JP2021522234A - Hiv成熟阻害活性を有する化合物 - Google Patents
Hiv成熟阻害活性を有する化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021522234A JP2021522234A JP2020558974A JP2020558974A JP2021522234A JP 2021522234 A JP2021522234 A JP 2021522234A JP 2020558974 A JP2020558974 A JP 2020558974A JP 2020558974 A JP2020558974 A JP 2020558974A JP 2021522234 A JP2021522234 A JP 2021522234A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- methyl
- ethyl
- hiv
- propa
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 55
- 230000035800 maturation Effects 0.000 title claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 claims description 4
- 229950005928 cabotegravir Drugs 0.000 claims description 3
- WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N cabotegravir Chemical compound C([C@H]1OC[C@@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 claims description 3
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical group C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 230000035784 germination Effects 0.000 claims description 2
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- -1 capsid (CA) Proteins 0.000 description 136
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 86
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 84
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 82
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 65
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 61
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 48
- VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC=CC1 VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 31
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 22
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 22
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 21
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N chloro(chlorosulfonyloxy)methane Chemical compound ClCOS(Cl)(=O)=O PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HKVLOZLUWWLDFP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC HKVLOZLUWWLDFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 0 CCCCCCCCCCCCCCCCC*(Cl)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC*(Cl)=O 0.000 description 7
- HNUBMUSOXKDQIN-UHFFFAOYSA-N chloromethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCCl HNUBMUSOXKDQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 5
- DYQJZVXQSRMSHQ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCl DYQJZVXQSRMSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- DIAVWNOKGBIWFF-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)Cl DIAVWNOKGBIWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 4
- ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCCl ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCCl BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXAJBSZQOZOHEI-UHFFFAOYSA-N chloromethyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCCl UXAJBSZQOZOHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XCHDYWCWXAASER-UHFFFAOYSA-N chloromethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCl XCHDYWCWXAASER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRCUJOMLYAQHDP-UHFFFAOYSA-N chloromethyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCCl JRCUJOMLYAQHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CBr QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 3
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 3
- 102100034347 Integrase Human genes 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- PKJNOAXKBCBNPZ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl hexacosanoate Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OCCl PKJNOAXKBCBNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OCCl JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REYKLHVAOPEQGA-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC(C)Cl REYKLHVAOPEQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710170658 Endogenous retrovirus group K member 10 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 2
