kwasem benzoesowym lub jego aktywna pochodna w obojetnym rozpuszczalniku, w obecnosci katalizatora, w atmosferze gazu obojetnego.Jako pochodna benzoilowa stosuje sie halogenek benzoilu, zwlaszcza podstawiony chlorek benzoilu, przy ' czym reakcje prowadzi sie w obecnosci zasadowego katalizatora, w przypadku innych pochodnych, np. bezwod¬ ników mozna stosowac inny katalizator.W celu otrzymania trójestru stosuje sie pochodna benzoilowa w nadmiarze 3 równowazników molowych, co najmniej w ilosci 1,25 równowaznika molowego korzystnie 3,75 równowaznika molowego, przewaznie jednak stosuje sie wiekszy nadmiar w celu unikniecia strat przy zachowaniu reakcji ubocznych. W przypadku otrzymy¬ wania mono- lub dwu- estrów pochodna benzoilowa stosuje sie w ilosci stechiometrycznej, to jest stosuje sie w przyblizeniu jeden lub dwa równowazniki molowe. Nieuniknione jest w tym przypadku otrzymanie mieszaniny produktów w sklad której wchodza nieprzereagowany produkt wyjsciowy, monoester, dwuester i trójester. Naj¬ korzystniej stosuje sie okolo 2 równowazniki molowe halogenku benzoilu.Jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie weglowodór aromatyczny taki jak benzen, toluen lub ksylen (ostatnie dwa sa szczególnie korzystne) ewentualnie stosuje sie ester alkilowy kwasu tluszczowego, np. octan etylu lub korzystnie octan izopropylu.Korzystnie stosuje aie katalizator zasadowy o umiarkowanej mocy. Jako odpowiedni katalizator stosuje sie zasade azotowa, zwlaszcza zwiazki heterocykliczne, takie jak pirydyna i trzeciorzedowe aminy, takie jak trójme- tyloamina lub trójetyloamina. -89681 3 W celu zapobiezenia powstawaniu produktów ubocznych utleniania reakcje nalezy prowadzic w atmosferze gazu obojetnego. Jako odpowiedni gaz stosuje sie azot. Jednakze mozna stosowac równiez inne gazy obojetne, np. argon.Szybkosc reakcji zalezy od temperatury. Korzystnie reakcje przeprowadza sie w temperaturze od pokojo¬ wej w zakresie 15—60°C; ponizej tej temperatury reakcja przebiega bardzo wolno, powyzej zas wystepuje przewa¬ ga reakcji ubocznych, co wplywa niekorzystnie na czystosc produktu.Stwierdzono, ze pewne podstawione pochodne benzoiloksylowe mozna przeprowadzic, na drodze dalszych reakcji, winne podstawione pochodne benzoiloksylowe. W ten sposób mozna estryfikowac pochodne hydro- ksy-benzoiloksylowe, otrzymujac pochodne alkilokarboksy lub arylokarboksy-benzoiloksylowe, a pochodne alko- ksy- lub aryloksy-benzoiloksylowe, mozna dealkilowac lub dearylowac, otrzymujac pochodne hydroksy-benzoi- loksylowe, chociaz oczywiscie reakcje te musza byc przeprowadzane w warunkach, w których nie nastepuje przerwanie wiazan estru benzoilowego, wystepujacych juz w czasteczce. Np. taki zwiazek jak l,8,9-trój(2-meto- ksy-benzoiloksy)-antracen mozna dealkilowac otrzymujac l,8,9-trój(2-hydroksy-benzoiloksy)-antracen. W niektó¬ rych przypadkach powyzsza metoda otrzymywania wymienionego zwiazku jest korzystniejsza od metod opisa¬ nych wczesniej, poniewaz przejsciowy produkt 2-metoksy daje sie latwo krystalizowac i rekrystalizowac (i wów¬ czas mozna go z latwoscia oczyscic) co pozwala na otrzymanie ostatecznie czystszego zwiazku 2-hydroksylowe- go.Pozadane jest aby chlorek benzoilu byl bardzo czysty. Zanieczyszczenia nie tylko zmniejszaja ilosc produ¬ ktu reakcji wplywaja takze na powstawanie reakcji ubocznych, w