FI109577B - Komposiittimembraani ja menetelmä sen valmistamiseksi - Google Patents
Komposiittimembraani ja menetelmä sen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI109577B FI109577B FI942895A FI942895A FI109577B FI 109577 B FI109577 B FI 109577B FI 942895 A FI942895 A FI 942895A FI 942895 A FI942895 A FI 942895A FI 109577 B FI109577 B FI 109577B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- ester
- acid ester
- hours
- groups
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/10—Hair or skin implants
- A61F2/105—Skin implants, e.g. artificial skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/48—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with macromolecular fillers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/12—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L31/125—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L31/129—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix containing macromolecular fillers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/24—Structurally defined web or sheet [e.g., overall dimension, etc.]
- Y10T428/24058—Structurally defined web or sheet [e.g., overall dimension, etc.] including grain, strips, or filamentary elements in respective layers or components in angular relation
- Y10T428/24124—Fibers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T442/00—Fabric [woven, knitted, or nonwoven textile or cloth, etc.]
- Y10T442/10—Scrim [e.g., open net or mesh, gauze, loose or open weave or knit, etc.]
- Y10T442/102—Woven scrim
- Y10T442/172—Coated or impregnated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
Description
109577
Komposiittimexnbraani ja menetelmä sen valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy patenttivaatimuksen 1 johdannon mukaiseen komposiittimembraaniin sekä patenttivaatimuksen 6 5 johdannon mukaiseen menetelmään tällaisen membraanin valmistamiseksi. Seuraavassa on myös kuvattu näiden kompo-siittimembraanien käyttöä kirurgiassa kudosten ohjattuun uusiutumiseen pinnallisten ja sisäisten vammojen hoidossa.
10 Hyaluronihappo on luonnon heteropolysakkaridi, joka koostuu vuorottelevista D-glukuronihappo- ja N-asetyyli-D-glukoosi-amiini-osista. Se on lineaarinen polymeeri, jonka moolimassa on 50 000 - 13 000 000 sen alkuperästä sekä valmistus- ja määritysmenetelmien mukaan. Sitä esiintyy luonnossa soluja 15 ympäröivissä geeleissä, perusaineena selkärankaisten eliöiden sidekudoksessa, jossa se on yksi pääkomponenteista, nivelnesteessä, lasiaisnesteessä, ihmisen napanuorakudoksessa ja kukon harjoissa.
I 20 Tunnettuja ovat sellaiset hyaluronihapon erityisfraktiot, '·, · joilla on tarkalleen määrätty moolimassa ja joilla ei ole , : tulehdusta aiheuttavaa vaikutusta ja joita voidaan sen vuoksi ' käyttää helpottamassa haavojen parantumista, korvaamassa I · ydinjatkoksen sisäisiä (endobulbar) nesteitä tai joita voi- • ♦ I· » , 25 daan käyttää niveltautien hoidossa nivelen sisäisinä injekti- ? » · oina, kuten on kuvattu 25. heinäkuuta, 1990, hakijoille myön-. . netyssä EP-patentissa 0 138 572.
;·’ Tunnettuja ovat myös sellaiset hyaluronihapon esterit, joissa 30 kaikki tai osa hapon karboksiryhmistä on esteröity, sekä niiden käyttö lääkeaine- ja kosmetiikka-aloilla ja biohajo-avien muovimateriaalien alalla, kuten on kuvattu hakijoille myönnetyissä US-patenteissa 4 851 521, 4 965 353 ja *· ’· 5 147 861, sekä EP-hakemusjulkaisussa 0 251 905 A2 (julkaistu 35 7. tammikuuta 1988).
Hyaluronihapolla tiedetään olevan tärkeä merkitys kudosten parantumisprosesseissa, erityisesti haavanpohjan verisuoni- 2 109577 rikkaan kudoksen muodostumisen ensi vaiheissa (granulation), stabiloimalla hyytymismatriisia ja säätelemällä sen hajoamista, suosimalla tulehdussolujen kuten monilohkotumaisten valkosolujen ja monosyyttien, mesenkyymisolujen kuten fibroblas-5 tien ja endoteelisolujen uusiutumista ja suuntaamalla sen jälkeen tapahtuvaa epiteelisolujen migraatiota.
Tiedetään, että hyaluronihappoliuosten käyttö voi nopeuttaa makuuhaavoista, haavoista ja palovammoista kärsivien potilai-10 den parantumista.
Hyaluronihapon merkitystä erilaisissa kudosten parantumis-prosessin muodostavissa vaiheissa on kuvattu muodostamalla teoreettinen malli: Vogel, P.H. et ai. "A model for the role 15 of hyaluronic acid and fibrin in the early events during the ; inflammatory response and wound healing", J. Theor. Biol., ! 119 (1986) 219.
Tutkimukset, jotka ovat pyrkineet saamaan aikaan valmistet- > · ::: : 20 tuja, iholle levitettäviä tuotteita, jotka koostuvat hyal- * uronihappoestereistä sellaisenaan tai seoksina muiden po- ,· lymeerien kanssa, ovat johtaneet eri tyyppisten tuotteiden ; ί/.ί keksimiseen. Näihin kuuluvat kankaat, kuten harsokankaat, :· joiden paksuus (lankojen lukumäärä senttimetrillä), mittasuh- 25 teet ja lankojen denierluku (paino 9000 metriä lankaa kohden) vaihtelevat.
« · r i < • · · !..* On ehdotettu kalvoja, joiden paksuus laajalti vaihtelee, » ’C kuten on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 4 851 521 ja O·: 30 4 965 353.
• t
Eräs rajoituksista hyaluronihappoestereitä tai niiden seoksia ,·/: muiden polymeerien kanssa sisältävien valmistettujen tuottei den käytölle on niiden vähäinen mekaaninen kestävyys, mikä 35 voi aiheuttaa erilaisia ongelmia niiden käytössä. Biomateriaalien, kuten membraanien tai muun tyyppisten, kalvonmuodos-tavien tuotteiden tapauksessa, jotka materiaalit on ommeltava paikoilleen, kirurgiset neulat tai ommellangat voivat aiheut- 3 109577 taa halkeamia, viiltoja tai repeämiä, jotka vaarantavat mem-braanin rakenteellisen lujuuden ja sen seurauksena membraanin stabiilisuuden käyttökohdassaan, jättäen siten haavan avoimeksi lialle ja ei-toivotuille seurauksille.
5
Nykyaikainen kirurgia pyrkii nyt käyttämään, aina kun mahdollista, biomateriaaleja, joilla on hyvä biologinen yhteensopivuus, kuten ne, jotka on saatu hyaluronihappoestereistä, joille on myös ominaista suuri biohajoavuus ja biologinen 10 absorboituvuus (bioabsorbability).
Tämän keksinnön kohteisiin kuuluvat menetelmät biologisesti yhteensopivien ja hyväksyttyjen komposiittimembraanien eli yhdistelmämateriaalikalvojen valmistamiseksi, karakterisointi sek-15 si ja käyttämiseksi, jotka membraanit sisältävät hyalu- ronihappoestereitä käytettynä yksinään tai seoksina. Verrattuna muihin membraaneihin, jotka on saatu samoista hyaluronihappoestereistä, on näillä komposiittimembraaneilla ylivertaisia ominaisuuksia mitä tulee mekaanisen jännityksen sekä ' 20 fysikaalisen ja mekaanisen repimisen kestoon, jopa käytettä essä ommeltikkejä tai muita varmistuskeinoja, joita yleisesti * · käytetään kirurgiassa biomateriaalien asettamiseksi ihmiske- 1 · hon sisälle tai pinnalle. Näiden uusien mekaanisten ominai-suuksien lisäksi sellaiset komposiittimembraanit ovat biolo- 25 gisesti hyvin yhteensopivia ja biohajoavia.
:\j Tämän keksinnön komposiittimembraanit voivat sisältää hyalu- ronihappoestereitä käytettynä yksin tai yhdistelmänä tois-,· # tensa kanssa, algiinihappoestereitä käytettynä yksin tai 30 yhdistelmänä, sekä seosmembraaneja, jotka sisältävät hyalu-ronihappoestereitä ja algiinihappoestereitä yhdistelmänä, tai sellaisia estereitä käytettynä yhdistelmänä muiden polymeeri-: en kanssa.
35 Täsmällisemmin sanottuna keksinnön mukaiselle membraanille on tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa, ja keksinnön mukaiselle menetelmälle se, mikä on esitetty vaatimuksen 6 tunnusmerkkiosassa.
4 109577 Tämän keksinnön muu soveltamisala käy ilmi jäljempänä esitettävästä yksityiskohtaisesta selityksestä ja piirustuksista. Tulee kuitenkin ymmärtää, että vaikka yksityiskohtainen selitys ja erityisesimerkit osoittavat keksinnön edullisia suori-5 tusmuotoja, niin ne esitetään vain valaisevina esimerkkeinä, koska erilaiset muutokset ja modifikaatiot keksinnön hengessä ja keksinnön alan rajoissa käyvät tästä yksityiskohtaisesta selityksestä ammattimiehille ilmeisiksi.
10 Edellä mainitut tämän keksinnön kohteet, ominaispiirteet ja edut ovat helpommin ymmärrettävissä seuraavista, yksityiskohtaisista selityksistä yhdessä mukana seuraavien piirustusten kanssa, jotka kaikki esitetään vain valaisemisen vuoksi eivätkä ne ole tätä keksintöä rajoittavia ja joista 15 kuvio 1 on kaaviokuva, joka esittää tämän keksinnön kom-posiittimembraanien valmistukseen liittyvät vaiheet, kuviossa 2 on esitetty HYAFF 7 verkko, joka on saatu esimerkissä 27 selitetyn menetelmän tuloksena, ja kuviossa 3 on esitetty kuvion 2 HYAFF 7 verkko sen jälkeen, 20 kun on lisätty HYAFF 11 polymeerimatriisi esimerkissä 27 kuvatun mukaisesti.
.Seuraava yksityiskohtainen selitys keksinnöstä esitetään aut-, tamaan ammattimiehiä suorittamaan tätä keksintöä. Siinäkään t‘/: 25 tapauksessa seuraavaa yksityiskohtaista selitystä ei tulisi tulkita kohtuuttomasti tätä keksintöä rajoittavaksi, koska tavanomainen ammattimies voi tehdä modifikaatioita ja muutok-’·* siä tässä yhteydessä esitettyihin suoritusmuotoihin poik keamatta tämän kekseliään löydön hengestä tai alasta.
30 V : Kunkin tämän hakemuksen viitejulkaisun sisältö liitetään tässä yhteydessä viitteiksi kokonaisuuksissaan.
Edellä mainitut kohteet saavutetaan tämän keksinnön mukaisil-35 la komposiittimembraaneilla, joiden peruspaino (basis weight) • on noin 8-50 g/cm2, paksuus kuivana noin 0,08 - 0,5 mm, minimivetomurtolujuus kuivana noin 100 - 1000 kg/cm2, venymä 5 109577 kuivana noin 3 - 12 %, minimivetomurtolujuus märkänä noin 3 0 - 450 kg/cm2, venymä märkänä noin 20 - 60 %, repeämislu-juus kuivana noin 40 - 200 kg/cm2 ja märkänä noin 20 - 160 kg/cm2.
5 Tämän keksinnön komposiittimembraani on komposiittirakenne, joka sisältää polymeerimatriisin, johon on upotettu lujite-verkko, joka sisältää samaa tai eri ainetta kuin matriisi. Lujiterakenne, joka estää kirurgisten ommellankojen tai 10 neulojen aiheuttamien halkeamien tai repeämien leviämistä, sisältää moninkertaisen ja mahdollisesti kerratun langan, joka on valmistettu suulakepuristamalla kuivissa tai märissä olosuhteissa, kudottuna kankaaksi tiheyden ollessa noin 10 -16.
15
Moninkertainen lanka koostuu noin 30 - 120 säikeestä, joiden halkaisija on noin 18 - 35 mikrometriä, ja jotka ovat noin 150 - 400 denieriä.
20 Polymeerimatriisi ja sisempi lujiteverkko voivat sisältää hyaluronihappoestereitä, kuten on kuvattu US-patenttijul-. kaisuissa 4 851 521 ja 4 965 353 ja PCT-hakemuksessa WO 92/13579, käytettynä yksinään tai seoksina toistensa ,·, kanssa vaihtelevina prosenttiosuuksina.
25 ' / Lisäksi polymeerimatriisi, johon lujiteverkko on upotettu, ···* voi sisältää yhden tai useamman hyaluronihappoesterin seoksia ' biologisesti ja farmakologisesti aktiivisten geelimäisten polysakkaridien tärkeimpien aineosien kuten kitiinin, al-. j’ 30 ginaattien, kitosaanin, gellaanin ja niiden synteettisten tai ; puolisynteettisten johdannaisten lisäksi.
*
Esillä olevat komposiittimembraanit ovat ainutlaatuisia t * siinä, että ne ovat täysin biologisesti yhteensopivia ja v/ 35 biohajoavia, koska ne koostuvat sisäisesti ja ulkoisesti sen 1;"; luonteisista aineista. Komposiittirakenne, eli verkko/poly- meerimatriisi, sisältää yhden massan, jossa kaksi komponent- 6 109577 tiosaa ovat erottumattomina, jopa märissä olosuhteissa. Tämä on tulosta pinnoitusmenetelmästä, jota käytetään lujitever-kolle, jossa menetelmässä polymeeripinnoiteliuos sisältää liuottavan liuottimen, joka on myös lujiteverkon sisältämän 5 aineen valmistuksessa käytettävä liuotin. Liuottava liuotin vaikuttaa verkkoon, muodostaen kemiallisen sidoksen polymee-rimatriisin ja lujiteverkon välille. Lopputuote on yksi tuote, joka sisältää kaksi yhdistettyä rakennetta.
10 Esillä olevat komposiittimembraanit ovat ainutlaatuisia myös siksi, että on mahdollista muunnella materiaalin kestävyys-ja jäykkyysominaisuuksia märissä olosuhteissa. Tämä voidaan saada aikaan sijoittamalla biologisesti yhteensopivia ja hyväksyttyjä lujiteverkkoja, jotka muodostavat yhden rungon, 15 polymeerimatriisin sisälle. Siten voidaan saavuttaa erilaisia mekaanisia ominaisuuksia käyttämällä erilaisia lankoja muodostavia materiaaleja, joiden luontaiset ominaisuudet vaihte-levat. Esimerkiksi HYAFF 11:n ja ALAFF 11:n tapauksissa näiden lankojen ominaisuuksista voidaan tehdä seuraava 20 yhteenveto: vetolujuus venymä Youngin moduli (MPa) (%) (MPa) HYAFF 11 39 96 560 I f ‘ ALAFF 11 183 15 5428 :.V 25 ;,' i Siten tämän keksinnön komposiittimembraaneilla on se etu, että sisäverkon jäykkyyttä voidaan sovittaa tarpeen mukaan ' ί ; samalla taaten lopputuotteen eheyden. Tavanomaisilla, biolää ketieteelliseen käyttöön tarkoitetuilla komposiittimateriaa- ,30 leiliä, jotka sisältävät lujiteverkkoja polymeerimatriiseis-, sa, on haittana, että kahdella komponentilla on erilaiset me- * t kaaniset ominaisuudet ja sen vuoksi ne ovat taipuvaisia Λ* erottumaan esimerkiksi märissä olosuhteissa.
i i · i » > * I » 35 Tämän keksinnön komposiittimembraaneilla on se etu, että . vaikka ne valmistetaan erilaiset kemialliset/fysikaaliset ominaisuudet omaavista materiaaleista, niillä ei esiinny sitä haittaa, että ne erottuisivat käytössä toisistaan.
