JP3277212B2 - 組織の誘導的再生のための混成膜 - Google Patents
組織の誘導的再生のための混成膜Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は、ヒアルロン酸誘導体から形成される混成膜
と呼ばれる新規なバイオマテリアル、それを製造するた
めの方法、並びに表面及び内部損傷を処置する際の誘導
的組織再生の手術におけるそのような混成膜の使用に関
する。
と呼ばれる新規なバイオマテリアル、それを製造するた
めの方法、並びに表面及び内部損傷を処置する際の誘導
的組織再生の手術におけるそのような混成膜の使用に関
する。
関連技術の説明 ヒアルロン酸はＤ−グルクロン酸とＮ−アセチル−Ｄ
−グルコサミンの交互残基から成る天然のヘテロポリサ
ッカライドである。このものは、それを得る原料と、使
用した製法や測定法にもよるが５万から1300万の間の分
子量を持つ線状のポリマーである。このものは天然に
は、脊椎動物の結合組織中の主要成分として、関節滑液
内、ガラス体液内、ヒトのヘソの緒の組織内、及びニワ
トリのトサカ内に、周囲細胞ゲルとして存在する。
−グルコサミンの交互残基から成る天然のヘテロポリサ
ッカライドである。このものは、それを得る原料と、使
用した製法や測定法にもよるが５万から1300万の間の分
子量を持つ線状のポリマーである。このものは天然に
は、脊椎動物の結合組織中の主要成分として、関節滑液
内、ガラス体液内、ヒトのヘソの緒の組織内、及びニワ
トリのトサカ内に、周囲細胞ゲルとして存在する。
炎症活性を持たず、従って傷の治癒を促進するのに用
いられ、延髄内液の代替品となり、また関節内注射によ
って関節病理の治療に用いられ得るところの、一定の分
子量のヒアルロン酸の公知の特定のフラクションがある
（本出願人に対し1990年６月25日に与えられたヨーロッ
パ特許第138572号参照）。
いられ、延髄内液の代替品となり、また関節内注射によ
って関節病理の治療に用いられ得るところの、一定の分
子量のヒアルロン酸の公知の特定のフラクションがある
（本出願人に対し1990年６月25日に与えられたヨーロッ
パ特許第138572号参照）。
また、全てのまたは一部の酸のカルボキシル基がエス
テル化され、そして医薬や化粧品領域および生体分解性
プラスチック材料としての用途のあるヒアルロン酸エス
テルも知られている（本出願人に対し与えられた米国特
許第4,851,521号、第4,965,353号及び第5,147,861号、
並びに1988年１月７日公開の欧州特許出願0 251 905 A2
参照）。
テル化され、そして医薬や化粧品領域および生体分解性
プラスチック材料としての用途のあるヒアルロン酸エス
テルも知られている（本出願人に対し与えられた米国特
許第4,851,521号、第4,965,353号及び第5,147,861号、
並びに1988年１月７日公開の欧州特許出願0 251 905 A2
参照）。
ヒアルロン酸は、凝固マトリックスを安定化させ、繊
維芽細胞や内皮細胞のような間充組織細胞の炎症細胞
（たとえば多形角の白血球や単核細胞）のレクルートメ
ントを助け、上皮細胞の次の移動を方向付けて、組織修
復プロセス、特にその顆粒化の最初の段階で基本的な役
割を発揮することが知られている。
維芽細胞や内皮細胞のような間充組織細胞の炎症細胞
（たとえば多形角の白血球や単核細胞）のレクルートメ
ントを助け、上皮細胞の次の移動を方向付けて、組織修
復プロセス、特にその顆粒化の最初の段階で基本的な役
割を発揮することが知られている。
ヒアルロン酸溶液の適用は床ずれ、傷およびヤケドの
患者の治癒を促進できる事が知られている。
患者の治癒を促進できる事が知られている。
組織修復プロセスを構成するいろんな局面におけるヒ
アルロン酸の役割は、P.H.Weigelほかの理論的モデルの
構築によって記載されている。（炎症反応と傷の治癒に
おける初期のヒアルロン酸及びフィブリンの役割のモデ
ル:J.Thero.Biol.119:219,1986参照）。
アルロン酸の役割は、P.H.Weigelほかの理論的モデルの
構築によって記載されている。（炎症反応と傷の治癒に
おける初期のヒアルロン酸及びフィブリンの役割のモデ
ル:J.Thero.Biol.119:219,1986参照）。
このようなヒアルロン酸エステルまたはそれと他のポ
リマーとの混合物から成る製品を皮膚に適用する目的の
研究は、いろんなタイプの生成物を産みだした。それら
の中には、いろんな厚さ（１センチメートル当たりの糸
の数）でいろんな方向そしていろんなデニール（糸9000
メートル当たりの重量）の糸のガーゼのような繊維があ
る。
リマーとの混合物から成る製品を皮膚に適用する目的の
研究は、いろんなタイプの生成物を産みだした。それら
の中には、いろんな厚さ（１センチメートル当たりの糸
の数）でいろんな方向そしていろんなデニール（糸9000
メートル当たりの重量）の糸のガーゼのような繊維があ
る。
広範に変化する厚さのフィルムが提案されている（米
国特許第4,851,521号及び第4,965,353号参照）。
国特許第4,851,521号及び第4,965,353号参照）。
ヒアルロン酸エステル又はそれと他のポリマーとの混
合物から構成される製造された産物（製品）の使用にお
ける限定事項の１つは、それらの機械的な寛容性が低い
ことであり、そのため使用に際して種々の問題を惹起し
得る。適所に縫い付けなければならない膜又は他のタイ
プのフィルム形成産物などのバイオマテリアルの場合、
外科用針又は縫合糸が、膜の構造的な健全さを危険にさ
らに、結果としてその適用場所の膜の安定性を損なう割
れ目、切断又は裂け目を生じさせる場合があり、それ故
に傷口は感染及び望ましく結果に対してオープンになっ
てしまう。
合物から構成される製造された産物（製品）の使用にお
ける限定事項の１つは、それらの機械的な寛容性が低い
ことであり、そのため使用に際して種々の問題を惹起し
得る。適所に縫い付けなければならない膜又は他のタイ
プのフィルム形成産物などのバイオマテリアルの場合、
外科用針又は縫合糸が、膜の構造的な健全さを危険にさ
らに、結果としてその適用場所の膜の安定性を損なう割
れ目、切断又は裂け目を生じさせる場合があり、それ故
に傷口は感染及び望ましく結果に対してオープンになっ
てしまう。
最近の手術はここのところ、ヒアルロン酸エステルか
ら得られるような生体適合性が高く、そして高い生体分
解性及び生体吸収性をも特徴としているバイオマテリア
ルを、可能であれば使用する傾向がある。
ら得られるような生体適合性が高く、そして高い生体分
解性及び生体吸収性をも特徴としているバイオマテリア
ルを、可能であれば使用する傾向がある。
発明の概要 本発明の目的には、ヒアルロン酸エステルを単独で又
は混合物として使用することを特徴とする、混成、生体
適合性かつ生体吸収性の膜を製造する方法、特性化する
方法、及び使用する方法を包含する。本発明の混成膜は
同じヒアルロン酸エステルから入手される他の膜と比較
すると、縫合の編目を使用し、又はバイオマテリアルを
ヒト体の内部又は表面に適用する外科術に一般に使用す
る他の安全手段を使用する場合ですら、引っ張り及び物
理的及び機械的引裂に対する耐性が優れている。これら
の新規な機械的性質とは別に、本発明の混成膜は生体適
合性及び生体分解性も高い。
は混合物として使用することを特徴とする、混成、生体
適合性かつ生体吸収性の膜を製造する方法、特性化する
方法、及び使用する方法を包含する。本発明の混成膜は
同じヒアルロン酸エステルから入手される他の膜と比較
すると、縫合の編目を使用し、又はバイオマテリアルを
ヒト体の内部又は表面に適用する外科術に一般に使用す
る他の安全手段を使用する場合ですら、引っ張り及び物
理的及び機械的引裂に対する耐性が優れている。これら
の新規な機械的性質とは別に、本発明の混成膜は生体適
合性及び生体分解性も高い。
本発明の混成膜は単独で又は混合物として使用される
ヒアルロン酸エステル、単独で又は混合物として使用さ
れるアルギン酸エステル、ならびにヒアルロン酸エステ
ル及びアルギン酸エステルを組み合わせて含有する混合
膜、又は他のポリマーと組み合わせて使用される上記の
エステルを含有することができる。
ヒアルロン酸エステル、単独で又は混合物として使用さ
れるアルギン酸エステル、ならびにヒアルロン酸エステ
ル及びアルギン酸エステルを組み合わせて含有する混合
膜、又は他のポリマーと組み合わせて使用される上記の
エステルを含有することができる。
本発明の応用のこれ以外の態様は、以下の詳細な説明
や図面から明かになるであろう。しかしこの詳細な説明
や実施例は、本発明の好ましい態様を示したものであっ
て単に説明のためのものであり、本発明の精神と範囲内
のいろんな変更や修正はこの詳細な説明の記載から当業
者にとって明瞭であろう。
や図面から明かになるであろう。しかしこの詳細な説明
や実施例は、本発明の好ましい態様を示したものであっ
て単に説明のためのものであり、本発明の精神と範囲内
のいろんな変更や修正はこの詳細な説明の記載から当業
者にとって明瞭であろう。
図面の簡単な説明 本発明の以上の及びそれ以外の目的、内容および利点
は、以下の詳細な説明と添付の図面から更に良く理解さ
れるであろう。これらのすべては単なる説明のために示
したものであり、本発明を限定するものではない。
は、以下の詳細な説明と添付の図面から更に良く理解さ
れるであろう。これらのすべては単なる説明のために示
したものであり、本発明を限定するものではない。
第１図は、本発明の混成膜の製造工程を説明する模式
図である。
図である。
第２図は、実施例27に記載する方法にて製造されたHY
AFF7メッシュ生地を示すものである。
AFF7メッシュ生地を示すものである。
第３図は、HYAFF11重合マトリックスを適用した後の
第２図に示すHYAFF7メッシュ生地を示すものであり、こ
れは実施例27に記載している。
第２図に示すHYAFF7メッシュ生地を示すものであり、こ
れは実施例27に記載している。
発明の詳細な説明 以下の発明の詳細な説明は、本発明の実施にあたって
当業者に役立つために記載したものである。そして、以
下の詳細な説明は本発明を不当に限定するために理解さ
れてはならない。何故ならばそこに述べた態様の変更や
修正は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく当業
者によって行い得るからである。
当業者に役立つために記載したものである。そして、以
下の詳細な説明は本発明を不当に限定するために理解さ
れてはならない。何故ならばそこに述べた態様の変更や
修正は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく当業
者によって行い得るからである。
この出願中に引用している各文献の内容はそのすべて
が参照によってここに包含される。
が参照によってここに包含される。
上記の目的は、基本重量が約8g/cm2から約50g/cm2で
あり、乾燥時の厚さが約0.08mmから約0.5mmであり、乾
燥時の破断の最小引張強さ（mininum tensile strength
at break）が約100kg/cm2から約1000kg/cm2であり、乾
燥時の伸び率が約３％から約12％であり、湿潤時の破断
の最小引張強さが約30kg/cm2から約450kg/cm2であり、
湿潤時の伸び率が約20％から約60％であり、乾燥時の引
裂強さ（tear strength）が約40kg/cm2から約200kg/cm2
であり、そして湿潤時の引裂強さが約20kg/cm2から約16
0kg/cm2である、本発明の混成膜を提供することによっ
て達成される。
あり、乾燥時の厚さが約0.08mmから約0.5mmであり、乾
燥時の破断の最小引張強さ（mininum tensile strength
at break）が約100kg/cm2から約1000kg/cm2であり、乾
燥時の伸び率が約３％から約12％であり、湿潤時の破断
の最小引張強さが約30kg/cm2から約450kg/cm2であり、
湿潤時の伸び率が約20％から約60％であり、乾燥時の引
裂強さ（tear strength）が約40kg/cm2から約200kg/cm2
であり、そして湿潤時の引裂強さが約20kg/cm2から約16
0kg/cm2である、本発明の混成膜を提供することによっ
て達成される。
本発明の混成膜は、重合マトリックスを含有する混成
構造体であり、該重合マトリックスの中には、該マトリ
ックスと同じ又は異なる材料からなるメッシュ生地強化
剤が埋め込まれている。その強化構造体は縫合糸又は外
科用針に起因する割れ目又は引裂きから防護するもので
あり、これは乾燥又は湿潤条件下の押出によって作成さ
れる多くの（多重）、撚ることのできる糸からなり、約
10から約16のゲージの生地に編まれる。
構造体であり、該重合マトリックスの中には、該マトリ
ックスと同じ又は異なる材料からなるメッシュ生地強化
剤が埋め込まれている。その強化構造体は縫合糸又は外
科用針に起因する割れ目又は引裂きから防護するもので
あり、これは乾燥又は湿潤条件下の押出によって作成さ
れる多くの（多重）、撚ることのできる糸からなり、約
10から約16のゲージの生地に編まれる。
多重糸（糸の束、multiple thread）は、直径が約18
から約35ミクロンのフィラメント（ストランド）約30か
ら約120から構成され、約150から約400デニールであ
る。
から約35ミクロンのフィラメント（ストランド）約30か
ら約120から構成され、約150から約400デニールであ
る。
重合マトリックス及び内部強化メッシュ生地は米国特
許第4,851,521号及び第4,965,353号、及びPCT公開WO 92
−13579に記載されているヒアルロン酸エステルを単独
で、又はパーセンテイジが互いに異なるエステル群の混
合物として含有することができる。
許第4,851,521号及び第4,965,353号、及びPCT公開WO 92
−13579に記載されているヒアルロン酸エステルを単独
で、又はパーセンテイジが互いに異なるエステル群の混
合物として含有することができる。
さらに、メッシュ生地強化剤が埋め込まれている重合
マトリックスは、１つ又はそれ以上のヒアルロン酸エス
テルの混合物に加えて、キチン、アルギネート（algina
tes）、キトサン、ゲラン及びこれらの合成又は半合成
誘導体などのゲル化多糖の生物学的及び薬学的に活性な
成分を含有することができる。
マトリックスは、１つ又はそれ以上のヒアルロン酸エス
テルの混合物に加えて、キチン、アルギネート（algina
tes）、キトサン、ゲラン及びこれらの合成又は半合成
誘導体などのゲル化多糖の生物学的及び薬学的に活性な
成分を含有することができる。
本発明の混成膜は、生体適合性及び生体分解性の性質
を本質的にかつ外部的に有している物質から構成される
ために完全に生体適合性であり生体分解性である点でユ
ニークである。この混成構造体、即ちメッシュ生地／重
合マトリックスは、湿潤条件下でさえも２つの成分部分
が分離しない単一の素材から構成される。このことは、
強化メッシュ生地からなる物質を製造するために使用す
る溶媒でもある可溶化溶媒を重合コーティング溶液が含
有している。コーティング手法をこの強化性メッシュ生
地に施す結果である。この可溶化溶媒（solubilization
solvent）は、メッシュ生地に作用し、重合マトリック
スと強化メッシュ生地との間に化学的な結合を形成させ
る。最終産物は２つの混合構造体を含有する単一の製品
である。
を本質的にかつ外部的に有している物質から構成される
ために完全に生体適合性であり生体分解性である点でユ
ニークである。この混成構造体、即ちメッシュ生地／重
合マトリックスは、湿潤条件下でさえも２つの成分部分
が分離しない単一の素材から構成される。このことは、
強化メッシュ生地からなる物質を製造するために使用す
る溶媒でもある可溶化溶媒を重合コーティング溶液が含
有している。コーティング手法をこの強化性メッシュ生
地に施す結果である。この可溶化溶媒（solubilization
solvent）は、メッシュ生地に作用し、重合マトリック
スと強化メッシュ生地との間に化学的な結合を形成させ
る。最終産物は２つの混合構造体を含有する単一の製品
である。
本発明の混成膜は、湿潤条件下での材料の耐性及び剛
性を調節できる点でもユニークである。これは、単一の
物体を構成している生体適合性かつ生体吸収性の強化メ
ッシュ生地を重合マトリックス内に挿入することによっ
て行うことができる。このように、種々の内部特性を有
する、糸から構成される種々の材料を使用することによ
って、機械的挙動を異なるものとすることができる。例
えば、HYAFF11及びALAFF11との関係では、これらの糸の
性質は次のように整理することができる： このように、本発明の混成膜は、最終産物の結合性を
保証しつつ、内部メッシュ生地の剛性を要すれば調節で
きるという利点を有している。重合マトリックス内に強
化メッシュ生地を含有する、生体医療に用いられていた
従来の混成材料は、２つの成分が異なる機械的性質を有
しているため、例えば湿潤条件下で分離する傾向を示
す、といった欠点を有している。
性を調節できる点でもユニークである。これは、単一の
物体を構成している生体適合性かつ生体吸収性の強化メ
ッシュ生地を重合マトリックス内に挿入することによっ
て行うことができる。このように、種々の内部特性を有
する、糸から構成される種々の材料を使用することによ
って、機械的挙動を異なるものとすることができる。例
えば、HYAFF11及びALAFF11との関係では、これらの糸の
性質は次のように整理することができる： このように、本発明の混成膜は、最終産物の結合性を