wyniku których otrzymuje sie produkt bardzo zanieczyszczony. Zanieczyszczeniem, którego szczególnie nalezy unikac jest chlorek tionylu stosowany do wytwarzania chlorku benzoilu poniewaz tworzy kompleksy z zasadowym katalizatorem.Produkt otrzymany sposobem wedlug wynalazku mozna na ogól wyosabniac i oczyszczac metodami konwencjonalnymi. Wyosabnianie i oczyszczanie mozna przeprowadzic albo przez krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika, albo przez stracenie z roztworu benzyny lakowej lub weglowodorów, takich jak n-heksan.Odpowiednim rozpuszczalnikiem do krystalizacji jest mieszanina toluenu z dwumetyloformamidem w stosunku od 90:10 do 50:50, a odpowiednimi rozpuszcza]nikami do wyosobniania przez stracanie sa albo estry alifatyczne, takie jak octan izopropylu albo weglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen lub ksylen.Pochodne antracenu otrzymane w sposób wedlug wynalazku moga byc stosowane do leczenia stanów zapalnych skóry, zwlaszcza do leczenia luszczycy.Jednakze, zwiazki te, przed stosowaniem w lecznictwie, winny byc przetworzone w farmaceutyczny prepa¬ rat przez polaczenie z nosnikiem dopuszczalnym farmaceutycznie.Wybór odpowiedniego sposobu podawania oraz wlasciwego nosnika jest znany i stosowany w zwyklych recepturach farmaceutycznych.Preparaty zawierajace zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku nadaja sie przede wszystkim do stosowania zewnetrznego. Do wytwarzania ich stosuje sie nosniki stale lub ciekle, przy czym otrzymuje sie zasypki, masci, kremy plyny do zmywania, plyny osuszajaco-oczyszczajace do twarzy masci do nacierania, smarowidla lub pasty.Na ogól preparaty farmaceutyczne zawieraja 0,05—10% zwlaszcza 0,1—10% wagowych aktywnej pochod¬ nej antracenu.Najczesciej preparaty do stosowania zewnetrznego maja postac pasty lub kremu i moga zawierac inne skladniki terapeutyczne oprócz pochodnych antracenu.Do preparatów tego typu dodaje sie np. skladniki keratolityczne takie jak kwas salicylowy lub zwiazki kortikosteroidowe takie jak hydrokortizon.Ponizej przedstawiono sposoby otrzymywania róznych preparatów farmaceutycznych: 1. Sposób otrzymywania preparatu farmaceutycznego.Paste do stosowania zewnetrznego otrzymuje sie z trój(2-acetoksy-benzoilo) ditranolu. Ilosc odpowiadaja¬ ca 0,2 g ditranolu (tj. 0,64 g estru) miesza sie z 10 g pasty o nastepujacym skladzie wyrazonym w % wagowych.Tlenekcynku 24% Skrobia kukurydziana 24% Biala, miekka parafina 50% Kwas salicylowy 2% 2. Sposób otrzymywania preparatu farmaceutycznego.Preparat w postaci kremu zawierajacego wode otrzymuje sie przez zmieszanie nastepujacych skladników (% wagowe).Tlójacetoksybenzoiloditranol 1,26% Zemulgowana masc British Pharmacopea 30% chlorokrezol 0,1%4 89681 Woda oczyszczona dodana do uzupelnienia do 100% x) Stezenie molowe równowazne 0,4% ditranolu. 3. Sposób otrzymywania preparatu farmaceutycznego Inny preparat w postaci pasty parafinowej otrzymuje sie przez zmieszanie nastepujacych skladników (% wagowe) Trójacetoksybenzoiloditranol 1,26% Twardaparafina 5% Skrobia 50% ' Biala miekka parafina dodana do 100% Wyniki badan. Przygotowano równowartosciowe preparaty kremu i pasty zawierajace ditranol albo trójace¬ toksybenzoiloditranol. Kazdy preparat zawieral po 0,4% wagowych równowaznika molowego ditranolu. Kazda próbke kremu i pasty nakladano