JP7191045B2 - 化合物 - Google Patents
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Description
式中、
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Bは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Cは、ヘテロアリールであり、
R1は、互いに独立して、
i)アミノ、
ii)C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン-C1-6-アルキル、
vii)ハロゲン-C1-6-アルコキシ、および
viii)ヒドロキシ、
から成る群から選択され;
R2は、互いに独立して、
i)-(CH2)k-N(R4,R5)、
ii)-(C=O)-N(R4,R5)、
iii)ハロゲン、
iv)-NH-(C=O)-C1-6-アルキル、および
v)C1-6-アルキル、
から成る群から選択され;
R3は、互いに独立して、
i)アミノ、
ii)C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン-C1-6-アルキル、
vii)ハロゲン-C1-6-アルコキシ、および
viii)ヒドロキシ、
から成る群から選択され;
R4は、互いに独立して、
i)H、および
ii)C1-6-アルキル、
から成る群から選択され;
R5は、互いに独立して、
i)H、
ii)C1-6-アルキル、および
iii)-(C=O)-C1-6-アルキル、
から成る群から選択され;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合しているNと共にヘテロシクリルを形成し、そのヘテロシクリルは任意選択で、R6によって置換され、
R6は、互いに独立して、
i)-OH、
ii)C1-6-アルキル、および
iii)-(C=O)-C1-6-アルキル、
から成る群から選択され;
kは0、1または2であり、
nは0、1、2または3であり;
mは0、1または2であり、
pは0または1である;
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Bは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Cは、ヘテロアリールであり、
R1は、互いに独立して、
i)アミノ、
ii)C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン-C1-6-アルキル、
vii)ハロゲン-C1-6-アルコキシ、および
viii)ヒドロキシ、
から成る群から選択され;
R2は、互いに独立して、
i)-(CH2)k-N(R4,R5)、
ii)-(C=O)-N(R4,R5)、
iii)-NH-(C=O)-C1-6-アルキル、および
iv)C1-6-アルキル、
から成る群から選択され;
R3は、互いに独立して、
i)アミノ、
ii)C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン-C1-6-アルキル、
vii)ハロゲン-C1-6-アルコキシ、および
viii)ヒドロキシ、
から成る群から選択され;
R4は、互いに独立して、
i)H、および
ii)C1-6-アルキル、
から成る群から選択され;
R5は、互いに独立して、
i)H、
ii)C1-6-アルキル、および
iii)-(C=O)-C1-6-アルキル、
から成る群から選択され;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合しているNと共にヘテロシクリルを形成し、
kは0、1または2であり、
nは0、1、2または3であり;
mは0、1または2であり、
pは0または1である、
本明細書において記述の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-(2-フェニルエチニル)イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-[2-(3-ピリジル)エチニル]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-[2-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[6-[2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[6-[2-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[6-[2-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[7-フルオロ-1-オキソ-6-[2-(3-ピリジル)エチニル]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[1-オキソ-6-(2-フェニルエチニル)イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[1-オキソ-6-[2-(3-ピリジル)エチニル]イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[1-オキソ-6-[2-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(2-クロロ-4-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アセトアミド-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(3-フルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2-ピリジル)アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(2-ヒドロキシフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(3-ヒドロキシ-2-ピリジル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドトリフルオロアセテート、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2-ピリジル)アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[4-(アミノメチル)フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-3-ピリジル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、および
N-メチル-5-[2-[3-オキソ-2-[(1RS)-2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]イソインドリン-5-イル]エチニル]ピリジン-2-カルボキサミド
から成る群から選択される、本明細書において記述の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
(2RS)-2-[1-オキソ-6-(2-フェニルエチニル)イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[1-オキソ-6-[2-(3-ピリジル)エチニル]イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[1-オキソ-6-[2-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アセトアミド-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(3-フルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[4-(アミノメチル)フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-3-ピリジル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
N-メチル-5-[2-[3-オキソ-2-[(1RS)-2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]イソインドリン-5-イル]エチニル]ピリジン-2-カルボキサミド、および
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
から成る群から選択される、本明細書において記述の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
(2RS)-2-[1-オキソ-6-(2-フェニルエチニル)イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[1-オキソ-6-[2-(3-ピリジル)エチニル]イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[1-オキソ-6-[2-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アセトアミド-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(3-フルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[4-(アミノメチル)フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-3-ピリジル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、および
N-メチル-5-[2-[3-オキソ-2-[(1RS)-2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]イソインドリン-5-イル]エチニル]ピリジン-2-カルボキサミド
から成る群から選択される、本明細書において記述の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、有用な薬理的特性を有する。化合物は、以下に示す試験に従って、調査された。
細胞株および培地
H1975細胞株は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(米国バージニア州マナサス)より入手された。細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)(Gibco)で補充した、フェノールレッド不含、0.3mg/mlグルタミン、100IU/mlペニシリン、および100mg/mlストレプトマイシン(Gibco)含有の完全培地RPMI 1640中、37℃、5%CO2存在下で保持した。化合物を、フェノールレッド不含、0.3mg/mlグルタミン、100IU/mlペニシリン、および100mg/mlストレプトマイシン(Gibco)含有の飢餓培地RPMI 1640培地に希釈した。
細胞を、384-ウェル白色プレート(8000細胞/ウェル)中で、8μlの完全培地/ウェルを用いて一晩、培養した。細胞を20μlの飢餓培地で2回洗浄した。プレートを組織上でタッピングして培地を除去し、続いて8μlの新しい飢餓培地/ウェルを添加した。次に、飢餓培地中に半対数希釈した一連の化合物またはDMSOを含む、4μl/ウェルの3×化合物溶液を細胞に添加した。37℃、5%CO2下で6時間保持後、4μl/ウェルの補充した溶解バッファーを化合物混合物に添加することによって細胞を溶解し、続いて振盪しながら室温で30分間インキュベートした。溶解物を-20℃で一晩、保存した。翌日、プレートを解凍し、2μlの抗-ホスホ-EGFRクリプテートおよび検出バッファー中に調製した2μlの抗-ホスホ-EGFR-d2抗体溶液を加えた。次いで、プレートを、室温で少なくとも4時間インキュベートし、その後PHERAstar FXプレートリーダー(BMG Labtech)を用いて、620および665nmで蛍光発光を読み取った。
式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩は、治療的活性物質として、例えば薬学的調製物の形態で使用することができる。薬学的調製物は、経口で、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で、投与されてよい。しかし、投与はまた、直腸的に、例えば座薬の形態で、または非経口的に、例えば注射液の形態で、行われてよい。