保証しつつ、内部メッシュ生地の剛性を要すれば調節で
きるという利点を有している。重合マトリックス内に強
化メッシュ生地を含有する、生体医療に用いられていた
従来の混成材料は、２つの成分が異なる機械的性質を有
しているため、例えば湿潤条件下で分離する傾向を示
す、といった欠点を有している。
本発明の混成膜は、種々の臨床的／物理的性質を有す
る材料から作成されながらも、使用に際して分離する欠
点を有していないという利点を備えている。
る材料から作成されながらも、使用に際して分離する欠
点を有していないという利点を備えている。
このような特性を有する混成膜は、次のようにして構
築されるメッシュ生地強化剤から製造することができ
る。第１図を参照しつつ説明するが、容器（１）内で濃
度約80mg/mから約180mg/mのポリマー溶液を調製
し、それをギアー計量型ポンプ（２）によって、直径が
約55ミクロンから約140ミクロンと各々測定される約30
から約120の穴を有する湿押出用の紡糸口金に供給す
る。その口金から押出された多重糸（multiple threa
d）を凝固浴（３）中に送り、次いで３つの連続した洗
浄を行う浴（４、５、６）中へ輸送ローラーによって移
動させる。第３のローラー（III）の速度と第１のロー
ラー（Ｉ）の速度との比は延伸比率（drafting ratio）
と呼ばれ、約１から約1.3の値で変動し、他方ローラー
の速度は約２から約30rpmと変動する（１分当たりの回
転）。多重糸を洗浄浴に送ったなら、温度約40℃から約
55℃の暖かい空気（７）で乾燥させ、次いで巻フレーム
（８）に巻き取る。得られた糸のデニールは約150から
約400デニールである。次いで、この多重糸を１メート
ル当たり約90回から約200回撚り、織機により織り込
み、ゲージ約10から約16の滑らかなメリヤス生地とする
（９、10）。この織機から生地を取り出したなら、その
生地を圧延カレンダー（11）に供給し、それを薄くす
る。濃度約30mg/mから約120mg/mのポリマー溶液を
噴霧する23つのエアブラシの間に、重合マトリックスを
供給する。このポリマー溶液を作成するのに使用するこ
とのできる溶媒は非プロトン系溶媒であり、それにはカ
ルボン酸のアミド、特に炭素原子数１から５個の脂肪族
酸のジアルキルアミドであって、炭素原子数１から６個
のアルキル基から誘導されるもの、並びに有機スルホキ
シド、即ち最大で炭素原子６個のアルキル基を有するジ
アルキルスルホキシド、例えば特にジメチルスルホキシ
ド又はジエチルスルホキシド、並びに低沸点を有数フッ
素化溶媒、例えばヘキサフルオロ−イソプロパノールな
どがある。Ｎ−メチル・ピロリドンも有用である。噴霧
されたメッシュ生地を凝固浴（15）、洗浄チャンバー
（16）、及び温度約40℃から約55℃の加熱ローラー乾燥
チャンバー（17）に通す。
築されるメッシュ生地強化剤から製造することができ
る。第１図を参照しつつ説明するが、容器（１）内で濃
度約80mg/mから約180mg/mのポリマー溶液を調製
し、それをギアー計量型ポンプ（２）によって、直径が
約55ミクロンから約140ミクロンと各々測定される約30
から約120の穴を有する湿押出用の紡糸口金に供給す
る。その口金から押出された多重糸（multiple threa
d）を凝固浴（３）中に送り、次いで３つの連続した洗
浄を行う浴（４、５、６）中へ輸送ローラーによって移
動させる。第３のローラー（III）の速度と第１のロー
ラー（Ｉ）の速度との比は延伸比率（drafting ratio）
と呼ばれ、約１から約1.3の値で変動し、他方ローラー
の速度は約２から約30rpmと変動する（１分当たりの回
転）。多重糸を洗浄浴に送ったなら、温度約40℃から約
55℃の暖かい空気（７）で乾燥させ、次いで巻フレーム
（８）に巻き取る。得られた糸のデニールは約150から
約400デニールである。次いで、この多重糸を１メート
ル当たり約90回から約200回撚り、織機により織り込
み、ゲージ約10から約16の滑らかなメリヤス生地とする
（９、10）。この織機から生地を取り出したなら、その
生地を圧延カレンダー（11）に供給し、それを薄くす
る。濃度約30mg/mから約120mg/mのポリマー溶液を
噴霧する23つのエアブラシの間に、重合マトリックスを
供給する。このポリマー溶液を作成するのに使用するこ
とのできる溶媒は非プロトン系溶媒であり、それにはカ
ルボン酸のアミド、特に炭素原子数１から５個の脂肪族
酸のジアルキルアミドであって、炭素原子数１から６個
のアルキル基から誘導されるもの、並びに有機スルホキ
シド、即ち最大で炭素原子６個のアルキル基を有するジ
アルキルスルホキシド、例えば特にジメチルスルホキシ
ド又はジエチルスルホキシド、並びに低沸点を有数フッ
素化溶媒、例えばヘキサフルオロ−イソプロパノールな
どがある。Ｎ−メチル・ピロリドンも有用である。噴霧
されたメッシュ生地を凝固浴（15）、洗浄チャンバー
（16）、及び温度約40℃から約55℃の加熱ローラー乾燥
チャンバー（17）に通す。
凝固浴３及び15はステンレス鋼であり、その形は、形
成される材料が新鮮な凝固溶媒と接触できることを保ち
つつ、抽出される可溶性溶媒が最も深い部分に蓄積され
得るように逆三角形の形をしている。
成される材料が新鮮な凝固溶媒と接触できることを保ち
つつ、抽出される可溶性溶媒が最も深い部分に蓄積され
得るように逆三角形の形をしている。
この凝固工程は、エタノールなどの第２の溶媒（例え
ばジメチルスルホキシドなどの可溶化溶媒は可溶性であ
り、ポリマーは不溶性である溶媒）の添加によって可溶
化溶媒の抽出及びポリマーの凝固を行うことのできる、
ポリマー及び溶媒の溶液からの抽出工程であり、本質的
なものである。
ばジメチルスルホキシドなどの可溶化溶媒は可溶性であ
り、ポリマーは不溶性である溶媒）の添加によって可溶
化溶媒の抽出及びポリマーの凝固を行うことのできる、
ポリマー及び溶媒の溶液からの抽出工程であり、本質的
なものである。
このように、本発明は、医療／製薬分野にて使用され
得る内部又は表面の損傷を処置するための新規なクラス
の産物に関する。この産物は「混成膜（composite memb
rane）」として理解され、全体的に又は部分的に生体適
合性でありかつ生体吸収性である。これは、ヒアルロン
酸エステル単独で又は他の天然の合成又は半合成ポリマ
ーと共に混合されたヒアルロン酸エステルから構成され
る。このような材料は、特に手術領域の周囲の組織に膜
を固定させる手術の際に生起する傾向のある引裂、に対
する機械的耐性が高い。
得る内部又は表面の損傷を処置するための新規なクラス
の産物に関する。この産物は「混成膜（composite memb
rane）」として理解され、全体的に又は部分的に生体適
合性でありかつ生体吸収性である。これは、ヒアルロン
酸エステル単独で又は他の天然の合成又は半合成ポリマ
ーと共に混合されたヒアルロン酸エステルから構成され
る。このような材料は、特に手術領域の周囲の組織に膜
を固定させる手術の際に生起する傾向のある引裂、に対
する機械的耐性が高い。
単純な押出によって入手される膜と比較して本発明の
混成膜が高い機械的耐性を示すことは、機械的な特性化
によって決定することができる。これを証明するため、
ヒアルロン酸エチルエステルの連続膜と、ヒアルロン酸
エチルエステルメッシュ生地及びヒアルロン酸ベンジル
エステルのマトリックスを含有する混成膜との間で比較
を行った。この比較により、以下の第１表に示す結果が
得られた。
混成膜が高い機械的耐性を示すことは、機械的な特性化
によって決定することができる。これを証明するため、
ヒアルロン酸エチルエステルの連続膜と、ヒアルロン酸
エチルエステルメッシュ生地及びヒアルロン酸ベンジル
エステルのマトリックスを含有する混成膜との間で比較
を行った。この比較により、以下の第１表に示す結果が
得られた。
上記の引裂強さは、外科用針によって8/0縫合糸を膜に
通すことで測定した。
通すことで測定した。
上記のデータは、湿潤条件下（作動条件）における本
発明の混成膜の記載的特性が伝統的な連続膜のそれより
も顕著に良好であることを示している。
発明の混成膜の記載的特性が伝統的な連続膜のそれより
も顕著に良好であることを示している。
ヒアルロン酸のエステル類 本発明において有用なヒアルロン酸のエステル類と
は、ヒアルロン酸の脂肪族、芳香脂肪族、脂環族または
複素環状アルコールとのエステル［ここにおいて、ヒア
ルロン酸のカルボキシル基のすべて、または一部がエス
テル化されている；それぞれはいわゆる“全エステル”
および“部分エステル”である］及び、薬学的観点から
許容される、または生適合性の部分エステルの金属や有
機塩基との塩である。
は、ヒアルロン酸の脂肪族、芳香脂肪族、脂環族または
複素環状アルコールとのエステル［ここにおいて、ヒア
ルロン酸のカルボキシル基のすべて、または一部がエス
テル化されている；それぞれはいわゆる“全エステル”
および“部分エステル”である］及び、薬学的観点から
許容される、または生適合性の部分エステルの金属や有
機塩基との塩である。
有用なエステルは、それ自身が顕著な薬理学的作用を
もっているアルコールから誘導されるエステルを含む。
脂肪族の飽和アルコールまたは脂環族の単純なアルコー
ルが本発明において有用である。
もっているアルコールから誘導されるエステルを含む。
脂肪族の飽和アルコールまたは脂環族の単純なアルコー
ルが本発明において有用である。
上述のうち、若干のカルボキシル基が遊離のもの（す
なわち、部分エステル）においては、金属または有機塩
基、たとえばアルカリやアルカリ土類金属またはアンモ
ニアや含窒素有機塩基の塩とすることができる。
なわち、部分エステル）においては、金属または有機塩
基、たとえばアルカリやアルカリ土類金属またはアンモ
ニアや含窒素有機塩基の塩とすることができる。
ヒアルロン酸（HY）のエステルの多くのものは、HYそ
れ自体と同様に有機溶媒に対してある程度の溶解性を示
す。この溶解度は、エステル化されたカルボキシル基の
百分率およびカルボキシル基に結合したアルキル基に関
係する。従って全てのカルボキシル基がエステル化され
たHY化合物は室温では、例えばジメチルスルホキシド中
で良好な溶解度を示す（HYのベンジルエステルはDMSO中
で200mg/mlの溶解度をもつ）。HYの完全エステルの殆ど
は、HYとくにその塩類と異なり、水に僅かしか溶けず実
質的に水には不溶である。この溶解特性は特定的かつ顕
著な粘弾性特性と相まって、HYエステル類を混成膜（co
mposite membranes）として使用するのに特に好ましい
ものとしている。
れ自体と同様に有機溶媒に対してある程度の溶解性を示
す。この溶解度は、エステル化されたカルボキシル基の
百分率およびカルボキシル基に結合したアルキル基に関
係する。従って全てのカルボキシル基がエステル化され
たHY化合物は室温では、例えばジメチルスルホキシド中
で良好な溶解度を示す（HYのベンジルエステルはDMSO中
で200mg/mlの溶解度をもつ）。HYの完全エステルの殆ど
は、HYとくにその塩類と異なり、水に僅かしか溶けず実
質的に水には不溶である。この溶解特性は特定的かつ顕
著な粘弾性特性と相まって、HYエステル類を混成膜（co
mposite membranes）として使用するのに特に好ましい
ものとしている。
本発明の混成膜の用途のためのヒアルロン酸のカルボ
キシル基のエステル化成分として用いられる脂肪族のア
ルコールは、例えば最大34の炭素原子を持ち、飽和でも
不飽和でもよく、ほかの遊離の機能的または機能的に変
化させた基で置換されていても良い。それらの置換基の
例は次のようである。すなわち、アミン、ヒドロキシ
ル、アルデヒド、ケトン、メルカプタン、カルボキシル
及びこれらから誘導されたもの、たとえばヒドロカルビ
ルやジヒドロカルビルアミノ基（以下、“ヒドロカルビ
ル”という用語は単に一価の炭化水素基すなわちCnH
2n+1のみでなく、二または三価の基たとえばアルキレン
CnH2nやアルキリデンCnH2n、エーテルやエステル基、ア
セタールやケタール基、チオエーテルやチオエステル
基、エステル化カルボキシルやカルバミド基で一つまた
はそれ以上の炭化水素基、ニトリルまたはハロゲンで置
換したものなどを含む。
キシル基のエステル化成分として用いられる脂肪族のア
ルコールは、例えば最大34の炭素原子を持ち、飽和でも
不飽和でもよく、ほかの遊離の機能的または機能的に変
化させた基で置換されていても良い。それらの置換基の
例は次のようである。すなわち、アミン、ヒドロキシ
ル、アルデヒド、ケトン、メルカプタン、カルボキシル
及びこれらから誘導されたもの、たとえばヒドロカルビ
ルやジヒドロカルビルアミノ基（以下、“ヒドロカルビ
ル”という用語は単に一価の炭化水素基すなわちCnH
2n+1のみでなく、二または三価の基たとえばアルキレン
CnH2nやアルキリデンCnH2n、エーテルやエステル基、ア
セタールやケタール基、チオエーテルやチオエステル
基、エステル化カルボキシルやカルバミド基で一つまた
はそれ以上の炭化水素基、ニトリルまたはハロゲンで置
換したものなどを含む。
炭化水素基を含有する上述の基のうち、最大６個の炭
素原子をもつアルキルのような低級脂肪族の基が好まし
い。それらのアルコールはまた、たとえば酸素、窒素、
硫黄のようなヘテロ原子を炭素鎖中に介在することがで
きる。好ましいものは一つまたは二つの該官能基で置換
されたアルコールである。
素原子をもつアルキルのような低級脂肪族の基が好まし
い。それらのアルコールはまた、たとえば酸素、窒素、
硫黄のようなヘテロ原子を炭素鎖中に介在することがで
きる。好ましいものは一つまたは二つの該官能基で置換
されたアルコールである。
好ましく用いられる上述の基のアルコールは最大12、
特に６個の炭素原子を持ち、上述のアミン、エーテル、
エステル、チオエーテル、チオエステル、アセタール、
ケタール基中のヒドロカルビル原子団は最大４個の炭素
原子をもつアルキル基であり、エステル化カルボキシル
または置換カルバミド基でのヒドロカルビル基は同様の
数の炭素原子をもつアルキルであり、アミンまたはカル
バミド基は最大８個の炭素原子をもつアルキレンアミン
またはアルキレンカルバミドであってもよい。これらの
アルコールの中で特に好ましいものは飽和および不飽和
のアルコール、例えばメチル、エチル、プロピルおよび
イソプロピルアルコール、ノルマルブチルアルコール、
イソブチルアルコール、tert−ブチルアルコール、アミ
ル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニルおよびドデ
シルアルコールであり、特に鎖状のもの例えばノルマル
オクチル及びドデシルアルコールである。このグループ
の置換アルコールの中で有用なのは二価のアルコール例
えばエチレングリコール、プロピレングリコール及びブ
チレングリコール、三価アルコール例えばグリセリン、
アルデヒドアルコール例えばタルトロンアルコール、カ
ルボキシリルアルコール例えば乳酸、たとえばグルコー
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノアルコール
類たとえばノルマルアミノエタノール、アミノプロパノ
ール、ノルマルアミノプロパノール、ノルマルアミノブ
タノール及びそれらのアミン官能基におけるジメチル化
やジエチル化誘導体、コリン、ピロリジニルタノール、
ピペリジニルエタノール、ピペラジニルエタノール及び
対応するノルマルプロピルやノルマルブチルアルコール
の誘導体、モノチオエチレングリコールまたはそのアル
キル誘導体たとえばメルカプタン機能におけるエチル誘
導体である。
特に６個の炭素原子を持ち、上述のアミン、エーテル、
エステル、チオエーテル、チオエステル、アセタール、
ケタール基中のヒドロカルビル原子団は最大４個の炭素
原子をもつアルキル基であり、エステル化カルボキシル
または置換カルバミド基でのヒドロカルビル基は同様の
数の炭素原子をもつアルキルであり、アミンまたはカル
バミド基は最大８個の炭素原子をもつアルキレンアミン
またはアルキレンカルバミドであってもよい。これらの
アルコールの中で特に好ましいものは飽和および不飽和
のアルコール、例えばメチル、エチル、プロピルおよび
イソプロピルアルコール、ノルマルブチルアルコール、
イソブチルアルコール、tert−ブチルアルコール、アミ
ル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニルおよびドデ
シルアルコールであり、特に鎖状のもの例えばノルマル
オクチル及びドデシルアルコールである。このグループ
の置換アルコールの中で有用なのは二価のアルコール例
えばエチレングリコール、プロピレングリコール及びブ
チレングリコール、三価アルコール例えばグリセリン、
アルデヒドアルコール例えばタルトロンアルコール、カ
ルボキシリルアルコール例えば乳酸、たとえばグルコー
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノアルコール
類たとえばノルマルアミノエタノール、アミノプロパノ
ール、ノルマルアミノプロパノール、ノルマルアミノブ
タノール及びそれらのアミン官能基におけるジメチル化
やジエチル化誘導体、コリン、ピロリジニルタノール、
ピペリジニルエタノール、ピペラジニルエタノール及び
対応するノルマルプロピルやノルマルブチルアルコール
の誘導体、モノチオエチレングリコールまたはそのアル
キル誘導体たとえばメルカプタン機能におけるエチル誘
導体である。
高級飽和脂肪族アルコール類の中で好ましいものはセ
チルアルコールとミリシルアルコールであるが、本発明