na kazdy z czterech materialów: welne, nylon, bawelne i jedwab — i wystawia¬ no na swiatlo dzienne w ciagu jednego tygodnia. Kazda próbke materialu prano w zwykly sposób z zastosowa¬ niem detergentów.Tkaniny traktowane ditranolem zabarwialy sie na brazowo natomiast tkaniny traktowane trójacetoksyben- zoiloditranolem nie bylypoplamione. / W kolejnej próbie z zastosowaniem trójsalicyloilu ditranolu wystepowalo nieznacznie wieksze plamienie w porównaniu z acetoksybenzoiloditranolem, ale znacznie mniejsze niz w przypadku ditranolu.Podane ponizej przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Otrzymywanie l,8,9-trój(2-acetoksy-benzoiloksy) antracenu. 113 g 1,8,9-trójhydroksyantracenu, 151,5 g trójetyloaminy i 1 litr izopropylu miesza sie w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Nastepnie wciagu 45 minut wkrapla sie 400 g chlorku 2-acetoksybenzoilu, a otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu nastepnych 30 minut i saczy. Przesacz dodaje sie powpli, energicznie mieszajac do 8 litrów eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40°/6Ó°C. Wytracony osad starannie przemywa sie eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40°/60°C i rozpuszcza w 1 litrze wrzacego octanu izopropylowego. " Roztwór traktuje sie weglem aktywnym, saczy przez warstwe „celitu" i oziebia. Zimny roztwór saczy sie i dodaje powoli, energicznie mieszajac, do 8 litrów esteru naftowego w temperaturze wrzenia 40°/60°C. Wytraco¬ ny osad (216 g) przekrystalizowuje sie w analogiczny sposób po raz drugi otrzymujac 1,8,9-trój(2-acetoksybenzo- iloksy) antracenu z wydajnoscia 158 g. (44%) o temperaturze topnienia 105°-120°C (rozklad).Dla uzyskania dobrej wydajnosci wazne sa nastepujace zasady: 1. Stracanie musi byc przeprowadzane powoli w celu unikniecia tworzenia sie oleistych grudek. 2. stracony osad musi byc dobrze przemyty eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40°/60°C w celu zabezpieczanie przed samorzutnym rozkladem. 3. bardzo wazne jest dodawanie straconego osadu do wrzacego octanu izopropylowego w celu zabezpiecze¬ nia przed tworzeniem sie substancji smolistych.Przyklad II. Sposób otrzymywania 1,8,9-trój(2-acetoksybenzoiloksy)-antracenu. 120 g 1,8,9-trójhydroksyantracenu ogrzewa sie w 1200g ksylenu i 300g pirydyny wciagu 10 minut do temperatury 60°C pod stalym strumieniem azotu. 675 g chlorku 2-acetoksy benzoilu (chlorku acetylosalicyloilu) wkrapla sie w ciagu 15 minut podczas energicznego mieszania, utrzymujac przez caly czas temperature 60°C. Po nastepnych 10 minutach ciemnozielony roztwór o temperaturze 60°C przelewa sie do duzego nadmiaru eteru naftowego (5 litrów o temperaturze wrzenia 40°/60°C) podczas energicznego mieszania. Wytraca sie zóltozielony osad.Osad przemywa sie starannie eterem etylowym, suszy w temperaturze pokojowej otrzymujac 320 g surowe¬ go produktu o wydajnosci 85%, rozklad nastepuje w temperaturze wyzszej od 145°C.Surowy produkt dodaje sie porcjami po 50 g do wrzacego ksylenu (300 ml) i wegla odbarwiajacego.Roztwór saczy sie przez ziemie okrzemkowa („celit"), otrzymujac ciemnozólty roztwór: dodaje sie go po oziebieniu do eteru naftowego (500 ml o temperaturze wrzenia 40°/60°C). Z przesaczu otrzymuje sie czysty produkt w postaci bezpostaciowego ciala stalego o barwie jasnozóltej z wydajnoscia 30 g co stanowi 60% wydaj¬ nosci teoretycznej o temperaturze rozkladu 152°C. Calkewita wydajnosc tego procesu wynosi 50%.Produkt zostal zidentyfikowany w nastepujacy sposób: 1. Mikroanaliza C41H28Ci 2 =712 Obliczono 69,10% C 3,95% H Znaleziono 69,25%C 4,10% H 2. Spektrometria masowa.Jon czasteczkowy M = 71289681 5 3. Chromatografia cienkowarstwowa, stosujac rózne uklady rozpuszczalników: chloroform/metanol — 90/10; toluen.i octan etylu (etanol — 75/25) wykazano, ze produkt stanowi indywiduum chemiczne. 4. Widmo w podczerwieni LR. Spektrum (krazek KBr) 1750 cm"1 - C = O (ester aromatyczny oraz acetylowany fenol) 1610 cm"1 — C = C (aromatyczne) 1370 cm"1 - C = H (acetylowe C-CH3) 1245 cm"1 — C = O (ester aromatyczny) 1200 cm"1 - C = C (acetylowany fenol) . Widmo N.M.R. (Deuterochloroform) Wartoscir sa nastepujace 7,6 - 7,7 (9H,s, 3xCOCH3) 3,4 — 1,4 (19H,m, aromatyczny) Dla uzyskania dobrej wydajnosci wazne sa nastepujace zasady: a) chlorek acetylosalicyloilu (chlorek 2-acetoksybenzoilu) winien byc otrzymany na drodze reakcji kwasu acetylosalicylowego (kwasu 2-acetoksybenzoesowego) z chlorkiem tionylu w chloroformie w obecnosci chlorku glinu.Wazne jest aby zwiazek ten byl oczyszczony pod zmniejszonym cisnieniem w celu calkowitego uwolnienia go od chlorku tionylu, który tworzy kompeksy z pirydyna powodujac znaczne zmniejszenie wydajnosci. b) reakcja winna byc prowadzona w atmosferze azotu w celu zabezpieczenia przed tworzeniem sie purpuro¬ wych produktów utleniania, które rozkladaja sie podczas stania. c) produkt reakcji musi byc natychmiast wykorzystany d) energiczne mieszanie poczatkowej reakcji i bezposrednie stracanie sa istotne, dla zabezpieczenia przed tworzeniem sie niepozadanych smól. e) dokladne przemycie wytraconej substancji eterem etylowym jest wazne w celu usuniecia pirydyny i/lub ksylenu, gdyz w ten sposób zabezpiecza sie przed powstawaniem smól. i Uwaga: Temperatura topnienia tych zwiazków nie ma wielkiego znaczenia, poniewaz zaczynaja sie one rozkladac w tempe¬ raturze o wiele nizszej od temperatury topnienia.Przyklad III. Otrzymywanie 1,8,9-trój(2-hydroksybenzoiloksy) antracenu. | 72 g 1,8,9-trójhydroksyantracenu zawiesza sie w 800 ml toluenu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 50°C w atmosferze azotu, dodajac równoczesnie 180 ml pirydyny.Po rozpuszczeniu fenolu, temperature obniza sie do 30°C i wkrapla 200 g (4 równowazniki) chlorku salicyloilu, przy czym straca sie natychmiast sól pirydyniowa (chlorowodorek). Mieszanine miesza sie w ciagu nastepnych 5 minut, a sól pirydyniowa usuwa sie przez odsaczenie.Pozostaly roztwór toluenu dodaje sie powoli do 9 litrów eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40°/60°C, w celu wytracenia surowego estru, który saczy sie i czesciowo suszy przez odsaczenie.Surowy ester rozpuszcza sie w 500 ml toluenu, dodaje sie wegla aktywowanego i saczy mieszanine przez warstwe ziemi okrzemkowej (celit). Ester wytraca sie ponownie przez dodanie tego roztworu do 9 litrów eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40/60°C. W celu otrzymania bardzo czystego produktu konieczne jest ponow¬ ne stracenie przez wlanie 500 ml roztworu w toluenie lub 500 ml roztworu w octanie izopropylowym do 9 litrów eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40°/60°C. Ester zbiera sie i suszy na powierzchni bibuly filtracyjnej.Oczyszczony bezpostaciowy, staly produkt ma barwe jasnozólta i temperature topnienia 107—122°C (rozklad). Wydajnosc reakcji wynosi 60 g, co stanowi 32% wydajnosci teoretycznej.Oczyszczanie najlepiej jest przeprowadzac w malych ilosciach (stosowanie duzych ilosci prowadzi do two¬ rzenia sie ciemnozóltych smól, które powoli zestalaja sie na kruche, bezpostaciowe cialo stale). 1. Mikroanaliza C3 5 H2 2 09 = 588 Obliczono C%72,7 H%3,8 Znaleziono 71,4 3,4 2. Spektrometria masowa Ostroznie regulujac warunki reakcji zidentyfikowano jon czasteczkowy jako m = 586. 3. Chromatografia cienkowarstwowa, stosujac rózne uklady rozpuszczalników: chloroform/metanol — 90/10; toluen i octan etylu/etanol — 75/25 wykazano, ze produkt jest czysty. 4. Widmo w podczerwieni (krazek KBr) 3250 cm4 - OH (salicyloil) 1750 cm4 -C = O (ester) 1610 cm4 - C = C (aromatyczne) 1245 cm4 -C = O (ester) 750, 605 cm"1 - C - H (aromatyczne)6 89681 Chlorek salicyloilu potrzebny w tej metodzie otrzymano na drodze reakcji kwasu salicylowego i chlorku tionylu w eterze naftowym o temperaturze wrzenia 40°/60°C w obecnosci pirydyny. Wydajnosc 100%.Przyklad IV. Sposób otrzymywania 1,8,9-trój(4-chlorbenzoiloksy)-antracenu. 8 g 1,8,9-trójhydroksyantracenu, 250 ml benzenu i 24 g pirydyny miesza sie w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu, az do uzyskania klarownego roztworu. Dodaje sie 25 g chlorku 4-chlorobenzoilu, a otrzyma¬ ny roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje 200 ml etanolu. Wytracony jasnozólty osad ogrzewa sie w 500 ml etanolu pod chlodnica zwrotna odsacza na goraco, a pozostalosc przemywa etanolem i suszy. Po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny toluen /dwumetyloformamid (80/20) otrzymuje sie ester w postaci jasnozóltych igiel z wydajnoscia 12,8 g (56%) o temperaturze topnienia 314°C (rozklad).Przyklad V. Sposób otrzymywania l,8,9-trój(3-chlorobenzoiloksy)antracenu.Ester ten otrzymuje sie w sposób analogiczny do podanego w przykladzie IV sposobu otrzymywania l,8,9-trój(4-chlorobenzoiloksy)antracenu.Po przekrystalizowaniu z mieszaniny toluen/dwumetyloformamid (75/25) otrzymuje sie ester w postaci jasnozóltych igiel z wydajnoscia 9 g (40%) o temperaturze topnienia 276—277°C.Przyklad VI. Sposób otrzymywania l,8,9-trój(2-chlorobenzoiloksy)antracenu.Ester ten otrzymuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV.Po przekrystalizowaniu z mieszaniny toluen/dwumetyloformamid (90/10) otrzymuje sie ester w postaci jasnozóltych igiel z wydajnoscia 13 g (57%) o temperaturze topnienia 272—273°C.Przyklad VII. Sposób otrzymywania l,8,9-trój(4-metylobenzoiloksy)antracenu. 8 g 1,8,9-trójhydroksyantracenu, 250 ml benzenu i 24 g pirydyny miesza sie razem w temperaturze otocze¬ nia w atmosferze azotu az do uzyskania klarownego roztworu, po czym dodaje sie 25 g chlorku 4-metylobenzoil\i w ciagu 5 minut i roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i dodaje 200 ml etanolu. Wytracony jasnozólty osad ogrzewa sie w 500 ml etanolu pod chlodnica zwrotna, saczy na goraco, a pozostalosc przemywa etanolem i suszy. Po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny toluen dwumetyloformamid (90/10) otrzymuje sie ester w postaci jasnozóltych igiel z wydajnoscia 3 g, co stanowi 15% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia produktu wynosi 269°C/rozklad.Przyklad VIII. Sposób otrzymywania 1,8,9-trój(3-metylobenzoiloksy) antracenu.Ester ten otrzymuje sie w sposób podobny jak w przykladzie VII.Po przekrystalizowaniu mieszaniny toluen/dwumetyloformamid (80/20) otrzymuje sie ester w postaci ja¬ snozóltych igiel z wydajnoscia 13 g (80%), o temperaturze topnienia 258°-260°C.Przyklad IX. Sposób otrzymywania l,8,9-trój(4-nitrobenzoiloksy)antracenu. 