1. 成分1、2、3および4を混合し、精製水で顆粒化する。
2. 顆粒を50℃で乾燥する。
3. 適切な微粉砕装置に顆粒を通す。
4. 成分5を添加し、3分間混合する;適切な圧縮機で圧縮する。
1. 成分1、2および3を適切なミキサーで30分間混合する。
2. 成分4および5を添加し、3分間混合する。
3. 適切なカプセルに充填する。
式Iの化合物を、他の成分の温かい溶融物中に溶解し、その混合物を適切な寸法のソフトゼラチンカプセルに充填する。充填したソフトゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
座薬塊をガラスまたは鋼鉄容器中で融解し、十分に混合して、45℃に冷却する。その後直ちに、微細粉末化した式Iの化合物を添加し、それが完全に分散するまで攪拌する。混合物を適切な寸法の座薬型に注入し、放冷する;次いで、座薬を型から取り出し個別にワックスペーパーまたは金属箔に詰める。
式Iの化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部分)の混合物に溶解する。酢酸でpHを5.0に合わせる。水の残量を加えて体積を1.0mlに合わせる。溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
式Iの化合物を、ラクトース、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物により顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび香味添加剤と混合し、サシェに充填する。
以下の実施例は、本発明の例証のために提供される。実施例は本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではなく、単にそれを代表するものとみなされるべきである。
(2RS)-2-[1-オキソ-6-(2-フェニルエチニル)イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:tert-ブチルN-[(1RS)-2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]カルバメート
(2RS)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸(9.5g、37.8mmol)を75mlの酢酸エチルおよび10mlのDMFに溶解した。チアゾール-2-アミン(3.79g、37.8mmol、1当量)、ヒューニッヒ塩基(14.7g、19.8ml、113mmol、3当量)およびプロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50%)(36.1g、33.8ml、56.7mmol、1.5当量)を室温で滴下した。混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で抽出し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、エバポレートし、乾固させた。所望のtert-ブチルN-[(1RS)-2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]カルバメート(12g、収率95%)が明黄色固体として得られた、MS:m/e=334.5(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-アミノ-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩
tert-ブチルN-[(1RS)-2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]カルバメート(実施例1、工程1)(12g、37mmol)を100mlのMeOHに溶解し、HCl(ジオキサン中4N)(27.7ml、111mmol、3当量)を室温で添加した。混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、次の工程で直接使用した。所望の(2RS)-2-アミノ-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩(定量的収率)が灰色固体として得られた、MS:m/e=234.4(M+H+)。
工程3:(2RS)-2-(6-ヨード-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-アミノ-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩(実施例1、工程2)(1.22g、4.51mmol)を15mlのジオキサンおよび2.5mlのDMAに溶解した。2-(ブロモメチル)-5-ヨード安息香酸メチル(CAS 1310377-56-0)(1.6g、4.51mmol、1当量)およびトリエチルアミン(2.28g、3.14ml、22.5mmol、5当量)を室温で添加した。混合物を100℃で2時間、攪拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル:ヘプタン0:100から100:0の勾配で溶出して精製し、所望の(2RS)-2-(6-ヨード-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(870mg、収率41%)を黄色固体として得た、MS:m/e=475.9(M+H+)。
工程4:(2RS)-2-[1-オキソ-6-(2-フェニルエチニル)イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(6-ヨード-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例1、工程3)(50mg、0.105mmol)およびフェニルアセチレン(16.1mg、17.3μl、0.158mmol、1.5当量)を2mlのTHFに溶解した。トリエチルアミン(16mg、22μl、0.158mmol、1.5当量)、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)ジクロリド(3.7mg、0.005mmol、0.05当量)、トリフェニルホスフィン(2.8mg、0.01mmol、0.1当量)およびヨウ化銅(I)(0.2mg、0.001mmol、0.01当量)を添加し、混合物を60℃で2時間、攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル:ヘプタン0:100から100:0の勾配で溶出して精製した。所望の(2RS)-2-[1-オキソ-6-(2-フェニルエチニル)イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(30mg、収率63%)が明褐色固体として得られた、MS:m/e=450.0(M+H+)。
(2RS)-2-[1-オキソ-6-[2-(3-ピリジル)エチニル]イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(6-ヨード-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例1、工程3)および3-エチニルピリジンから出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=451.4(M+H+)。
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(6-ヨード-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例1、工程3)および5-エチニルピリジン-2-アミンから出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色泡として得られた、MS:m/e=466.6(M+H+)。
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(3-フルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:tert-ブチルN-[(1RS)-1-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]カルバメート
(2RS)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(3-フルオロフェニル)酢酸およびチアゾール-2-アミンから出発して、実施例1、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=352.4(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-アミノ-2-(3-フルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩
tert-ブチルN-[(1RS)-1-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]カルバメート(実施例4、工程1)から出発して、実施例1、工程2に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=252.4(M+H+)。
工程3:(2RS)-2(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-アミノ-2-(3-フルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩(実施例4、工程2)および5-ブロモ-2-(ブロモメチル)安息香酸メチルから出発して、実施例1、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色泡として得られた、MS:m/e=446.4/448.4(M+H+)。
工程4:(2RS)-2[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(3-フルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例4、工程3)および5-エチニルピリジン-2-アミンから出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=484.5(M+H+)。
(2RS)-2[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:tert-ブチルN-[(1RS)-1-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]カルバメート
(2RS)-2(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)酢酸およびチアゾール-2-アミンから出発して、実施例1、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=370.5(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-アミノ-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩
tert-ブチルN-[(1RS)-1-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]カルバメート(実施例5、工程1)から出発して、実施例1、工程2に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=270.5(M+H+)。
工程3:(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-アミノ-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩(実施例5、工程2)および5-ブロモ-2-(ブロモメチル)安息香酸メチルから出発して、実施例1、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色泡として得られた、MS:m/e=464.4/466.4(M+H+)。
工程4:(2RS)-2[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例5、工程3)および5-エチニルピリジン-2-アミンから出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=502.5(M+H+)。