の目的の為には一つまたは二つの二重結合をもつ高級不
飽和アルコール、例えば多くの精油中に含まれテルペン
と親和性のあるものが特に好ましい。その例はシトロネ
ロール、ゲラニオール、ネロール、ネロリドール、リナ
ロール、ファルネソール及びフィトールである。不飽和
低級アルコールの中ではアリルアルコールとプロパルギ
ルアルコールを考慮することが必要である。芳香族脂肪
アルコールの中で好ましいものはただ一個のベンゼン残
基をもつ脂肪族鎖が最大４個の炭素原子を持つもので、
ベンゼン残基は１個から３個のメチルまたはヒドロキシ
ル基またはハロゲン原子特に塩素、臭素、ヨードで置換
されたもので、脂肪族鎖は一つまたはそれ以上の、遊離
のまたは、モノ−もしくはジメチル化されたアミン基
で、またはピロリジンやピペリジン基で置換されていれ
もよい。これらのアルコールの中では、ベンジルアルコ
ールとフェネチルアルコールが最も好ましい。
チルアルコールとミリシルアルコールであるが、本発明
の目的の為には一つまたは二つの二重結合をもつ高級不
飽和アルコール、例えば多くの精油中に含まれテルペン
と親和性のあるものが特に好ましい。その例はシトロネ
ロール、ゲラニオール、ネロール、ネロリドール、リナ
ロール、ファルネソール及びフィトールである。不飽和
低級アルコールの中ではアリルアルコールとプロパルギ
ルアルコールを考慮することが必要である。芳香族脂肪
アルコールの中で好ましいものはただ一個のベンゼン残
基をもつ脂肪族鎖が最大４個の炭素原子を持つもので、
ベンゼン残基は１個から３個のメチルまたはヒドロキシ
ル基またはハロゲン原子特に塩素、臭素、ヨードで置換
されたもので、脂肪族鎖は一つまたはそれ以上の、遊離
のまたは、モノ−もしくはジメチル化されたアミン基
で、またはピロリジンやピペリジン基で置換されていれ
もよい。これらのアルコールの中では、ベンジルアルコ
ールとフェネチルアルコールが最も好ましい。
脂環族や脂肪族−脂環族のアルコールは単環や多環炭
化水素から誘導することができ、好ましくは最大34の炭
素原子をもち、上の脂肪族アルコールの所で述べたよう
に無置換でもよいし一つまたはそれ以上の置換基をもっ
ていてもよい。環状の単環炭化水素から誘導されるアル
コールの中で好ましいものは、最大12の炭素原子をも
ち、環は好ましくは５から７の炭素原子をもち、例えば
メチル、エチル、プロピルやイソプロピルのような低級
アルキル基の１から３個で置換されていてもよい。この
ような特定のアルコールの中では次のものが最も好まし
い：すなわちシクロヘキサノール、1,2,3−シクロヘキ
サントリオール及び1,3,5−シクロヘキサントリオール
（フロログルシトール）、イノシトール、及びｐ−メン
タンから誘導されたアルコール類たとえばカルボメント
ール、メントール、およびα−γ−テルピネオール、１
−テルピネオール、４−テルピネオール及びピペリトー
ル、またはテルピネオール、1,4−および1,8−テルピン
として知られるこれらのアルコールの混合物である。ツ
ヤン、ピナンまたはコンファンのような縮合環と炭化水
素から誘導されたこれらのアルコールの中で、ツヤノー
ル、サビノール、ピノール水和物、Ｄ及びＬ−ボルネオ
ールそしてＤ及びＬ−イソボルネオールが好ましい。
化水素から誘導することができ、好ましくは最大34の炭
素原子をもち、上の脂肪族アルコールの所で述べたよう
に無置換でもよいし一つまたはそれ以上の置換基をもっ
ていてもよい。環状の単環炭化水素から誘導されるアル
コールの中で好ましいものは、最大12の炭素原子をも
ち、環は好ましくは５から７の炭素原子をもち、例えば
メチル、エチル、プロピルやイソプロピルのような低級
アルキル基の１から３個で置換されていてもよい。この
ような特定のアルコールの中では次のものが最も好まし
い：すなわちシクロヘキサノール、1,2,3−シクロヘキ
サントリオール及び1,3,5−シクロヘキサントリオール
（フロログルシトール）、イノシトール、及びｐ−メン
タンから誘導されたアルコール類たとえばカルボメント
ール、メントール、およびα−γ−テルピネオール、１
−テルピネオール、４−テルピネオール及びピペリトー
ル、またはテルピネオール、1,4−および1,8−テルピン
として知られるこれらのアルコールの混合物である。ツ
ヤン、ピナンまたはコンファンのような縮合環と炭化水
素から誘導されたこれらのアルコールの中で、ツヤノー
ル、サビノール、ピノール水和物、Ｄ及びＬ−ボルネオ
ールそしてＤ及びＬ−イソボルネオールが好ましい。
本発明のエステルに用いる脂肪族−脂環族多環式アル
コールはステロール、コール酸およびステロイド例えば
性ホルモンやその合成同族体、特にコルチコステロイド
とその誘導体である。従って次のものの使用が可能であ
る。すなわちコレステロール、ジヒドロコレステロー
ル、エピジヒドロコレステロール、コプロスタノール、
エピコプロスタノール、シトステロール、スチグマステ
ロール、エルゴステロール、コール酸、デオキシコール
酸、リソコール酸、エストリオール、エストラジオー
ル、エクイレニン、エクイリンとそのアルキレン誘導
体、そしてそれらの17位置におけるエチニルまたはプロ
ピニル誘導体たとえば17アルファ−エチニルエストラジ
オールまたは７アルファ−メチル−17アルファ−エチニ
ルエストラジオール、プレグネノロン、プレグナンジオ
ール、テストステロン及びそれの誘導体、たとえば17ア
ルファ−メチルテストステロン、1,2−デヒドロテスト
ステロン、および17アルファ−メチル−1,2−デヒドロ
テストステロン、それにテストステロンや1,2−デヒド
ロテストステロンの17位置のアルキニレート誘導体たと
えば17アルファ−エチニルテストステロン、17アルファ
−プロピニルテストステロン、ノルゲストレール、ヒド
ロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デオキシコ
ルチコステロン、19−ノルテストステロン、19−ノル−
17アルファ−メチルテストステロン及び19−ノル−17ア
ルファ−エチニルテストステロン、アンチホルモン類た
とえびシプロテロン、コルチゾン、ハイドロコルチゾ
ン、プレドニソン、プレドニソロン、フルオロコルチゾ
ン、デキサメサゾン、ベタメサゾン、パラメサゾン、フ
ルメサゾン、フルオシノロン、フルプレドニリデン、ク
ロベタゾール、ベクロメサゾン、アルドステロン、デオ
キシコルチコステロン、アルファキソロン、アルファド
ロン及びボラステロン。本発明のエステルのエステル化
成分としては次のものが有用である。すなわち強心配糖
体のゲニン（アグリコン）たとえば、ジギトキシゲニ
ン、ギトキシゲニン、ジゴキシゲニン、ストロファンチ
ジン、チゴゲニン及びサポニン類である。
コールはステロール、コール酸およびステロイド例えば
性ホルモンやその合成同族体、特にコルチコステロイド
とその誘導体である。従って次のものの使用が可能であ
る。すなわちコレステロール、ジヒドロコレステロー
ル、エピジヒドロコレステロール、コプロスタノール、
エピコプロスタノール、シトステロール、スチグマステ
ロール、エルゴステロール、コール酸、デオキシコール
酸、リソコール酸、エストリオール、エストラジオー
ル、エクイレニン、エクイリンとそのアルキレン誘導
体、そしてそれらの17位置におけるエチニルまたはプロ
ピニル誘導体たとえば17アルファ−エチニルエストラジ
オールまたは７アルファ−メチル−17アルファ−エチニ
ルエストラジオール、プレグネノロン、プレグナンジオ
ール、テストステロン及びそれの誘導体、たとえば17ア
ルファ−メチルテストステロン、1,2−デヒドロテスト
ステロン、および17アルファ−メチル−1,2−デヒドロ
テストステロン、それにテストステロンや1,2−デヒド
ロテストステロンの17位置のアルキニレート誘導体たと
えば17アルファ−エチニルテストステロン、17アルファ
−プロピニルテストステロン、ノルゲストレール、ヒド
ロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デオキシコ
ルチコステロン、19−ノルテストステロン、19−ノル−
17アルファ−メチルテストステロン及び19−ノル−17ア
ルファ−エチニルテストステロン、アンチホルモン類た
とえびシプロテロン、コルチゾン、ハイドロコルチゾ
ン、プレドニソン、プレドニソロン、フルオロコルチゾ
ン、デキサメサゾン、ベタメサゾン、パラメサゾン、フ
ルメサゾン、フルオシノロン、フルプレドニリデン、ク
ロベタゾール、ベクロメサゾン、アルドステロン、デオ
キシコルチコステロン、アルファキソロン、アルファド
ロン及びボラステロン。本発明のエステルのエステル化
成分としては次のものが有用である。すなわち強心配糖
体のゲニン（アグリコン）たとえば、ジギトキシゲニ
ン、ギトキシゲニン、ジゴキシゲニン、ストロファンチ
ジン、チゴゲニン及びサポニン類である。
本発明で用いられる他のアルコール類はビタミン類た
とえばアキセロフトール、ビタミンD2およびD3,アノイ
リイン、ラクトフラビン、アスコルビン酸、リボフラビ
ン、チアミン、及びパントテン酸である。
とえばアキセロフトール、ビタミンD2およびD3,アノイ
リイン、ラクトフラビン、アスコルビン酸、リボフラビ
ン、チアミン、及びパントテン酸である。
複素環状酸の中では以下のものがもし次の条件に合え
ば上述の脂環式か脂肪族−脂環式アルコール類の誘導体
として考慮しうる。すなわちそれらの線状または環状の
鎖が一つまたはそれ以上の例えば一個から三個のヘテロ
原子（たとえば−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ及び−NH−から選
ばれたもの）を含んでおり、これらの中で一つまたはそ
れ以上、とくに２ないし３個の不飽和結合たとえば二重
結合があり、それによって芳香族構造を持つヘテロ環状
化合物をも包含する。例えば次のようなものが挙げられ
る。すなわちフルフリルアルコール、アルカロイド及び
誘導体たとえばアトロピン、スコポラミン、シンコニ
ン、シンコニジン、キニン、モルフィン、コデイン、ナ
ロルフィン、Ｎ−ブチルスコポ−ルアンモニウムブロミ
ド、アジュマリン；フェニルエチルアミン類たとえばエ
フェドリン、イソプロテレノール、エピネフリン；フェ
ノチアジン薬物たとえばペルフェナジン、ピポチアジ
ン、カルフェナジン、ホモフェナジン、アセトフェナジ
ン、フルオフェナジン及びＮ−ヒドロキシエチルプロメ
サジンクロリド；チオキサンテン薬物たとえばフルペン
チオキソールおよびクロペンチオキソール；抗けいれん
剤たとえばメプロフェンジオール；精神病治療剤および
オピプラモール；制吐剤たとえばオキリペンジル；鎮痛
剤たとえばカルベチジン、フェノペリジン及びメタドー
ル；催眠剤たとえばエトドロキシジン；食欲増進剤たと
えばベンジドロールまたはジフェメトキシジン；マイナ
ートラキンキライザー例えばヒドロキシジン；筋弛緩剤
たとえばシンナメドリン、ジフィリン、メフェネシン、
メトカルバモール、クロルフェネシン、2,2−ジエチル
−1,3−プロパンジオール、グアイフェネシン、ハイド
ロシラマイド；冠拡張剤たとえばジピリダモール及びオ
キシフェドリン；アドレナリン作動性ブロッカー例えば
プロパノロール、チモロール、ピンドロール、ブプラノ
ロール、アテノロール、メトロプロロール、プラクトロ
ール；抗新生物剤たとえば６−アザウリジン、シタラビ
ン、フロクスリジン；抗生物質たとえばクロラムフェニ
コール、チアムフェニコール、エリスロマイシン、オレ
アンドマイシン、リンコマイシン；抗ウイルス剤たとえ
ばイドクスウリジン；末梢血管拡張剤たとえばイソニコ
チニルアルコール；カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤
たとえばスロカルビレート；抗喘息剤および抗炎症剤た
とえばチアラミド；スルファミジック剤たとえば２−ｐ
−スルファニロノエタノール；など。
ば上述の脂環式か脂肪族−脂環式アルコール類の誘導体
として考慮しうる。すなわちそれらの線状または環状の
鎖が一つまたはそれ以上の例えば一個から三個のヘテロ
原子（たとえば−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ及び−NH−から選
ばれたもの）を含んでおり、これらの中で一つまたはそ
れ以上、とくに２ないし３個の不飽和結合たとえば二重
結合があり、それによって芳香族構造を持つヘテロ環状
化合物をも包含する。例えば次のようなものが挙げられ
る。すなわちフルフリルアルコール、アルカロイド及び
誘導体たとえばアトロピン、スコポラミン、シンコニ
ン、シンコニジン、キニン、モルフィン、コデイン、ナ
ロルフィン、Ｎ−ブチルスコポ−ルアンモニウムブロミ
ド、アジュマリン；フェニルエチルアミン類たとえばエ
フェドリン、イソプロテレノール、エピネフリン；フェ
ノチアジン薬物たとえばペルフェナジン、ピポチアジ
ン、カルフェナジン、ホモフェナジン、アセトフェナジ
ン、フルオフェナジン及びＮ−ヒドロキシエチルプロメ
サジンクロリド；チオキサンテン薬物たとえばフルペン
チオキソールおよびクロペンチオキソール；抗けいれん
剤たとえばメプロフェンジオール；精神病治療剤および
オピプラモール；制吐剤たとえばオキリペンジル；鎮痛
剤たとえばカルベチジン、フェノペリジン及びメタドー
ル；催眠剤たとえばエトドロキシジン；食欲増進剤たと
えばベンジドロールまたはジフェメトキシジン；マイナ
ートラキンキライザー例えばヒドロキシジン；筋弛緩剤
たとえばシンナメドリン、ジフィリン、メフェネシン、
メトカルバモール、クロルフェネシン、2,2−ジエチル
−1,3−プロパンジオール、グアイフェネシン、ハイド
ロシラマイド；冠拡張剤たとえばジピリダモール及びオ
キシフェドリン；アドレナリン作動性ブロッカー例えば
プロパノロール、チモロール、ピンドロール、ブプラノ
ロール、アテノロール、メトロプロロール、プラクトロ
ール；抗新生物剤たとえば６−アザウリジン、シタラビ
ン、フロクスリジン；抗生物質たとえばクロラムフェニ
コール、チアムフェニコール、エリスロマイシン、オレ
アンドマイシン、リンコマイシン；抗ウイルス剤たとえ
ばイドクスウリジン；末梢血管拡張剤たとえばイソニコ
チニルアルコール；カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤
たとえばスロカルビレート；抗喘息剤および抗炎症剤た
とえばチアラミド；スルファミジック剤たとえば２−ｐ
−スルファニロノエタノール；など。
幾つかの場合においてはヒアルロン酸エステルは、そ
のエステル基が二つまたはそれ以上の治療的に活性なハ
イドロキシリックな物質から誘導された場合には興味が
あるであろうし、むしろすべての可能な修飾物が得られ
る。特に興味あるものはヒドロキシリックな特性の薬物
から誘導された２個の異なるエステル基が存在しかつ残
りのカルボキシル基が遊離しているか、金属か塩基、出
来ればそれ自体が治療的に活性の塩基、たとえばエステ
ル化成分のそれと同じか類似の活性をもつものとの塩と
なっているものである。特に、一方では上述のような抗
炎症ステロイドから誘導され他方では例えば上述のよう
なビタミン、アルカロイドまたは抗生物質から誘導され
たヒアルロン酸エステルを持つことが可能である。
のエステル基が二つまたはそれ以上の治療的に活性なハ
イドロキシリックな物質から誘導された場合には興味が
あるであろうし、むしろすべての可能な修飾物が得られ
る。特に興味あるものはヒドロキシリックな特性の薬物
から誘導された２個の異なるエステル基が存在しかつ残
りのカルボキシル基が遊離しているか、金属か塩基、出
来ればそれ自体が治療的に活性の塩基、たとえばエステ
ル化成分のそれと同じか類似の活性をもつものとの塩と
なっているものである。特に、一方では上述のような抗
炎症ステロイドから誘導され他方では例えば上述のよう
なビタミン、アルカロイドまたは抗生物質から誘導され
たヒアルロン酸エステルを持つことが可能である。
本発明のHYエステルの製造方法 製法A:ヒアルロン酸のエステルはカルボン酸のエステ
ル化のためにそれ自体公知の方法で製造できる。たとえ
ば遊離のヒアルロン酸を強無機酸か酸タイプのイオン交
換樹脂のような触媒物質の存在下に、または無機もしく
は有機塩基の存在下で所望のアルコール性残基を導入し
うるエーテル化剤で処理することである。エステル化剤
については、文献で公知のもの特にいろんな無機酸や有
機スルホン酸のエステル例えばハイドラシッドすなわち
ヒドロカルビルのハロゲン化物たとえばメチルやエチル
ヨーダイド、または天然の硫酸塩または炭化水素酸、ア
ルファイト、カーボネート、シリケート、ホスファイト
または炭化水素スルホネート、たとえばメチルベンゼン
またはｐ−トルエンスルホネートやメチルまたはエチル
クロロスルホネートが使用可能である。反応は適当な溶
媒たとえばアルコール、好ましくはカルボキシル基に導
入するアルキル基に対応するものの中で行うことができ
る。しかしこの反応はまた、ケトン、エーテル例えばジ
オキサンまたは無極性溶媒たとえばジメチルスルフォキ
サイドの中でも行い得る。塩基としては、アルカリまた
はアルカリ土類金属の水素化物やマグネシウムや銀の酸
化物や塩基性塩やこれらの金属の一つたとえばカルボネ
ート、そして有機塩、三級アゾ化塩基たとえばピリジン
やコリジンを用いても実施出来る。塩基の代りに塩基タ
イプのイオン交換樹脂を用いることも可能である。
ル化のためにそれ自体公知の方法で製造できる。たとえ
ば遊離のヒアルロン酸を強無機酸か酸タイプのイオン交
換樹脂のような触媒物質の存在下に、または無機もしく
は有機塩基の存在下で所望のアルコール性残基を導入し
うるエーテル化剤で処理することである。エステル化剤