- 101710186314 Endogenous retrovirus group K member 21 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 2
- 101710162093 Endogenous retrovirus group K member 24 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 2
- 101710094596 Endogenous retrovirus group K member 8 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 2
- 101710177443 Endogenous retrovirus group K member 9 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 2
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 2
- 101800001707 Spacer peptide Proteins 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 description 2
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N hexacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- HUYSQTASWGXEID-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(OCN)=O Chemical compound CC(C)C(OCN)=O HUYSQTASWGXEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016948 Food interaction Diseases 0.000 description 1
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003108 Methocel™ A4M Polymers 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 101100288142 Mus musculus Klkb1 gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 229950004159 bictegravir Drugs 0.000 description 1
- SOLUWJRYJLAZCX-LYOVBCGYSA-N bictegravir Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]2CC[C@@H](C2)N1C(=O)C1=C(C2=O)O)N1C=C2C(=O)NCC1=C(F)C=C(F)C=C1F SOLUWJRYJLAZCX-LYOVBCGYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- TZTQRYSBQIVLKV-UHFFFAOYSA-N chloro decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCl TZTQRYSBQIVLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUBQFNSRJOLWED-UHFFFAOYSA-N chloromethyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OCCl JUBQFNSRJOLWED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N islatravir Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@](CO)(C#C)O1 IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QDBHWHBCCYYMLC-NPLHHVMXSA-N methyl N-[(1S,2S)-1-(4-chlorophenyl)-1-(3,5-difluorophenyl)-3-[[5-fluoro-4-[2-[(2R,5S)-5-(2,2,2-trifluoroethylcarbamoyloxymethyl)morpholin-2-yl]ethyl]pyridin-3-yl]amino]-3-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound COC(=O)N[C@@H]([C@@H](c1ccc(Cl)cc1)c1cc(F)cc(F)c1)C(=O)Nc1cncc(F)c1CC[C@@H]1CN[C@H](COC(=O)NCC(F)(F)F)CO1 QDBHWHBCCYYMLC-NPLHHVMXSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【化1】
Description
であり;
R3は、H又はCH3であり;
Zは、Oであり、又は非存在であり;
R4は、-OC1〜6アルキル、C1〜30アルキル、又は-N(CH3)2である]
の化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。
ヘキサコサン酸クロロメチル
(S)-((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル1-(((3-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート
(S)-(デカノイルオキシ)メチル1-(((3-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート
(S)-(ステアロイルオキシ)メチル1-(((3-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート
(S)-(ヘキサコサノイルオキシ)メチル1-(((3-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート
(1S)-1-(デカノイルオキシ)エチル1-(((3-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート
(1S)-1-(ステアロイルオキシ)エチル1-(((3-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート
(デカノイルオキシ)メチル(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
(R)-(ステアロイルオキシ)メチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート
(ヘキサコサノイルオキシ)メチル(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
(デカノイルオキシ)メチル(S)-1-(((3-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
(ステアロイルオキシ)メチル(S)-1-(((3-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
(ヘキサコサノイルオキシ)メチル(S)-1-(((3-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル(S)-1-(((3-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