(2RS)-2[6-[2-[4-(アミノメチル)フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(6-ヨード-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例1、工程3)および(4-エチルフェニル)メタンアミン塩酸塩から出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=479.6(M+H+)。
(2RS)-2[6-[2-(6-アセトアミド3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例3)および酢酸から出発して、実施例1、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色半固体として得られた、MS:m/e=508.5(M+H+)。
(2RS)-2[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルバルデヒド
1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルバルデヒド(1g、7.53mmol)を10mlのDCMに溶解した。ヒューニッヒ塩基(1.95g、 2.63ml、15.1mmol、2当量)および(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(1.63g、1.73ml、9.8mmol、1.3当量)を室温で滴下した。混合物を室温で70時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で抽出し、DCMで2回抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル:ヘプタン0:100から50:50の勾配で溶出して精製し、所望の1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルバルデヒド(1.6g、収率80%)を無色油として得た、MS:m/e=267.4(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル]アセトニトリル
1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルバルデヒド(実施例8、工程1)(1.6g、6.02mmol)を20mlのアセトニトリルに溶解した。2-(アミノメチル)-5-ブロモ安息香酸メチル塩酸塩(1.69g、6.02mmol、1当量)、ヒューニッヒ塩基(1.95g、2.63ml、15.1mmol、2.5当量)およびトリメチルシリルシアニド(0.7g、0.96ml、7.22mmol、1.2当量)を室温で添加した。混合物を75℃で17時間、攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で抽出し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を、水およびブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル:ヘプタン0:100から50:50の勾配で溶出して精製し、所望の(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル]アセトニトリル(1.66g、収率57%)を黄色固体として得た、MS:m/e=487.5/489.5(M+H+)。
工程3:(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル]酢酸
(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル]アセトニトリル(実施例8、工程2)(1.66g、3.4mmol)を12mlのエタノールに溶解した。KOH(2M水溶液)(8.5ml、17mmol、5当量)を室温で添加した。混合物を100℃で4時間、攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、8mlの酢酸でpH5に中和した。混合物を水で2回、および酢酸エチルで2回抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。所望の(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル]酢酸(1.7g、収率78%、純度80%)を明黄色泡として得た、MS:m/e=506.4/508.5(M+H+)。
工程4:(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-N-チアゾール-2-イル-2-[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル]アセトアミド
(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル]酢酸(実施例8、工程3)およびチアゾール-2-アミンから出発して、実施例1、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色泡として得られた、MS:m/e=588.5/590.5(M+H+)。
工程5:(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-2-[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル]アセトアミド
(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-N-チアゾール-2-イル-2-[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル]アセトアミド(実施例8、工程4)および5-エチニルピリジン-2-アミンから出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色半固体として得られた、MS:m/e=626.7(M+H+)。
工程6:(2RS)-2[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-2-[1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル]アセトアミド(実施例8、工程5)から出発して、実施例1、工程2に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色半固体として得られた、MS:m/e=496.1(M+H+)。
N-メチル-5-[2-[3-オキソ-2-[(1RS)-2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]イソインドリン-5-イル]エチニル]ピリジン-2-カルボキサミド
工程1:5-[2-[3-オキソ-2-[(1RS)-2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]イソインドリン-5-イル]エチニル]ピリジン-2-カルボン酸
(2RS)-2-(6-ヨード-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例1、工程3)および5-エチニルピコリン酸から出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明緑色固体として得られた、MS:m/e=495.5(M+H+)。
工程2:N-メチル-5-[2-[3-オキソ-2-[(1RS)-2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]イソインドリン-5-イル]エチニル]ピリジン-2-カルボキサミド
5-[2-[3-オキソ-2-[(1RS)-2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]イソインドリン-5-イル]エチニル]ピリジン-2-カルボン酸(実施例9、工程1)およびメチルアミンから出発して、実施例1、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=508.5(M+H+)。
(2RS)-2-[1-オキソ-6-[2-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩
工程1:tert-ブチル4-(4-エチニルベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
4-エチニルベンズアルデヒド(400mg、3.07mmol)を15mlのDCMに溶解した。tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(687mg、3.7mmol、1.2当量)およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(780mg、3.7mmol、1.2当量)を室温で添加した。混合物を室温で16時間、攪拌した。反応混合物を水で抽出し、DCMで2回抽出した。有機層を、ブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル:ヘプタン0:100から50:50の勾配で溶出して精製し、所望のtert-ブチル4-(4-エチニルベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(670mg、収率73%)を無色油として得た、MS:m/e=301.5(M+H+)。
工程2:tert-ブチル4-[[4-[2-[3-オキソ-2-[(1RS)-2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]イソインドリン-5-イル]エチニル]フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボキシレート
(2RS)-2-(6-ヨード-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例1、工程3)およびtert-ブチル4-(4-エチニルベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例10、工程1)から出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオレンジ色固体として得られた、MS:m/e=648.9(M+H+)。
工程3:(2RS)-2-[1-オキソ-6-[2-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩
tert-ブチル4-[[4-[2-[3-オキソ-2-[(1RS)-2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]イソインドリン-5-イル]エチニル]フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例10、工程2)から出発して、実施例1、工程2に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明褐色固体として得られた、MS:m/e=546.5(M+H+)。
(2RS)-2-[6-[2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:(2RS)-2-[6-[2-[(4-ホルミルフェニル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(6-ヨード-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例1、工程3)および4-エチニルベンズアルデヒドから出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオレンジ色固体として得られた、MS:m/e=478.6(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-[6-[2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-[6-[2-[(4-ホルミルフェニル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例11、工程1)およびモルホリンから出発して、実施例10、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=549.7(M+H+)。