については、文献で公知のもの特にいろんな無機酸や有
機スルホン酸のエステル例えばハイドラシッドすなわち
ヒドロカルビルのハロゲン化物たとえばメチルやエチル
ヨーダイド、または天然の硫酸塩または炭化水素酸、ア
ルファイト、カーボネート、シリケート、ホスファイト
または炭化水素スルホネート、たとえばメチルベンゼン
またはｐ−トルエンスルホネートやメチルまたはエチル
クロロスルホネートが使用可能である。反応は適当な溶
媒たとえばアルコール、好ましくはカルボキシル基に導
入するアルキル基に対応するものの中で行うことができ
る。しかしこの反応はまた、ケトン、エーテル例えばジ
オキサンまたは無極性溶媒たとえばジメチルスルフォキ
サイドの中でも行い得る。塩基としては、アルカリまた
はアルカリ土類金属の水素化物やマグネシウムや銀の酸
化物や塩基性塩やこれらの金属の一つたとえばカルボネ
ート、そして有機塩、三級アゾ化塩基たとえばピリジン
やコリジンを用いても実施出来る。塩基の代りに塩基タ
イプのイオン交換樹脂を用いることも可能である。
ほかのエステル化方法は金属塩または有機アゾ化塩基
の塩、たとえばアンモニウムかアンモニウム置換塩類を
用いることである。好ましくは、アルカリまたはアルカ
リ土類金属の塩を用いるが、これ以外のどんな金属塩類
もまた使用可能である。この場合のエステル化剤もまた
上述のものと同じであって、溶媒もまた同様のものが適
用できる。無極性溶媒たとえばジメチルスルホキシドや
ジメチルホルムアミドの使用が望ましい。
の塩、たとえばアンモニウムかアンモニウム置換塩類を
用いることである。好ましくは、アルカリまたはアルカ
リ土類金属の塩を用いるが、これ以外のどんな金属塩類
もまた使用可能である。この場合のエステル化剤もまた
上述のものと同じであって、溶媒もまた同様のものが適
用できる。無極性溶媒たとえばジメチルスルホキシドや
ジメチルホルムアミドの使用が望ましい。
上述の方法や以下に述べる方法で得られるエステルに
おいて、部分エステルの遊離カルボキシル基は必要に応
じてそれ自体公知の方法によって塩にすることが出来
る。
おいて、部分エステルの遊離カルボキシル基は必要に応
じてそれ自体公知の方法によって塩にすることが出来
る。
方法B:ヒアルロン酸エステルはまた、ヒアルロン酸の
４級アンモニウム塩をエーテル化剤で、好ましくは非プ
ロトン有機溶媒内で処理して製造することができる。
４級アンモニウム塩をエーテル化剤で、好ましくは非プ
ロトン有機溶媒内で処理して製造することができる。
有機溶媒としては非プロトン溶媒を用いるのが好まし
い。たとえばジアルキルスルホキシド、ジアルキルカル
ボキサミド、たとえば低級アルキルジアルキルスルホキ
シド、特にジメチルスルホキシド、そして低級脂肪族酸
の低級アルキルジアルキルアミド例えばジメチルまたは
ジエチルホルムアミドやジメチルまたはジエチルアセト
アミドである。
い。たとえばジアルキルスルホキシド、ジアルキルカル
ボキサミド、たとえば低級アルキルジアルキルスルホキ
シド、特にジメチルスルホキシド、そして低級脂肪族酸
の低級アルキルジアルキルアミド例えばジメチルまたは
ジエチルホルムアミドやジメチルまたはジエチルアセト
アミドである。
必ずしも非プロトン的でないその他の溶媒もまた考慮
し得る。たとえばアルコール、エーテル、ケトン、特に
脂肪族やヘテロ環式アルコールやケトンで低い沸点をも
つもの、例えばヘキサフルオロイソプロパノール、トリ
フルオロエタノール及びＮ−メチルピロリドン等であ
る。
し得る。たとえばアルコール、エーテル、ケトン、特に
脂肪族やヘテロ環式アルコールやケトンで低い沸点をも
つもの、例えばヘキサフルオロイソプロパノール、トリ
フルオロエタノール及びＮ−メチルピロリドン等であ
る。
反応は好ましくは約０℃から100℃の間の温度範囲、
特に約25℃から75℃、たとえば約30℃で行われる。
特に約25℃から75℃、たとえば約30℃で行われる。
エステル化はエステル化剤を上述のアンモニウム塩と
上述の溶媒（例えばジメチルスルホキシド）に添加する
ことによって行われる。
上述の溶媒（例えばジメチルスルホキシド）に添加する
ことによって行われる。
アルキル化剤としては、上述のもの特にヒドロカルビ
ルハロゲン、例えばアルキルハロゲンを用い得る。出発
物質の４級アンモニウム塩としては、好ましくは１から
６個の炭素原子をもつアルキル基の低級アンモニウムテ
トラアルキル化物を用いる。大抵はテトラブチルアンモ
ニウムのヒアルロネートを用いる。これらの４級アンモ
ニウム塩は水性溶液の中の上述の、とくにナトリウムや
カリウム塩の一つとのヒアルロン酸の金属塩を、スルホ
ン酸樹脂の４級アンモニウム塩基と反応させて製造する
ことが可能である。
ルハロゲン、例えばアルキルハロゲンを用い得る。出発
物質の４級アンモニウム塩としては、好ましくは１から
６個の炭素原子をもつアルキル基の低級アンモニウムテ
トラアルキル化物を用いる。大抵はテトラブチルアンモ
ニウムのヒアルロネートを用いる。これらの４級アンモ
ニウム塩は水性溶液の中の上述の、とくにナトリウムや
カリウム塩の一つとのヒアルロン酸の金属塩を、スルホ
ン酸樹脂の４級アンモニウム塩基と反応させて製造する
ことが可能である。
上述の方法の一つの変法はヒアルロン酸のカリウムか
ナトリウム塩を例えばジメチルスルホキシドのような適
当な溶液に懸濁したものを、テトラブリルアンモニウム
のヨーダイドのような４級アンモニウム塩の触媒量の存
在下において、適当なアルキル化剤と反応させる事であ
る。
ナトリウム塩を例えばジメチルスルホキシドのような適
当な溶液に懸濁したものを、テトラブリルアンモニウム
のヨーダイドのような４級アンモニウム塩の触媒量の存
在下において、適当なアルキル化剤と反応させる事であ
る。
ヒアルロン酸のエステルの製造に際しては、どんな由
来のヒアルロン酸をも、たとえばニワトリのトサカのよ
うな上述の天然材料からの抽出したヒアルロン酸類を用
いることができる。そのような酸類の製造は、文献に記
載されており、好ましくは精製したヒアルロン酸を使
う。特に用いられるヒアルロン酸は、1300万の分子量を
もつ複合酸（integral acids）の例えば約90−80％（MW
＝1170−1040万）から0.2％（MW＝３万）（好ましくは
５％から0.2％の間）の広範囲の分子量をもつ有機物質
材料の抽出によって直接に得られる複合酸の分子フラク
ションから成るものである。そのようなフラクション
は、例えば加水分解、酸化、酵素的か物理的方法（機械
的や放射線方法）のような文献記載の方法で得ることが
できる。従って最初の抽出物は文献の方法によるとき
は、しばしば同一である（例えばCosmetics ＆ Toiletr
iesに引用されているBalazsらの方法を参照）。得られ
た分子フラクションの分離と精製は公知の方法、たとえ
ば分子ろ過によって行われる。
来のヒアルロン酸をも、たとえばニワトリのトサカのよ
うな上述の天然材料からの抽出したヒアルロン酸類を用
いることができる。そのような酸類の製造は、文献に記
載されており、好ましくは精製したヒアルロン酸を使
う。特に用いられるヒアルロン酸は、1300万の分子量を
もつ複合酸（integral acids）の例えば約90−80％（MW
＝1170−1040万）から0.2％（MW＝３万）（好ましくは
５％から0.2％の間）の広範囲の分子量をもつ有機物質
材料の抽出によって直接に得られる複合酸の分子フラク
ションから成るものである。そのようなフラクション
は、例えば加水分解、酸化、酵素的か物理的方法（機械
的や放射線方法）のような文献記載の方法で得ることが
できる。従って最初の抽出物は文献の方法によるとき
は、しばしば同一である（例えばCosmetics ＆ Toiletr
iesに引用されているBalazsらの方法を参照）。得られ
た分子フラクションの分離と精製は公知の方法、たとえ
ば分子ろ過によって行われる。
さらに有用なのは、たとえば欧州特許0138572号に記
載のようなヒアルロン酸から得た精製フラクションであ
る。
載のようなヒアルロン酸から得た精製フラクションであ
る。
上述の特定のエステル化方法のための出発塩の製造の
ためにHYを上記のような金属との塩にするのは、それ自
体公知の方法たとえばHYを計算量の塩基（たとえばアル
カリ水和物やそのような金属の塩基性塩、たとえば炭酸
塩や重炭酸塩）と反応させて行う。
ためにHYを上記のような金属との塩にするのは、それ自
体公知の方法たとえばHYを計算量の塩基（たとえばアル
カリ水和物やそのような金属の塩基性塩、たとえば炭酸
塩や重炭酸塩）と反応させて行う。
部分エステルの場合は、残存するカルボキシル基の全
てかまたは一部だけを塩基を用いて塩とし、所望の化学
量論的相当程度の塩を得ることができる。塩基の正確な
度合に関しては、広範囲の異なった解離定数のエステル
を得ることが可能であり、従って治療的応用に際しては
本来の位置において、または溶液内にて所望のpHを与え
る事が可能である。
てかまたは一部だけを塩基を用いて塩とし、所望の化学
量論的相当程度の塩を得ることができる。塩基の正確な
度合に関しては、広範囲の異なった解離定数のエステル
を得ることが可能であり、従って治療的応用に際しては
本来の位置において、または溶液内にて所望のpHを与え
る事が可能である。
製法の実施例 以下に本発明の複皮合膜に有用なヒアルロン酸エステ
ルの製法を例示する。
ルの製法を例示する。
実施例１ ヒアルロン酸（HY）の（部分的）プロピルエステルの製
造 （エステル化カルボキシル基50％；塩の形のカルボキシ
ル基（Na）50％） モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYのテト
ラブチルアンモニウム塩の12.4gをジメチルスルホキシ
ド620mlに25℃で溶かし、プロピルヨーダイド1.8g（10.
6mEq）を加え、得られた溶液を30℃に12時間保つ。
造 （エステル化カルボキシル基50％；塩の形のカルボキシ
ル基（Na）50％） モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYのテト
ラブチルアンモニウム塩の12.4gをジメチルスルホキシ
ド620mlに25℃で溶かし、プロピルヨーダイド1.8g（10.
6mEq）を加え、得られた溶液を30℃に12時間保つ。
水62mlと塩化ナトリウム9gの溶液を加え、得られた混
合物をゆっくりとアセトン3500mlの中へ一定の攪拌下に
注ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500ml
で３回、そしてアセトンで３回洗浄し、最後に減圧下に
30℃で乾燥する。
合物をゆっくりとアセトン3500mlの中へ一定の攪拌下に
注ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500ml
で３回、そしてアセトンで３回洗浄し、最後に減圧下に
30℃で乾燥する。
次いで生成物を、１％の塩化ナトリウムを含む水550m
lに溶かし、溶液をゆっくりと一定の攪拌下にアセトン3
000mlの中へ注ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水
（5:1）500mlで三回、そしてアセトンで三回洗浄し、最
後に減圧下に30℃で24時間乾燥すると標記の部分プロピ
ルエステル化合物7.9gを得る。エステル基の定量分析は
R.H.CundiffおよびP.C.Markunasの方法（Anal.Chem.33,
1028−1030,1961）により実施した。
lに溶かし、溶液をゆっくりと一定の攪拌下にアセトン3
000mlの中へ注ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水
（5:1）500mlで三回、そしてアセトンで三回洗浄し、最
後に減圧下に30℃で24時間乾燥すると標記の部分プロピ
ルエステル化合物7.9gを得る。エステル基の定量分析は
R.H.CundiffおよびP.C.Markunasの方法（Anal.Chem.33,
1028−1030,1961）により実施した。
実施例２ ヒアルロン酸（HY）の（部分的）イソプロピルエステル
の製造 （エステル化されたカルボキシル基50％;Na塩の形のカ
ルボキシル基50％） モノマー単位20mEqに対応する分子量16万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gを、ジメチルスルホキシド6
20mlに25℃で溶かし、イソプロピルヨーダイド1.8g（1
0.6mEq）を加え、得られた溶液を30℃に12時間保つ。
の製造 （エステル化されたカルボキシル基50％;Na塩の形のカ
ルボキシル基50％） モノマー単位20mEqに対応する分子量16万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gを、ジメチルスルホキシド6
20mlに25℃で溶かし、イソプロピルヨーダイド1.8g（1
0.6mEq）を加え、得られた溶液を30℃に12時間保つ。
水62mlと塩化ナトリウム9gの溶液を加え、得られた混
合物をアセトン3500mlに一定の攪拌下にゆっくりと注
ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500mlで
３回、そしてアセトンで３回洗浄し、最後に減圧で30℃
で８時間乾燥する。
合物をアセトン3500mlに一定の攪拌下にゆっくりと注
ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500mlで
３回、そしてアセトンで３回洗浄し、最後に減圧で30℃
で８時間乾燥する。
ついで生成物を、１％の塩化ナトリウムを含む水550m
lに溶かし、溶液をアセトン3000mlの中へ一定の攪拌下
にゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水
（5:1）で２回、アセトン500mlで３回洗浄し、最後に減
圧下30℃で24時間乾燥すると標記の部分的イソプロピル
エステル7.8gを得る。エステル基の定量分析をR.H.Cund
iffおよびP.C.Markunasの方法（Anal.Chem.33,1028−10
30,1961）によって行う。
lに溶かし、溶液をアセトン3000mlの中へ一定の攪拌下
にゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水
（5:1）で２回、アセトン500mlで３回洗浄し、最後に減
圧下30℃で24時間乾燥すると標記の部分的イソプロピル
エステル7.8gを得る。エステル基の定量分析をR.H.Cund
iffおよびP.C.Markunasの方法（Anal.Chem.33,1028−10
30,1961）によって行う。
実施例３ ヒアルロン酸（HY）の（部分的）エチルエステルの製造 （エステル化カルボキシル基75％;Na塩の形のカルボキ
シル基25％） モノマー単位20mEqに対応する分子量25万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキシド620
mlに25℃で溶かし、エチルヨーダイド2.5g（25.9mEq）
を加え、得られた溶液を30℃に12時間保った。
シル基25％） モノマー単位20mEqに対応する分子量25万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキシド620
mlに25℃で溶かし、エチルヨーダイド2.5g（25.9mEq）
を加え、得られた溶液を30℃に12時間保った。
水62mlと塩化ナトリウム9gの溶液を加え、得られた混
合物をアセトン3500mlの中へ一定の攪拌下にゆっくりと
注ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500ml
で３回、そしてアセトンで３回洗浄し、最後に減圧下に
30℃で８時間乾燥する。
合物をアセトン3500mlの中へ一定の攪拌下にゆっくりと
注ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500ml
で３回、そしてアセトンで３回洗浄し、最後に減圧下に
30℃で８時間乾燥する。
次いで生成物を、塩化ナトリウム１％を含む水550ml
に溶かし、溶液をアセトン3000mlの中へ一定の攪拌下に
ゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をアセトン：水（5:1）500
mlで２回、アセトン500mlで３回洗浄し、最後に減圧下3
0℃で24時間乾燥すると標記の部分的メチルエステル7.9
gを得る。エステル基の定量分析をR.H.CundiffおよびP.
C.Markunasの方法（Anal.Chem.33,1028−1030（1961）
によって行う 実施例４ ヒアルロン酸（HY）の（部分的）メチルエステルの製造 （エステル化カルボキシル基75％;Na塩の形のカルボキ
シル基25％） モノマー単位20mEqに対応する分子量８万のHYテトラ
メチルアンモニウム塩12.4gを、ジメチルスルホキシド6
20mlに25℃で溶かし、メチルヨーダイド2.26g（15.9mE
q）を加え、得られた溶液を30℃に12時間保つ。
に溶かし、溶液をアセトン3000mlの中へ一定の攪拌下に
ゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をアセトン：水（5:1）500
mlで２回、アセトン500mlで３回洗浄し、最後に減圧下3
0℃で24時間乾燥すると標記の部分的メチルエステル7.9
gを得る。エステル基の定量分析をR.H.CundiffおよびP.