(オクタノイルオキシ)メチル(S)-1-(((3-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
(ドデカノイルオキシ)メチル(S)-1-(((3-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
アセトキシメチル(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
(ブチリルオキシ)メチル(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
(ヘキサノイルオキシ)メチル(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
(オクタノイルオキシ)メチル(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
(ドデカノイルオキシ)メチル(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
(イソブチリルオキシ)メチル(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
アセトキシメチル(S)-1-(((3-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
(ブチリルオキシ)メチル(S)-1-(((3-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
(ヘキサノイルオキシ)メチル(S)-1-(((3-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
(イソブチリルオキシ)メチル(S)-1-(((3-シアノピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
(ピバロイルオキシ)メチル(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート。
(ヘプタノイルオキシ)メチル(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート。
((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1-(フルオロメチル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート
まとめ:
単回投与マウスPK試験を、実施例1として調製したプロドラッグの経口用量の投与及び親成熟阻害剤(MI)#3の測定後に行い、親MI#3が雄CD1マウスに投与された場合のPKパラメーターと比較した。本試験において、親MI#3についての配合物は、メトセル(Methocel)A4M 0.5%:ツイーン(Tween)80 0.1%:水99.4%であった。実施例1のプロドラッグの場合、配合物は、ジメチルアセトアミド2%:エタノール10%:PEG400 87.5%:ツイーン80 0.5%であった。
まとめ
図1は、濃度対MI#3(ng/mL)の血漿から得られた時間対雄CD-1マウスへの20mg/kgのMI3#又はKolliphor P188 1%/PEG 3350 2%/マンニトール3.5%/水93.5%中の懸濁液として実施例3、4、及び5から得られたプロドラッグの皮下(SQ)用量後の時間(時)のグラフである。この図のデータは、親MI#3の曝露の持続が、3種類すべてのプロドラッグについて168時間にわたって観察されたことが示される。親MI#3の曝露は、実施例3、4及び5の投与後、それぞれ23倍、16倍、及び3倍減少した。プロドラッグの存在は、血漿中で観察されなかった。曝露は、親自体を投与した場合はより低いが、3種類すべてのプロドラッグの投与後には親MI#3の半減期はより長く、より頻度の低い投与に有用である可能性を示している。以下の表は、実験から得られたPKパラメーターを示し、これらを、図1にまとめて示す。
投与開始時、重量に適した年齢での、雄CD-1マウス(Cr1:CD1(ICR))Charles River Laboratories、25〜30g 3匹に、Kolliphor P188 1%/PEG 3350 2%/マンニトール3.5%/水93.5%中の懸濁液(投与濃度4mg/mL、投与体積5mL/kg)として、実施例3、4、及び5から得られた化合物を20mg/kgでそれぞれ皮下(SQ)投与。親MI#3及びプロドラッグの濃度を、0.5、1、3、5、7、24、48、72、96、120、144、及び168時間の時点で3群すべての動物の血漿中で測定した。採取条件は、K2EDTAであり、体積/時点は、30μLであった。プロドラッグの存在は、いかなる群についての血漿中においても観察されなかった。
LC-MS/MS法を、血漿中のプロドラッグ及び親を定量化するために開発した。サンプルを、二重反復で分析した。2組の標準曲線及び3つのレベルのQCを、各プレート中で行った。標準及びQCはいずれも二重反復で行った。以下の表は、実験を実施した科学者に提供されたプロトコールのまとめ及びガイダンスである。
まとめ:
図2は、雄のSDラットへのプロドラッグ及び親MI#1の単回筋肉内(IM)投与後の親MI#1の、濃度対血漿濃度の時間曲線である。投与後35日目に調べた試験の結果から、プロドラッグのうちのいくつかが、半減期がより長く、ピーク対トラフ比が比較的低い定常の曝露を示すことが示され、これらは、IM注射後の使用のための有用性を有し得る及び潜在的に、親MI#1又は最も最近承認されたHIV薬よりも高頻度で低い用量で投与され得ることが示された。図2にまとめて示した、同じ実験から収集した追加の薬物動態学的データは、以下の表に含まれる。
動物系統:Shanghai SLAC Laboratory Animal Co., Ltd.から購入した、スプラーグドーリー(SD)ラット。性別:雄;年齢:6〜8週齢;BW:200〜250g、N=30匹のラット(プロドラッグ当たりN=3匹);飼料の状態:全生存中のフェーズの間食物及び水に自由にアクセス。
用量:20mg/kg(2mL/kg、10mg/mL)、IM注射;配合物:Kolliphor P188 1%+マンニトール4.5%+Milli-Q水94.5%;
試料採取時点:
N=3匹のラット/IM投与による各化合物についての時点
投与の0.5、1、3、5及び7時間後、1、2、3、4、5、6及び7日後、次いで、2x/週の合計8週間、12*8時点に試料採取、血漿のみの場合の連続的な出血。
*構築物のPKを早期に読み取るための血漿サンプル(12時点)の毎週の中間分析
採血及び処理:動物を、手動で拘束し、時点当たり血液およそ150μLをK2EDTA抗凝血剤を含有する試験管に採取した。サンプルを、血漿の場合、2〜8℃で、2200gで10分間遠心した。血漿サンプルを、-70℃で直ちに貯蔵した。
注射部位組織の回収:試験の終了時に、注射部位を、採取し、プロドラッグ又は親濃度についての分析まで、-70℃で貯蔵した。
臨床所見:動物を1日に2回監視し、任意の臨床所見を記録し、共有した。注射部位を、任意の明らかな変化について観察した。
ケージサイド観察:ケージサイド観察を、1日に1回各動物について行った。詳細は以下を参照のこと。注射部位を、任意の明らかな変化について観察した。死亡率、異常、及び疼痛又は困難の徴候について観察された場合、異常所見を記録した。
より注意を払う及びモニタリング回数を増やす
II.中等度から重度:
動物を屠殺する前に、安楽死の忠告についてDVMと相談する。
LC-MS/MS法を、血漿中のプロドラッグ及び親を定量化するために開発した。これらのサンプルを、二重反復で分析した。2組の標準曲線及び3つのレベルのQCを、各プレート中で行った。標準及びQCはいずれも二重反復で行った。
WinNonlin V6.4統計ソフトウェア(Pharsight Corporation、California、USA)を用いて、薬物動態学的パラメーター(Tmax、Cmax、T1/2、AUC、MRT等)を生成した。
PKサマリーにおける薬物動態学的データ及び生存中の観察を収集し、Excelファイルに集計した。このデータを、本出願における図、表及びグラフにまとめて示す。
Claims (10)
- Zが、Oであり、R4が、-OC1-6アルキル又はC1〜30アルキルである、請求項1に記載の化合物又は塩。
- Zが、非存在であり、R4が、-N(CH3)2である、請求項1に記載の化合物又は塩。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤の形態、又は注射に好適な形態である、請求項4に記載の医薬組成物。