7 109577
Komposiittimembraaneja, joilla on edellä mainitut ominaisuudet, voidaan valmistaa aloittamalla lujiteverkosta, joka on rakennettu seuraavasti. Kuvion 1 mukaisesti valmistetaan astiassa (1) polymeeriliuos, jonka pitoisuus on noin 80 - 180 5 mg/ml, syötetään polymeeriliuos hammaspyöräpumpulla (2) mär-käsuulakepuristusta varten kehruusuuttimeen, jossa on noin 30 - 120 reikää ja joista kukin on noin 55 - 140 mikrometriä halkaisijaltaan. Niistä puristunut moninkertainen lanka johdetaan koagulointialtaaseen (3) ja siirretään sitten 10 siirtoteloilla kolmeen peräkkäiseen altaaseen (4, 5 ja 6), joissa se huuhdellaan. Kolmannen telan (III) ja ensimmäisen telan (I) nopeuksien suhdetta kutsutaan vetosuhteeksi ja se vaihtelee noin 1 - 1,3 telojen nopeuden vaihdellessa noin 2 -30 rpm (kierrosta minuutissa). Moninkertaisen langan kuljet-15 tua huuhtelualtaiden kautta se kuivataan lämpimällä ilmalla (7) lämpötilassa, joka vaihtelee noin 40 -55 °C, ja keritään sitten puolalle (8). Langan denierluku vaihtelee noin 150 -400 denieriä. Moninkertainen lanka kerrataan sitten noin 90 -200 kertaa metriä kohden ja kudotaan kutomakoneessa sileäksi 20 neulekankaaksi, jonka tiheys on noin 10 - 16 (9, 10). Kankaan tullessa ulos kutomakoneesta se syötetään mankelin (11) läpi, . . mikä ohentaa sen. Polymeerimatriisi syötetään kahden ruiskun (14) väliin, jotka ruiskuttavat sitä polymeeriliuoksella, '·' * jonka pitoisuus on noin 30 - 120 mg/ml. Liuotin, jota voidaan '.•.’25 käyttää tämän polymeeriliuoksen muodostamiseen, voi olla aproottinen liuotin ja voi sisältää karboksyylihapon amidia, /j’ erityisesti 1-5 hiiliatomia sisältävän alifaattisen hapon dialkyyliamidia, joka on johdettu 1-6 hiiliatomia sisältävistä alkyyliryhmistä tai orgaanisesta sulfoksidista eli .:.30 liuotin voi olla dialkyylisulfoksidi, jonka alkyyliryhmissä on enintään 6 hiiliatomia kuten erityisesti dimetyylisulfoksidi tai dietyylisulfoksidi ja fluorattu liuotin, jolla on alempi kiehumispiste kuten heksaf luori-isopropanoli . N-metyy-:tt/ lipyrrolidoni on myös käyttökelpoinen. Ruiskutettu verkko 35 johdetaan koagulointialtaaseen (15) , pesukammioon (16) ja ’kuumennettuun telakuivauskammioon, jonka lämpötila on noin 40 - 55 °C (17).
8 109577
Koagulointialtaat 3 ja 15 ovat ruostumatonta terästä ja ylösalaisin käännetyn kolmion muotoisia, jotta uutettu liukoiseksi tekevä liuotin voidaan kerätä sen syvimpään osaan, kun taas muodostettava materiaali voidaan pitää kontaktissa 5 tuoreen koagulointiliuoksen kanssa.
Koagulointiprosessi on pääasiassa uuttoprosessi, jossa polymeerin ja liuottimen liuoksesta voidaan tehdä liukoiseksi tekevän liuottimen poisto ja polymeerin kiinteytys lisäämällä 10 toista liuotinta, esimerkiksi etanolia, johon liukoiseksi tekevä liuotin, esimerkiksi dimetyylisulfoksidi, on liukoinen, ja polymeeri on liukenematon.
Tämä keksintö koskee siten uutta tuoteluokkaa, jota käytetään 15 lääketieteen/farmasian alalla sisäisten tai pinnallisten vammojen hoitoon. Tuote tunnetaan "komposiittimembraanin" nimellä, ja se on täysin tai kokonaan biologisesti yhteensopiva ja hyväksytty. Tuote koostuu hyaluronihappoestereistä, yksin tai sekoitettuna muihin luonnollisiin, synteettisiin 20 tai puolisynteettisiin polymeereihin. Sellaisilla materiaaleilla on hyvä mekaaninen kestävyys, erityisesti repimiselle, jolla on taipumus esiintyä kirurgiassa kiinnitettäessä mem- • braaneja leikattavaa aluetta ympäröiviin kudoksiin.
» · f .· * v,:25 Tämän keksinnön komposiittimembraanien suurempi mekaaninen kestävyys verrattuna yksinkertaisella suulakepuristuksella ·;· valmistettuihin membraaneihin voidaan määrittää mekaanisten ominaisuuksien selvityksellä. Edelä mainitun osoittamiseksi suoritettiin vertailu yhtäjaksoisen hyaluronihappoetyylieste-,:.30 rimembraanin ja sellaisen komposiittimembraanin välillä, joka sisälsi hyaluronihappoetyyliesteriverkon ja hyaluronihappo-bentsyyliesterimatriisin. Vertailusta saatiin taulukossa 1 esitetyt tulokset.
» « » » » TAULUKKO 1 9 109577
MEMBRAANITYYPPI JATKUVA KOMPOSIITTI
KUIVA MÄRKÄ KUIVA MÄRKÄ paksuus (μτη) 18,8 60 195 400 minimivetomurtolujuus (kg/cm2) 1000 40 650 120 5 venymä (%) 6 42 7 50 repeämislujuus (kg/cm2) 15 8 90 50
Repeämislujuus määritettiin viemällä 8/0-ommellanka membraa-nin läpi kirurgisella neulalla.
10 Nämä tulokset osoittavat, että märissä olosuhteissa (työskentelyolosuhteet) tämän keksinnön komposiittimembraanin mekaaniset ominaisuudet ovat huomattavasti paremmat kuin perinteisen, jatkuvan membraanin ominaisuudet.
15
Hyaluronihaoon esterit Tässä keksinnössä käyttökelpoiset hyaluronihapon esterit ovat J. hyaluronihapon estereitä alifaattisten, aralifaattisten, ) ’.20 sykloalifaattisten tai heterosyklisten alkoholien kanssa, • ’· joihin esteröidään kaikki (niin sanottu "täysesterit") tai vain osa (niin sanottu "osittaisesterit") hyaluronihapon V ' karboksyyliryhmistä, ja osittaisestereiden suolat metallien tai orgaanisten emästen kanssa, jotka yhdisteet ovat bio-,/*25 logisesti yhteensopivia tai farmakologisesti hyväksyttäviä.
Käyttökelpoisiin estereihin kuuluvat esterit, jotka on joh-dettu alkoholeista, joilla itsellään on huomattava farmakolo-ginen vaikutus. Alifaattisen sarjan tyydyttyneet alkoholit : : : 3 0 tai sykloalifaattisen sarjan yksinkertaiset alkoholit ovat ·;·· käyttökelpoisia tässä keksinnössä.
10 109577
Edellä mainitut esterit, joissa osa karboksyylihapporyhmistä pysyy vapaina (eli osittaisesterit), voidaan tehdä suoloiksi metallien tai orgaanisten emästen, kuten alkali- tai maa-alkalimetallien tai ammoniakin tai typpipitoisten orgaanisten 5 emästen avulla.
Useimmat hyaluronihapon (HY) estereistä, toisin kuin HY itse, ovat jossain määrin liukoisia orgaanisiin liuottimiin. Tämä liukoisuus riippuu esteröityjen karboksyylihapporyhmien pro-10 senttiosuudesta ja karboksyyliryhmiin liittyneen alkyyliryh- män lajista. Sen vuoksi HY-yhdisteellä, jonka kaikki karbok-syyliryhmät on esteröity, on huoneenlämpötilassa hyvä liukoisuus esimerkiksi DMSO:iin (HY:n bentsyyliesteriä liukenee DMSO:iin 200 mg/ml). Useimmilla HY:n täysestereistä on myös, 15 toisin kuin HY:llä ja erityisesti sen suoloilla, huono liukoisuus veteen ja ne ovat pääasiassa veteen liukenemattomia. Liukoisuusominaisuudet, yhdessä tiettyjen erityisten ja huomattavien viskoelastisuusominaisuuksien kanssa tekevät HY-esterit erityisen edullisiksi käytettäväksi komposiittimem-20 braaneissa.
Alifaattisen sarjan alkoholit, joita käytetään tämän keksin-:··' · nön komposiittimembraaneissa käytettävän hyaluronihapon kar- V * boksyyliryhmiä esteröivinä aineina, ovat esimerkiksi sellai- •,*,*25 set alkoholit, joissa on 34 hiiliatomia, alkoholit, jotka voivat olla tyydyttyneitä tai tyydyttymättömiä, ja jotka *;· voivat mahdollisesti olla substituoituja muilla, vapailla, funktionaalisilla tai funktionaalisesti modifioiduilla ryhmillä kuten amiini-, hydroksyyli-, aldehydi-, ketoni-, mer-,,*,30 kaptaani- tai karboksyyliryhmillä tai näistä johdetuilla j.'!! ryhmillä kuten hydrokarbyyli- tai di-hydrokarbyyliamiiniryh- • # t millä (tästä lähtien termiä "hydrokarbyyli" käytetään viit-V,: taamaan ei ainoastaan yksiarvoisiin hiilivetyradikaaleihin kuten CnH2.n+1-tyyppi in, vaan myös kaksi- tai kolmearvoisiin ,•'.,35 radikaaleihin kuten CnH2n-"alkeeneihin" tai CnH2n-"alkyl idee-neihin"), eetteri- tai esteriryhmillä, asetaali-tai ketaali-ryhmillä, tioeetteri- tai tioesteriryhmillä ja esteröidyillä 11 109577 karboksyyli- tai karbamidiryhmillä ja yhdellä tai useammalla hydrokarbyyliryhmällä, nitriiliryhmillä tai halogeeneilla substituoidulla karbamidilla.
5 Edellä mainituista, hydrokarbyyliradikaaleja sisältävistä ryhmistä ovat edullisia kevyet alifaattiset radikaalit kuten alkyylit, joissa on enintään 6 hiiliatomia. Sellaisissa alkoholeissa voi hiiliatomiketju olla heteroatomien kuten happi-, typpi- tai rikkiatomien katkaisema. Edullisia ovat 10 alkoholit, jotka on substituoitu yhdellä tai kahdella mainituista funktionaalisista ryhmistä.
Edellä mainitun ryhmän alkoholeista edullisesti käytetään niitä, joissa on enintään 12 ja erityisesti 6 hiiliatomia ja 15 joissa hydrokarbyyliatomit edellä mainituissa amiini-, eetteri, esteri-, tioeetteri, tioesteri-, asetaali-, ketaaliryh-missä edustavat alkyyliryhmiä, joissa on enintään 4 hiiliatomia, ja myös esteröidyissä karboksyyli- tai substituoiduissa karbamidiryhmissä hydrokarbyyliryhmät ovat alkyylejä, joissa 20 on sama lukumäärä hiiliatomeja, ja joissa amiini- tai karba-midiryhmät voivat olla alkeeniamiini- tai alkeenikarbamidi-, , ryhmiä, joissa on enintään 8 hiiliatomia. Näistä alkoholeista * erityisen edullisia ovat tyydyttyneet ja substituoimattomat * alkoholit kuten metyyli-, etyyli-, propyyli- ja isopropyy- 25 lialkoholit, normaali-butyylialkoholi, isobutyylialkoholi, :,'i tertiäärinen butyylialkoholi, amyyli-, pentyyli, heksyyli, oktyyli, nonyyli- ja dodekyylialkoholit ja, ennen kaikkea ne, joissa on lineaarinen ketju kuten normaalioktyyli- ja -dodekyylialkoholit. Tämän ryhmän substituoiduista alkoholeista ,;,30 ovat käyttökelpoisia kahdenarvoiset alkoholit kuten ety- leeniglykoli, propyleeniglykoli ja butyleeniglykoli, kolmen-arvoiset alkoholit kuten glyseriini, aldehydialkoholit kuten ·,·,·’ tartronialkoholi, karboksyylialkoholit kuten maitohapot, esimerkiksi glykolihappo, 2-hydroksimeripihkahappo, viiniha-35 pot, sitruunahappo, aminoalkoholit kuten normaali-amino-etanoli, aminopropanoli, normaali-aminobutanoli ja niiden aminofunktioon dimetyloidut ja dietyloidut johdannaiset, 12 109577 koliini, pyrrolidinyylietanoli, piperidinyylietanoli, pipe-ratsiinyylietanoli ja vastaavat normaali-propyyli- tai normaali -butyyli-alkoholin johdannaiset, monotioetyleeniglykoli tai sen alkyylijohdannaiset, kuten merkaptaanifunktiossa 5 oleva etyylijohdannainen.
Raskaammista, tyydyttyneistä, alifaattisista alkoholeista ovat edullisia setyylialkoholi ja myrisyyliaikoholi, mutta tämän keksinnön tarkoitusta varten ovat erityisen tärkeitä 10 raskaammat, tyydyttymättömät alkoholit, joissa on yksi tai kaksi kaksoissidosta, kuten erityisesti alkoholit, joita on monissa eteerisissä öljyissä ja terpeenin kaltaisissa aineissa, kuten sitronelloli, geranioli, neroli, nerolidoli, lina-looli, farnesoli ja fytoli. Tyydyttymättömistä, kevyemmistä 15 alkoholeista on syytä tarkastella allyylialkoholeja ja pro-pargyylialkoholeja. Aralifaattisista alkoholeista ovat edullisia ne, joissa on vain yksi bentseeniosa ja joiden alifaat-tisessa ketjussa on enintään 4 hiiliatomia ja joka bentseeniosa voi olla substituoitu 1-3 metyyli- tai hydroksyyliryh-20 mällä tai halogeeniatomeilla, erityisesti kloorilla, bromilla ja jodilla, ja joissa alifaattinen ketju voi olla substituoitu vapailla amiiniryhmillä tai se voi olla mono-tai dimety-• : loiduilla tai substituoitu pyrrolidiini- tai piperidiiniryh- v ’ millä. Näistä alkoholeista edullisimpia ovat bentsyylialkoho- 25 li ja fenetyylialkoholi.