C.Markunasの方法（Anal.Chem.33,1028−1030（1961）
によって行う 実施例４ ヒアルロン酸（HY）の（部分的）メチルエステルの製造 （エステル化カルボキシル基75％;Na塩の形のカルボキ
シル基25％） モノマー単位20mEqに対応する分子量８万のHYテトラ
メチルアンモニウム塩12.4gを、ジメチルスルホキシド6
20mlに25℃で溶かし、メチルヨーダイド2.26g（15.9mE
q）を加え、得られた溶液を30℃に12時間保つ。
水62mlと塩化ナトリウム9gの溶液を加え、得られた混
合物をアセトン3500mlの中へ一定の攪拌下にゆっくりと
注ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500ml
で３回、アセトンで３回洗浄し、最後に減圧下に30℃で
８時間乾燥する。
合物をアセトン3500mlの中へ一定の攪拌下にゆっくりと
注ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500ml
で３回、アセトンで３回洗浄し、最後に減圧下に30℃で
８時間乾燥する。
次いで生成物を食塩１％含有の水550mlに溶かしその
溶液を一定の攪拌下にアセトン3000mlの中へゆっくりと
注ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500ml
で２回、次いでアセトン500mlで３回洗浄し、最後に減
圧下に30℃で24時間乾燥すると標記の部分エチルエステ
ル化合物7.8gを得る。エステル基の定量分析はR.H.Cund
iffおよびP.C.Markunasの方法（Anal.Chem.33,1028−10
30,1961）に従って行った。
溶液を一定の攪拌下にアセトン3000mlの中へゆっくりと
注ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500ml
で２回、次いでアセトン500mlで３回洗浄し、最後に減
圧下に30℃で24時間乾燥すると標記の部分エチルエステ
ル化合物7.8gを得る。エステル基の定量分析はR.H.Cund
iffおよびP.C.Markunasの方法（Anal.Chem.33,1028−10
30,1961）に従って行った。
実施例５ ヒアルロン酸（HY）のメチルエステルの製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量12万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩を、ジメチルスルホキシド620ml
に25℃で溶かし、メチルヨーダイド3g（21.2mEq）を加
え、得られた溶液を30℃に12時間保つ。得た混合物を一
定の攪拌下に酢酸エチル3500mlの中へゆっくりと注ぐ。
生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500mlで４回洗浄し最
後に減圧下に30℃で４時間乾燥する。
ブチルアンモニウム塩を、ジメチルスルホキシド620ml
に25℃で溶かし、メチルヨーダイド3g（21.2mEq）を加
え、得られた溶液を30℃に12時間保つ。得た混合物を一
定の攪拌下に酢酸エチル3500mlの中へゆっくりと注ぐ。
生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500mlで４回洗浄し最
後に減圧下に30℃で４時間乾燥する。
標記のエチルエステル化合物8gを得る。このエステル
基の定量分析をR.H.CundiffおよびP.C.Markunas（Anal.
Chem.33,1028−1030,1961）の方法によって行った。
基の定量分析をR.H.CundiffおよびP.C.Markunas（Anal.
Chem.33,1028−1030,1961）の方法によって行った。
実施例６ ヒアルロン酸（HY）のエチルエステルの製造 モノマー単位20mEqに対応する８万５千の分子量のHY
テトラブチルアンモニウム塩をジメチルスルホキシド62
0mlに中へ25℃で溶かし、エチルヨーダイド3.3g（21.2m
Eq）を加え、得られた溶液を30℃で12時間保つ。
テトラブチルアンモニウム塩をジメチルスルホキシド62
0mlに中へ25℃で溶かし、エチルヨーダイド3.3g（21.2m
Eq）を加え、得られた溶液を30℃で12時間保つ。
得られた混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル3500mlの
中へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル
500mlで４回洗浄し最後に減圧下に30℃で24時間乾燥す
る。
中へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル
500mlで４回洗浄し最後に減圧下に30℃で24時間乾燥す
る。
標記のエチルエステル酸性物8gを得る。このエステル
基の定量分析をR.H.CundiffおよびP.C.Markunas（Ana.C
hem.33,1028−1030,1961）に方法で行った。
基の定量分析をR.H.CundiffおよびP.C.Markunas（Ana.C
hem.33,1028−1030,1961）に方法で行った。
実施例７ ヒアルロン酸（HY）のプロピルエステルの製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキシド620
mlに25℃で溶かし、プロピルヨーダイド3.6g（21.2mE
q）を加え、溶液を30℃で12時間保つ。
ブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキシド620
mlに25℃で溶かし、プロピルヨーダイド3.6g（21.2mE
q）を加え、溶液を30℃で12時間保つ。
得られた混合物を酢酸エチル3500mlに一定の攪拌下で
ゆっくりと注ぎ、得られた沈澱をろ過し、酢酸エチル50
0mlで４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥す
る。
ゆっくりと注ぎ、得られた沈澱をろ過し、酢酸エチル50
0mlで４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥す
る。
標記のプロピルエステル生成物8.3gを得る。このエス
テル基の定量分析をR.H.CundiffおよびP.C.Markunas（A
nal.Chem.33,1028−1030,1961）の方法で行った。
テル基の定量分析をR.H.CundiffおよびP.C.Markunas（A
nal.Chem.33,1028−1030,1961）の方法で行った。
実施例８ ヒアルロン酸（HY）の（部分液）ブチルエステルの製造 （エステル化されたカルボキシル基50％;Na塩の形のカ
ルボキシル基50％） モノマー単位20mEqに対応する62万の分子量のHYテト
ラブチルアンモニウム塩をジメチルスルホキシド620ml
に25℃で溶かし、ｎ−ブチルヨーダイド1.95g（10.6mE
q）を加え、得られた溶液を30℃で12時間保つ。
ルボキシル基50％） モノマー単位20mEqに対応する62万の分子量のHYテト
ラブチルアンモニウム塩をジメチルスルホキシド620ml
に25℃で溶かし、ｎ−ブチルヨーダイド1.95g（10.6mE
q）を加え、得られた溶液を30℃で12時間保つ。
水62mlと食塩9gを含む溶液を加え、得られた混合物を
一定の攪拌下にアセトン3500mlの中へゆっくりと注ぐ。
生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500mlで３
回、そしてアセトンで３回洗浄し、最後に減圧下に30℃
で８時間乾燥する。
一定の攪拌下にアセトン3500mlの中へゆっくりと注ぐ。
生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500mlで３
回、そしてアセトンで３回洗浄し、最後に減圧下に30℃
で８時間乾燥する。
ついで生成物を１％の食塩含有の水550mlに溶かし、
溶液を一定の攪拌下でアセトン3000mlの中へゆっくりと
注ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500ml
で２回、そしてアセトン500mlで３回洗浄し最後に減圧
下に30℃で24時間乾燥すると標記の部分的ブチルエステ
ル8gを得る。エステル基の定量分析をR.H.Cundiffおよ
びP.C.Markunas（Anal.Chem.33,1028−1030,1961）の方
法で行った。
溶液を一定の攪拌下でアセトン3000mlの中へゆっくりと
注ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500ml
で２回、そしてアセトン500mlで３回洗浄し最後に減圧
下に30℃で24時間乾燥すると標記の部分的ブチルエステ
ル8gを得る。エステル基の定量分析をR.H.Cundiffおよ
びP.C.Markunas（Anal.Chem.33,1028−1030,1961）の方
法で行った。
実施例９ ヒアルロン酸（HY）の（部分的）エトキシカルボニルメ
チルエステルの製造 （エステル化されたカルボキシル基75％;Na塩の形のカ
ルボキシル基25％） モノマー単位28mEqに対応する18万の分子量のHYテト
ラブチルアンモニウム塩12.4gを、25℃でジメチルスル
ホキシド620mlに溶かし、テトラブチルアンモニウムヨ
ーダイド2gとエチルクロロアセテート1.84g（15mEq）を
加え、得られた溶液を30℃で24時間保つ。
チルエステルの製造 （エステル化されたカルボキシル基75％;Na塩の形のカ
ルボキシル基25％） モノマー単位28mEqに対応する18万の分子量のHYテト
ラブチルアンモニウム塩12.4gを、25℃でジメチルスル
ホキシド620mlに溶かし、テトラブチルアンモニウムヨ
ーダイド2gとエチルクロロアセテート1.84g（15mEq）を
加え、得られた溶液を30℃で24時間保つ。
水62mlと食塩9gを含む溶液を加え、得た混合物を一定
の攪拌下にアセトン3500mlの中へゆっくりと注ぐ。生じ
た沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500mlで３回、そ
してアセトンで３回洗浄し、最後に減圧下に30℃で８時
間乾燥する。
の攪拌下にアセトン3500mlの中へゆっくりと注ぐ。生じ
た沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500mlで３回、そ
してアセトンで３回洗浄し、最後に減圧下に30℃で８時
間乾燥する。
次いで生成物を１％の食塩を含む水550mlに溶かし、
溶液を一定の攪拌下でアセトン3000mlの中へゆっくりと
注ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500ml
で２回、そしてアセトン500mlで３回洗浄し最後に減圧
下に30℃で24時間乾燥すると標記の部分的エトキシカル
ボニルメチルエステル10gを得る。
溶液を一定の攪拌下でアセトン3000mlの中へゆっくりと
注ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500ml
で２回、そしてアセトン500mlで３回洗浄し最後に減圧
下に30℃で24時間乾燥すると標記の部分的エトキシカル
ボニルメチルエステル10gを得る。
エトキシエステルの定量分析をR.H.CundiffおよびP.
C.Karkunas（Ana.Chem.33,1028−1030,1961）の方法で
行った。
C.Karkunas（Ana.Chem.33,1028−1030,1961）の方法で
行った。
実施例10 ヒアルロン酸（HY）のｎ−ペンチルエステルの製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量62万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキシド620
mlに25℃で溶かし、ｎ−ペンチルブロマイド3.8g（25mE
q）とテトラブチルアンモニウムヨーダイド0.2gを加
え、溶液を30℃で12時間保つ。
ブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキシド620
mlに25℃で溶かし、ｎ−ペンチルブロマイド3.8g（25mE
q）とテトラブチルアンモニウムヨーダイド0.2gを加
え、溶液を30℃で12時間保つ。
得られた混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル3500mlの
中へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル
500mlで４回洗浄し最後に減圧下に30℃で24時間乾燥す
る。
中へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル
500mlで４回洗浄し最後に減圧下に30℃で24時間乾燥す
る。
標記のｎ−ペンチルエステル生成物8.7gを得る。この
エステル基の定量分析をS.SiggiaおよびJ.G.Hann“Quan
titative Organic Analysis via FunctionalGroups"（4
th Edition,John Wiley and Sons）p.169−172に記載の
方法に従って行った。
エステル基の定量分析をS.SiggiaおよびJ.G.Hann“Quan
titative Organic Analysis via FunctionalGroups"（4
th Edition,John Wiley and Sons）p.169−172に記載の
方法に従って行った。
実施例11 ヒアルロン酸（HY）イソペンチルエステルの製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gを25℃でジメチルスルホキ
シド620mlに溶かし、イソペンチルブロマイド3.8g（25m
Eq）とテトラブチルアンモニウムヨーダイド0.2gを加
え、溶液を30℃で12時間保つ。
ブチルアンモニウム塩12.4gを25℃でジメチルスルホキ
シド620mlに溶かし、イソペンチルブロマイド3.8g（25m
Eq）とテトラブチルアンモニウムヨーダイド0.2gを加
え、溶液を30℃で12時間保つ。
得た混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル3500mlの中へ
ゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500m
lで４回洗浄し最後に減圧下に30℃で24時間乾燥する。
ゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500m
lで４回洗浄し最後に減圧下に30℃で24時間乾燥する。
標記のイソペンチルエステル生成物8.6gを得る。エス
テル基の定量分析をS.SiggiaおよびJ.G.Hanna“Quantit
ative Organic Analysis via Functional Groups"4th E
dition,John Wiley and Sons,p.169−172に記載の方法
に従って行った。
テル基の定量分析をS.SiggiaおよびJ.G.Hanna“Quantit
ative Organic Analysis via Functional Groups"4th E
dition,John Wiley and Sons,p.169−172に記載の方法
に従って行った。
実施例12 ヒアルロン酸（HY）のベンジルエステルの製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gを25℃でジメチルスルホキ
シド620mlに溶かし、ベンジルブロマイド4.5g（25mEq）
とテトラブチルアンモニウムヨーダイド0.2gを加え、溶
液を30℃に12時間保つ。
ブチルアンモニウム塩12.4gを25℃でジメチルスルホキ
シド620mlに溶かし、ベンジルブロマイド4.5g（25mEq）
とテトラブチルアンモニウムヨーダイド0.2gを加え、溶
液を30℃に12時間保つ。
得られた混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル3500mlの
中へ注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル5000mlで４
回洗浄し、最後に減圧下に30℃で４時間乾燥する。
中へ注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル5000mlで４
回洗浄し、最後に減圧下に30℃で４時間乾燥する。
標記のベンジルエステル9gを得る。エステル基の定量
分析はS.SiggiaおよびJ.G.Hanna“Quantitative Organi
c Analysis via Functional Groups"4th Edition,John
Wiley and Sons,p.169−170に記載の方法に従って行っ
た。
分析はS.SiggiaおよびJ.G.Hanna“Quantitative Organi
c Analysis via Functional Groups"4th Edition,John
Wiley and Sons,p.169−170に記載の方法に従って行っ
た。
実施例13 ヒアルロン酸（HY）のβ−フェニルエチルエステルの製
造 モノマー単位20mEqに相当する12万５千の分子量のHY
テトラブチルアンモニウム塩12.4gを、25℃でジメチル
スルホキシド620mlに溶かし、２−ブロモエチルベンゼ
ン4.6g（25mEq）とテトラブチルアンモニウムヨーダイ
ド185mgを加え、溶液を30℃で12時間保つ。
造 モノマー単位20mEqに相当する12万５千の分子量のHY
テトラブチルアンモニウム塩12.4gを、25℃でジメチル
スルホキシド620mlに溶かし、２−ブロモエチルベンゼ
ン4.6g（25mEq）とテトラブチルアンモニウムヨーダイ
ド185mgを加え、溶液を30℃で12時間保つ。
得た混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル3500mlの中へ
ゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500m
lで４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥す
る。
ゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500m
lで４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥す
る。
標記のβ−フェニルエチルエステル9.1gを得る。エス
テル基の定量分析をS.SiggiaおよびJ.G.Hanna“Quantit
ative Organic Analysis via Functional Groups",4th
Edition,John Wiley ＆ Sons,p.168−172に記載の方法
で行った。
テル基の定量分析をS.SiggiaおよびJ.G.Hanna“Quantit
ative Organic Analysis via Functional Groups",4th
Edition,John Wiley ＆ Sons,p.168−172に記載の方法
で行った。
実施例14 ヒアルロン酸（HY）ベンジルエステルの製造 分子量16万２千のHYのカリウム塩3gをジメチルスルホ
キシド200mlに懸濁させ、テトラブチルアンモニウムヨ
ーダイド120mgとベンジルブロマイド2.4gを加える。
キシド200mlに懸濁させ、テトラブチルアンモニウムヨ
ーダイド120mgとベンジルブロマイド2.4gを加える。
懸濁液を30℃で48時間、攪拌下に保つ。得た混合物を
一定の攪拌下に酢酸エチル1000mlの中へゆっくりと注
ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル150mlで４回洗浄
し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥する。
一定の攪拌下に酢酸エチル1000mlの中へゆっくりと注
ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル150mlで４回洗浄
し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥する。
標記のベンジルエステル3.1gを得る。エステル基をS.
SiggiaおよびJ.G.Hanna“Quantitative Organic Analys
is via Functional Groups"4th Edition,John Wiley ＆
Sons,p.169−172に記載の方法で定量する。
SiggiaおよびJ.G.Hanna“Quantitative Organic Analys
is via Functional Groups"4th Edition,John Wiley ＆
Sons,p.169−172に記載の方法で定量する。
実施例15 ヒアルロン酸（HY）の（部分的プロピル）エステルの製
造 （エステル化カルボキシル基85％;Na塩の形のカルボキ
シル基15％） モノマー単位20mEqに対応する16万５千の分子量のHY
テトラブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキ
シド620mlに25℃で溶かし、プロピルヨーダイド2.9g（1
7mEq）を加え、得た溶液を30℃に12時間保つ。
造 （エステル化カルボキシル基85％;Na塩の形のカルボキ
シル基15％） モノマー単位20mEqに対応する16万５千の分子量のHY
テトラブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキ
シド620mlに25℃で溶かし、プロピルヨーダイド2.9g（1
7mEq）を加え、得た溶液を30℃に12時間保つ。
この溶液を、食塩9gと水62mlの混合物に加え、それを
一定の攪拌下にアセトン3500mlの中へゆっくりと注ぐ。
生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500mlで３
回、そしてアセトンで３回洗浄し、最後に減圧下に30℃
で８時間乾燥する。
一定の攪拌下にアセトン3500mlの中へゆっくりと注ぐ。
生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）500mlで３
回、そしてアセトンで３回洗浄し、最後に減圧下に30℃
で８時間乾燥する。
次いで生成物を、食塩１％含有の水550mlに溶かし、
その溶液を一定の攪拌下にアセトン3000mlの中へゆっく
りと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）5
00mklで２回、次いでアセトン500mlで３回洗浄し、最後
に減圧下に30℃で24時間乾燥すると標記の部分的プロピ
ルエステル化合物を得る。エステル基をR.H.Cundiffお
よびP.C.Markuna（Anal.Chem.33,1028−1030,1961）の
方法に従って定量する。
その溶液を一定の攪拌下にアセトン3000mlの中へゆっく
りと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、アセトン：水（5:1）5
00mklで２回、次いでアセトン500mlで３回洗浄し、最後
に減圧下に30℃で24時間乾燥すると標記の部分的プロピ
ルエステル化合物を得る。エステル基をR.H.Cundiffお
よびP.C.Markuna（Anal.Chem.33,1028−1030,1961）の
方法に従って定量する。
実施例16 ヒアルロン酸（HY）のｎ−オクチルエステルの製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gを、25℃でジメチルスルホ
キシド620mlに溶かし、１−ブロモオクタン4.1g（21.2m
Eq）を加え、その溶液を30℃に12時間保つ。
ブチルアンモニウム塩12.4gを、25℃でジメチルスルホ
キシド620mlに溶かし、１−ブロモオクタン4.1g（21.2m
Eq）を加え、その溶液を30℃に12時間保つ。
得た混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル3500mlの中へ
ゆっくりとそそぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル50
0mlで４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥す
ると標記のオクチルエスル9.3gを得る。エステル基をS.