- ヒトにおいてHIV感染を治療する方法であって、請求項4に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
- ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV結合阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、AIDS又はHIV感染の治療のために用いられる少なくとも1種の他の薬剤を対象に投与するステップを更に含む、請求項6に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、ドルテグラビル又はカボテグラビルである、請求項7に記載の方法。
- ヒトにおけるHIV感染の治療における使用のための医薬の製造における、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
- 療法における使用のための医薬の製造における、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862661780P | 2018-04-24 | 2018-04-24 | |
US62/661,780 | 2018-04-24 | ||
US201862775527P | 2018-12-05 | 2018-12-05 | |
US62/775,527 | 2018-12-05 | ||
PCT/IB2019/053309 WO2019207460A1 (en) | 2018-04-24 | 2019-04-22 | Compounds with hiv maturation inhibitory activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021522234A true JP2021522234A (ja) | 2021-08-30 |
JP7436385B2 JP7436385B2 (ja) | 2024-02-21 |
Family
ID=66676854
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020558974A Active JP7436385B2 (ja) | 2018-04-24 | 2019-04-22 | Hiv成熟阻害活性を有する化合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20210347813A1 (ja) |
EP (2) | EP3784349B1 (ja) |
JP (1) | JP7436385B2 (ja) |
ES (1) | ES2970042T3 (ja) |
PT (1) | PT3784349T (ja) |
WO (1) | WO2019207460A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2022006940A (es) * | 2019-12-09 | 2022-07-11 | Viiv Healthcare Co | Composiciones farmaceuticas. |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017510659A (ja) * | 2014-04-11 | 2017-04-13 | ヴィーブ ヘルスケア ユーケー(ナンバー4)リミテッド | ハロアルキル置換基を有する非芳香族環により3位で置換されている、hiv成熟阻害活性を有するトリテルペノイド |
WO2017134596A1 (en) * | 2016-02-04 | 2017-08-10 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | C-3 and c-17 modified triterpenoids as hiv-1 inhibitors |
WO2017183734A1 (en) * | 2016-04-18 | 2017-10-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Prodrug of amino acid derivative |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA201290632A1 (ru) | 2010-02-11 | 2013-03-29 | ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи | Производные бетулина |
ES2612452T3 (es) | 2010-06-04 | 2017-05-17 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Derivados de ácido betulínico C-3 modificados como inhibidores de la maduración del VIH |
EP2576586B1 (en) | 2010-06-04 | 2015-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | C-28 amides of modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors |
BR112013019419A2 (pt) | 2011-01-31 | 2019-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | triterpenoides modificados por c-17 e c-3 com atividade inibitória de maturação de hiv |
PT2670764E (pt) | 2011-01-31 | 2015-11-20 | Bristol Myers Squibb Co | C-28 aminas de derivados de ácido betulínico c-3 modificado como inibidores de maturação de vih |
US8754069B2 (en) | 2011-09-21 | 2014-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Betulinic acid derivatives with antiviral activity |
JO3387B1 (ar) | 2011-12-16 | 2019-03-13 | Glaxosmithkline Llc | مشتقات بيتولين |
US8906889B2 (en) | 2012-02-15 | 2014-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | C-3 cycloalkenyl triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity |
US8889854B2 (en) | 2012-05-07 | 2014-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity |
GB201212937D0 (en) | 2012-07-20 | 2012-09-05 | Dupont Nutrition Biosci Aps | Method |
SG11201505639SA (en) | 2013-02-06 | 2015-08-28 | Bristol Myers Squibb Co | C-19 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity |
-
2019
- 2019-04-22 US US17/046,020 patent/US20210347813A1/en not_active Abandoned
- 2019-04-22 JP JP2020558974A patent/JP7436385B2/ja active Active
- 2019-04-22 EP EP19727500.1A patent/EP3784349B1/en active Active