» * * :* Sykloalifaattisen tai alifaattis-sykloalifaattisen sarjan alkoholit voivat olla mono- tai polysyklisistä hiilivedyistä johdettuja, niissä on edullisesti enintään 34 hiiliatomia, ne .:.30 voivat olla substituoimattomia ja ne voivat sisältää yhden tai useampia substituentteja, kuten sellaisia, joita edellä mainittiin alifaattisille alkoholeille. Syklisistä, yksiren-v.* karsista hiilivedyistä edullisia ovat ne, joissa on enintään 12 hiiliatomia, ja renkaissa on edullisesti 5-7 hiiliato-35 mia, jotka voivat olla substituoitu ja esimerkiksi yhdestä kolmeen kevyellä alkyyliryhmällä kuten metyyli, etyyli, propyyli- tai isopropyyliryhmillä. Tämän ryhmän erityisistä 13 109577 alkoholeista on edullisimpia seuraavat: sykloheksanoli, sykloheksaanidioli, 1,2,3-sykloheksaanitrioli ja 1,3,5-syklo-heksaanitrioli (floroglusitoli), inositoli ja p-metaanista johdetut alkoholit kuten karvomentoli, mentoli ja a-yter-5 pineoli, 1-terpinoli, 4-terpinoli ja piperitoli tai näiden alkoholien seos, joka tunnetaan nimellä "terpinoli", 1,4- ja 1,8-terpiini. Alkoholeista, jotka on johdettu kondensoituja renkaita sisältävistä hiilivedyistä, kuten thujaanista, pinaanista tai komfaanista, ovat edullisia seuraavat: thu-10 janoli, sabinoli, pinolihydraatti, D- ja L-borneoli ja D- ja L-isoborneoli.
Tämän keksinnön estereitä varten käytettäviä alifaattis-sykloalifaattisia polysyklisiä alkoholeja käytettäväksi ovat 15 steroli, koolihapot ja steroidit kuten sukupuolihormonit ja niiden synteettiset alkoholit, erityisesti kortikosteroidit ja niiden johdannaiset. Siten on mahdollista käyttää kolesterolia, divetykolesterolia, epidivetykolesterolia, kopros-tanoli, epikoprostanolia, sitosterolia, stigmasterolia, 20 ergosterolia, koolihappoa, deoksikoolihappoa, litokoolihap-poa, estriolia, estradiolia, ekvileniiniä, ekviliiniä ja niiden alkylaattijohdannaisia kuten myös niiden etynyyli- ja • t : propynyylijohdannaisia paikassa 17, kuten 17a-etynyyli-estra- V · dioli- tai 7a-metyyli-17a-etynyyli-estradioli, pregnenoloni, v',:25 pregnaanidioli, testosteroni ja sen johdannaiset kuten 17a-: ·.{ metyylitestosteroni, 1,2-dehydrotestosteroni ja 17a-metyyli- 1,2-dehydrotesteroni, testosteronin ja 1,2-dehydrotestostero-nin alkynylaattijohdannaiset paikassa 17, kuten 17a-etynyyli-testosteroni, 17a-propynyylitestosteroni, norgestreli, hyd--(30 roksiprogesteroni, kortikosteroni, deoksikortikosteroni, 19- nortestosteroni, 19-nor-17a-metyylitestosteroni ja 19-nor-' 17a-etynyylitestosteroni, antihormonit kuten cyproteroni, : kortisoni, hydrokortisoni, prednisoni, prednisoloni, fluori- kortisoni, deksametasoni, beetametasoni, parametasoni, flume-'.35 tasoni, fluokinoloni, fluprednylideeni, klobeetasoli, beklo- I * ‘ *, metasoni, aldosteroni, deoksikortikosteroni, alfaksoloni, alfadoloni ja bolasteroni. Esteröivinä aineina tämän keksin- 14 109577 non estereille ovat käyttökelpoisia seuraavat: sydämen toimintaan vaikuttavien glukosidien geniinit (aglykonit), kuten digitoksigeniini, gitoksigeniini, digoksigeniini, strofanti-diini, tigogeniini ja saponiinit.
5
Muita keksinnön mukaisesti käytettäviä alkoholeja ovat vitamiinit kuten akseroftoli, D2- ja D3-vitamiinit, aneuriini, laktoflaviini, askorbiinihappo, riboflaviini, tiamiini ja pantoteenihappo.
10
Heterosyklisistä hapoista voidaan seuraavassa lueteltavia pitää edellä mainittujen sykloalifaattisten tai alifaattis-sykloalifaattisten alkoholien johdannaisina, jos niiden lineaarisen tai rengasrakenteisen ketjun katkaisee yksi tai 15 useampi heteroatomi, esimerkiksi yhdestä kolmeen heteroato-mia, jotka on esimerkiksi valittu ryhmästä, johon kuuluvat -0-, -S-, -N- ja -NH-, ja näissä heterosyklisissä hapoissa voi olla yksi tai useampi tyydyttymätön sidos, esimerkiksi kak-soissidos, erityisesti yhdestä kolmeen kaksoissidosta, joten 20 niihin kuuluvat myös aromaattisen rakenteen omaavat hetero-sykliset yhdisteet. Esimerkkeinä tulisi mainita seuraavat: furfuryylialkoholi, alkaloidit ja johdannaiset kuten atropii- < · 'ni, skopolamiini, kinkoniini, kinkonidiini, kiniini, morfiini, kodeiini, nalorfiini, N-butyyliskopolammoniumbromidi, ’.'.•25 ajmaliini; fenyylietyyliamiinit kuten efedriini, isoprote-·,’·* renoli, epinefriini; fenotiatsiinilääkkeet kuten ferfenatsii- ni, pipotioatsiini, karfenatsiini, homofenatsiini, aseto-: fenatsiini, fluofenatsiini ja N-hydroksietyyliprometatsiini- kloridi, tioksanteenilääkkeet kuten flupentiksoli ja klopen-,:.30 tiksoli; kouristuslääkkeet kuten meprofendioli; mielisairaus-,lääkkeet kuten opipramoli; oksennuksen vastaiset lääkkeet kuten oksipendyyli, kipulääkkeet kuten karbetidiini ja feno-peridiini ja metadoli, unilääkkeet kuten etodroksitsiini; * i » ruokahaluttomuuslääkkeet kuten bentsidroli ja difemetoksi-3 5 diini; lievät rauhoittavat lääkkeet kuten hydroksitsiini; lihasrelaksantit kuten sinnamedriini, difylliini, mefenesii-ni, metokarbamoli, kloorifenesiini, 2,2-dietyyli-l,3-pro- 15 109577 paanidioli, guaifenesiini, hydrosilamidi; sepelvaltimoa laajentavat lääkkeet kuten dipyridamoli ja oksifedriini; beeta-reseptorin salpaajat kuten propanololi, timonoli, pindololi, bupranololi, atenololi kuten 6-atsauridiini, 5 sytarabiini, floksuridiini; antibiootit kuten kloramfenikoli, tiamfenikoli, erytromysiini, oleandomysiini, linkomysiini; virusten vastaiset lääkkeet kuten isoksuridiini; ääreisverisuonia laajentavat lääkkeet kuten isonikotinyylialkoholi; karbonianhydraasi-inhibiittorit kuten sulokarbilaatti; astma-10 ja tulehduslääkkeet kuten tiaramidi; sulfamidit kuten 2-p-sulfanilonoetanoli.
Joissakin tapauksissa voivat olla kiinnostavia sellaiset hyaluronihappoesterit, joissa esteriryhmät ovat peräisin 15 kahdesta tai useammasta terapeuttisesti aktiivisesta, hydrok-syyliryhmiä sisältävästä aineesta ja luonnollisesti ovat kaikkia mahdolliset muunnelmat saatavissa. Erityisen kiinnostavia ovat aineet, joissa on kahden tyyppisiä hydroksyy-liluonteisista lääkeaineista johdettuja erilaisia esteriryh-20 miä ja joissa jäljellä olevat karboksyyliryhmät ovat vapaita, metallien tai emäksen avulla suoloiksi muutettuja, mahdolli-sesti myös emästen itsensä ollessa terapeuttisesti aktiivi- siä, esimerkiksi niillä on sama tai samanlainen aktiivisuus kuin esteröivällä yhdisteellä. Erityisesti ovat mahdollisia •'*’25 hyaluronihappoesterit, jotka on johdettu yhtäältä tulehduksen vastaisesta steroidista, kuten joku edellä mainituista, ja toisaalta vitamiinista, alkaloidista tai antibiootista, kuten V joku luetelluista.
*·· 30 Menetelmä keksinnön HY-estereiden valmistamiseksi ;'·'. Menetelmä A:
Hyaluronihapon estereitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuil-la menetelmillä karboksyylihappojen esteröimiseksi, esimer-35 kiksi käsittelemällä vapaata hyaluronihappoa halutuilla alko- .holeilla katalysoivien aineiden, kuten vahvojen epäorgaanisten happojen tai happotyyppisten ioninvaihtajien läsnäolles- 16 109577 sa, tai eetteröintiaineella, joka pystyy tuomaan halutun alkoholiosuuden epäorgaanisten tai orgaanisten emästen läsnäollessa. Esteröintiaineina on mahdollista käyttää kirjallisuudesta tunnettuja esteröintiaineita, kuten erityisesti 5 erilaisten epäorgaanisten happojen tai orgaanisten sul- fonihappojen estereitä, kuten hydrasideja eli hydrokarbyyli-halogenideja, kuten metyyli- tai etyylijodideja, tai neutraaleja sulfaatteja tai hydrokarbyylihappoja, -alfiitteja, -karbonaatteja, -silikaatteja, -fosfiitteja tai hydrokarbyy-10 lisulfonaatteja kuten metyylibentseeni- tai p-tolueenisul- fonaattia tai metyyli- tai etyylikloorisulfonaattia. Reaktio voi tapahtua sopivassa liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, edullisesti sellaisessa, joka vastaa karboksyyliryhmään liitettävää alkyyliryhmää. Mutta reaktio voi tapahtua myös 15 ei-polaarisissa liuottimissa, kuten ketoneissa, eettereissä, kuten dioksaani, tai aproottisissa liuottimissa kuten dime-tyylisulfoksidi. Emäksenä on mahdollista käyttää esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallihydraattia tai magnesium- tai hopeaoksidia tai jonkun näistä metalleista emäksistä suolaa 20 kuten karbonaattia, ja orgaanisista emäksistä tertiääristä, typpipitoista emästä kuten pyridiiniä tai kollidiinia. Emäk-* sen tilalta on myös mahdollista käyttää emästyyppistä ionin- \\V vaihtajaa.
’*‘'25 Toisessa esteröintimenetelmässä käytetään metallisuoloja tai ’· orgaanisten, typpipitoisten emästen suoloja, esimerkiksi ammoniumsuoloja tai ammoniumsubstituoituja suoloja. Edulli-' sesti käytetään alkali- tai maa-alkalimetallien suoloja, mutta myös mitä tahansa muita metallisuoloja voidaan käyttää.
·!· 30 Esteröintiaineita ovat myös tässä tapauksessa edellä mainitut esteröintiaineet ja sama koskee myös liuottimia. On edullista käyttää aproottisia liuottimia, esimerkiksi dimetyylisulfoksidia ja dimetyyliformamidia.
’3 5 Tämän menettelytavan tai muiden, jäljempänä kuvattavien me-.nettelytapojen mukaisesti saatavissa estereissä voidaan 17 109577 vapaat karboksyyliryhmät haluttaessa muuttaa suoloiksi sinänsä tunnetulla tavalla.
Menetelmä B: 5
Hyaluroniestereitä voidaan myös valmistaa menetelmällä, jossa käsitellään hyaluronihapon kvaternaarinen ammoniumsuola eet-teröintiaineella, edullisesti aproottisessa orgaanisessa liuottimessa.
10
Orgaanisina liuottimina on edullista käyttää aproottisia liuottimia kuten dialkyylisulfoksideja, dialkyylikarboksami-deja kuten erityisesti kevytalkyylisiä dialkyylisulfoksideja, erityisesti dimetyylisulfoksidia ja kevyiden alifaattisten 15 happojen kevytalkyylisiä alkyylidialkyyliamideja, kuten dime-tyyli- tai dietyyliformamidia tai dimetyyli- tai dietyyliase-tamidia.
On myös otettava huomioon muut liuottimet, jotka eivät aina 20 ole aproottisia kuten alkoholit, eetterit, ketonit, esterit, erityisesti alifaattiset tai heterosykliset alkoholit ja ketonit, joilla on alhainen kiehumispiste kuten heksafluori-* isopropanoli, trifluorietanoli ja N-metyylipyrrolidoni.
,'.:25 Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötila-alueella, joka on ,’· noin 0 "C - 100 ’C, erityisesti noin 25 *C - 75 *C, esimer- kiksi noin 30 ‘C.
* *
Esteröinti suoritetaan edullisesti lisäämällä vähitellen 30 esteröintiainetta edellä mainittuun ammoniumsuolaan jossakin :·, edellä mainituista liuottimista, esimerkiksi dimetyylisulfok- sidissa.
: Alkylointlaineena on mahdollista käyttää edellä mainittuja 35 alkylointiaineita, erityisesti hydrokarbyylihalogeeneja, esimerkiksi alkyylihalogeeneja. Kvaternaarisina ammonium-suola-lähtöaineina on edullista käyttää kevyitä ammoniumtet- 18 109577 ra-alkylaatteja, joiden alkyyliryhmissä on edullisesti 1-6 hiiliatomia. Useimmiten käytetään tetrabutyyliammoniumin hyaluronaattia. On mahdollista valmistaa näitä kvaternaarisia ammoniumsuoloja antamalla hyaluronihapon metallisuolan, edul-5 lisesti jonkun edellä mainituista, erityisesti natrium- tai kaliumsuolan, reagoida vesiliuoksessa kvaternaarisen ammo-niumemäksen kanssa suolamuotoon saatetun sulfonihartsin kanssa.
10 Eräässä aiemmin kuvatun menettelytavan muunnelmassa hyaluronihapon kalium- tai natriumsuolan annetaan sopivaan liuokseen kuten dimetyylisulfoksidiin suspentoituna reagoida sopivan alkylointlaineen kanssa, kun läsnä on katalyyttisiä määriä kvaternaarista ammoniumsuolaa kuten tetrabutyyliammonium-15 jodidia.