8 g 1,8,9-trójhydroksyantracenu, 250 ml benzenu i 24 g pirydyny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w strumieniu azotu az do uzyskania klarownego roztworu okolo 5 minut, po czym dodaje sie 25 g chlorku 4-nitrobenzoilu wciagu 10 minut i utrzymuje sie pod chlodnica zwrotna przez nastepne 2 godziny. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje 200 ml etanolu i wytracony produkt o barwie zóltobrunatnej ogrzewa sie w 500 ml etanolu pod chlodnica zwrotna. Produkt odsacza sie na goraco, a pozosta¬ losc przemywa etanolem. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny dwumetyloformamid/toluen (50/50) otrzymuje sie ester w postaci igiel o barwie slomkowej z wydajnoscia 1,5 g (6%) o temperaturze topnienia 165°C (rozklad).Przyklad X. Sposób otrzymywania 1,8,9-trój(3-nitrobenzoiloksy)antracenu. 8g 1,8,9-trójhydroksyantracenu, 250 ml benzenu i24g pirydyny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w strumieniu azotu az do otrzymania klarownego roztworu (okolo 5 minut) po czym dodaje sie 25 g chlorku 3-nitro-benzoilu w ciagu 10 minut i pod chlodnica zwrotna utrzymuje nastepne 6 godzin. Usuwa sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje 200 ml etanolu i wytracony brunatny produkt ogrzewa w 500 ml etanolu pod chlodnica zwrotna, przesacza na goraco, a pozostalosc przemywa etanolem. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny toluen/dwumetyloformamid (90/10) otrzymuje sie ester jako jasnobrunatne, bezpostaciowe cialo stale, z wydajnoscia 3,5 g (14%), o temperaturze topnienia 265°C (rozklad).Przyklad XI. Sposób otrzymania 1,8,9-trój(4-metyloksybenzoiloksy)antracenu. 8 g 1,8,9-trójhydroksyantracenu, 250 ml benzenu i 24 g pirydyny miesza sie razem w temperaturze otocze¬ nia w atmosferze azotu az do otrzymania klarownego roztworu. 25 g chlorku 4-metyloksybenzoilu dodaje sie w ciagu 5 minut, a otrzymany roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna W ciagu 3 godzin. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem a otrzymany jasnozólty osad ogrzewa sie w 500 ml etanolu pod chlodnica zwrotna, odsacza na goraco, a pozostalosc przemywa etanolem i suszy. Po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny toluen/dwumetyloformamid (90/10) otrzymuje sie ester w postaci igiel o barwie jasnozóltej z wydaj¬ noscia 11 g, 50% o temperaturze topnienia 260° C (rozklad).89681 7 Przyklad XII, Sposób otrzymywania 1,8,9-trój(4-hydroksy-benzoiloksy)antracenu. 8 g 1,8,9-trójhydroksyantracenu, 250 ml benzenu i 24 g pirydyny miesza sie razem w temperaturze otocze¬ nia, w atmosferze azotu az do uzyskania klarownego roztworu 25 g chlorku 4-hydroksybenzoilu (otrzymanego z kwasu 4-hydroksybenzoesowego i chlorku tionylu) dodaje sie w ciagu 15 minut i miesza w ciagu 1 godziny.Otrzymuje sie smolista substancje o barwie ciemnobrunatnej, która przemywa sie starannie etanolem i rozpusz¬ cza we wrzacej mieszaninie toluenu z dwumetyloformamidem (90/10). Po oziebieniu otrzymuje sie produkt o barwie jasnozielonobrunatnej, z którego po przekrystalizowaniu z mieszaniny toluen/dwumetyloformamid (90/10) otrzymuje sie ester w postaci jasnozielonych igiel z wydajnoscia 0,5 g, 2% o temperaturze topnienia 227°C (rozklad).Przyklad XIII. Sposób otrzymywania 3-metylo 1 8,9-trój(hydroksybenzoiloksy) antracenu. 