- 2019-04-22 WO PCT/IB2019/053309 patent/WO2019207460A1/en unknown
- 2019-04-22 EP EP23215938.4A patent/EP4321164A3/en active Pending
- 2019-04-22 PT PT197275001T patent/PT3784349T/pt unknown
- 2019-04-22 ES ES19727500T patent/ES2970042T3/es active Active
-
2023
- 2023-01-12 US US18/096,272 patent/US20230192758A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017510659A (ja) * | 2014-04-11 | 2017-04-13 | ヴィーブ ヘルスケア ユーケー(ナンバー4)リミテッド | ハロアルキル置換基を有する非芳香族環により3位で置換されている、hiv成熟阻害活性を有するトリテルペノイド |
WO2017134596A1 (en) * | 2016-02-04 | 2017-08-10 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | C-3 and c-17 modified triterpenoids as hiv-1 inhibitors |
WO2017183734A1 (en) * | 2016-04-18 | 2017-10-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Prodrug of amino acid derivative |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BIOORG. MED. CHEM., vol. 10, JPN6023018510, 2002, pages 809 - 816, ISSN: 0005052414 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230192758A1 (en) | 2023-06-22 |
ES2970042T3 (es) | 2024-05-24 |
US20210347813A1 (en) | 2021-11-11 |
EP4321164A2 (en) | 2024-02-14 |
EP3784349A1 (en) | 2021-03-03 |
EP3784349B1 (en) | 2023-12-27 |
JP7436385B2 (ja) | 2024-02-21 |
WO2019207460A1 (en) | 2019-10-31 |
EP4321164A3 (en) | 2024-04-17 |
PT3784349T (pt) | 2024-01-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6091520B2 (ja) | ベツリンのプロペン酸誘導体 | |
CA2517893C (fr) | Application a titre de medicaments de derives de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, nouveaux derives et leur procede de preparation | |
JPS6340790B2 (ja) | ||
EA027363B1 (ru) | Производные бетулина | |
DE69127681T2 (de) | Neue trizyklische Amino- und Nitro Verbindungen mit ACE-hemmenden Eigenschaften | |
WO2005102357A1 (en) | Compositions comprising one or more policosanols and/or policosanoic acids combined with sterol and/or steroid based ascorbic acid derivatives, and uses thereof | |
EA006388B1 (ru) | Сложные эфиры апорфина и их применение в терапии | |
EP0557404B1 (fr) | UTILISATION ANTIVIRALE DE COMPOSE 2,6-DI-t-BUTYLPHENOL SUBSTITUE EN POSITION 4, NOTAMMENT VIS-A-VIS DES VIRUS DE L'HERPES ET DES PAPILLOMAVIRUS | |
CN115348864A (zh) | 神经甾体的脂质前药 | |
DE69628360T2 (de) | Azepinonverbindungen zur Anwendung bei der Hemmung von ACE und NEP | |
JP7436385B2 (ja) | Hiv成熟阻害活性を有する化合物 | |
WO2020255059A1 (en) | Purification method of carfilzomib | |
WO2018191579A1 (en) | Combination therapy for treating viral infections | |
WO2018106928A1 (en) | Treatment and prevention of hbv diseases by cyclosporine analogue molecules modified at amino acides 1 and 3 | |
JPH0242073A (ja) | 2―アルキル―3―ベンゾイルベンゾフラン類及びそれらを含有する医薬組成物 | |
JPH05301826A (ja) | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 | |
JP2009536638A (ja) | アトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状b4及びその方法 | |
DE69228259T2 (de) | Neue alpha-mannosidase-inhibitoren | |
JPH0461852B2 (ja) | ||
EP0207097A1 (de) | Neue kohlensäureester. | |
JPH0867627A (ja) | 肝疾患治療用組成物 | |
US5082846A (en) | Use of the R-(+)-isomer of 2-methoxy-3-octadecyloxy-propanol-(1)-phosphoric acid, monocholine ester in treating multiple sclerosis | |
US6277834B1 (en) | Agents for relieving side effects of adrenal cortex hormone | |
EP0205481A1 (de) | Neue o-acylhydroxamsäurenderivate | |
JPH0665205A (ja) | 新規ジテルペンアルカロイド及びジテルペンアルカロイド類を有効成分とする心疾患治療薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220420 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230509 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230731 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231106 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240116 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240208 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7436385 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |