JP7123417B2 - 抗不安重水素化合物及びその医薬的用途 - Google Patents
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Description
本発明は、構造式Iで表される化合物を提供する。
4-ブチル-α-アガロフラン(BAF)の製造
中間体iの製造
4.6Mの硫酸100mlに20gの(+)-ジヒドロカルボンを加え、室温で12h撹拌した;そして、まず20mlのn-ヘキサンで抽出し、さらに水層をジクロロメタンにて抽出した(50ml x 2 );ジクロロメタン抽出液をまとめ、中性になるまで水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾過除去し、減圧下で濾液内の溶剤を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離させ、石油エーテル:酢酸エチル(8 : 2 )で溶出させ、必要な組成を集め、減圧乾燥することで、iを 18g得た。
中間体iiの製造
95%のエタノール50mlに水酸化カリウム2.3gを加えた;撹拌しながら17gのiを50mlのイソプロピルエーテルに溶解した溶液を加えた。撹拌し、-10℃まで冷却させ、1.5時間以内に8.4gのメチルビニルケトンを滴下した。加えた後も30分間撹拌し続けた;氷浴の下、反応液のpH値が中性になるまで6M塩酸を滴下した; 沈殿物を濾別し、イソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することで、iiを 8.2g得た。
中間体iiiの製造
1000mlのフラスコに300mlの水と250mlの石油エーテルとを加え、攪拌しながら8gの iiと22.4g のKOHとを順次加えた;70-80℃の油浴内で5時間加熱・撹拌した。反応液を室温まで冷却させ、石油エーテル層を分離し、1M塩酸で中和させ、塩水で洗浄し、溶剤を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離させ、石油エーテル:酢酸エチルのグラデーション(10:1~3:1)で溶出させ、必要な組成を集め、減圧乾燥することでiiiを4.5g得た。
中間体ivの製造
30mlのtert-ブタノールに0.84gのカリウムを加え、溶解させた後、4gのiiiを加え、加熱還流した;20分かけて2.5gのブロモn-ブタンを10mlのn-ブタノールに溶解した溶液を滴下する。撹拌を15分間続け、0℃まで冷却させ、20mlの水で希釈し、1M塩酸で中和した。有機層を減圧下で蒸発させ、残余物を50mlの酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した;固形物を濾過除去し、濾液を減圧蒸発させることで溶媒を除去させてから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離させ、石油エーテル:酢酸エチル(10:1)で溶出させ、ivを3.1g得た。
中間体vの製造
10mlのメタノールに0.56gのivを加え、攪拌・溶解させた; その後、0.16gの NaBH4を加えた。3時間攪拌する;反応液を氷浴させ、1M 塩酸で中和した。有機層を減圧蒸発させ、残余物を20mlの酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムで乾燥した;固形物を濾過除去し、減圧の下で濾液内の溶媒を蒸発・除去させることで、vの粗生成品が得られて、そのまま次の反応に用いる。
BAFの製造
10mlのメタノール内に0.56gの vの粗生成物を加え、攪拌・溶解させた;10mlの1M塩酸と20mlの石油エーテルとを順次加え、3時間攪拌し、有機層を分離させ、1M NaOHと塩水にて逐次洗う。無水硫酸ナトリウムで乾燥した;固形物を濾過除去し、減圧の下で濾液内の溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離させ、石油エーテル:酢酸エチル(40 : 1)で溶出させ、必要な組成を集め、減圧乾燥することでBAF 0.3gを得た。[ α]20 D = + 16.9(c:1.3、アセトン)。核磁気共鳴Hスペクトル:1H-NMR (400MHz、CDCl3) : 0.89 (s、3H); 0.90(s、3H);1.04(m、1H); 1.18(m、1H);1.25-1.29(m、4H); 1.36 (s、3H); 1.41-1.75 (m、8H); 1.92-2.00 (m、5H); 2.21(dd、1H); 5.58(br、1H)。
d2-BAF(I-1)の製造
中間体d3-ivの製造
D2O (存在比99.5%)5mlを秤量し、pH10になるまで無水炭酸カリウムを加えてから、5mlのCH3OD(存在比99.5%)を加えた;0.8gのivを5mlの CH3OD (存在比99.5%)に溶解した溶液を滴下し、25℃で3時間撹拌した;減圧下で蒸発乾燥させ、D2O(存在比99.5%)5mlを加え、無水炭酸カリウムでpH10に調整してから、5mlのCH3OD (存在比99.5%)を加え、25℃で3時間撹拌した;減圧蒸発で乾燥させ、d3-ivの粗生成物が得られた。
中間体d2-vの製造
d3-ivの粗生成物に、10mlの CH3OD (存在比99.5%)を加え、撹拌・濾過した;濾液中に0.15g のNaBH4を加え、3時間撹拌反応させた;反応液を氷浴させ、1M塩酸で中和させた。減圧蒸発で有機層を除去し、残余物を酢酸エチル20 mlで抽出してから、塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた;固形物を濾過除去し、減圧の下で溶媒を蒸発・除去し、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、石油エーテル:酢酸エチル(10:1)で洗い、必要な組成を集め、減圧蒸発で乾燥して、d2-vを0.32g得た。