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-[1-オキソ-6-[2-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩(実施例10)および酢酸から出発して、実施例1、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=588.6(M+H+)。
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-[1-オキソ-6-[2-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩(実施例10)(30mg、0.05mmol)を1mlのアセトニトリルに溶解した。炭酸カリウム(57mg、0.41mmol、8当量)およびヨードエタン(9.6mg、0.06mmol、1.2当量)を室温で添加した。混合物を65℃で4時間攪拌した。反応混合物を水で抽出し、DCMで2回抽出した。有機層を、ブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、ジクロロメタン:メタノール100:0から85:15の勾配で溶出して精製し、所望の(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(13mg、収率44%)を無色固体として得た、MS:m/e=576.8(M+H+)。
(2RS)-2-[6-[2-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-3-ピリジル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
5-[2-[3-オキソ-2-[(1RS)-2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]イソインドリン-5-イル]エチニル]ピリジン-2-カルボン酸(実施例9、工程1)およびモルホリンから出発して、実施例1、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=564.6(M+H+)。
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:tert-ブチル[(1RS)-1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]カルバメート
(2RS)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)酢酸から出発して、実施例1、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=382.5(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-アミノ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド塩酸塩
tert-ブチル[(1RS)-1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]カルバメート(実施例15、工程1)から出発して、実施例1、工程2に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明緑色固体として得られた、MS:m/e=282.4(M+H+)。
工程3:(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(6-ヨード-1-オキソイソインドリン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド
(2RS)-2-アミノ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド塩酸塩(実施例15、工程2)および2-(ブロモメチル)-5-ヨード安息香酸メチルから出発して、実施例1、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=524.4(M+H+)。
工程4:(2RS)-2-(6-((6-アミノピリジン-3-イル)エチニル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(6-ヨード-1-オキソイソインドリン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(実施例15、工程3)および5-エチニルピリジン-2-アミンから出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色油として得られた、MS:m/e=514.6(M+H+)。
工程5:(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(6-((6-アミノピリジン-3-イル)エチニル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(実施例15、工程4)(80mg、0.16mmol)を2.5mlのジクロロメタンに溶解した。BBr3(ジクロロメタン中1M)(0.62mg、0.62mmol、4当量)を室温で添加した。混合物を25℃で1時間攪拌した。反応混合物を水(56mg、3.1mmol、20当量)でクエンチし、粗生成物溶液を直接、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、ジクロロメタン:メタノール100:0から80:20の勾配で溶出して精製し、所望の、(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソイソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(56mg、収率72%)を明黄色固体として得た、MS:m/e=500.0(M+H+)。
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-[2-(3-ピリジル)エチニル]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:メチル(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセテート
6-ブロモイソインドリン-1-オン(CAS 675109-26-9)(1.61g、 7.58mmol、1.05当量)を32mlのTHF中に懸濁させ、0~5℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物)(318mg、7.94mmol、1.1当量)を、0~5℃で添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌し、次いで0~5℃に冷却した。8.0mlのTHFに溶解したメチル(2RS)-2-ブロモ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アセテート(CAS 1368458-30-3)(2.00g、7.22mmol)を、0~5℃で滴下した。添加完了後に、氷浴を除去し、反応混合物を室温で2時間、攪拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル:ヘプタン0:100から50:0の勾配で溶出して精製し、所望のメチル(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセテート(2.202g、収率75%)を黄色泡として得た、MS:m/e=408.0/410.0(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸
メチル(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセテート(実施例16、工程1)(2.200g、5.39mmol)を10mlのTHFおよび10mlのメタノールに溶解した。水酸化リチウム一水和物(678mg、16.2mmol、3当量)を添加し、次いで10mlの水を添加して、反応混合物を室温で2時間、攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水性残留物を5%クエン酸溶液で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。水層を、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。所望の(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(2.056g、収率97%)が黄色固体として得られた、MS:m/e=394.1/396.1(M+H+)。
工程3:(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(実施例16、工程2)(2.050g、5.2mmol)およびチアゾール-2-アミン(651mg、6.5mmol、1.3当量)を13mlのDMFに溶解した。ヒューニッヒ塩基(2.81g、3.8ml、21.8mmol、4.2当量)を添加し、次いでTBTU(2g、6.24mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で4日間、攪拌した。反応混合物を水で希釈した(沈殿物が形成された)。懸濁液を0~5℃に冷却し、30分間、攪拌した。冷懸濁液を濾過し、水および最少量の酢酸エチルで濯いだ。生成したオフホワイトの固体を、ローターバップを用いて乾燥し、次いで高真空下に置き、(2RS)-2(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(2.210g、収率89%)を得た、MS:m/e=476.0/478.0(M+H+)。
工程4:(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-[2-(3-ピリジル)エチニル]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例16、工程3)(110mg、0.231mmol)を2.3mlのDMFに溶解し、3-エチニルピリジン(35mg、0.339mmol、1.5当量)、トリエチルアミン(72.6mg、0.10ml、0.717mmol、3.1当量)、トリフェニルホスフィン(6mg、0.023mmol、0.10当量)、ビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)ジクロリド(8mg、0.0114mmol、0.05当量)およびヨウ化銅(I)(2mg、0.0105mmol、0.05当量)を添加し、反応混合物を90℃で6時間、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。水層を、酢酸エチルで2回、逆抽出した。有機層を水で4回、ブラインで1回、洗浄した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をisolute(登録商標)に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、ジクロロメタン:メタノール100:0から95:5の勾配で溶出して精製し、所望の(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-[2-(3-ピリジル)エチニル]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(61mg、収率53%)を明黄色固体として得た、MS:m/e=499.2(M+H+)。
工程5:(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-[2-(3-ピリジル)エチニル]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-[2-(3-ピリジル)エチニル]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例16、工程4)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、MS:m/e=485.1(M+H+)。