Hyaluronihappoestereiden valmistamiseksi on mahdollista käyttää mitä tahansa alkuperää olevia hyaluronihappoja kuten esimerkiksi happoja, jotka on uutettu edellä mainituista 20 luonnon raaka-aineista kuten kukonharjoista. Sellaisten hap pojen valmistusta on kuvattu kirjallisuudessa: edullisesti käytetään puhdistettuja hyaluronihappoja. Erityisesti käytetään hyaluronihappoja, jotka sisältävät sellaisia integraali-happojen molekyylifraktioita, jotka on saatu suoraan uutta-25 maila orgaanisia aineita, joiden moolimassa vaihtelee laajal-i la alueella, esimerkiksi arvosta noin 90 % - 80% (moolimassa = 11,7 - 10, 4 miljoonaa) arvoon 0,2 % (moolimassa = 30 000) integraalihapon moolimassasta, joka on 13 miljoonaa, edullisesti 5 - 0,2 %. Sellaisia fraktioita voidaan valmistaa eri-30 laisilla kirjallisuudessa kuvatuilla menettelytavoilla, kuten hydrolysoimalla, hapettamalla, entsymaattisilla tai fysikaalisilla menettelytavoilla kuten mekaanisilla tai säteilytys-käsittelyillä. Alkeisuutteet muodostuvat siten usein näiden samojen menettelyjen aikana julkaisujen menettelyissä (katso 35 esimerkiksi Balazs'n et ai. artikkeli, jota on siteerattu edellä luvussa "Cosmetics & Toiletries"). Saatujen molekyyli- 19 109577 fraktioiden erotus ja puhdistus tehdään tunnettuja tekniikkoja käyttäen, esimerkiksi molekyylisuodatuksella.
Lisäksi hyödyllisiä ovat hyaluronihaposta saatavat puhdiste-5 tut fraktiot, kuten sellaiset, joita on kuvattu eurooppalaisessa patenttijulkaisussa nro. 0138572.
HY:n muuntaminen suolaksi edellä mainittujen metallien kanssa lähtöainesuolojen valmistamiseksi edellä kuvattua, yksittäis-10 tä esteröintimenetelmää varten suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi antamalla HY:n reagoida lasketun määrän kanssa emästä, esimerkiksi aikaiihydraattien tai sellaisten metallien emäksisten suolojen, kuten karbonaattien tai bikar-bonaattien kanssa.
15
Osittaisestereissä on mahdollista muuntaa suoloiksi kaikki jäljellä olevat karboksyyliryhmät tai vain osa niistä, annostelemalla emästen määrä siten, että saadaan toivottu, stoi-kiometrinen suolanmuodostumisaste. Oikealla suolanmuodostu-20 misasteella on mahdollista saada estereitä, joiden dissosiaa-tiovakio vaihtelee laajalla välillä ja jotka sen vuoksi , . tuottavat toivotun pH:n, liuoksessa tai in situ terapeuttisen , / käytön aikaan.
'•’25 Valmistusesimerkit:
Seuraavassa valaistaan esimerkeillä tämän keksinnön Ηχηροί siittimembraaneissa käyttökelpoisten hyaluronihappoestereiden valmistusta.
3 0 ;*, Esimerkki 1 - Hvaluronihanon (HY) (osittais) -propwliesterin ’ » » valmistus -50 % esteröityjä karboksyyliryhmiä \ 35 -50 % suolaksi muunnettuja karboksyyliryhmiä (Na) 20 109577 12.4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 170000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 ml dimetyylisulfoksidia 25 *C:ssa, lisätään 1,8 g (10,6 m.Eq.) propyylijodidia ja tuloksena saatua liuosta pidetään 30 *C:n 5 lämpötilassa 12 tunnin ajan.
Lisätään liuos, joka sisältää 62 ml vettä ja 9 g natriumklo-ridia, ja tuloksena saatu seos kaadetaan hitaasti 3500 milli-litraan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, 10 joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 500 millilitralla asetoni/vesi-seosta (5:1) ja kolme kertaa asetonilla ja lopuksi tyhjökuivataan kahdeksan tunnin ajan 30 ”C:ssa.
Tuote liuotetaan sitten 550 millilitraan vettä, joka sisäl-15 tää 1 % natriumkloridia ja liuos kaadetaan hitaasti 3000 millilitraan asetonia koko ajan sekoittaen. Muodostuu saostuma, joka suodatetaan ja pestään kahdesti 500 millilitralla asetoni/vesi-seosta (5:1) ja kolme kertaa 500 millilitralla asetonia ja lopuksi tyhjökuivataan 24 tunnin ajan 30 *C:ssa. 20 Saadaan 7,9 g otsikon osittaispropyyliesteriyhdistettä.
Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttäen . . R.H. Cundiffin ja P.C. Markunas'n menetelmää [Anal. Chem. 33 ; (1961) 1028 - 1030].
* '.‘25 Esimerkki 2 - Hvaluronihapon (HY) (osittais) -isopropvvlieste-, ·: rin valmistus - 50 % esteröitviä karboksvvlirvhmiä - 50 % ,/ * suolaksi muunnettuna karboksvvlirvhmiä (Na) 12.4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 30 160000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 *C:ssa, lisätään 1,8 g (10,6 m.Eq.) isopropyylijodidia ja tuloksena saatavaa liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 *C:ssa.
\ 35 Lisätään liuos, joka sisältää 62 ml vettä ja 9 g natriumkloridia, ja tuloksena saatu seos kaadetaan hitaasti 3500 milli-litraan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma.
21 109577 joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 500 millilitralla asetoni/vesi-seosta (5:1) ja kolme kertaa asetonilla ja lopuksi tyhjökuivataan kahdeksan tunnin ajan 30 *C:ssa.
5 Tuote liuotetaan sitten 550 millilitraan vettä, joka sisältää 1 % natriumkloridia ja liuos kaadetaan hitaasti 3000 milli-litraan asetonia koko ajan sekoittaen. Muodostuu saostuma, joka suodatetaan ja pestään kahdesti 500 millilitralla asetoni/vesi-seosta (5:1) ja kolme kertaa 500 millilitralla aseto-10 nia ja lopuksi tyhjökuivataan 24 tunnin ajan 3 0 *C.-ssa.
Saadaan 7,8 g otsikon osittaisisopropyyliesteriyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttäen R.H. Cundiffin ja P.C. Markunas'n menetelmää [Anal. Chem. 33 (1961) 1028 - 1030] .
15
Esimerkki 3 - Hvaluronihaoon (HY) (osittaisi-etvvliesterin valmistus - 75 % esteröitviä karboksvvlirvhmiä - 25 % suolaksi muunnettuna karboksvvlirvhmiä (Na) 20 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 250000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 , . millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 *C:ssa, lisätään 2,5 g * (15,9 m.Eq.) etyylijodidia ja tuloksena saatavaa liuosta t pidetään 12 tunnin ajan 30 ’C:ssa.
: :-:25
Lisätään liuos, joka sisältää 62 ml vettä ja 9 g natriumklo-ridia, ja tuloksena saatu seos kaadetaan hitaasti 3500 milli-’ : litraan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 500 millilitralla .30 asetoni/vesi-seosta (5:1) ja kolme kertaa asetonilla ja lopuksi tyhjökuivataan kahdeksan tunnin ajan 30 *C:ssa.
Tuote liuotetaan sitten 550 millilitraan vettä, joka sisältää * 1 % natriumkloridia, ja liuos kaadetaan hitaasti 3000 milli- , 35 litraan asetonia koko ajan sekoittaen. Muodostuu saostuma, ; joka suodatetaan ja pestään kahdesti 500 millilitralla aseto ni/vesi-seosta (5:1) ja kolme kertaa 500 millilitralla aseto- 22 109577 nia ja lopuksi tyhjökuivataan 24 tunnin ajan 30 *C:ssa. Saadaan 7,9 g otsikon osittaisetyyliesteriyhdistettä. Esteri-ryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttäen R.H. Cundiffin ja P.C. Markunas'n menetelmää [Anal. Chem. 33 5 (1961) 1028 - 1030].
Esimerkki 4 - Hvaluronihaoon (HY) (osittais)-metvvliesterin valmistus - 75 % esteröitviä karboksvvlirvhmiä - 25 % suolaksi muunnettuja karboksyvlirvhmiä (Na) 10 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 80000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 *C:ssa, lisätään 2,26 g (15,9 m.Eq.) metyylijodidia ja tuloksena saatavaa liuosta 15 pidetään 12 tunnin ajan 30 *C:ssa.
Lisätään liuos, joka sisältää 62 ml vettä ja 9 g natriumklo-ridia, ja tuloksena saatu seos kaadetaan hitaasti 3500 milli-litraan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, 20 joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 500 millilitralla asetoni/vesi-seosta (5:1) ja kolme kertaa asetonilla ja lopuksi tyhjökuivataan kahdeksan tunnin ajan 30 ’C:ssa.
» * * Tuote liuotetaan sitten 550 millilitraan vettä, joka sisältää ,*25 1 % natriumkloridia ja liuos kaadetaan hitaasti 3000 milli- * 'j litraan asetonia koko ajan sekoittaen. Muodostuu saostuma, ;* joka suodatetaan ja pestään kahdesti 500 millilitralla aseto- ni/vesi-seosta (5:1) ja kolme kertaa 500 millilitralla asetonia ja lopuksi tyhjökuivataan 24 tunnin ajan 30 *C:ssa.
:,30 Saadaan 7,8 g otsikon osittaismetyyliesteriyhdistettä. Este- t riryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttäen R.H.
1 · *
Cundiffin ja P.C. Markunas'n menetelmää [Anal. Chem. 33 : (1961) 1028 - 1030] .
» t i 1 1 k 23 109577
Esimerkki 5 - Hvaluronihapon (HY) metvvliesterin valmistus 12.4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 120000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 5 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 'C:ssa, lisätään 3 g (21,2 m.Eq.) metyylijodidia ja liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 'C:ssa.
Tuloksena saatava liuos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan 10 etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 500 millilitralla etyyliasetaattia ja lopuksi tyhjökuivataan kahdenkymmenennel-jän tunnin ajan 30 “C:ssa.
15 Saadaan 8 g otsikon etyyliesterituotetta. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttäen R.H. Cundiffin ja P.C. Markunas'n menetelmää [Anal. Chem. 33 (1961) 1028 -1030] .
20 Esimerkki 6 - Hvaluronihapon (HY) etvvliesterin valmistus 12.4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on • .* 85000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 *C:ssa, lisätään 3,3 g ’;25 (21,2 m.Eq.) etyylijodidia ja liuosta pidetään 12 tunnin ajan » · '.j 30 *C:ssa.
* * • « · y' Tuloksena saatava liuos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, 30 joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 500 millilitralla ··: etyyliasetaattia ja lopuksi tyhjökuivataan kahdenkymmenennel- * jän tunnin ajan 30 “C:ssa.
• ♦
Saadaan 8 g otsikon etyyliesterituotetta. Esteriryhmien •35 kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttäen R.H. Cundiffin ja P.C. Markunas'n menetelmää [Anal. Chem. 33 (1961) 1028 -1030] .
24 109577
Esimerkki 7 - Hvaluronihapon (HY) propyyliesterin valmistus 12.4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 170000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 5 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 ’C:ssa, lisätään 3,6 g (21,2 m.Eq.) propyylijodidia ja liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 1C:ssa.
Tuloksena saatava liuos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan 10 etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 500 millilitralla etyyliasetaattia ja lopuksi tyhjökuivataan kahdenkymmenennel-jän tunnin ajan 30 1C:ssa.
15 Saadaan 8,3 g otsikon propyyliesterituotetta. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttäen R.H. Cundiffin ja P.C. Markunas'n menetelmää [Anal. Chem. 33 (1961) 1028 -1030].
20 Esimerkki 8 - Hvaluronihapon (HY) (osittais)-butvvliesterin valmistus - 50 % esteröitviä karboksvvlirvhmiä - 50 % suolaksi muunnettuna karboksvvlirvhmiä (Na) • · • · : 1 · · 12.4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on ;':25 620000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 * 1 : millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 1,95 g (10,6 m.Eq.) n-butyylijodidia ja tuloksena saatavaa liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 “C:ssa.
30 Liuos, joka sisältää 62 ml vettä ja 9 g natriumkloridiar '· lisätään ja tuloksena saatu seos kaadetaan hitaasti 3500 v ’ millilitraan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saos- :y. tuma, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 500 millilit- » · .···. ralla asetoni/vesi-seosta (5:1) ja kolme kertaa asetonilla ja 35 lopuksi tyhjökuivataan kahdeksan tunnin ajan 30 1C:ssa.
25 109577
Tuote liuotetaan sitten 550 millilitraan vettä, joka sisältää 1 % natriumkloridia ja liuos kaadetaan hitaasti 3000 milli-litraan asetonia koko ajan sekoittaen. Muodostuu saostuma, joka suodatetaan ja pestään kahdesti 500 millilitralla aseto-5 ni/vesi-seosta (5:1) ja kolme kertaa 500 millilitralla asetonia ja lopuksi tyhjökuivataan 24 tunnin ajan 30 *C:ssa. Saadaan 8 g otsikon osittaisbutyyliesteriyhdistettä. Esteri-ryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttäen R.H. Cundiffin ja P.C. Markunas'n menetelmää [Anal. Chem. 33 10 (1961) 1028 - 1030] .
Esimerkki 9 - Hvaluronihaoon (HY) (osittais)-etoksikarbonvv-limetvvliesterin valmistus - 75 % esteröitviä karbokswliryhmiä - 25 % suolaksi muunnettuna karboksvvlirvhmiä (Na) 15 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 180000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 *C:ssa, lisätään 2 g tetrabutyyliammoniumjodidia ja 1,84 g (15 m.Eq.) etyylikloo-20 riasetaattia ja tuloksena saatavaa liuosta pidetään 24 tunnin ajan 30 *C:ssa.
Liuos, joka sisältää 62 ml vettä ja 9 g natriumkloridia, lisätään ja tuloksena saatu seos kaadetaan hitaasti 3500 ‘.25 millilitraan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saos-·. ; tuma, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 500 millilit- / ralla asetoni/vesi-seosta (5:1) ja kolme kertaa asetonilla ja lopuksi tyhjökuivataan kahdeksan tunnin ajan 30 "C:ssa.
30 Tuote liuotetaan sitten 550 millilitraan vettä, joka sisältää 1 % natriumkloridia ja liuos kaadetaan hitaasti 3000 milli-ν’ · litraan asetonia koko ajan sekoittaen. Muodostuu saostuma, .·. joka suodatetaan ja pestään kahdesti 500 millilitralla aseto ni/vesi-seosta (5:1) ja kolme kertaa 500 millilitralla aseto-•’35 nia ja lopuksi tyhjökuivataan 24 tunnin ajan 30 *C:ssa.
Saadaan 10 g otsikon osittaisetoksikarbonyylimetyyliesteriyh-·"· distettä.
26 109577
Etoksyylisteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttäen R.H. Cundiffin ja P.C. Markunas'n menetelmää [Anal. Chem. 33 (1961) 1028 - 1030].