SiggiaおよびJ.G.Hanna:“Quantitative Organic Analy
sis via Functional Groups",4th Edition,John Wiley
＆ Sons,p.169−172に記載の方法で定量する。
ゆっくりとそそぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル50
0mlで４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥す
ると標記のオクチルエスル9.3gを得る。エステル基をS.
SiggiaおよびJ.G.Hanna:“Quantitative Organic Analy
sis via Functional Groups",4th Edition,John Wiley
＆ Sons,p.169−172に記載の方法で定量する。
実施例17 ヒアルロン酸（HY）のイソプロピルエステルの製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gを、25℃でジメチルスルホ
キシド620mlに溶かし、イソプロピルブロマイド2.6g（2
1.2mEq）を加え、この溶液を30℃に12時間保つ。
ブチルアンモニウム塩12.4gを、25℃でジメチルスルホ
キシド620mlに溶かし、イソプロピルブロマイド2.6g（2
1.2mEq）を加え、この溶液を30℃に12時間保つ。
得た混合物を一定の攪拌下で酢酸エチル3500mlの中べ
ゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500m
lで４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥する
と標記のイソプロピルエステル生成物を得る。エステル
基は、R.H.CundiffおよびP.C.Markunas:Anal.Chem.33,1
028−1030,1961の方法に従って定量する。
ゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500m
lで４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥する
と標記のイソプロピルエステル生成物を得る。エステル
基は、R.H.CundiffおよびP.C.Markunas:Anal.Chem.33,1
028−1030,1961の方法に従って定量する。
実施例18 ヒアルロン酸（HY）の2,6−ジクロロベンジルエステル
の製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gを、25℃でジメチルスルホ
キシド620mlに溶かし、2,6−ジクロロベンジルブロマイ
ド5.08g（21.2mEq）を加え、その溶液を30℃に12時間保
つ。
の製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gを、25℃でジメチルスルホ
キシド620mlに溶かし、2,6−ジクロロベンジルブロマイ
ド5.08g（21.2mEq）を加え、その溶液を30℃に12時間保
つ。
得た混合物を、一定の攪拌下で酢酸エチル3500mlの中
へ注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500mlで４回
洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥すると標記の
2,6−ジクロロベンジルエステル9.7gを得る。エステル
基をS.SiggiaおよびJ.G.Hanna:Quantitative Organic A
nalysis via Functional Groups,4th Edition,John Wil
ey ＆ Sons,p.169−172に記載の方法で定量する。
へ注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500mlで４回
洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥すると標記の
2,6−ジクロロベンジルエステル9.7gを得る。エステル
基をS.SiggiaおよびJ.G.Hanna:Quantitative Organic A
nalysis via Functional Groups,4th Edition,John Wil
ey ＆ Sons,p.169−172に記載の方法で定量する。
実施例19 ヒアルロン酸（HY）の４−tert−ブチルベンジルエステ
ルの製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキシド620
mlに25℃で溶かし、４−tert−ブチルベンジルブロマイ
ド4.81g（21.2mEq）を加え、その溶液を30℃で12時間保
つ。
ルの製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキシド620
mlに25℃で溶かし、４−tert−ブチルベンジルブロマイ
ド4.81g（21.2mEq）を加え、その溶液を30℃で12時間保
つ。
得た混合物を一定の攪拌下で酢酸エチル3500mlにゆっ
くりと注ぎ、生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500mlで
４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥すると標
記の４−tert−ブウチルエステル9.8gを得る。このエス
テル基をS.SiggiaおよびJ.G.Hanna:Quantittive Organi
c Analysis via Functional Groups,4th Edition,John
Wiley ＆ Sons,p.169−172に従って定量する。
くりと注ぎ、生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500mlで
４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥すると標
記の４−tert−ブウチルエステル9.8gを得る。このエス
テル基をS.SiggiaおよびJ.G.Hanna:Quantittive Organi
c Analysis via Functional Groups,4th Edition,John
Wiley ＆ Sons,p.169−172に従って定量する。
実施例20 ヒアルロン酸（HY）のヘプタデシルエステルの製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gを、ジメチルスルホキシド6
20mlに25℃で溶かし、ヘプタデシルブロマイド6.8g（2
1.2mEq）を加え、その溶液を30℃に12時間保つ。
ブチルアンモニウム塩12.4gを、ジメチルスルホキシド6
20mlに25℃で溶かし、ヘプタデシルブロマイド6.8g（2
1.2mEq）を加え、その溶液を30℃に12時間保つ。
得た混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル3500mlの中へ
ゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500m
lで４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥する
と標記のヘプタデシルエステル生成物11gを得る。エス
テル基をS.SiggiaおよびJ.G.Hanna:Quantitative Organ
ic Analysis via Functional Groups,4th Edition,John
Wiley ＆ Sons,p.169−172によって定量する。
ゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500m
lで４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥する
と標記のヘプタデシルエステル生成物11gを得る。エス
テル基をS.SiggiaおよびJ.G.Hanna:Quantitative Organ
ic Analysis via Functional Groups,4th Edition,John
Wiley ＆ Sons,p.169−172によって定量する。
実施例21 ヒアルロン酸（HY）オクタデシルエステルの製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキシド620
mlに25℃で溶かし、オクタデシルブロマイド7.1g（21.2
mEq）を加え、その溶液を30℃に12時間保つ。
ブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキシド620
mlに25℃で溶かし、オクタデシルブロマイド7.1g（21.2
mEq）を加え、その溶液を30℃に12時間保つ。
得た混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル3500mlにゆっ
くりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500mlで
４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥すると標
記のオクタデシルエステル11gを得る。エステル基をS.S
iggiaおよびJ.G.Hanna:Quantitative Organic Analysis
via Functional Groups,4th Edition,John Wiley ＆ S
ons,p.169−172に依って定量する。
くりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500mlで
４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥すると標
記のオクタデシルエステル11gを得る。エステル基をS.S
iggiaおよびJ.G.Hanna:Quantitative Organic Analysis
via Functional Groups,4th Edition,John Wiley ＆ S
ons,p.169−172に依って定量する。
実施例22 ヒアルロン酸（HY）の３−フェニルプロピルエステルの
製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキシド620
mlに25℃で溶かし、３−フェニルププロピルブロマイド
4.22g（21.2mEq）を加え、その溶液を30℃に12時間保
つ。
製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキシド620
mlに25℃で溶かし、３−フェニルププロピルブロマイド
4.22g（21.2mEq）を加え、その溶液を30℃に12時間保
つ。
得た混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル3500mlの中へ
ゆっくりと注ぎ、生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500m
lで４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥する
と標記の３−フェニルプロピルエステル生成物9gを得
る。エステル基はS.SiggiaおよびJ.G.Hanna:Quantitati
ve Organic Analysis via Functional Groups,4th Edit
ion,John Wiley ＆ Sons,p.169−172によって定量す
る。
ゆっくりと注ぎ、生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500m
lで４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥する
と標記の３−フェニルプロピルエステル生成物9gを得
る。エステル基はS.SiggiaおよびJ.G.Hanna:Quantitati
ve Organic Analysis via Functional Groups,4th Edit
ion,John Wiley ＆ Sons,p.169−172によって定量す
る。
実施例23 ヒアルロン酸（HY）の3,4,5−トリメトキシベンジルエ
ステルの製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキシド620
mlに25℃で溶かし、3,4,5−トリメトキシベンジル4.6g
（21.2mEq）を加え、その溶液を30℃で12時間保つ。
ステルの製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキシド620
mlに25℃で溶かし、3,4,5−トリメトキシベンジル4.6g
（21.2mEq）を加え、その溶液を30℃で12時間保つ。
得た混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル3500mlの中へ
ゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500m
lで４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥する
と標記の3,4,5−トリメトキシベンジルエステル生成物1
0gを得る。エステル基はS.SiggiaおよびJ.G.Hanna:Quan
titative Organic Analysis via Functional Groups,4t
h Edition,John Wiley ＆ Sons,p.169−172に記載の方
法で定量する。
ゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500m
lで４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥する
と標記の3,4,5−トリメトキシベンジルエステル生成物1
0gを得る。エステル基はS.SiggiaおよびJ.G.Hanna:Quan
titative Organic Analysis via Functional Groups,4t
h Edition,John Wiley ＆ Sons,p.169−172に記載の方
法で定量する。
実施例24 ヒアルロン酸のシンナミルエステルの製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキシド620
mlの中に溶かし、シンナミルブロマイド4.2g（21.2mE
q）を加え、その溶液を30℃に12時間保つ。
ブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキシド620
mlの中に溶かし、シンナミルブロマイド4.2g（21.2mE
q）を加え、その溶液を30℃に12時間保つ。
得た混合物を一定の攪拌下で酢酸エチル3500mlにゆっ
くりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチルで４回洗
浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥すると標記のシ
ンナミルエステル9.3gを得る。エステル基はS.Siggiaお
よびJ.G.Hanna:Quantitative Organic Analysis via Fu
nctional Groups,4th Edition,John Wiley ＆ Sons,p.1
69−172の方法で定量する。
くりと注ぐ。生じた沈澱をろ過し、酢酸エチルで４回洗
浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥すると標記のシ
ンナミルエステル9.3gを得る。エステル基はS.Siggiaお
よびJ.G.Hanna:Quantitative Organic Analysis via Fu
nctional Groups,4th Edition,John Wiley ＆ Sons,p.1
69−172の方法で定量する。
実施例25 ヒアルロン酸（HY）デシルエステルの製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩をジメチルスルホキシド620mlに2
5℃で溶かし、１−ブロモデカン4.7g（21.2mEq）を加
え、その溶液を30℃に12時間保つ。
ブチルアンモニウム塩をジメチルスルホキシド620mlに2
5℃で溶かし、１−ブロモデカン4.7g（21.2mEq）を加
え、その溶液を30℃に12時間保つ。
得た混合物を一定の攪拌下で酢酸エチル3500mlゆっく
りと注ぎ、生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500mlで４
回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥すると標記
のデシルエステル9.5gを得る。このエステルはS.Siggia
およびJ.G.Hanna:Quantitative Organic Analysis via
Functional Groups,4th Edition,John Wiley ＆ Sons,
p.169−172に記載の方法で定量する。
りと注ぎ、生じた沈澱をろ過し、酢酸エチル500mlで４
回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥すると標記
のデシルエステル9.5gを得る。このエステルはS.Siggia
およびJ.G.Hanna:Quantitative Organic Analysis via
Functional Groups,4th Edition,John Wiley ＆ Sons,
p.169−172に記載の方法で定量する。
実施例26 ヒアルロン酸（HY）のノニルエステルの製造 モノマー単位20mEqに対応する分子量17万のHYテトラ
ブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキシド620
mlに25℃で溶かし、１−ブロモノナン4.4g（21.2mEq）
を加え、その溶液を30℃に12時間保つ。
ブチルアンモニウム塩12.4gをジメチルスルホキシド620
mlに25℃で溶かし、１−ブロモノナン4.4g（21.2mEq）
を加え、その溶液を30℃に12時間保つ。
得た混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル3500mlの中へ
にゆっくりと注ぐ。得た沈澱をろ過し、酢酸エチル500m
lで４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥し
て、標記のノニルエステル生成物9gを得る。このエステ
ル基はS.SiggiaおよびJ.G.Hanna:Quantitative Organic
Analysis via Functional Groups,4th Edition,John W
iley ＆ Sons,p.169−172に記載の方法で定量する。
にゆっくりと注ぐ。得た沈澱をろ過し、酢酸エチル500m
lで４回洗浄し、最後に減圧下に30℃で24時間乾燥し
て、標記のノニルエステル生成物9gを得る。このエステ
ル基はS.SiggiaおよびJ.G.Hanna:Quantitative Organic
Analysis via Functional Groups,4th Edition,John W
iley ＆ Sons,p.169−172に記載の方法で定量する。
アルギン酸のエステル類 本発明に使用できるアルギン酸エステル類は、欧州公
開特許第251905号に記載のようにしてアルギン酸の第４
級アンモニウム塩とエーテル化剤とを、好ましくは非プ
ロトン溶媒、たとえばジアルキルスルホキシド、ジアル
キルカルボキサミド、特に低級ジアルキルスルホキシ
ド、中でもジメチルスルホキシド、及び脂肪酸の低級ア
ルキルジアルキルアミド、例えばジメチルもしくはジエ
チルフォルムアミドまたはジメチルもしくはジエチルア
セタミド中で製造される。しかし、必ずしも非プロトン
的でない他の溶媒を用いてもよい。例えば、アルコー