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-(2-フェニルエチル)イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-(6-ヨード-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-(6-ヨード-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例15、工程3)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、MS:m/e=510.0(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-フルオロ-フェニル]-2-(6-ヨード-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-(6-ヨード-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例17、工程1)(315mg、0.619mmol)を2.0mlのDMFに溶解した。tert-ブチルジメチルクロロシラン(103mg、0.680mmol、1.1当量)を添加し、続いてイミダゾール(50mg、0.734mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間、攪拌した。追加のtert-ブチルジメチルクロロシラン(34mg、0.226mmol、0.365当量)を添加し、続いてイミダゾール(17mg、0.250mmol、0.404当量)を添加した。反応混合物を室温で5時間、攪拌した。反応混合物をMTBEおよび水で抽出した。水層を、MTBEで逆抽出した。有機層を水で3回、ブラインで1回、洗浄した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をisolute(登録商標)に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル:ヘプタン0:100から50:50の勾配で溶出して精製し、所望の(2RS)-2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-フルオロ-フェニル]-2-(6-ヨード-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(282mg、収率73%)をオフホワイトの固体として得た、MS:m/e=624.3(M+H+)。
工程3:(2RS)-2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-フルオロ-フェニル]-2-[1-オキソ-6-(2-フェニルエチニル)イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-フルオロ-フェニル]-2-(6-ヨード-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例17、工程2)およびフェニルアセチレンから出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色固体として得られた、MS:m/e=598.3(M+H+)。
工程4:(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-(2-フェニルエチニル)イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-フルオロ-フェニル]-2-[1-オキソ-6-(2-フェニルエチニル)イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例17、工程3)(45mg、0.075mmol)を1.2mlのTHFに溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M)(79μl、0.079mmol、1.05当量)を室温で添加し、反応混合物を室温で60分間、攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。水層を、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水で3回、ブラインで1回、洗浄した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をisolute(登録商標)に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、ジクロロメタン:メタノール100:0から95:5の勾配で溶出して精製し、所望の(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-(2-フェニルエチニル)イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(27mg、収率74%)を明黄色固体として得た、MS:m/e=484.2(M+H+)。
(2RS)-2-[6-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:(2RS)-2-[6-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-フルオロ-フェニル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-フルオロ-フェニル]-2-(6-ヨード-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-N-チアゾール-2-イルアセトアミド(実施例17、工程2)および5-エチニルピリミジン-2-アミン(CAS 857265-74-8)から出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=615.5(M+H+)。
工程2:(R2S)-2-[6-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-[6-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-フルオロ-フェニル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例18、工程1)から出発して、実施例17、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの粉末として得られた、MS:m/e=501.3(M+H+)。
(2RS)-2-[6-[2-(2-クロロ-4-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:(2RS)-2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-フルオロ-フェニル]-2-[6-[2-(2-クロロ-4-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-フルオロ-フェニル]-2-(6-ヨード-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-N-チアゾール-2-イルアセトアミド(実施例17、工程2)および2-クロロ-4-エチニルピリジン(CAS 945717-09-9)から出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色固体として得られた、MS:m/e=633.2(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-[6-[2-(2-クロロ-4-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
((2RS)-2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-フルオロ-フェニル]-2-[6-[2-(2-クロロ-4-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例19、工程1)から出発して、実施例17、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、MS:m/e=519.1(M+H+)。
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2-ピリジル)アセトアミド
工程1:(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-(2-ピリジル)アセトアミド
(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(実施例16、工程2)およびピリジン-2-アミン(CAS 504-29-0)から出発して、実施例16、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=470.2/472.2(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-(2-ピリジル)アセトアミド
(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-(2-ピリジル)アセトアミド(実施例20、工程1)および5-エチニルピリジン-2-アミン(CAS 82454-61-3)から出発して、実施例16、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、MS:m/e=508.4(M+H+)。
工程3:(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2-ピリジル)アセトアミド
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-(2-ピリジル)アセトアミド(実施例20、工程2)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=494.4(M+H+)。
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:メチル(2RS)-2-(6-ブロモ-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アセテート
(2RS)-2-ブロモ-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)アセテート(CAS 1368458-30-3)および6-ブロモ-7-メチル-イソインドリン-1-オン(CAS 1427394-72-6)から出発して、実施例16、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色泡として得られた、MS:m/e=422.0/424.0(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-(6-ブロモ-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸
メチル(2RS)-2-(6-ブロモ-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アセテート(実施例21、工程1)から出発して、実施例16、工程2に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=408.0/410.0(M+H+)。
工程3:(2RS)-2-(6-ブロモ-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(6-ブロモ-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(実施例21、工程2)およびチアゾール-2-アミンから出発して、実施例16、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、MS:m/e=490.0/492.0(M+H+)。
工程4:(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(6-ブロモ-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例21、工程3)および5-エチニルピリジン-2-アミン(CAS 82454-61-3)から出発して、実施例16、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明褐色固体として得られた、MS:m/e=528.3(M+H+)。