5 Esimerkki 10 - Hvaluronihaoon (HY) n-oentvvliesterin valmistus 12.4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 620000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 10 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 1C:ssa, lisätään 3,8 g (25 m. Eq.) n-pentyylijodidia ja 0,2 g tetrabutyyliammonium-jodidia ja liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 1C:ssa.
Tuloksena saatava seos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan 15 etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 500 millilitralla etyyliasetaattia ja lopuksi tyhjökuivataan kahdenkymmenennel-jän tunnin ajan 30 1C:ssa.
20 Saadaan 8,7 g otsikon n-pentyyliesterituotetta. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttäen julkaisussa Siggia, S. ja Hann, J.G., "Quantitative organic analysis via : functional groups", 4. painos, John Wiley & Sons, sivuilla 169 - 172, kuvattua menetelmää.
':2S
·. : Esimerkki 11 - Hvaluronihaoon (HY) isooentwliesterin valmis tus 12.4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 30 170000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 » · · •J millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 ’C:ssa, lisätään 3,8 g
1 « I
:: (25 m.Eq.) isopentyylibromidia ja 0,2 g tetrabutyyliammonium- jodidia ja liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
35 Tuloksena saatava seos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan '.· etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 500 millilitralla 27 109577 etyyliasetaattia ja lopuksi tyhjökuivataan kahdenkymmenennel-jän tunnin ajan 30 *C:ssa.
Saadaan 8,6 g otsikon isopentyyliesterituotetta. Esteriryhmi-5 en kvantitatiivinen määritys suoritetaan julkaisussa Siggia, S. ja Hann, J.G., "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. painos, John Wiley & Sons, sivuilla 169 -172, kuvatun menetelmän mukaisesti.
10 Esimerkki 12 - Hvaluronihapon (HY) bentswliesterin valmistus 12.4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 170000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 ’C:ssa, lisätään 4,5 g 15 (25 m.Eq.) bentsyylibromidia ja 0,2 g tetrabutyyliammoniumjo- didia ja liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 *C:ssa.
Tuloksena saatava seos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, 20 joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 500 millilitralla etyyliasetaattia ja lopuksi tyhjökuivataan kahdenkymmenennel-jän tunnin ajan 30 *C:ssa.
» » : : Saadaan 9 g otsikon bentsyyliesterituotetta. Esteriryhmien ';%5 kvantitatiivinen määritys suoritetaan julkaisussa Siggia, S.
ja Hann, J.G., "Quantitative organic analysis via functional
» I
,:. groups", 4. painos, John Wiley & Sons, sivuilla 169 - 172, kuvatun menetelmän mukaisesti.
3 0 Esimerkki 13 - Hvaluronihapon (HY) S-fenwlietwliesterin · valmistus 12.4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 125000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 -35 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 *C:ssa, lisätään 4,6 g (25 m.Eq.) 2-bromietyylibentseeniä ja 185 mg tetrabutyyliam-’ moniumjodidia ja liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 *C:ssa.
28 109577
Tuloksena saatava seos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Siten muodostuu saostuma, joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 500 milli-litralla etyyliasetaattia ja lopuksi tyhjökuivataan kahden-5 kymmenenneljän tunnin ajan 30 *C:ssa.
Saadaan 9,1 g otsikon β-fenyylietyyliesteriä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan julkaisussa Siggia, S. ja Hann, J.G., "Quantitative organic analysis via functional 10 groups", 4. painos, John Wiley & Sons, sivuilla 168 - 172, kuvatun menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 14 - Hvaluronihapon (HY) bentsvvliesterin valmistus 15 3 g HY:n kaliumsuolaa, jonka moolimassa on 162000 suspentoi- daan 200 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 *C:ssa, lisätään 120 mg tetrabutyyliammoniumjodidia ja 2,4 g bentsyyli-bromidia.
20 Suspensiota pidetään sekoituksessa 48 tunnin ajan 30 *C:ssa. Tuloksena saatava seos kaadetaan hitaasti 1000 millilitraan etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, ,· j joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 150 millilitralla etyyliasetaattia ja lopuksi tyhjökuivataan kahdenkymmenennel-':^5 jän tunnin ajan 3 0 ‘C:ssa.
t · * ·
Saadaan 3,1 g otsikon bentsyyliesterituotetta. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan julkaisussa Siggia, S.
ja Hann, J.G., "Quantitative organic analysis via functional ,30 groups", 4. painos, John Wiley & Sons, sivuilla 169 - 172, 1 * · kuvatun menetelmän mukaisesti.
29 109577
Esimerkki 15 - Hvaluronihapon (HY) (osittaispropwli) esterin valmistus - 85 % esteröitviä karboksvvlirvhmiä - 15 % suolaksi muutettuja karboksvvlirvhmiä (Na) 5 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaan, jonka moolimassa on 1651000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 *C:ssa, lisätään 2,9 g (17 m.Eq.) propyylijodidia ja tuloksena saatua liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 *C:ssa.
10
Lisätään sitten liuos, joka sisältää 62 ml vettä ja 9 g natriumkloridia ja tuloksena saatu seos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan asetonia koko ajan sekoittaen. Muodostuu saostuma, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 500 milli-15 litralla asetoni/vesi-seosta (5:1) ja kolme kertaa asetonilla ja lopuksi tyhjökuivataan kahdeksan tunnin ajan 30*C:ssa.
Tuote liuotetaan sitten 550 millilitraan vettä, joka sisältää 1 % natriumkloridia ja liuos kaadetaan hitaasti 3000 ml 20 asetonia koko ajan sekoittaen. Muodostuu saostuma, joka suodatetaan ja pestään kahdesti 500 ml asetoni/vesi-seosta (5:1) ja kolme kertaa 500 ml asetonia ja lopuksi tyhjökuiva- : : taan 24 tunnin ajan 30 *C:ssa. Saadaan 8 g osittaispropyy- ' · * i‘. liesteriyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys .‘,25 suoritetaan käyttäen R.H. Cundiffin ja P.C. Markunas'n mene- ; telmää [Anal. Chem. 33 (1961) 1028 - 1030].
* · ;; Esimerkki 16 - Hvaluronihapon (HY) n-oktwliesterin valmistus 30 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 170000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 • millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 *C:ssa, lisätään 4,1 g (21,2 m.Eq.) 1-bromioktaania ja liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 *C:ssa.
/35
Tuloksena saatava seos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan - etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, 30 109577 joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 500 millilitralla etyyliasetaattia ja lopuksi tyhjökuivataan kahdenkymmenennel-jän tunnin ajan 30 °C.-ssa. Saadaan 9,3 g otsikon oktyylieste-rituotetta. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suorite-5 taan käyttäen julkaisussa Siggia, S. ja Hann, J.G., "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. painos, John Wiley & Sons, sivuilla 169 - 172, kuvattua menetelmää.
Esimerkki 17 - Hvaluronihaoon (HY) isoproowliesterin valmis-10 tus 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 170000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 2,6 g 15 (21,2 m.Eq.) isopropyylibromidia ja liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
Tuloksena saatava seos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, 20 joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 500 millilitralla etyyliasetaattia ja lopuksi tyhjökuivataan kahdenkymmenennel-jän tunnin ajan 30 °C:ssa. Saadaan 8,3 g otsikon isopropyy-liesterituotetta. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys < · · suoritetaan käyttäen R.H. Cundiffin ja P.C. Markunas'n mene-’,25 telmää [Anal. Chem. 33 (1961) 1028 - 1030] .
f i k t • # • t
Esimerkki 18 - Hvaluronihapon (HY) 2.6-diklooribentswlieste- * · i ';; rin valmistus t · * t 30 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on !·’ 170000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 >' : millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 5,08 g V, (21,2 m.Eq.) 2,6-diklooribentsyylibromidia ja liuosta pide- » * ( tään 12 tunnin ajan 3 0 °C:ssa.
i ': *3 s » V Tuloksena saatava seos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan "I etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, 31 109577 joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 500 millilitralla etyyliasetaattia ja lopuksi tyhjökuivataan kahdenkymmenennel-jän tunnin ajan 30 °C:ssa. Saadaan 9,7 g otsikon 2,6-dikloo-ribentsyyliesterituotetta. Esteriryhmien kvantitatiivinen 5 määritys suoritetaan käyttäen julkaisussa Siggia, S. ja Hann, J.G., "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. painos, John Wiley & Sons, sivuilla 169 - 172, kuvattua menetelmää.
10 Esimerkki 19 - Hvaluronihapon (HY) 4-terbutwlibentswlies-terin valmistus 12.4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 170000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 15 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 4,81 g (21,2 m.Eq.) 4-terbutyylibentsyylibromidia ja liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
Tuloksena saatava seos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan 20 etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 500 millilitralla etyyliasetaattia ja lopuksi tyhjökuivataan kahdenkymmenennel- « · · !··* jän tunnin ajan 30 °C:ssa. Saadaan 9,8 g otsikon 4-tertbutyy- · · V * liesterituotetta. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys • · '·,%$> suoritetaan käyttäen julkaisussa Siggia, S. ja Hann, J.G., "Quantitative organic analysis via functional groups", 4.
·;· painos, John Wiley & Sons, sivuilla 169 - 172, kuvattua mene-telmää.
30 Esimerkki 20 - Hvaluronihapon (HY) heptadekwliesterin val- '!!! mistus 12.4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 170000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 .35 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 6,8 g (21,2 m.Eq.) heptadekyylibromidia ja liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
32 109577
Tuloksena saatava seos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 500 millilitralla etyyliasetaattia ja lopuksi tyhjökuivataan kahdenkymmenennel-5 jän tunnin ajan 30 °C:ssa. Saadaan 11 g otsikon heptadekyy-liesterituotetta. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttäen julkaisussa Siggia, S. ja Hann, J.G., "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. painos, John Wiley & Sons, sivuilla 169 - 172, kuvattua mene-10 telmää.
Esimerkki 21 - Hvaluronihanon (HY) oktadekwliesterin valmistus 15 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 170000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 7,1 g (21,2 m.Eq.) oktadekyylibromidia ja liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
20
Tuloksena saatava seos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, : joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 500 millilitralla ’.· · etyyliasetaattia ja lopuksi tyhjökuivataan kahdenkymmenennel- :,2,£ jän tunnin ajan 3 0 °C:ssa. Saadaan 11 g otsikon oktadekyy-liesterituotetta. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys ··· suoritetaan käyttäen julkaisussa Siggia, S. ja Hann, J.G., .‘I*. "Quantitative organic analysis via functional groups", 4.
painos, John Wiley & Sons, sivuilla 169 - 172, kuvattua mene-30 telmää.
Esimerkki 22 - Hvaluronihaoon (HY) 3-fenwlipropwliesterin • t''· valmistus .’35 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on ' · 170000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 4,22 g 33 109577 (21,2 m.Eq.) 3-fenyylipropyylibromidia ja liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
Tuloksena saatava seos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan 5 etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 500 millilitralla etyyliasetaattia ja lopuksi tyhjökuivataan 24 tunnin ajan 30 °C:ssa. Saadaan 9 g otsikon 3 - fenyylipropyyliesterituotetta. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttäen 10 julkaisussa Siggia, S. ja Hann, J.G., "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. painos, John Wiley &
Sons, sivuilla 169 - 172, kuvattua menetelmää.
Esimerkki 23 - Hvaluronihaoon (HY) 3.4,5-trimetoksibentsw-15 liesterin valmistus 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 170000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 4,6 g 20 (21,2 m.Eq.) 3,4,5-trimetoksibentsyylikloridia ja liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
• · · : Tuloksena saatava seos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan V · etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, /55 joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 500 millilitralla etyyliasetaattia ja lopuksi tyhj ökuivataan 24 tunnin ajan 30 ··· °C:ssa. Saadaan 10 g otsikon 3,4,5-trimetoksibentsyylieste-rituotetta. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttäen julkaisussa Siggia, S. ja Hann, J.G., "Quango titative organic analysis via functional groups", 4. painos, John Wiley & Sons, sivuilla 169 - 172, kuvattua menetelmää.
::: Esimerkki 24 - Hvaluronihaoon (HY) sinnamvvliesterin val- ;"': mistus /35 ’12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 170000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 34 109577 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 4,2 g (21,2 m.Eq.) sinnamyylibromidia ja liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
5 Tuloksena saatava seos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 500 millilitralla etyyliasetaattia ja lopuksi tyhjökuivataan 24 tunnin ajan 30 °C:ssa. Saadaan 9,3 g otsikon sinnamyyliesterituotetta. Este-10 riryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttäen julkaisussa Siggia, S. ja Hann, J.G., "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. painos, John Wiley &
Sons, sivuilla 169 - 172, kuvattua menetelmää.
15 Esimerkki 25 - Hvaluronihapon (HY) dekvvliesterin valmistus 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on 170000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620 millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 4,7 g 20 (21,2 m.Eq.) 1-bromidekaania ja liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
ί Tuloksena saatava seos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan * 4 · v * etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, :,25 joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 500 millilitralla etyyliasetaattia ja lopuksi tyhjökuivataan 24 tunnin ajan 30 • · ··· °C:ssa. Saadaan 9,5 g otsikon dekyyliesterituotetta. Este-» * « » riryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttäen julkaisussa Siggia, S. ja Hann, J.G., "Quantitative organic 30 analysis via functional groups", 4. painos, John Wiley &
Sons, sivuilla 169 - 172, kuvattua menetelmää.
: :: Esimerkki 26 - Hvaluronihapon (HY) nonvvl ies terin valmistus I « · .‘35 12,4 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka moolimassa on '·* 170000 vastaten 20 m.Eq. monomeeriyksikköä, liuotetaan 620
MIU
millilitraan dimetyylisulfoksidia 25 °C:ssa, lisätään 4,4 g 35 109577 (21,2 m.Eq.) 1-brominonaania ja liuosta pidetään 12 tunnin ajan 30 °C:ssa.
Tuloksena saatava seos kaadetaan hitaasti 3500 millilitraan 5 etyyliasetaattia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu saostuma, joka suodatetaan ja pestään neljä kertaa 500 millilitralla etyyliasetaattia ja lopuksi tyhjökuivataan 24 tunnin ajan 30 °C:ssa. Saadaan 9 g otsikon nonyyliesterituotetta. Esteriryh-mien kvantitatiivinen määritys suoritetaan käyttäen jul-10 kaisussa Siggia, S. ja Hann, J.G., "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. painos, John Wiley &
Sons, sivuilla 169 - 172, kuvattua menetelmää.