8 g l,8,9-trójhydroksy-8-metylo-antracenu (chryzarobiny) zawiesza sie w 200 ml toluenu i ogrzewa do tem¬ peratury 50°C na lazni wodnej w atmosferze azotu. Po czym dodaje sie 20 ml pirydyny i miesza mieszanine az do calkowitego rozpuszczenia etanolu. Wówczas obniza sie temperature do 30° C i wkrapla 25 g chlorku salicyloi- lu w ciagu 10 minut. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Po dodaniu etanolu otrzymuje sie zóltobrunatna mase, która przemywa sie wrzacym etanolem, rozpuszcza we wrzacym toluenie, traktuje weglem i saczy. Przesacz wkrapla sie do eteru naftowego (40/60°C) energicznie mieszajac, osad odsacza sie, otrzymujac oczyszczony ester w postaci stalej o barwie jasno- zóltej z wydajnoscia 12 g, 60% o temperaturze topnienia 160°C (rozklad).Przyklad XIV. Sposób otrzymywania estru mono-/dwu-(2-acetoksybenzoilowego) z 1,8,9-trójhydro¬ ksyantracenu. 1. Otrzymywanie mieszaniny estrów. 6g 1,8,9-trójhydroksyantracenu, 60 g ksylenu i 5g pirydyny miesza sie w atmosferze azotu wciagu 10 minut w temperaturze 60°C, po czym wkrapla sie 10 5 g (równowazniki molowe) w ciagu 5 minut i przez dalsze minut ogrzewa. Dodaje sie wegla aktywnego i „celitu" i miesza wciagu 10 minut. Mieszanine przesacza sie przez „celit" i wkrapla podczas mieszania do 750 ml eteru naftowego (40°/60°C). Produkt wyosabnia sie w po¬ staci ciala stalego, bezpostaciowego o barwie jasnozielonej z wydajnoscia 4 g.Analiza produktu metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazuje obecnosc jedynie malej ilosci wolne¬ go 1,8,9-trójhydroksyantracenu. Obserwuje sie plamy dowodzace obecnosci nizszych estrów, a dodatkowo plame w pozycji odpowiadajacej obecnosci trójestru.Postepujac w podobny sposób tylko jeden równowaznik molowy chlorku 2-acetoksybenzoilu i pirydyny na jeden równowaznik 1,8,9-trójhydroksyantracenu. Stwierdzono, ze w tym przypadku zóltobrunatny produkt za¬ wieral wzglednie duza ilosc wolnego 1,8,9-trójhydroksyantracenu i zostal uznany jako mniej odpowiedni do dalszego procesu rozdzielania jak przy uprzednio opisanym produkcie. 2. Rozdzielanie estrów w suchej kolumnie chromatograficznej. Rozdzielanie przeprowadzono na 1 g sub¬ stancji, która rozpuszczano w 50 ml chloroformu, dodano do 15 g zelu krzemionkowego typu Woelm, do suchej kolumny chromatograficznej, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana zawiesine mieszaniny estrów na zelu krzemionkowym wypelniono sucha kolumne (3x50 cm) i eluowano toluenem.Otrzymano 7 wyraznych, zabarwionych pasów, które fizycznie rozdzielano, po czym eluowano chlorofor¬ mem przez spiekane szklo a otrzymany roztwór analizowano za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, przy czym próbki numerowano w kolejnosci wzrastajacej wartosci Rf.Próbki 5, 6 i 7 byly wieksze i poddano je odparowaniu do sucha. Otrzymane z tych próbek ciala stale analizowano za pomoca spektrometrii masowej, przy czym stwierdzono, ze byly to kolejno monoester, dwuester i trójester. PL