工程5:(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例21、工程4)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=514.2(M+H+)。
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2-ピリジル)アセトアミド
工程1:(2RS)-2-(6-ブロモ-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-(2-ピリジル)アセトアミド
(2RS)-2-(6-ブロモ-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(実施例21、工程2)およびピリジン-2-アミン(CAS 504-29-0)から出発して、実施例16、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=484.2/486.2(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-(2-ピリジル)アセトアミド
(2RS)-2-(6-ブロモ-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-(2-ピリジル)アセトアミド(実施例22、工程1)および5-エチニルピリジン-2-アミン(CAS 82454-61-3)から出発して、実施例16、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=522.2(M+H+)。
工程3:(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2-ピリジル)アセトアミド
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-(2-ピリジル)アセトアミド(実施例22、工程2)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、MS:m/e=508.2(M+H+)。
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:メチル(2RS)-2-ブロモ-2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセテート
メチル-2-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)アセテート(CAS 26939-01-5)(1.14g、5.31mmol)を20mlのα,α,α-トリフルオロトルエン(CAS 98-08-08)に溶解した。N-ブロモコハク酸イミド(1.13g、6.37mmol、1.2当量)を添加し、続いて2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(AIBN)(88mg、0.536mmol、0.10当量)を添加した。反応混合物を110℃で90分間、攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、isolute(登録商標)に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル:ヘプタン0:100から20:80の勾配で溶出して精製し、所望のメチル(2RS)-2-ブロモ-2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセテート(1.367mg、収率88%)を明黄色油として得た、MS:m/e=293.1/295.1(M+H+)。
工程2:メチル(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセテート
メチル(2RS)-2-ブロモ-2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセテート(実施例23、工程1)および6-ブロモイソインドリン-1-オン(CAS 675109-26-9)から出発して、実施例16、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色泡として得られた、MS:m/e=424.0/425.9(M+H+)。
工程3:(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸
メチル(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)アセテート(実施例23、工程2)から出発して、実施例16、工程2に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=409.9/411.9(M+H+)。
工程4:(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸(実施例23、工程3)およびチアゾール-2-アミンから出発して、実施例16、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、MS:m/e=492.0/494.0(M+H+)。
工程5:(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例23、工程4)および5-エチニルピリジン-2-アミン(CAS 82454-61-3)から出発して、実施例16、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色固体として得られた、MS:m/e=530.2/532.2(M+H+)。
工程6:(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例23、工程5)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=516.2/518.2(M+H+)。
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(2-ヒドロキシフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:tert-ブチルN-[(1RS)-1-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]カルバメート
(2RS)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-メトキシフェニル)酢酸(CAS 179417-69-7)およびチアゾール-2-アミンから出発して、実施例16、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=364.3(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-アミノ-2-(2-メトキシフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩
tert-ブチルN-[(1RS)-1-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]カルバメート(実施例24、工程1)(190mg、0.523mmol)を2mlのジクロロメタンに溶解し、HCl(ジオキサン中4N)(1.31ml、5.23mmol、10当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間、攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、直接次の工程で使用した。所望の(2RS)-2-アミノ-2-(2-メトキシフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩(定量的収率)が白色固体として得られた、MS:m/e=264.3(M+H+)。
工程3:(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(2-メトキシフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-アミノ-2-(2-メトキシフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩(実施例24、工程2)(160mg、0.534mmol)を3mlのDMFに溶解し、5-ブロモ-2-(ブロモメチル)安息香酸メチル(CAS 79670-17-0)(197mg、0.640mmol、1.2当量)およびトリエチルアミン(270mg、0.37ml、2.67mmol、5当量)を室温で添加した。反応混合物を80℃で16時間、攪拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、ジクロロメタン:メタノール100:0から90:10の勾配で溶出して精製し、所望の(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(2-メトキシフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(140mg、収率57%)を明黄色固体として得た、MS:m/e=458.3/460.3(M+H+)。
工程4:(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(2-メトキシフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(2-メトキシフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例24、工程3)および5-エチニルピリジン-2-アミン(CAS 82454-61-3)から出発して、実施例16、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=496.5(M+H+)。
工程5:(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(2-ヒドロキシフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(2-メトキシフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例24、工程4)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=482.4(M+H+)。
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(3-ヒドロキシ-2-ピリジル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドトリフルオロアセテート
工程1:(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(3-メトキシ-2-ピリジル)アセトニトリル
3-メトキシピコリンアルデヒドおよび2-(アミノメチル)-5-ブロモ安息香酸メチル塩酸塩から出発して、実施例8、工程2に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明赤色固体として得られた、MS:m/e=357.9/359.9(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(3-メトキシ-2-ピリジル)酢酸ナトリウム
(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(3-メトキシ-2-ピリジル)アセトニトリル(実施例25、工程1)から出発し、水酸化カリウムの替りに水酸化ナトリウムを用いることにより、実施例8、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色固体として得られた、MS:m/e=376.9/378.9(M+H+)。
工程3:(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(3-メトキシ-2-ピリジル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(3-メトキシ-2-ピリジル)酢酸ナトリウム(実施例25、工程2)およびチアゾール-2-アミンから出発して、実施例16、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、MS:m/e=458.9/460.9(M+H+)。