Algiinihapon esterit 15
Algiinihappoestereitä, joita voidaan käyttää tässä keksinnössä, voidaan valmistaa eurooppalaisessa patenttihakemuksessa EPÄ 0 251 905 A2 kuvatulla tavalla lähtien algiinihapon kvaternaarisistä ammoniumsuoloista eetteröintiaineen avulla, 20 edullisesti aproottisessa, orgaanisessa liuottimessa, kuten dialkyylisulfoksideissa, dialkyylikarboksamideissa, kuten erityisesti kevyen alkyyliosan omaavissa dialkyylisulfoksi- i « · ’*· · deissa, etenkin dimetyylisulfoksideissa, ja kevyen alkyy- v * liosan omaavissa alifaattisten happojen dialkyyliamideissa, kuten dimetyyli- tai dietyyliformamideissa tai dimetyyli- tai '• 'l dietyyliasetamideissa. On kuitenkin mahdollista käyttää muita ·;· liuottimia, jotka eivät ole aina aproottisia, kuten alkoho- lit, eetterit, detonit, esterit, erityisesti alifaattiset tai heterosykliset alkoholit ja ketonit, joiden kiehumispiste on 30 matala, kuten heksafluori-isopropanoli ja trifluorietanoli.
» !!! Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilan ollessa noin 0 °C - 100 °C, ja erityisesti noin 25 °C - 75 °C, esimerkiksi \V: noin 30 °C.
,.35 Esteröinti suoritetaan edullisesti lisäämällä vähitellen esteröintlainetta edellä mainittuun ammoniumsuolaan, joka on liuotettu johonkin edellä mainituista liuottimista, esimer 36 109577 kiksi dimetyylisulfoksidiin. Alkylointiaineina voidaan käyttää edellä mainittuja yhdisteitä, erityisesti hydrokarbyyli-halogenideja, esimerkiksi alkyylihalogenideja.
5 Siten edullisessa esteröintimenetelmässa saatetaan reaktioon orgaanisessa liuottimessa algiinihapon kvaternaarinen am-moniumsuola stoikiometrisen määrän kanssa yhdistettä, jonka kaava on:
A - X
10 jossa A on valittu ryhmästä, johon kuuluvat alifaattiset, aralifaattiset, sykloalifaattiset, alifaattis-sykloalifaatti-set ja heterosykliset radikaalit ja X on halogeeniatomi, ja jossa mainittu stoikiometrinen määrä A-X:ää määräytyy halutun esteröintiasteen mukaan.
15
Kvaternaarisinä ammoniumsuolalähtöaineina käytetään edullisesti kevyitä ammoniumtetra-alkylaatteja, joiden alkyyliryh-missä on edullisesti 1-6 hiiliatomia. Useimmiten käytetään tetrabutyyliammoniumalginaattia. Näitä kvaternaarisia am-20 moniumsuoloja voidaan valmistaa antamalla algiinihapon metal-lisuolan, joka edullisesti on joku edellä mainituista, eri- , „ tyisesti natrium- tai kaliumsuola, reagoida vesiliuoksessa * * « : sellaisen sulfonihartsin kanssa, joka on muutettu suolaksi * t f V * kvaternaarisella ammoniumemäksellä.
« •V*j Eräässä edellä määritellyn menettelytavan muunnelmassa anne-·;· taan sopivaan liuokseen kuten dimetyylisulfoksidiin suspen-:'f. toidun algiinihapon kalium- tai natriumsuolan reagoida sopivan alkylointiaineen kanssa katalysoivan, kun läsnä on kata-30 lysoiva määrä kvaternaarista ammoniumsuolaa, kuten tetra-'! butyyliammoniumjodidia. Tämä menettelytapa tekee mahdollisek si valmistaa algiinihapon täysestereitä.
> > » > : Uusien estereiden valmistamiseksi on mahdollista käyttää .-‘35 mistä tahansa lähteestä peräisin olevia algiinihappoja.
Näiden happojen valmistusta on kuvattu kirjallisuudessa. On edullista käyttää puhdistettuja algiinihappoja.
37 109577
Osittaisestereissä on mahdollista muuttaa suoloiksi kaikki jäljellä olevat karboksyyliryhmät tai vain osa niistä, annos-j telien emäksen määrää siten, että saadaan haluttu stoi- j kiometrinen suolanmuodostusaste. Säätelemällä suolanmuodos- 5 tusaste oikein on mahdollista valmistaa estereitä, joiden dissosiaatiovakiot ovat laajalla alueella ja jotka siten antavat halutun pH:n liuoksissa tai "in situ" terapeuttisen käytön aikana.
10 ALAFF11, algiinihapon bentsyyliesteri, ja ALAFF7, al- giinihapon etyyliesteri, ovat erityisen käyttökelpoisia esillä olevissa komposiittimembraaneissa.
Pelkästään valaisemistarkoituksessa seuraavassa on esitetty 15 joitakin esimerkkejä siitä, kuinka tämän keksinnön sisältämiä komposiittimembraaneja voidaan valmistaa ja kuinka niitä voidaan käyttää käytännössä.
Esimerkki 27 20
Valmistettiin seuraavan menettelytavan mukaisesti komposiit-timembraani, joka sisälsi hyaluronihappobentsyyliesteriä, t » ί HYAFF 11, eli hyaluronihappoa, joka on esteröity 100-prosent- • * t V ! tisesti bentsyylialkoholilla, sekä lujiteverkon, joka sisälsi .,26 hyaluronihappoetyyliesteriä, HYAFF 7, eli hyaluronihappoa, *'*.· joka on esteröity 100-prosenttisesti etanolilla, jonka kom- ♦ 9 ·· posiittimembraanin peruspaino on 14 mg/cm2, se on 0,25 mm * · » paksu, minimivetomurtolujuus ja venymä kuivana 400 kg/cm2 ja 7 %, vastaavassa järjestyksessä, minimivetolujuus ja venymä 30 märkänä, 50 kg/cm2 ja 55 %, vastaavassa järjestyksessä, t repeämislujuus kuivana 90 kg/cm2, repeämislujuus märkänä 50 '[ ’ kg/cm2.
1 t ♦ f . HYAFF 7 -verkko saatiin alkaen HYAFF 7 -liuoksesta dimetyy-
1 I I
,35 lisulfoksidissa pitoisuuden ollessa 125 mg/ml valmistettuna i » astiassa (1), joka on esitetty kuviossa 1. Liuos syötetään • Ί i f » hammaspyöräpumpulla (2) märkäsuulakepuristusta varten keh- 38 109577 ruusuuttimeen, joka koostuu 100 rei'ästä, joista kukin on 65 mikrometrin suuruinen.
Suulakepuristettu moninkertainen lanka johdetaan koaguloin-5 tialtaaseen (3), joka sisältää puhdasta etanolia, ja siirretään sitten siirtoteloilla kolmeen, peräkkäiseen huuhtelual-taaseen (4,5,6), jotka myös sisältävät puhdasta etanolia. Kolmannen telan (III) ja ensimmäisen telan (I) nopeuksien suhdetta kutsutaan vetosuhteeksi (drafting ratio) ja sen arvo 10 on 1,05, kun taas yksittäisten telojen nopeudet ovat: 23 rpm (tela I), 24 rpm (telat II ja III), 25 rpm (tela IV). Moninkertaisen langan kuljettua huuhtelualtaiden läpi se kuivataan lämpimällä ilmalla (7) 45 °C:n lämpötilassa ja keritään sitten puolalle (8). Langan denierluku on 237. Moninkertainen 15 lanka kerrataan sitten 135 kertaa metriä kohden ja kudotaan kutomakoneessa sileäksi neulekankaaksi, jonka tiheys on noin 14 (9, 10). Kankaan tullessa ulos kutomakoneesta se syötetään mankelin (11) läpi, mikä ohentaa sen. Kuvio 2 esittää verkkoa, joka saadaan edellä mainitun menetelmän tuloksena.
20
Polymeerimatriisi levitetään kahden ruiskun (14) avulla, jotka ruiskuttavat HYAFF 11 -liuoksella dimetyylisulfoksidis-. . sa, jonka liuoksen pitoisuus on noin 40 mg/ml. Siten ruisku-tettuna verkko johdetaan koagulointialtaaseen (15), joka '•25' sisältää puhdasta etanolia, pesukammioon (16) , joka sisältää puhdasta, tislattua vettä ja erityiseen kuivauskammioon, ·.’·· jonka lämpötila on noin 50 °C (17) . Kuvio 3 esittää valmista tuotetta.
• * « · * » · 30 Esimerkki 28 · · » » » ·
Valmistettiin seuraavan menettelytavan mukaisesti lujitettu • · membraani, joka sisälsi matriisina hyaluronihapon osittais-bentsyyliesterin (75 %) , HYAFF llp75, sekä luj iteverkon, joka sisälsi hyaluronihapon täysbentsyyliesteriä, HYAFF 11, jonka membraanin peruspaino on 10 mg/cm2, joka on 0,15 mm paksu, 1 · « jonka mimimivetomurtolujuus ja venymä kuivana ovat 3 00 kg/cm2 • · 39 109577 ja 4 %, vastaavassa järjestyksessä, mimimivetomurtolujuus ja venymä märkänä 40 kg/cm2 ja 45 %, vastaavassa järjestyksessä, repeämislujuus kuivana 120 kg/cm2 ja märkänä 60 kg/cm2, 5 Valmistetaan HYAFF llp75 seuraavasti. 10 g hyaluronihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa, moolimassa 620,76, 16,1 nmol vastaava määrä, liuotetaan N-metyylipyrrolidoni/H20-seokseen, 90/10, 2,5 paino-%, jotta saatiin 400 ml liuosta. Liuos jäähdytetään 10 °C:een, puhdistettua N2:ä kuplitetaan sitten 10 sen läpi 30 minuutin ajan. Sen jälkeen se esteröidään 1,49 millilitralla (vastaa 12,54 mmol) bentsyylibromidia. Liuosta ravistellaan varovasti 60 tunnin ajan, 15 - 20 °C:ssa.
Seuraavaksi tehtävä puhdistus saadaan aikaan saostamalla 15 etyyliasetaatissa kylläisen natriumkloridiliuoksen lisäyksen jälkeen, ja seuraavaksi pesemällä etyyliasetaatti/puhdas etanoli -seoksella, 80/20. Kiinteä faasi erotetaan suodattamalla ja käsittelemällä kuivalla asetonilla. Siten saadaan 6,8 g tuotetta, mikä vastaa noin 95 % saantoa.
20 HYAFF 11 verkko valmistettiin alkaen HYAFF 11 -liuoksesta dimetyylisulfoksidissa pitoisuuden ollessa 145 mg/ml, valmis-, . tettuna astiassa (1), joka on esitetty kuviossa 1. Liuos ;·’ · syötetään hammaspyöräpumpulla (2) märkäsuulakepuristusta ‘•25 varten kehruusuuttimeen, joka koostuu 70 rei'ästä, joista kukin on 50 mikrometrin suuruinen. Suulakepuristettu monin-kertainen lanka johdetaan koagulointialtaaseen (3), joka v· sisältää 90 % puhdasta etanolia ja 10 % puhdasta, tislattua vettä, ja siirretään sitten siirtoteloilla kolmeen, peräkkäi-30 seen huuhtelualtaaseen (4,5,6), jotka myös sisältävät 90 % puhdasta etanolia ja 10 % puhdasta, tislattua vettä. Kolman-• j’ nen telan (III) ja ensimmäisen telan (I) nopeuksien suhdetta kutsutaan vetosuhteeksi (drafting ratio) ja sen arvo on 1,03, ·.·.· kun taas yksittäisten telojen nopeudet ovat: 20 rpm (tela I), • 35 21 rpm (telat II ja III), 22 rpm (tela IV). Moninkertaisen langan kuljettua huuhtelualtaiden läpi se kuivataan lämpimäl-‘ \ lä ilmalla (7) 47 °C:n lämpötilassa ja keritään sitten puo- 40 109577 lalle (8). Langan denierluku on 150. Moninkertainen lanka kerrataan sitten 90 kertaa metriä kohden ja kudotaan kutomakoneessa sileäksi neulekankaaksi, jonka tiheys on noin 12 (9, 10). Kankaan tullessa ulos kutomakoneesta se syötetään manke-5 Iin (11) läpi, mikä ohentaa sen.
Polymeerimatriisi levitetään kahden ruiskun (14) avulla, jotka ruiskuttavat HYAFF llp75 -liuoksella dimetyylisulfoksidissa, jonka liuoksen pitoisuus on noin 30 mg/ml. Siten 10 ruiskutettuna verkko johdetaan koagulointialtaaseen (15), joka sisältää puhdasta etanolia, pesukammioon (16), joka sisältää puhdasta, tislattua vettä ja erityiseen kuivauskam-mioon, jonka lämpötila on noin 45 °C (17) .
15 Esimerkki 29
Valmistettiin seuraavan menettelytavan mukaisesti lujitettu membraani, joka sisälsi matriisina hyaluronihapon osittais-bentsyyliesterin (75 %), HYAFF llp75, sekä lujiteverkon, joka 20 sisälsi hyaluronihapon täysbentsyyliesteriä, HYAFF 11 ja algiinihappobentsyyliesteriä, ALAFF 11, yhtä suurina prosenttiosuuksina, jonka membraanin peruspaino on 16 mg/cm2, joka on 0,25 mm paksu, jonka mimimivetomurtolujuus ja venymä : kuivana ovat 350 kg/cm2 ja 5 %, vastaavassa järjestyksessä, ‘25 mimimivetomurtolujuus ja venymä märkänä 100 kg/cm2 ja 35 %, vastaavassa järjestyksessä, repeämislujuus kuivana 110 kg/cm2 :,*·· ja märkänä 70 kg/cm2.
•
Algiinihapon bentsyyliesteri, ALAFF 11, valmistettiin kuten 30 on selitetty yhdysvaltalaisessa patentissa U.S. 5,147,8611 ja eurooppalaisessa patenttihakemuksessa EPÄ 0 251 905 A2. 10 g (23,9 m.Eq.) algiinihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa liuotetaan 400 millilitraan DMSOra, 25 °C:ssa. Lisätään 4,45 g (26 .V m.Eq.) bentsyylibromidia ja 0,1 g tetrabutyyliammoniumjodi-:35 dia.
41 109577
Liuosta sekoitetaan hyvin 12 tunnin ajan 30 °C:ssa ja kaadetaan sitten hitaasti tasaisina tippoina ja sekoittaen 3,5 litraan etyyliasetaattia (tai tolueenia). Saostuma suodatetaan ja pestään sitten 4 kertaa etyyliasetaatilla ja kuiva-5 taan tyhjiössä 24 tunnin ajan 30 °C:ssa. Tällä tavoin saadaan 5 g yhdistettä.
Verkko, joka muodostuu HYAFF 11:n ja ALAFF 11:n moninkertaisesta langasta yhtä suurina prosenttiosuuksina, saatiin 10 aloittamalla kahdesta erillisestä monisäikeestä, toinen HYAFF 11:a 60 denierinä ja toinen ALAFF 11:ä 75 denierinä.