ル、エーテル、ケトン、エステル、特に低沸点の脂肪属
またはヘテロ環状のアルコールやケトン、例えばヘキサ
フルオロイソプロパノールやトリフルオロエタノールを
用いることが出来る。反応は約０℃から100℃の温度、
特に約25℃から75℃、例えば約30℃で好ましく行うこと
が出来る。
開特許第251905号に記載のようにしてアルギン酸の第４
級アンモニウム塩とエーテル化剤とを、好ましくは非プ
ロトン溶媒、たとえばジアルキルスルホキシド、ジアル
キルカルボキサミド、特に低級ジアルキルスルホキシ
ド、中でもジメチルスルホキシド、及び脂肪酸の低級ア
ルキルジアルキルアミド、例えばジメチルもしくはジエ
チルフォルムアミドまたはジメチルもしくはジエチルア
セタミド中で製造される。しかし、必ずしも非プロトン
的でない他の溶媒を用いてもよい。例えば、アルコー
ル、エーテル、ケトン、エステル、特に低沸点の脂肪属
またはヘテロ環状のアルコールやケトン、例えばヘキサ
フルオロイソプロパノールやトリフルオロエタノールを
用いることが出来る。反応は約０℃から100℃の温度、
特に約25℃から75℃、例えば約30℃で好ましく行うこと
が出来る。
エステル化は好ましくは、例えばジメチルスルホキシ
ドのような上述の溶媒の一つに溶かした上述のアンモニ
ウム塩とエステル化剤はゆっくりと添加して行われる。
アルキル化剤としては、上述のものが用いられ、特にた
とえばアルキルハライドのようなハロゲン化炭化水素が
用いられる。
ドのような上述の溶媒の一つに溶かした上述のアンモニ
ウム塩とエステル化剤はゆっくりと添加して行われる。
アルキル化剤としては、上述のものが用いられ、特にた
とえばアルキルハライドのようなハロゲン化炭化水素が
用いられる。
従って好ましいエステル化方法は有機溶媒の中でアル
ギン酸の第４級アンモニウム塩と、化学量論的の次の式 Ａ−Ｘ で表される化合物とを反応させることから成る。ここに
Ａは脂肪属、芳香脂肪属、脂環状、脂肪−脂環状および
ヘテロ環状の基から選ばれた基であり、またＸはハロゲ
ン原子であって、Ａ−Ｘの化学量論量は所望のエステル
化の程度によって決められる。
ギン酸の第４級アンモニウム塩と、化学量論的の次の式 Ａ−Ｘ で表される化合物とを反応させることから成る。ここに
Ａは脂肪属、芳香脂肪属、脂環状、脂肪−脂環状および
ヘテロ環状の基から選ばれた基であり、またＸはハロゲ
ン原子であって、Ａ−Ｘの化学量論量は所望のエステル
化の程度によって決められる。
原料の第４級アンモニウム塩としては、低級アンモニ
ウムテトラアルキレートでアルキル基の炭素数が１から
６までのものが好ましく用いれる。大抵は、テトラブチ
ルアンモニウムのアルギン酸塩が使用される。これらの
４級アンモニウム塩はアルギン酸の金属塩、好ましくは
上述のうちの一つ、特にナトリウムまたはカリウム塩と
水溶液の中で４級アンモニウム塩によって塩の形とした
スルフォン化樹脂と反応させて製造できる。
ウムテトラアルキレートでアルキル基の炭素数が１から
６までのものが好ましく用いれる。大抵は、テトラブチ
ルアンモニウムのアルギン酸塩が使用される。これらの
４級アンモニウム塩はアルギン酸の金属塩、好ましくは
上述のうちの一つ、特にナトリウムまたはカリウム塩と
水溶液の中で４級アンモニウム塩によって塩の形とした
スルフォン化樹脂と反応させて製造できる。
上に特定して述べた方法のひとつの変法は、例えばジ
メチルスルホキシドのような適当な溶液に懸濁させたア
ルギン酸のカリウムまたはナトリウム塩を、例えばテト
ラメチルアンモニウムヨーダイドのような４級アンモニ
ウム塩の触媒量の存在下に、適当なアルキル化剤と反応
させることである。この方法によればアルギン酸の完全
エステルの合成が可能となる。
メチルスルホキシドのような適当な溶液に懸濁させたア
ルギン酸のカリウムまたはナトリウム塩を、例えばテト
ラメチルアンモニウムヨーダイドのような４級アンモニ
ウム塩の触媒量の存在下に、適当なアルキル化剤と反応
させることである。この方法によればアルギン酸の完全
エステルの合成が可能となる。
新規のエステルをつくるためには如何なる原料のアル
ギン酸の使用も可能である。これらの酸類の製法は文献
に記載されている。精製したアルギン酸の使用が好まし
い。
ギン酸の使用も可能である。これらの酸類の製法は文献
に記載されている。精製したアルギン酸の使用が好まし
い。
部分エステルの場合には、残っているカルボキシル基
の全てかまたはその一部のカルボキシル基を塩の形にす
ることができる。そのためには所望の化学量論的の塩化
の度合を達成するために必要な量の塩基を用いる。塩と
する度合を正確に定めると、広い範囲の異なった解離定
数のエステルが得られ、治療的応用の際に溶液中または
そのまま（in sute）で所望のpH値が得られる。
の全てかまたはその一部のカルボキシル基を塩の形にす
ることができる。そのためには所望の化学量論的の塩化
の度合を達成するために必要な量の塩基を用いる。塩と
する度合を正確に定めると、広い範囲の異なった解離定
数のエステルが得られ、治療的応用の際に溶液中または
そのまま（in sute）で所望のpH値が得られる。
アルギン酸のベンジルエステルであるALAFF11や、ア
ルギン酸のエチルエステルであるALAFF7は、本発明の混
成膜のために特に有用である。
ルギン酸のエチルエステルであるALAFF7は、本発明の混
成膜のために特に有用である。
純粋に説明することを目的として、本発明に包含され
る混成膜がどのようにすれば製造でき、それを実際にど
のようにして使用すればよいかを説明するため、以下に
幾つかの実施例を挙げる。
る混成膜がどのようにすれば製造でき、それを実際にど
のようにして使用すればよいかを説明するため、以下に
幾つかの実施例を挙げる。
実施例27 ヒアルロン酸ベンジルエステルHYAFF11、即ちベンジ
ルアルコールによって100％エステル化されたヒアルロ
ン酸と、ヒアルロン酸エチルエステルHYAFF7、即ちエタ
ノールによって100％エステル化されたヒアルロン酸か
らなるメッシュ生地強化材とを含有する混成膜であっ
て、基本重量14mg/cm2、0.25mm厚、乾燥時の破断の最小
引張強さ及び伸び率がそれぞれ400kg/cm2及び７％、湿
潤時の破断の最小引張強さ及び伸び率がそれぞれ50kg/c
m2及び55％、乾燥時の引裂強さが90kg/cm2、湿潤時の引
裂強さが50kg/cm2である混成膜を以下の操作によって製
造した。
ルアルコールによって100％エステル化されたヒアルロ
ン酸と、ヒアルロン酸エチルエステルHYAFF7、即ちエタ
ノールによって100％エステル化されたヒアルロン酸か
らなるメッシュ生地強化材とを含有する混成膜であっ
て、基本重量14mg/cm2、0.25mm厚、乾燥時の破断の最小
引張強さ及び伸び率がそれぞれ400kg/cm2及び７％、湿
潤時の破断の最小引張強さ及び伸び率がそれぞれ50kg/c
m2及び55％、乾燥時の引裂強さが90kg/cm2、湿潤時の引
裂強さが50kg/cm2である混成膜を以下の操作によって製
造した。
第１図に示す容器（１）内で調製したジメチルスルホ
キシド中、HYAFF7の濃度125mg/mの溶液から、HYAFF7
メッシュ生地を入手した。この溶液をギアー計量型ポン
プ（２）によって、直径65ミクロンと各々測定される10
0穴から構成される湿押出用の紡糸口金に供給した。
キシド中、HYAFF7の濃度125mg/mの溶液から、HYAFF7
メッシュ生地を入手した。この溶液をギアー計量型ポン
プ（２）によって、直径65ミクロンと各々測定される10
0穴から構成される湿押出用の紡糸口金に供給した。
押出された多重糸（multiple thread）を、無水エタ
ノールを含有する凝固浴（３）中に送り、次いでこれも
無水エタノールを含有する３つの連続した洗浄浴（４、
５、６）中へ輸送ローラーによって移動させた。第３の
ローラー（III）の速度と第１のローラー（Ｉ）の速度
との比は延伸比率（drafting ratio）と呼ばれ、1.05の
値を有し、他方単一のローラーの速度は23rpm（ローラ
ーＩ）、24rpm（ローラーII及びIII）、25rpm（ローラ
ーIV）である。多重糸を洗浄浴に送ったなら、温度45℃
の暖かい空気（７）で乾燥させ、巻フレーム（８）に巻
き取る。糸は237デニールである。次いで、この多重糸
を１メートル当たり135回撚り、織機により織り込み、
ゲージ14の滑らかなメリヤス生地とする（９、10）。こ
の織機から得られた生地を圧延カレンダー（11）に供給
し、それを薄くする。第２図は、このような工程から得
られるメッシュ生地を示している。
ノールを含有する凝固浴（３）中に送り、次いでこれも
無水エタノールを含有する３つの連続した洗浄浴（４、
５、６）中へ輸送ローラーによって移動させた。第３の
ローラー（III）の速度と第１のローラー（Ｉ）の速度
との比は延伸比率（drafting ratio）と呼ばれ、1.05の
値を有し、他方単一のローラーの速度は23rpm（ローラ
ーＩ）、24rpm（ローラーII及びIII）、25rpm（ローラ
ーIV）である。多重糸を洗浄浴に送ったなら、温度45℃
の暖かい空気（７）で乾燥させ、巻フレーム（８）に巻
き取る。糸は237デニールである。次いで、この多重糸
を１メートル当たり135回撚り、織機により織り込み、
ゲージ14の滑らかなメリヤス生地とする（９、10）。こ
の織機から得られた生地を圧延カレンダー（11）に供給
し、それを薄くする。第２図は、このような工程から得
られるメッシュ生地を示している。
ジメチルスルホキシド中、HYAFF11の濃度40mg/mの
溶液を噴霧する２つのエアブラシによって、重合マトリ
ックスを適用する。このようにして噴霧されたメッシュ
生地を無水エタノールを含有する凝固浴（15）、純粋な
蒸留水を含有する洗浄チャンバー（６）、及び温度50℃
の特別乾燥チャンバー（17）に通す。第３図には最終産
物を示している。
溶液を噴霧する２つのエアブラシによって、重合マトリ
ックスを適用する。このようにして噴霧されたメッシュ
生地を無水エタノールを含有する凝固浴（15）、純粋な
蒸留水を含有する洗浄チャンバー（６）、及び温度50℃
の特別乾燥チャンバー（17）に通す。第３図には最終産
物を示している。
実施例28 ヒアルロン酸の部分ベンジルエステル（75％）、HYAF
F11p75と、ヒアルロン酸全ベンジルエステルHYAFF11か
らなるメッシュ生地強化材とを含有する混成膜であっ
て、基本10mg/cm2、0.15mm厚、乾燥時の破断の最小引張
強さ及び伸び率がそれぞれ300kg/cm2及び４％、湿潤時
の破断の最小引張強さ及び伸び率がそれぞれ40kg/cm2及
び45％、乾燥時の引裂強さが120kg/cm2、湿潤時の引裂
強さが60kg/cm2である混成膜を以下の操作によって製造
した。
F11p75と、ヒアルロン酸全ベンジルエステルHYAFF11か
らなるメッシュ生地強化材とを含有する混成膜であっ
て、基本10mg/cm2、0.15mm厚、乾燥時の破断の最小引張
強さ及び伸び率がそれぞれ300kg/cm2及び４％、湿潤時
の破断の最小引張強さ及び伸び率がそれぞれ40kg/cm2及
び45％、乾燥時の引裂強さが120kg/cm2、湿潤時の引裂
強さが60kg/cm2である混成膜を以下の操作によって製造
した。
HYAFF11p75は次のようにして製造する。16.1nmolと等
価なヒアルロン酸テトラブチルアンモニウム塩、MW＝63
0.76（10g）を、Ｎ−メチルピロリドン／水、90/10、2.
5重量％の混合物中で可溶化し、溶液400mを得る。こ
の溶液を10℃に冷却し、次いで精製N2を30分間泡立たせ
た。次いで、これをベンジルブロミド1.49m（12.54mm
olと等価）でエステル化する。この溶液を15−20℃で60
時間振盪させる。
価なヒアルロン酸テトラブチルアンモニウム塩、MW＝63
0.76（10g）を、Ｎ−メチルピロリドン／水、90/10、2.
5重量％の混合物中で可溶化し、溶液400mを得る。こ
の溶液を10℃に冷却し、次いで精製N2を30分間泡立たせ
た。次いで、これをベンジルブロミド1.49m（12.54mm
olと等価）でエステル化する。この溶液を15−20℃で60
時間振盪させる。
次いで、塩化ナトリウムの飽和溶液を加えた後に酢酸
エチル中で沈澱させて精製し、次いで酢酸エチル／無水
エタノール80/20の混液で洗浄した。得られた固相を濾
過により分離し、無水アセトンで処理した。このように
して生成物6.8gを入手し、これぱ収率的95％に相当す
る。
エチル中で沈澱させて精製し、次いで酢酸エチル／無水
エタノール80/20の混液で洗浄した。得られた固相を濾
過により分離し、無水アセトンで処理した。このように
して生成物6.8gを入手し、これぱ収率的95％に相当す
る。
第１図に示す容器（１）内で調製したジメチルスルホ
キシド中、HYAFF11の濃度125mg/mの溶液から、HYAFF1
1メッシュ生地を製造した。この溶液をギアー計量型ポ
ンプ（２）によって、直径50ミクロンと各々測定される
70穴から構成される湿押出用の紡糸口金に供給した。押
出された多重糸を、90％無水エタノール及び10％純粋蒸
留水を含有する凝固浴（３）中に送り、次いでこれも90
％無水エタノール及び10％純粋蒸留水を含有する３つの
連続した洗浄浴（４、５、６）中へ輸送ローラーによっ
て移動させた。第３のローラー（III）の速度と第１の
ローラー（Ｉ）の速度との比は延伸比率（drafting rat
io）と呼ばれ、1.03の値を有し、他方単一のローラーの
速度は20rpm（ローラーＩ）、21rpm（ローラーII及びII
I）、22rpm（ローラーIV）であった。多重糸を洗浄浴に
送ったなら、温度47℃の暖かい空気（７）で乾燥させ、
巻フレーム（８）に巻き取る。得られた糸は150デニー
ルである。次いで、この多重糸を１メートル当たり90回
撚り、織機により織り込み、ゲージ12の滑らかなメリヤ
ス生地とする（９、10）。この織機から得られた生地を
圧延カレンダー（11）に供給し、それを薄くする。
キシド中、HYAFF11の濃度125mg/mの溶液から、HYAFF1
1メッシュ生地を製造した。この溶液をギアー計量型ポ
ンプ（２）によって、直径50ミクロンと各々測定される
70穴から構成される湿押出用の紡糸口金に供給した。押
出された多重糸を、90％無水エタノール及び10％純粋蒸
留水を含有する凝固浴（３）中に送り、次いでこれも90
％無水エタノール及び10％純粋蒸留水を含有する３つの
連続した洗浄浴（４、５、６）中へ輸送ローラーによっ
て移動させた。第３のローラー（III）の速度と第１の
ローラー（Ｉ）の速度との比は延伸比率（drafting rat
io）と呼ばれ、1.03の値を有し、他方単一のローラーの
速度は20rpm（ローラーＩ）、21rpm（ローラーII及びII
I）、22rpm（ローラーIV）であった。多重糸を洗浄浴に
送ったなら、温度47℃の暖かい空気（７）で乾燥させ、
巻フレーム（８）に巻き取る。得られた糸は150デニー
ルである。次いで、この多重糸を１メートル当たり90回
撚り、織機により織り込み、ゲージ12の滑らかなメリヤ
ス生地とする（９、10）。この織機から得られた生地を
圧延カレンダー（11）に供給し、それを薄くする。
ジメチルスルホキシド中、HAFF11p75の濃度30mg/m
の溶液を噴霧する２つのエアブラシ（14）によって、重
合マトリックスを適用する。このようにして噴霧された
メッシュ生地を無水エタノールを含有する凝固浴（1
5）、純粋な蒸留水を含有する洗浄チャンバー（16）、
及び温度45℃の特別乾燥チャンバー（17）に通す。
の溶液を噴霧する２つのエアブラシ（14）によって、重
合マトリックスを適用する。このようにして噴霧された
メッシュ生地を無水エタノールを含有する凝固浴（1
5）、純粋な蒸留水を含有する洗浄チャンバー（16）、
及び温度45℃の特別乾燥チャンバー（17）に通す。
実施例29 ヒアルロン酸の部分ベンジルエステル（75％）、HYAF
F11p75と、ヒアルロン酸の全ベンジルエステルHYAFF11
及びアルギン酸ベンジルエステル、ALAFF11の繊維の等
パーセンテージ混合物からなるメッシュ生地強化材とを
含有する混成膜であって、基本重量16mg/cm2、0.25mm
厚、乾燥時の破断の最小引張強さ及び伸び率がそれぞれ
350kg/cm2及び５％、湿潤時の破断の最小引張強さ及び
伸び率がそれぞれ100kg/cm2及び35％、乾燥時の引裂強
さが110kg/cm2、湿潤時の引裂強さが70kg/cm2である混
成膜を以下の操作によって製造した。
F11p75と、ヒアルロン酸の全ベンジルエステルHYAFF11
及びアルギン酸ベンジルエステル、ALAFF11の繊維の等
パーセンテージ混合物からなるメッシュ生地強化材とを
含有する混成膜であって、基本重量16mg/cm2、0.25mm
厚、乾燥時の破断の最小引張強さ及び伸び率がそれぞれ
350kg/cm2及び５％、湿潤時の破断の最小引張強さ及び
伸び率がそれぞれ100kg/cm2及び35％、乾燥時の引裂強
さが110kg/cm2、湿潤時の引裂強さが70kg/cm2である混
成膜を以下の操作によって製造した。
アルギン酸ベンジルエステルALAFF11は米国特許第5,1
47,861号及びEPA 0 251 905 A2に記載されているように
して製造した。アルギン酸のテトラブチルアンモニウム
塩10g（23.9mEq）を25℃のDMSO400m中で可溶化した。
ベンジルブロミド4.45g（26mEq）及びテトラブチルアン
モニウム・ヨウダイド0.1gを加えた。
47,861号及びEPA 0 251 905 A2に記載されているように
して製造した。アルギン酸のテトラブチルアンモニウム
塩10g（23.9mEq）を25℃のDMSO400m中で可溶化した。
ベンジルブロミド4.45g（26mEq）及びテトラブチルアン
モニウム・ヨウダイド0.1gを加えた。
得られた溶液を30℃にて12時間充分に攪拌し、次いで
標準的な滴加及び攪拌下に、それを酢酸エチル（又はト
ルエン）3.5リットル中にゆっくりと注加した。沈殿物
を濾過した号、酢酸エチルで４回洗浄し、30℃にて24時
間減圧乾燥した。このようにして、化合物5gを入手し
た。
標準的な滴加及び攪拌下に、それを酢酸エチル（又はト
ルエン）3.5リットル中にゆっくりと注加した。沈殿物
を濾過した号、酢酸エチルで４回洗浄し、30℃にて24時
間減圧乾燥した。このようにして、化合物5gを入手し
た。
２つの別個の多重フィラメント、即ち１つが60デニー
ルのHYAFF11及びもう１つが75デニールのALAFF11から、
等パーセンテージのHYAFF11及びALAFF11の多重糸から形
成されるメッシュ生地を入手した。
ルのHYAFF11及びもう１つが75デニールのALAFF11から、
等パーセンテージのHYAFF11及びALAFF11の多重糸から形
成されるメッシュ生地を入手した。
HYAFF11の多重フィラメントは実施例２に記載してい
るようにして製造し、ALAFF11の多重フィラメントは次
のようにして製造した。ジメチルスルホキシド中、HYAF
F11の濃度100mg/mの溶液を、第１図に示す容器（１）
内で調製した。この溶液をギアー計量型ポンプ（２）に
よって、直径50ミクロンと各々測定される35穴から構成
される湿押出用の紡糸口金に供給した。押出された多重
糸を、45％無水エタノール、45％酢酸エチル及び10％純
粋蒸留水を含有する凝固浴（３）中に送った。次いで、
アセトンを含有する３つの連続した洗浄浴（４、５、
６）中へ輸送ローラーによって移動させた。第３のロー
ラー（III）の速度と第１のローラー（Ｉ）の速度との
比は延伸比率と呼ばれ、1.1の値を有し、他方単一のロ
ーラーの速度は20rpm（ローラーＩ）、21rpm（ローラー
II及びIII）、22rpm（ローラーIV）であった。多重糸を
洗浄浴に送ったなら、温度55℃の暖かい空気（７）で乾
燥させ、巻フレーム（８）に巻き取る。60デニールのHY
AFF11糸と75デニールのALAFF11糸を撚り装置（twisting
machine）でまとめ、HYAFF11及びALAFF11の多重フィラ
メントを製造した。次いで、これを１メートル当たり90
回撚り、織機により織り込み、ゲージ12の滑らかなメリ
ヤス生地とする（９、10）。この織機から得られた生地
を圧延カレンダー（11）に供給し、それを薄くする。
るようにして製造し、ALAFF11の多重フィラメントは次
のようにして製造した。ジメチルスルホキシド中、HYAF
F11の濃度100mg/mの溶液を、第１図に示す容器（１）
内で調製した。この溶液をギアー計量型ポンプ（２）に
よって、直径50ミクロンと各々測定される35穴から構成