工程4:(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(3-メトキシ-2-ピリジル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(3-メトキシ-2-ピリジル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例25、工程3)および5-エチニルピリジン-2-アミン(CAS 82454-61-3)から出発して、実施例16、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明褐色固体として得られた、MS:m/e=495.1(M+H+)。
工程5:(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(3-ヒドロキシ-2-ピリジル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドトリフルオロアセテート
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(3-メトキシ-2-ピリジル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例25、工程4)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用い、かつ逆相クロマトグラフィー(C18カラム、水中10%から90%のアセトニトリル水溶液+0.1%トリフルオロ酢酸)によって精製することにより、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=481.3(M+H+)。
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[7-フルオロ-1-オキソ-6-[2-(3-ピリジル)エチニル]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:3-ブロモ-6-(ブロモメチル)-2-フルオロ安息香酸エチル
3-ブロモ-2-フルオロ-6-メチル安息香酸エチルから出発して、溶媒として酢酸メチルを用いることにより、実施例23、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が無色油として得られた。
工程2:(2RS)-2-(6-ブロモ-7-フルオロ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-アミノ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド塩酸塩(実施例15、工程2)および3-ブロモ-6-(ブロモメチル)-2-フルオロ安息香酸エチル(実施例26、工程1)から出発して、実施例1、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=494.1/496.1(M+H+)。
工程3:(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[7-フルオロ-1-オキソ-6-[2-(3-ピリジル)エチニル]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(6-ブロモ-7-フルオロ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例26、工程2)および3-エチニルピリジンから出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=503.2(M+H+)。
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[6-[2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[6-[2-(4-ホルミルフェニル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例16、工程3)および4-エチニルベンズアルデヒド(CAS 63697-96-1)から出発して、実施例16、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明褐色固体として得られた、MS:m/e=526.3(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[6-[2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[6-[2-(4-ホルミルフェニル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例27、工程1)およびモルホリンから出発して、実施例10、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色泡として得られた、MS:m/e=597.4(M+H+)。
工程3:(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[6-[2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[6-[2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例27、工程2)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=583.4(M+H+)。
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[6-[2-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[6-[2-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[6-[2-(4-ホルミルフェニル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例27、工程1)およびピペリジン-4-オール(CAS 5382-16-1)から出発して、実施例10、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色泡として得られた、MS:m/e=611.5(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[6-[2-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[6-[2-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例28、工程1)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=597.4(M+H+)。
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-[2-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:tert-ブチル4-[[4-[2-[3-オキソ-2-[(1RS)-1-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]イソインドリン-5-イル]エチニル]フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボキシレート
(2RS)-2(6-ブロモ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例16、工程3)およびtert-ブチル4-[(4-エチニルフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例10、工程1)から出発して、実施例16、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの泡として得られた、MS:m/e=696.7(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-[2-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
tert-ブチル4-[[4-[2-[3-オキソ-2-[(1RS)-1-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]イソインドリン-5-イル]エチニル]フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例29、工程1)(248mg、0.356mmol)を9mlのメタノールと混合した。HCl(ジオキサン中4N)(891μl、3.56mmol、10当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間、攪拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物を水で希釈し、飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、ジクロロメタン:メタノール(9:1)混合物で3回抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、所望の(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-[2-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(定量的収率)をオフホワイトの泡として得た、MS:m/e=596.5(M+H+)。
工程3:(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-[2-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-[2-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例29、工程2)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=582.4(M+H+)。
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[6-[2-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[6-[2-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[6-[2-(4-ホルミルフェニル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例27、工程1)および1-メチルピペラジン(CAS 109-01-3)から出発して、実施例10、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオレンジ色固体として得られた、MS:m/e=610.4(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[6-[2-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[6-[2-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例30、工程1)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=596.3(M+H+)。
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[6-[2-(4-ホルミルフェニル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例27、工程1)および1-エチルピペラジン(CAS 5308-25-8)から出発して、実施例10、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=624.4(M+H+)。
工程2:(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例31、工程1)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=610.3(M+H+)。
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8 Jiaら、Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors、June 2016、Nature 534、129~132