HYAFF 11 -monisäie saatiin esimerkissä 2 kuvatun mukaisesti, kun taas ALAFF 11 -monisäie valmistettiin seuraavasti. ALAFF 15 11:n liuos dimetyylisulfoksidissa pitoisuuden ollessa 100 mg/ml valmistetaan astiassa (1), joka on esitetty kuviossa 1. Liuos syötetään hammaspyöräpumpulla (2) märkäsuulakepuristus-ta varten kehruusuuttimeen, joka koostuu 35 rei'ästä, joista kukin on 50 mikrometrin suuruinen. Suulakepuristettu monin-20 kertainen lanka johdetaan koagulointialtaaseen (3), joka sisältää 45 % puhdasta etanolia, 45 % etyyliasetaattia ja 10 % puhdasta, tislattua vettä. Sitten se siirretään siirtote-. . loilla kolmeen, peräkkäiseen huuhtelualtaaseen (4,5,6), jotka sisältävät asetonia. Kolmannen telan (III) ja ensimmäisen » * · *•25 telan (I) nopeuksien suhdetta kutsutaan vetosuhteeksi (draf-ting ratio) ja sen arvo on 1,1, kun taas yksittäisten telojen ·.'·· nopeudet ovat: 20 rpm (tela I), 21 rpm (telat II ja III), 22 rpm (tela IV) . Moninkertaisen langan kuljettua huuhtelualtai-den läpi se kuivataan lämpimällä ilmalla (7) 55 °C:n lämpö- 30 tilassa ja keritään sitten puolalle (8). HYAFF 11:n 60 de-.:. nierin lanka ja ALAFF 11 :n 75 denierin lanka yhdistetään kertauskoneessa, jolloin tuloksena on HYAFF 11:n ja ALAFF 11:n monisäie {multifilament) . Sen jälkeen se kerrataan 90 kertaa metriä kohden ja kudotaan kutomakoneessa sileäksi :.3i? neulekankaaksi, jonka tiheys on noin 12 (9, 10) . Kankaan tullessa ulos kutomakoneesta se syötetään mankelin (11) läpi, it mikä ohentaa sen.
42 109577
Polymeerimatriisi levitetään kahden ruiskun (14) avulla, jotka ruiskuttavat HYAFF llp75 -liuoksella dimetyylisulfoksidissa, jonka liuoksen pitoisuus on noin 30 mg/ml. Siten ruiskutettuna verkko johdetaan koagulointialtaaseen (15), 5 joka sisältää puhdasta etanolia, pesukammioon (16), joka sisältää puhdasta, tislattua vettä ja erityiseen kuivauskam-mioon, jonka lämpötila on noin 45 °C (17) .
Esimerkki 30 10 Tämän keksinnön mukaisten komposiittimembraanien mekaanisia ja biologisia etuja on osoitettu sarjalla kliinisiä ja hammasta ympäröiviä (periodontal) kirurgisia kokeita, jotka suoritettiin käyttäen esimerkissä 1 kuvattuja materiaaleja 15 ohjatun kudoksen uusiutumisen standardimenettelyohjeiden (GTR, guided tissue regeneration) mukaisesti. Sellaiset menettelyohjeet edellyttävät, että materiaali sijoitetaan sopivia kirurgisia menetelmiä noudattaen ompelemalla käyttö-kohtaan uusien kudosten muodostumisen vahvistamiseksi korvaa-20 maan erilaisten periodontaalien tautien vahingoittamia tai tuhoamia kudoksia.
Sellaisille vammoille on yhteistä hammasta ympäröivän kudok- · sen alkuperäisen rakenteen häviäminen ja sisääntaipuminen * ♦ # '25 ienten limakalvon kudoksessa siten muodostuvaan onteloon.
Tämä johtaa epätäydelliseen parantumiseen sekä kyseessä :/*j olevien hampaanosien toimintaa, rakennetta ja pysyvyyttä ·;* heikentäviin vaikutuksiin. Tutkittiin kahden tyyppisiä viko-ja. Ensimmäinen tyyppi koskee erilaisia juurta ympäröiviä • 30 vammoja (yhdessä tai useammassa seinämässä, osittain tai kokonaan paljastuneita haarautumia, rengasmaisia tai puoli-renkaan muotoisia vikoja). Toinen tyyppi koskee luuselänteitä (bone ridge), jotka ovat liian ohuita kannattamaan normaalia hampaan korviketta tai implantin asennusta. Vertailuarvoihin :35 kuuluivat lujitetun membraanin ehjyys sijaintipaikassaan ja käyttöhetkellään (maksimiehjyydeksi määritellään +++) , membraanin yläpuolella olevan kudoksen tulehtuminen (maksimitu- 43 109577 lehdukseksi määritellään +++), vamman väheneminen kolmessa kymmenessä päivässä leikkauksen jälkeen (maksimiväheneminen +++) ja asennetun materiaalin uudelleen kiinnittyminen (mak-simikiinnittyminen +++). Taulukko 2 esittää esimerkkituloksia 5 ihmisille tehtyihin kirurgisiin toimenpiteisiin liittyvistä kliinisistä kokeista käyttäen esimerkiksi sellaisia kompo-siittimembraaneja, joita on kuvattu esimerkissä 27.
* · « * * ψ I ♦ · > I I * · f t t I * t I » 44 109577 TAULUKKO 2 tapaus toimin- ehjyys tulehdus vamman uudelleen tatapa vähenemi- kiinnit- nen (30 tyminen i päivää) tapaus 1 1 +++ +-- ++- ++- tapaus 2 1 +++ + + - ++- ++- 5 tapaus 3 1 +++ +-- +++ +++ tapaus 4 1 +++ +-- ++- ++- tapaus 5 1 +++ +-- +++ +++ tapaus 6 1 +++ +-- ++- ++- tapaus 7 1 +++ ++- ++- ++- 10 tapaus 8 1 +++ +-- +++ +++ tapaus 9 1 +++ +-- ++- ++- tapaus 10 1 +++ +-- ++- ++- tapaus 11 1 +++ ++- ++- ++- tapaus 12 l +++ +-- ++- ++- ,'1S tapaus 13 2 +++ ++- +++ ++- •,V tapaus 14 2 +++ ++- ++- +-- i * · ~~ ^“““^"" ““““——— _ —““““ ’ ** tapaus 15 2 +++ +++ +-- +-- tapaus 16 2 +++ ++- ++- +-- t » · tapaus 17 2 +++ ++- ++- ++- t | | , . ^— I ^ .11— ^^^*.
•2b 1 = juuren ympärillä oleva vamma \ r * ‘ 2 = luuselänteen muodostuminen
I I I
Taulukkossa 2 esitetyt tulokset osoittavat, että tämän kek-,\ sinnön mukaisissa komposiittimembraaneissa onnistuneesti f * t 25, yhdistyvät biologinen yhteensopivuus, hyväksyttävyys ja 45 109577 biohajoavuus erittäin suuren mekaanisen kestävyyden kanssa. Tätä ominaisuusyhdistelmää ei esiinny muissa tuotteissa, joita käytetään samaan tarkoitukseen periodontaalikirurgias-sa, mikä osoittaa esillä olevien komposiittimembraanien ) 5 paremmuuden tavanomaisiin tuotteisiin nähden.
Keksinnön ollessa täten kuvattu on ilmeistä, että sitä voidaan varioida monin tavoin. Sellaisia variaatioita ei tule katsoa poikkeamaksi keksinnön hengestä ja alasta, ja kaikki 10 sellaiset muunnelmat, jotka olisivat ilmeisiä ammattimiehelle, on tarkoitettu sisällytettäväksi seuraavien patenttivaatimusten suoja-alaan.
* » » t * t * i 1 i I * I * ♦ · > * · > I » ; » » * i (
* ► I
♦ »
« » f I
1 I I
I * f t » «
> > f I
t |
? > I
‘ « · ’ J • i
Claims (6)
1. Komposiittimembraani, joka käsittää lujiteverkon upotettuna polymeerimatriisiin, tunnettu siitä, että luji- ! 5 teverkko käsittää ainakin yhden kuitumateriaalin, joka on i valittu ryhmästä, joka käsittää hyaluronihappoesterin sekä hyaluronihappoesteri- ja algiinihappoesterikuitujen yhdistelmän , ja mainittu matriisi käsittää ainakin yhden materiaalin, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää 10 hyaluronihappoesterin, algiinihapon, algiinihappoesterin ja geelimäisen polysakkaridin.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen komposiittimembraani, tunnettu siitä, että komposiittimembraani käsittää 15 hyaluronihappoestereiden, algiinihappoestereiden ja ainakin yhden geelimäisen polysakkaridin seoksen, joka geelimäinen polysakkaridi on valittu ryhmästä johon kuuluvat kitiini, alginaatti, kitosaani, gellaani, näiden synteettinen johdannainen tai näiden puolisynteettinen johdannainen. 20
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen komposiittimembraani, '·’ tunnettu siitä, että sen peruspaino on noin 8-50 ' *: g/cm2, paksuus noin 0,08 - 0,5 mm, minimivetomurtolujuus kui- vana noin 100 - 500 kg/cm2, venymä kuivana noin 3 - 12 %, 25 minimi vetomurtoluj uus märkänä noin 30 - 450 kg/cm2, venymä märkänä noin 20 - 60 %, repeämislujuus kuivana noin 40 - 200 kg/cm2 ja repeämislujuus märkänä noin 20 - 160 kg/cm2.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen komposiittimembraani, ’· '·’ 30 tunnettu siitä, että lujiteverkko käsittää monisäi- keisen verkon, joka käsittää moninkertaisia lankoja, joissa on noin 30 - 120 säiettä, joiden halkaisija on noin 18 - 35 mikronia, jolloin langan denierluku on noin 150 - 400, mo-nisäikeet on kerrattu noin 90 - 200 kertaa metriä kohden ja 35 verkko on työstetty kudotuksi kankaaksi tiheyden ollessa noin 10 - 16.
5. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisen komposiit- 47 109577 timembraanin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että muodostetaan lujiteverkko, joka käsittää hyaluronihapon esterin tai algiinihapon esterin, jossa on farmakologisesti aktiivinen alkoholi tai farmakologisesti inaktiivinen alkoholi, 5 ja levitetään mainitulle lujiteverkolle matriisi, joka käsittää hyaluronihapon esterin tai algiinihapon esterin, jossa on j farmakologisesti aktiivinen alkoholi tai farmakologisesti inaktiivinen alkoholi, ja valinnaisesti ainakin yhden geeli-mäisen polysakkaridin. | io
6. Menetelmä komposiittimembraanin valmistamiseksi, i tunnettu siitä, että muodostetaan lujiteverkko, joka käsittää ainakin yhden materiaalin, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää hyaluronihappoesterin ja 15 algiinihappoesterin , ja levitetään mainitulle lujiteverkolle matriisi, joka käsittää ainakin yhden materiaalin, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää hyaluronihappoesterin, algiinihappoesterin ja geelimäisen polysakkaridin. • « < · 48 1 0 9 5 7 7
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITPD910228A IT1254170B (it) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Membrane composite per la rigenerazione guidata di tessuti |
ITPD910228 | 1991-12-18 | ||
PCT/EP1992/002959 WO1993011805A1 (en) | 1991-12-18 | 1992-12-18 | Composite membranes for the guided regeneration of tissues |
EP9202959 | 1992-12-18 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI942895A0 FI942895A0 (fi) | 1994-06-16 |
FI942895A FI942895A (fi) | 1994-08-18 |
FI109577B true FI109577B (fi) | 2002-09-13 |
Family
ID=11389748
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI942895A FI109577B (fi) | 1991-12-18 | 1994-06-16 | Komposiittimembraani ja menetelmä sen valmistamiseksi |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5622707A (fi) |
EP (1) | EP0625056B1 (fi) |
JP (1) | JP3277212B2 (fi) |
KR (1) | KR100252192B1 (fi) |
AT (1) | ATE185699T1 (fi) |
AU (1) | AU669148B2 (fi) |
BG (1) | BG61596B1 (fi) |
CA (1) | CA2126087C (fi) |
DE (1) | DE69230182T2 (fi) |
DK (1) | DK0625056T3 (fi) |
ES (1) | ES2141145T3 (fi) |
FI (1) | FI109577B (fi) |
GR (1) | GR3032451T3 (fi) |
HU (1) | HU217989B (fi) |
IT (1) | IT1254170B (fi) |
NO (1) | NO308724B1 (fi) |
NZ (1) | NZ246576A (fi) |
RO (1) | RO111200B1 (fi) |
RU (1) | RU2128057C1 (fi) |
WO (1) | WO1993011805A1 (fi) |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2679778B1 (fr) * | 1991-08-02 | 1995-07-07 | Coletica | Utilisation de collagene reticule par un agent de reticulation pour la fabrication d'une membrane suturable, biocompatible, a resorption lente, ainsi qu'une telle membrane. |
IT1259141B (it) * | 1992-08-03 | 1996-03-11 | Fidia Spa | Canali di guida biodegradabili e bioriassorbibili da impiegare per la riparazione tissutale come adiuvante in interventi chirurgici |
US5879359A (en) * | 1992-08-03 | 1999-03-09 | Fidia S.P.A. | Biodegradable guide channels comprised of esters of hyaluronic acid for use in tissue repair as surgical aids |
US5616568A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
IL123500A (en) | 1995-08-29 | 2003-06-24 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composite biomaterials for preventing post-surgical adhesions of tissues |
EP0914832B1 (en) * | 1997-04-04 | 2006-11-22 | Kuraray Co., Ltd. | Therapeutic material for periodontosis |
FR2766716B1 (fr) * | 1997-08-01 | 2000-02-18 | Cogent Sarl | Prothese composite pour la prevention des adherences post-chirurgicales et son procede d'obtention |
JP4234803B2 (ja) * | 1997-10-27 | 2009-03-04 | 久光製薬株式会社 | 薬物放出速度が制御された医薬組成物 |
US6872819B1 (en) * | 1998-05-27 | 2005-03-29 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Biomaterials containing hyaluronic acid derivatives in the form of three-dimensional structures free from cellular components or products thereof for the in vivo regeneration of tissue cells |
IT1303735B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Falorni Italia Farmaceutici S | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
US6179840B1 (en) | 1999-07-23 | 2001-01-30 | Ethicon, Inc. | Graft fixation device and method |
RU2162343C2 (ru) * | 1999-09-01 | 2001-01-27 | Козлова Татьяна Валентиновна | Биосовместимый полимерный материал и способ его получения |
DE10050870A1 (de) * | 2000-10-11 | 2002-08-01 | Knoell Hans Forschung Ev | Biokompatibles Verbundmaterial für medizinische Anwendungen |
CA2365376C (en) | 2000-12-21 | 2006-03-28 | Ethicon, Inc. | Use of reinforced foam implants with enhanced integrity for soft tissue repair and regeneration |
US7763769B2 (en) * | 2001-02-16 | 2010-07-27 | Kci Licensing, Inc. | Biocompatible wound dressing |
US7700819B2 (en) | 2001-02-16 | 2010-04-20 | Kci Licensing, Inc. | Biocompatible wound dressing |
US20040078090A1 (en) | 2002-10-18 | 2004-04-22 | Francois Binette | Biocompatible scaffolds with tissue fragments |
US7824701B2 (en) | 2002-10-18 | 2010-11-02 | Ethicon, Inc. | Biocompatible scaffold for ligament or tendon repair |
FR2848118B1 (fr) * | 2002-12-06 | 2006-08-11 | Textile Hi Tec | Prothese composite |
US8197837B2 (en) | 2003-03-07 | 2012-06-12 | Depuy Mitek, Inc. | Method of preparation of bioabsorbable porous reinforced tissue implants and implants thereof |