目標化合物I-1の製造
d2-v 0.32gを5mlのメタノール中に溶解させ、撹拌しながら5mlの1M塩酸と10mlの石油エーテルとを順次加え、3時間撹拌し、有機層を分離し、1M NaOHと塩水とで順次洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる;固形物を濾過除去し、減圧蒸発で濾液内の溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、石油エーテル:酢酸エチル(40:1)で溶出し、必要な組成を集め、減圧蒸発で乾燥し、I-1を0.25g得た。[ α]20 D = + 16.7(c:1.3、アセトン)。核磁気共鳴Hスペクトル: 1H-NMR (400MHz、CDCl3) : 0.89 (s、3H); 0.90(s、3H);1.04(m、1H); 1.18(m、1H);1.24-1.28(m、4H); 1.36(s、3H); 1.41- 1.75 (m、8H); 1.95-2.01(m、3H); 2.21(dd、1H); 5.57(s、1H )。質量分析法で測定した重水素の存在比は98.6%である。
d3-BAF (I-2 ) の製造
d4-BAF ( I-3 )の製造
中間体d5-ivの製造
D2O (存在比99.5%)5mlを秤量し、pH10になるまで無水炭酸カリウムを加えてから、5mlの CH3OD (存在比99.5%)を加える;0.8gの ivを5mlのCH3OD (存在比99.5%)に溶解した溶液を滴下し、35℃で3時間超音波撹拌する;減圧蒸発で乾燥し、D2O (存在比99.5%)5mlを加え、pH 10になるまで無水炭酸カリウムを加えてから、5ml のCH3OD (存在比99.5%)を加え、35℃で3時間超音波撹拌する;減圧乾燥させd5-ivの粗生成物が得られる。
中間体d4-vの製造
実施例1.2の方法を参考に、d5-ivをNaBH4で還元させd4-vを製造しうる。
目標化合物I-3の製造
実施例1.3の方法を参考に、d4-vを塩酸に反応させI-3を製造しうる。[ α]20 D = + 16.7 (c:1.3、アセトン)。核磁気共鳴Hスペクトル: 1H-NMR (400MHz、CDCl3) : 0.89 (s、3H); 0.90(s、3H);1.18(m、1H);1.24-1.28(m、4H); 1.36 (s、3H); 1.41-1.75 (m、8H); 1.95-2.01 (m、3 H); 5.59(s、1H )。質量分析法で測定した重水素の存在比は98.4%である。
d5-BAF (I-4 )の製造
d9-BAF (I-5 )の製造
d10-BAF (I-6 )の製造
d11-BAF (I-7 )の製造
d12-BAF (I-8 )の製造
抗不安作用の評価
ラット高架式十字迷路試験による化合物の抗不安作用を評価
高架式十字迷路は、縦:50cm、横:10cm、高:40cm、相対オープンアーム二つと相対クローズアーム二つで構成され、中心部の接続区は10cm(縦)x10cm(横)、迷路は床面より50cm高く、蛍光灯側面より1m離れた暗い場所に設置した。Wistarラットを5匹/群、無作為に組み分けし、禁食・給水を12時間実施した;試験化合物を0.5%のカルボキシメチルセルロースNaで一定濃度の混濁液にし、胃内投与した。投与30分後、ラットを迷路の中心部接続区に入れるが、頭部はオープンアーム方向に向かせ、5分内に動物がオープンアームで泊まる時間を測った。結果は表1を参照する。
亜急性毒性及び代謝酵素誘導作用の評価
雄SDラット(220-240g)を、5匹/群、無作為に組み分けした;試験化合物を0.5%のカルボキシメチルセルロースNaで60mg/kgの濃度に調液し、胃内投与をするが、毎日1回ずつ、7日間続けた。最終投与後、禁食・給水を12時間実施してから、麻酔し、腹部主動脈採血をし、血清を製造し、血液生化学指標と免疫学的指標の測定に供する;EDTA抗凝固血液を造り、血液ルーチン測定に供する。文献(En Li, et al. Effect of buagafuran on liver microsomal cytochrome P450 in rats。 J Asian Natural Products Research.2010;12: 371-381。)の方法により、肝臓から肝マイクロソームを造り、プローブ基質でCYPアイソザイムの活性を測定した。溶媒群の活性を1とし、試験化合物の相対酵素活性を算出する。
亜急性毒性の評価結果
14項目の血液学的指標と15項目の血漿生化学的指標との測定結果から、BAF群の動物の血漿ALT、ASTは著しく向上され、I-1、I-2、I-5、I-7群の動物の血漿ALT、ASTは対照組に対して有意な差はなかったことが示された。結果は表2を参照する。各群動物の他の指標は全て正常範囲内である。
代謝酵素誘導作用の評価結果
溶媒群に比べて、BAF群の動物の肝臓CYP1A1、CYP2E1代謝酵素活性は著しく向上され、I-1、I-2、I-5、I-7群の動物の肝臓CYP1A1、CYP2E1代謝酵素活性は溶媒群に比して有意な差はなかった;各群動物のCYP2C11、CYP2C6、CYP2D2、CYP3A2代謝酵素活性は溶媒群に比して有意な差はなかった。結果を表3で示す。
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