9 国際公開第2009158369号
10 国際公開第2016183534号
11 Biochem. Pharmacol.(1973)22:3099
Claims (25)
- 式I
式中、
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Bは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Cは、ヘテロアリールであり、
R1は、互いに独立して、
i)アミノ、
ii)C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン-C1-6-アルキル、
vii)ハロゲン-C1-6-アルコキシ、および
viii)ヒドロキシ、
から成る群から選択され;
R2は、互いに独立して、
i)-(CH2)k-N(R4,R5)、
ii)-(C=O)-N(R4,R5)、
iii)ハロゲン、
iv)-NH-(C=O)-C1-6-アルキル、および
v)C1-6-アルキル、
から成る群から選択され;
R3は、互いに独立して、
i)アミノ、
ii)C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン-C1-6-アルキル、
vii)ハロゲン-C1-6-アルコキシ、および
viii)ヒドロキシ、
から成る群から選択され;
R4は、互いに独立して、
i)H、および
ii)C1-6-アルキル、
から成る群から選択され;
R5は、互いに独立して、
i)H、
ii)C1-6-アルキル、および
iii)-(C=O)-C1-6-アルキル、
から成る群から選択され;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合しているNと共にヘテロシクリルを形成し、そのヘテロシクリルは任意選択で、R6によって置換され、
R6は、互いに独立して、
i)-OH、
ii)C1-6-アルキル、および
iii)-(C=O)-C1-6-アルキル、
から成る群から選択され;
kは0、1または2であり、
nは0、1、2または3であり;
mは0、1または2であり、
pは0または1である;
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式中、
Aが、アリールまたはヘテロアリールであり、
Bが、アリールまたはヘテロアリールであり、
Cが、ヘテロアリールであり、
R1が、互いに独立して、
i)アミノ、
ii)C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン-C1-6-アルキル、
vii)ハロゲン-C1-6-アルコキシ、および
viii)ヒドロキシ、
から成る群から選択され;
R2が、互いに独立して、
i)-(CH2)k-N(R4,R5)、
ii)-(C=O)-N(R4,R5)、
iii)-NH-(C=O)-C1-6-アルキル、および
iv)C1-6-アルキル、
から成る群から選択され;
R3が、互いに独立して、
i)アミノ、
ii)C1-6-アルキル、
iii)C1-6-アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン-C1-6-アルキル、
vii)ハロゲン-C1-6-アルコキシ、および
viii)ヒドロキシ、
から成る群から選択され;
R4が、互いに独立して、
i)H、および
ii)C1-6-アルキル、
から成る群から選択され;
R5が、互いに独立して、
i)H、
ii)C1-6-アルキル、および
iii)-(C=O)-C1-6-アルキル、
から成る群から選択され;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合しているNと共にヘテロシクリルを形成し、
kが0、1または2であり、
nが0、1、2または3であり;
mが0、1または2であり、
pが0または1である、
請求項1に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Aが、アリールである、請求項1又は2に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Aが、フェニルである、請求項1又は2に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Bが、アリールである、請求項1~4のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Bが、フェニルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Bが、ヘテロアリールである、請求項1~6のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Bが、ピリジニルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Cが、ヘテロアリールである、請求項1~8のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Cが、チアゾリルである、請求項1~8のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nが0、1または2である、請求項1~10のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nが0または2である、請求項1~10のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- mが1である、請求項1~12のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、-(C=O)-モルホリニル、-(C=O)N(H,CH3)、-CH2-(4-メチルピペラジニル)、-CH2-(4-アセチルピペラジニル)、-CH2-(4-エチルピペラジニル)、-CH2-(4-ヒドロキシ-ピペリジル)、-CH2-(モルホリニル)、-CH2NH2、-CH2-ピペラジニル、Cl、-N(H,C=OCH3)、または-NH 2 である、請求項1~13のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R 2 が、-(C=O)-モルホリニル、-(C=O)N(H,CH 3 )、-CH 2 -(4-アセチルピペラジニル)、-CH 2 -(4-エチルピペラジニル)、-CH 2 -(モルホリニル)、-CH 2 -NH 2 、-CH 2 -ピペラジニル、-N(H,(C=O)CH 3 )または-NH 2 である、請求項1~13のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-(2-フェニルエチニル)イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-[2-(3-ピリジル)エチニル]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-6-[2-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[6-[2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[6-[2-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[6-[2-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-[7-フルオロ-1-オキソ-6-[2-(3-ピリジル)エチニル]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[1-オキソ-6-(2-フェニルエチニル)イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[1-オキソ-6-[2-(3-ピリジル)エチニル]イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[1-オキソ-6-[2-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(2-クロロ-4-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アセトアミド-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(3-フルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2-ピリジル)アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(2-ヒドロキシフェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(3-ヒドロキシ-2-ピリジル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドトリフルオロアセテート、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-(6-アミノ-3-ピリジル)エチニル]-7-メチル-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2-ピリジル)アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[4-(アミノメチル)フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
(2RS)-2-[6-[2-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-3-ピリジル]エチニル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-フェニル-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、および
N-メチル-5-[2-[3-オキソ-2-[(1RS)-2-オキソ-1-フェニル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]イソインドリン-5-イル]エチニル]ピリジン-2-カルボキサミド
から成る群から選択される、請求項1~15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 治療的活性物質としての使用のための、請求項1~16のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- がんの治療および/または予防措置における使用のための、請求項1~16のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 非小細胞肺がんの治療および/または予防措置における使用のための、請求項1~16のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- がんの治療および/または予防措置のための医薬の製造における使用のための、請求項1~16のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 非小細胞肺がんの治療および/または予防措置のための医薬の製造における使用のための、請求項1~16のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~16のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される補助物質を含む、薬学的組成物。
- 請求項1~16のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、がんの治療および/または予防措置のための医薬。
- 請求項1~16のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、非小細胞肺がんの治療および/または予防措置のための医薬。
- がんに罹患しているEGFR活性化変異を有する患者の治療および/または予防処置において、前記患者におけるEGFR活性化変異状態を判定すること、および、次いで、請求項1~16のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含む、医薬としての使用のための、請求項1~16のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
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