される湿押出用の紡糸口金に供給した。押出された多重
糸を、45％無水エタノール、45％酢酸エチル及び10％純
粋蒸留水を含有する凝固浴（３）中に送った。次いで、
アセトンを含有する３つの連続した洗浄浴（４、５、
６）中へ輸送ローラーによって移動させた。第３のロー
ラー（III）の速度と第１のローラー（Ｉ）の速度との
比は延伸比率と呼ばれ、1.1の値を有し、他方単一のロ
ーラーの速度は20rpm（ローラーＩ）、21rpm（ローラー
II及びIII）、22rpm（ローラーIV）であった。多重糸を
洗浄浴に送ったなら、温度55℃の暖かい空気（７）で乾
燥させ、巻フレーム（８）に巻き取る。60デニールのHY
AFF11糸と75デニールのALAFF11糸を撚り装置（twisting
machine）でまとめ、HYAFF11及びALAFF11の多重フィラ
メントを製造した。次いで、これを１メートル当たり90
回撚り、織機により織り込み、ゲージ12の滑らかなメリ
ヤス生地とする（９、10）。この織機から得られた生地
を圧延カレンダー（11）に供給し、それを薄くする。
ジメチルスルホキシド中、HYAFF11p75の濃度30mg/m
の溶液を噴霧する２つのエアブラシ（14）によって、重
合マトリックスを適用する。このようにして噴霧された
メッシュ生地を無水エタノールを含有する凝固浴（1
5）、純粋な蒸留水を含有する洗浄チャンバー（16）、
及び温度45℃の特別乾燥チャンバー（17）に通す。
の溶液を噴霧する２つのエアブラシ（14）によって、重
合マトリックスを適用する。このようにして噴霧された
メッシュ生地を無水エタノールを含有する凝固浴（1
5）、純粋な蒸留水を含有する洗浄チャンバー（16）、
及び温度45℃の特別乾燥チャンバー（17）に通す。
実施例30 標準的な指針としての組織再生（GTR）プロトコール
に従い、実施例１に記載する材料を使用して行った一連
の臨床及び歯周外科実験によって、本発明の混成膜の機
械的及び生物学的利点が証明された。このプロトコール
では、縫合による適当な外科手術の後に材料を適用部位
に設置し、種々の歯周病によって障害され又は破壊され
た部位と置き換えて新たな組織の形成を促す必要があ
る。
に従い、実施例１に記載する材料を使用して行った一連
の臨床及び歯周外科実験によって、本発明の混成膜の機
械的及び生物学的利点が証明された。このプロトコール
では、縫合による適当な外科手術の後に材料を適用部位
に設置し、種々の歯周病によって障害され又は破壊され
た部位と置き換えて新たな組織の形成を促す必要があ
る。
このような損傷は共通して、ムコ歯肉組織内に形成さ
れる腔への内方屈折及び歯周組織の元の構造が損失して
いる。これは、関連する歯エレメントの機能、構造及び
安定性に対する衰弱作用を伴って不完全にしか治癒され
得ない。２つの型の欠損を試験した。第１の型は様々な
種類の歯根周囲損傷（１つ又はそれ以上の壁、部分的に
又は完全に暴露された分岐状、円状又は半円状欠損）で
ある。第２の型は、細か過ぎて正常な歯補充物質を支持
できず、又は移植を挿入できない骨の***に関係するも
のであった。参照値には、その適用の部位及び時点にお
ける強化膜の完全性（最大の完全性は＋＋＋と規定す
る）、この膜上の組織の炎症（最大の炎症は＋＋＋と規
定する）、手術30日後の損傷の減少度（最大の減少度は
＋＋＋と規定する）、及び挿入物質の再吸収性（最大の
吸収性は＋＋＋と規定する）が包含される。第２表に
は、実施例27に記載しているような混成膜を使用して臨
床試験を行ったヒトの外科手術に関するデータを例示し
ている。
れる腔への内方屈折及び歯周組織の元の構造が損失して
いる。これは、関連する歯エレメントの機能、構造及び
安定性に対する衰弱作用を伴って不完全にしか治癒され
得ない。２つの型の欠損を試験した。第１の型は様々な
種類の歯根周囲損傷（１つ又はそれ以上の壁、部分的に
又は完全に暴露された分岐状、円状又は半円状欠損）で
ある。第２の型は、細か過ぎて正常な歯補充物質を支持
できず、又は移植を挿入できない骨の***に関係するも
のであった。参照値には、その適用の部位及び時点にお
ける強化膜の完全性（最大の完全性は＋＋＋と規定す
る）、この膜上の組織の炎症（最大の炎症は＋＋＋と規
定する）、手術30日後の損傷の減少度（最大の減少度は
＋＋＋と規定する）、及び挿入物質の再吸収性（最大の
吸収性は＋＋＋と規定する）が包含される。第２表に
は、実施例27に記載しているような混成膜を使用して臨
床試験を行ったヒトの外科手術に関するデータを例示し
ている。
第２表に示す結果は、本発明の混成膜が高い程度の機
械的耐性をもって生体適合性、生体吸収性及び生体分解
性を有することを表している。歯周手術に同じく適用さ
れている他の製品には、このような特定の組合わせは認
められず、このことは、本発明の混成膜が従来の製品よ
りも優れていることを証明するものである。
械的耐性をもって生体適合性、生体吸収性及び生体分解
性を有することを表している。歯周手術に同じく適用さ
れている他の製品には、このような特定の組合わせは認
められず、このことは、本発明の混成膜が従来の製品よ
りも優れていることを証明するものである。
これまで本発明を説明してきたが、これらは種々の意
味において改変可能であることは明らかである。このよ
うな改変は本発明の精神及び範囲を逸脱するものと解す
べきでなく、当業者に明白であるこのような修飾はすべ
て、以下の請求の範囲内に包含されるものである。
味において改変可能であることは明らかである。このよ
うな改変は本発明の精神及び範囲を逸脱するものと解す
べきでなく、当業者に明白であるこのような修飾はすべ
て、以下の請求の範囲内に包含されるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロメオ，アウレリオ イタリア国00161ローマ、ビアーレ・イ ッポクラーテ93番 (56)参考文献 特開 平５−220209（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−105003（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−504930（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−504163（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開528971（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) D03D 15/00 D06M 15/03 A61L 15/00 - 15/07 D01F 9/04
Claims (32)
- 【請求項１】重合マトリックス内に埋め込まれた強化メ
ッシュ生地を含有する混成膜であって、該メッシュ生地
はヒアルロン酸又はその誘導体、及びアルギン酸又はそ
の誘導体の中から選ばれる少なくとも１つの材料を含有
し、該マトリックスはヒアルロン酸又はその誘導体、ア
ルギン酸又はその誘導体、及びゲル化多糖からなる群の
中から選ばれる少なくとも１つの材料を含有している混
成膜。 - 【請求項２】該ヒアルロン酸の誘導体がヒアルロン酸エ
ステルである請求項１に記載の混成膜。 - 【請求項３】該アルギン酸の誘導体がアルギン酸エステ
ルである請求項１に記載の混成膜。 - 【請求項４】該ゲル化多糖が、キチン、アルギネート、
キトサン、ゲラン、これらの中の１つの合成誘導体、及
びこれらの中の１つの半合成誘導体の中から選ばれる少
なくとも１つのものである、請求項１に記載の混成膜。 - 【請求項５】該ヒアルロン酸エステルが単独で存在して
いるか、又は他のヒアルロン酸エステルと共に存在して
いる請求項２に記載の混成膜。 - 【請求項６】該アルギン酸エステルが単独で存在してい
るか、又は他のアルギン酸エステルと共に存在している
請求項３に記載の混成膜。 - 【請求項７】単一のヒアルロン酸エステル又は種々のヒ
アルロン酸エステルの混合物を含有している、請求項１
に記載の混成膜。 - 【請求項８】単一のアルギン酸エステル又は種々のアル
ギン酸エステルの混合物を含有している、請求項１に記
載の混成膜。 - 【請求項９】１つのヒアルロン酸エステル及び１つのア
ルギン酸エステルの混合物を含有している請求項１に記
載の混成膜。 - 【請求項１０】複数のヒルアロン酸エステル及び複数の
アルギン酸エステルの混合物を含有している請求項１に
記載の混成膜。 - 【請求項１１】ヒアルロン酸エステル、アルギン酸エス
テル、ならびにキチン、アルギネート、キトサン、ゲラ
ン、これらの中の１つの合成誘導体及びこれらの中の１
つの半合成誘導体の中から選ばれる少なくとも１つのゲ
ル化多糖の混合物を含有している、請求項１に記載の混
成膜。 - 【請求項１２】該メッシュ生地及び該マトリックスがヒ
アルロン酸又はその誘導体を含有している請求項１に記
載の混成膜。 - 【請求項１３】該誘導体がヒアルロン酸エステルである
請求項12に記載の混成膜。 - 【請求項１４】該メッシュ生地がヒアルロン酸のエチル
エステルを含有し、該マトリックスがヒアルロン酸のベ
ンジルエステルを含有している、請求項13に記載の混成
膜。 - 【請求項１５】該メッシュ生地がヒアルロン酸のベンジ
ルエステルを含有し、該マトリックスがヒアルロン酸の
ベンジルエステルを含有している、請求項13に記載の混
成膜。 - 【請求項１６】該ヒアルロン酸の部分ベンジルエステル
がヒアルロン酸の75％ベンジルエステルである請求項15
に記載の混成膜。 - 【請求項１７】該メッシュ生地がヒアルロン酸のエチル
エステルを含有し、該マトリックスがヒアルロン酸の部
分ベンジルエステルを含有している、請求項13に記載の
混成膜。 - 【請求項１８】該ヒアルロン酸の部分ベンジルエステル
がヒアルロン酸の75％ベンジルエステルである請求項17
に記載の混成膜。 - 【請求項１９】該メッシュ生地がヒアルロン酸ベンジル
エステル及びアルギン酸ベンジルエステルの繊維の混合
物を含有し、該マトリックスがヒアルロン酸の部分ベン
ジルエステルの含有している請求項１に記載の混成膜。 - 【請求項２０】該繊維が等量で存在しており、該ヒアル
ロン酸の部分ベンジルエステルがヒアルロン酸の75％ベ
ンジルエステルである請求項19に記載の混成膜。 - 【請求項２１】基本重量が8g/cm2から50g/cm2であり、
ゲージが0.08mmから0.5mmであり、乾燥時の破断の最小
引張強さが100kg/cm2から500kg/cm2であり、乾燥時の伸
び率が３％から12％でり、湿潤時の破断の最小引張強さ
が30kg/cm2から450kg/cm2であり、湿潤時の伸び率が20
％から60％であり、乾燥時の引裂強さが40kg/cm2から20
0kg/cm2であり、そして湿潤時の引裂強さが20kg/cm2か
ら160kg/cm2である、請求項１に記載の混成膜。 - 【請求項２２】基本重量が14g/cm2であり、ゲージが0.2
5mmからであり、乾燥時の破断の最小引張強さが400kg/c
m2からであり、乾燥時の伸び率が７％であり、湿潤時の
破断の最小引張強さが50kg/cm2からであり、湿潤時の伸
び率が55％であり、乾燥時の引裂強さが90kg/cm2であ
り、そして湿潤時の引裂強さが50である、請求項１に記
載の混成膜。 - 【請求項２３】基本重量が10g/cm2であり、ゲージが0.1
5mmからであり、乾燥時の破断の最小引張強さが300kg/c
m2からであり、乾燥時の伸び率が４％であり、湿潤時の
破断の最小引張強さが40kg/cm2からであり、湿潤時の伸
び率が45％であり、乾燥時の引裂強さが120kg/cm2であ
り、そして湿潤時の引裂強さが60である、請求項１に記
載の混成膜。 - 【請求項２４】該強化メッシュ生地が、直径18マイクロ
から23マイクロの30から120ストランドの、150から400
デニールである多重糸からなるマルチフィラメント・メ
ッシュ生地からなり、該マルチフィラメントが１メート
ル当たり90から200回撚られており、該強化メッシュ生
地が10から16ゲージのメリヤス生地に加工されている、
請求項１に記載の混成膜。 - 【請求項２５】該強化メッシュ生地が、少なくとも100
ストランドの、237デニールである多重糸からなるマル
チフィラメント・メッシュ生地からなり、該マルチフィ
ラメントが１メートル当たり135回撚られており、該強
化メッシュ生地が、14ゲージのメリヤス生地に加工され
ている、請求項１に記載の混成膜。 - 【請求項２６】該強化メッシュ生地が、70ストランド
の、150デニールである多重糸からなるマルチフィラメ
ント・メッシュ生地からなり、該マルチフィラメントが
１メートル当たり90回撚られており、該強化メッシュ生
地が、12ゲージのメリヤス生地に加工されている、請求
項１に記載の混成膜。 - 【請求項２７】該エステルのアルコールが薬理学的に不
活性なアルコールである、請求項２又は請求項３に記載
の混成膜。 - 【請求項２８】該アルコールが脂肪族、芳香族脂肪、環
状脂肪族、又はヘテロ環状アルコールである請求項27に
記載の混成膜。 - 【請求項２９】該エステルのアルコールが薬理学的に活
性なアルコールである、請求項２又は請求項３に記載の
混成膜。 - 【請求項３０】強化メッシュ生地がヒアルロン酸又はそ
の誘導体、及びアルギン酸又はその誘導体の中から選ば
れる少なくとも１つの材料を含有し、重合マトリックス
がヒアルロン酸又はその誘導体、アルギン酸又はその誘
導体、及びゲル化多糖からなる群の中から選ばれる少な
くとも１つの材料を含有している、該重合マトリックス
内に埋め込まれた該強化メッシュ生地を含有する混成膜
によって表面又は内部損傷を防護することを特徴とす
る、誘導的に組織を再生させる方法。 - 【請求項３１】ヒアルロン酸又はその誘導体、及びアル
ギン酸又はその誘導体の中から選ばれる少なくとも１つ
の材料を含有する強化メッシュ生地を作成し、そしてヒ
アルロン酸又はその誘導体、アルギン酸又はその誘導
体、及びゲル化多糖からなる群の中から選ばれる少なく
とも１つの材料を含有するマトリックスを該強化メッシ
ュ生地に適用することを特徴とする、混成膜を製造する
ための方法。 - 【請求項３２】誘導的な組織再生のための手術におけ
る、請求項１−請求項29のいずれかに記載の混成膜の使
用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT91A000228 | 1991-12-18 | ||
| ITPD910228A IT1254170B (it) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Membrane composite per la rigenerazione guidata di tessuti |
| PCT/EP1992/002959 WO1993011805A1 (en) | 1991-12-18 | 1992-12-18 | Composite membranes for the guided regeneration of tissues |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07502431A JPH07502431A (ja) | 1995-03-16 |
| JP3277212B2 true JP3277212B2 (ja) | 2002-04-22 |
Family
ID=11389748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51064293A Expired - Fee Related JP3277212B2 (ja) | 1991-12-18 | 1992-12-18 | 組織の誘導的再生のための混成膜 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0625056B1 (ja) |
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| KR (1) | KR100252192B1 (ja) |
| AT (1) | ATE185699T1 (ja) |
| AU (1) | AU669148B2 (ja) |
| BG (1) | BG61596B1 (ja) |
| CA (1) | CA2126087C (ja) |
| DE (1) | DE69230182T2 (ja) |
| DK (1) | DK0625056T3 (ja) |
| ES (1) | ES2141145T3 (ja) |
| FI (1) | FI109577B (ja) |
| GR (1) | GR3032451T3 (ja) |
| HU (1) | HU217989B (ja) |
| IT (1) | IT1254170B (ja) |
| NO (1) | NO308724B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ246576A (ja) |
| RO (1) | RO111200B1 (ja) |
| RU (1) | RU2128057C1 (ja) |
| WO (1) | WO1993011805A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5879359A (en) * | 1992-08-03 | 1999-03-09 | Fidia S.P.A. | Biodegradable guide channels comprised of esters of hyaluronic acid for use in tissue repair as surgical aids |
| IT1259141B (it) * | 1992-08-03 | 1996-03-11 | Fidia Spa | Canali di guida biodegradabili e bioriassorbibili da impiegare per la riparazione tissutale come adiuvante in interventi chirurgici |
| US5616568A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
| HU226962B1 (en) * | 1995-08-29 | 2010-03-29 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomaterials for preventing post-surgical adhesions comprised of hyaluronic acid derivatives |
| JP4177900B2 (ja) * | 1997-04-04 | 2008-11-05 | 株式会社クラレ | 歯周病治療用材料 |
| FR2766716B1 (fr) | 1997-08-01 | 2000-02-18 | Cogent Sarl | Prothese composite pour la prevention des adherences post-chirurgicales et son procede d'obtention |
| JP4234803B2 (ja) | 1997-10-27 | 2009-03-04 | 久光製薬株式会社 | 薬物放出速度が制御された医薬組成物 |
| US6872819B1 (en) * | 1998-05-27 | 2005-03-29 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Biomaterials containing hyaluronic acid derivatives in the form of three-dimensional structures free from cellular components or products thereof for the in vivo regeneration of tissue cells |
| IT1303735B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Falorni Italia Farmaceutici S | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
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