US8226715B2 (en) | 2003-06-30 | 2012-07-24 | Depuy Mitek, Inc. | Scaffold for connective tissue repair |
US10583220B2 (en) | 2003-08-11 | 2020-03-10 | DePuy Synthes Products, Inc. | Method and apparatus for resurfacing an articular surface |
US7316822B2 (en) | 2003-11-26 | 2008-01-08 | Ethicon, Inc. | Conformable tissue repair implant capable of injection delivery |
US7901461B2 (en) | 2003-12-05 | 2011-03-08 | Ethicon, Inc. | Viable tissue repair implants and methods of use |
US11395865B2 (en) | 2004-02-09 | 2022-07-26 | DePuy Synthes Products, Inc. | Scaffolds with viable tissue |
US8137686B2 (en) | 2004-04-20 | 2012-03-20 | Depuy Mitek, Inc. | Nonwoven tissue scaffold |
US8221780B2 (en) | 2004-04-20 | 2012-07-17 | Depuy Mitek, Inc. | Nonwoven tissue scaffold |
DE112004002828B4 (de) * | 2004-04-30 | 2015-10-08 | Optimags Dr. Zimmermann Gmbh | Vorrichtung zum Beschichten einer Trägerfolie mit einem pharmazeutischen Wirkstoff |
GB0513552D0 (en) | 2005-07-01 | 2005-08-10 | Bristol Myers Squibb Co | Bandage |
US9308068B2 (en) | 2007-12-03 | 2016-04-12 | Sofradim Production | Implant for parastomal hernia |
WO2009108760A2 (en) | 2008-02-26 | 2009-09-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating |
GB0808376D0 (en) | 2008-05-08 | 2008-06-18 | Bristol Myers Squibb Co | Wound dressing |
US9242026B2 (en) | 2008-06-27 | 2016-01-26 | Sofradim Production | Biosynthetic implant for soft tissue repair |
IT1391734B1 (it) * | 2008-07-29 | 2012-01-27 | Anika Therapeutics Srl | Nuovi biomateriali, loro preparazione per elettrospinning e loro uso in campo biomedico e chirurgico. |
AU2009288118B2 (en) | 2008-09-02 | 2014-12-11 | Allergan, Inc. | Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof |
FR2949688B1 (fr) | 2009-09-04 | 2012-08-24 | Sofradim Production | Tissu avec picots revetu d'une couche microporeuse bioresorbable |
US9211175B2 (en) | 2010-07-08 | 2015-12-15 | Covidien Lp | Self-detachable medical devices |
FR2962646B1 (fr) | 2010-07-16 | 2012-06-22 | Sofradim Production | Prothese avec element radio-opaque |
US9572907B2 (en) | 2010-10-01 | 2017-02-21 | Covidien Lp | Implantable polymeric films |
WO2012048283A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | One-step processing of hydrogels for mechanically robust and chemically desired features |
JP6042815B2 (ja) | 2010-10-08 | 2016-12-14 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | 生物医学的応用のためのアルギン酸塩及びヒアルロン酸を用いる抗癒着性バリア膜 |
US8920867B2 (en) | 2010-10-19 | 2014-12-30 | Covidien Lp | Methods of forming self-supporting films for delivery of therapeutic agents |
US9861590B2 (en) | 2010-10-19 | 2018-01-09 | Covidien Lp | Self-supporting films for delivery of therapeutic agents |
US8632839B2 (en) | 2010-10-19 | 2014-01-21 | Covidien Lp | Methods of forming self-supporting films for delivery of therapeutic agents |
US9144634B2 (en) | 2011-01-14 | 2015-09-29 | Covidien Lp | Medical device with intrapore films |
FR2972626B1 (fr) | 2011-03-16 | 2014-04-11 | Sofradim Production | Prothese comprenant un tricot tridimensionnel et ajoure |
FR2977789B1 (fr) | 2011-07-13 | 2013-07-19 | Sofradim Production | Prothese pour hernie ombilicale |
FR2977790B1 (fr) | 2011-07-13 | 2013-07-19 | Sofradim Production | Prothese pour hernie ombilicale |
US8579924B2 (en) | 2011-07-26 | 2013-11-12 | Covidien Lp | Implantable devices including a mesh and a pivotable film |
US9782957B2 (en) | 2011-08-24 | 2017-10-10 | Covidien Lp | Medical device films |
JP2014528264A (ja) | 2011-09-30 | 2014-10-27 | ソフラディム・プロダクション | 軽重量メッシュの可逆性硬さ |
US9005308B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-04-14 | Covidien Lp | Implantable film/mesh composite for passage of tissue therebetween |
US8932621B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-01-13 | Covidien Lp | Implantable film/mesh composite |
US9179994B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-11-10 | Covidien Lp | Implantable film/mesh composite |
FR2985271B1 (fr) | 2011-12-29 | 2014-01-24 | Sofradim Production | Tricot a picots |
FR2985170B1 (fr) | 2011-12-29 | 2014-01-24 | Sofradim Production | Prothese pour hernie inguinale |
RU2488089C1 (ru) * | 2012-03-14 | 2013-07-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью Научно-Техническая Фирма "Бакс" | Пробоотборник для отбора сероводорода из расплава серы |
US10206769B2 (en) | 2012-03-30 | 2019-02-19 | Covidien Lp | Implantable devices including a film providing folding characteristics |
FR2992662B1 (fr) | 2012-06-28 | 2014-08-08 | Sofradim Production | Tricot avec picots |
FR2992547B1 (fr) | 2012-06-29 | 2015-04-24 | Sofradim Production | Prothese pour hernie |
FR2994185B1 (fr) | 2012-08-02 | 2015-07-31 | Sofradim Production | Procede de preparation d’une couche poreuse a base de chitosane |
FR2995778B1 (fr) | 2012-09-25 | 2015-06-26 | Sofradim Production | Prothese de renfort de la paroi abdominale et procede de fabrication |
FR2995779B1 (fr) | 2012-09-25 | 2015-09-25 | Sofradim Production | Prothese comprenant un treillis et un moyen de consolidation |
FR2995788B1 (fr) | 2012-09-25 | 2014-09-26 | Sofradim Production | Patch hemostatique et procede de preparation |
AU2013322268B2 (en) | 2012-09-28 | 2017-08-31 | Sofradim Production | Packaging for a hernia repair device |
CZ304303B6 (cs) * | 2012-11-27 | 2014-02-19 | Contipro Biotech S.R.O. | Vlákna založená na hydrofobizovaném hyaluronanu, způsob jejich přípravy a použití, textilie na jejich bázi a použití |
US11565027B2 (en) | 2012-12-11 | 2023-01-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydrogel membrane for adhesion prevention |
FR3006578B1 (fr) | 2013-06-07 | 2015-05-29 | Sofradim Production | Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique |
FR3006581B1 (fr) | 2013-06-07 | 2016-07-22 | Sofradim Production | Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique |
US20220168105A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-02 | Anika Therapeutics S.R.L. | Bioabsorbable textiles and methods for joint function restoration |
EP3000489B1 (en) | 2014-09-24 | 2017-04-05 | Sofradim Production | Method for preparing an anti-adhesion barrier film |
EP3000432B1 (en) | 2014-09-29 | 2022-05-04 | Sofradim Production | Textile-based prosthesis for treatment of inguinal hernia |
EP3000433B1 (en) | 2014-09-29 | 2022-09-21 | Sofradim Production | Device for introducing a prosthesis for hernia treatment into an incision and flexible textile based prosthesis |
EP3029189B1 (en) | 2014-12-05 | 2021-08-11 | Sofradim Production | Prosthetic porous knit, method of making same and hernia prosthesis |
EP3059255B1 (en) | 2015-02-17 | 2020-05-13 | Sofradim Production | Method for preparing a chitosan-based matrix comprising a fiber reinforcement member |
EP3085337B1 (en) | 2015-04-24 | 2022-09-14 | Sofradim Production | Prosthesis for supporting a breast structure |
ES2676072T3 (es) | 2015-06-19 | 2018-07-16 | Sofradim Production | Prótesis sintética que comprende un tejido de punto y una película no porosa y método para formarla |
EP3195830B1 (en) | 2016-01-25 | 2020-11-18 | Sofradim Production | Prosthesis for hernia repair |
EP3312325B1 (en) | 2016-10-21 | 2021-09-22 | Sofradim Production | Method for forming a mesh having a barbed suture attached thereto and the mesh thus obtained |
WO2018165327A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Alafair Biosciences, Inc. | Hydrogel medium for the storage and preservation of tissue |
EP3398554A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-07 | Sofradim Production | Prosthesis for inguinal hernia repair |
EP3653171A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-20 | Sofradim Production | Implants suitable for soft tissue repair |
WO2021262986A1 (en) * | 2020-06-24 | 2021-12-30 | Anika Therapeutics, Inc. | Composite medical textile with non-resorbable fibers and bioresorbable hyaluronan-based fibers |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4280954A (en) * | 1975-07-15 | 1981-07-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials |
GB2103993B (en) * | 1981-08-18 | 1985-03-27 | David Philip Tong | Production of alginate fibre |
NO169637C (no) * | 1983-10-11 | 1992-07-22 | Fidia Spa | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hyaluronsyre-fraksjoner |
US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
IT1214658B (it) * | 1985-07-08 | 1990-01-18 | Fidia Farmaceutici | Esteri polisaccaridici e loro sali |
US5147861A (en) * | 1986-06-30 | 1992-09-15 | Fidia S.P.A. | Esters of alginic acid |
IT1203814B (it) * | 1986-06-30 | 1989-02-23 | Fidia Farmaceutici | Esteri dell'acido alginico |
IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
FR2616318A1 (fr) * | 1987-06-15 | 1988-12-16 | Centre Nat Rech Scient | Peau artificielle et son procede de preparation |
IT1219587B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
JPH0622560B2 (ja) * | 1989-04-11 | 1994-03-30 | 株式会社紀文食品 | ヒアルロン酸塩シートの製造方法 |
DE69131574T2 (de) * | 1990-05-14 | 2000-05-04 | Gary R. Jernberg | Chirurgisches implantat und verfahren zum einbetten von chemotherapeutika |
IT1247157B (it) * | 1991-02-11 | 1994-12-12 | Fidia Spa | Canali di guida biodegradabili e bioassorbibili da impiegare per la rigenerazione nervosa. |
-
1991
- 1991-12-18 IT ITPD910228A patent/IT1254170B/it active
-
1992
- 1992-12-18 JP JP51064293A patent/JP3277212B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-18 AU AU33467/93A patent/AU669148B2/en not_active Expired
- 1992-12-18 DE DE69230182T patent/DE69230182T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-18 RU RU94030735A patent/RU2128057C1/ru active
- 1992-12-18 NZ NZ246576A patent/NZ246576A/en unknown
- 1992-12-18 AT AT93902121T patent/ATE185699T1/de active
- 1992-12-18 HU HU9401838A patent/HU217989B/hu unknown
- 1992-12-18 KR KR1019940702108A patent/KR100252192B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 US US07/992,697 patent/US5622707A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-18 CA CA002126087A patent/CA2126087C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-18 WO PCT/EP1992/002959 patent/WO1993011805A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-18 RO RO94-01046A patent/RO111200B1/ro unknown
- 1992-12-18 DK DK93902121T patent/DK0625056T3/da active
- 1992-12-18 EP EP93902121A patent/EP0625056B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-18 ES ES93902121T patent/ES2141145T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-16 FI FI942895A patent/FI109577B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-06-17 NO NO942329A patent/NO308724B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-06-17 BG BG98862A patent/BG61596B1/bg unknown
-
2000
- 2000-01-21 GR GR20000400146T patent/GR3032451T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT1254170B (it) | 1995-09-11 |
HU9401838D0 (en) | 1994-09-28 |
BG98862A (bg) | 1995-05-31 |
JPH07502431A (ja) | 1995-03-16 |
EP0625056A1 (en) | 1994-11-23 |
ES2141145T3 (es) | 2000-03-16 |
NO942329D0 (no) | 1994-06-17 |
EP0625056B1 (en) | 1999-10-20 |
RO111200B1 (ro) | 1996-07-30 |
ATE185699T1 (de) | 1999-11-15 |
HUT68706A (en) | 1995-07-28 |
NZ246576A (en) | 1997-07-27 |
AU3346793A (en) | 1993-07-19 |
DE69230182T2 (de) | 2000-08-31 |
NO308724B1 (no) | 2000-10-23 |
CA2126087C (en) | 2001-02-13 |
DK0625056T3 (da) | 2000-03-27 |
ITPD910228A1 (it) | 1993-06-18 |
AU669148B2 (en) | 1996-05-30 |
JP3277212B2 (ja) | 2002-04-22 |
WO1993011805A1 (en) | 1993-06-24 |
DE69230182D1 (de) | 1999-11-25 |
BG61596B1 (bg) | 1998-01-30 |
ITPD910228A0 (it) | 1991-12-18 |
CA2126087A1 (en) | 1993-06-24 |
NO942329L (fi) | 1994-08-17 |
US5622707A (en) | 1997-04-22 |
RU2128057C1 (ru) | 1999-03-27 |
KR100252192B1 (ko) | 2000-06-01 |
FI942895A (fi) | 1994-08-18 |
HU217989B (hu) | 2000-05-28 |
GR3032451T3 (en) | 2000-05-31 |
FI942895A0 (fi) | 1994-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI109577B (fi) | Komposiittimembraani ja menetelmä sen valmistamiseksi | |
FI115954B (fi) | Menetelmä kuitukangasmateriaalin valmistamiseksi | |
RU2177332C2 (ru) | Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, включающий производные гиалуроновой кислоты (варианты) и способ предотвращения послеоперационных спаек ткани | |
US5824335A (en) | Non-woven fabric material comprising auto-crosslinked hyaluronic acid derivatives | |
US6632802B2 (en) | Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery | |
EP0922060A1 (en) | Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery | |
KR100261002B1 (ko) | 외과용보조물로서조직수복에사용하기위한생분해가능한가이드채널 | |
WO1994003212A9 (en) | Biodegradable guide channels for use in tissue repair as surgical aids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |