WO2013022091A1 - Ｐｄ－１アゴニストからなる自己免疫疾患治療剤 - Google Patents

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史朗 柴山
雅道 今井
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Definitions

  • the present invention relates to an autoimmune disease therapeutic agent comprising a PD-1 agonist as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for autoimmune diseases, which comprises administering a PD-1 agonist at a specific dose and usage.
  • An autoimmune disease is a disease in which the immune response to its own tissue is abnormally enhanced, and is generally treated by steroid administration and further treatment by continuous administration of immunosuppressive agents such as cyclosporine and methotrexate. Has been done. However, these drugs not only suppress the immune response against self, but also suppress the immune response against pathogen infection, so their medication management is a burden on patients and medical personnel.
  • PD-1 is an immunosuppressive receptor belonging to the immunoglobulin family, and is a molecule having a function of suppressing an immune activation signal of T cells activated by stimulation from an antigen receptor.
  • PD-1 signal is detected in autoimmune dilated cardiomyopathy, lupus-like syndrome, autoimmune encephalomyelitis, systemic lupus lupus erythematosus, graft-versus-host disease, type I diabetes and It is known to play an important role in the suppression of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis. Therefore, it has been pointed out that PD-1 agonists that enhance PD-1 signal can be preventive or therapeutic agents for autoimmune diseases.
  • PD-1 bispecific antibodies are known as PD-1 agonists (Patent Documents 1 to 3).
  • This bispecific antibody is obtained by genetically linking an antigen recognition site of an antibody that recognizes CD3, which is a member of a T cell receptor complex, and an antigen recognition site of an antibody that recognizes PD-1.
  • CD3 which is a member of a T cell receptor complex
  • an antigen recognition site of an antibody that recognizes PD-1 by increasing the frequency of positioning PD-1 in the vicinity of the T cell receptor complex, it has the effect of enhancing the PD-1 inhibitory signal for the T cell receptor complex.
  • the patent document describes that PD-1 bispecific antibodies can be used for the prevention or treatment of autoimmune diseases.
  • An object of the present invention is to provide a preventive, symptom progression-suppressing or therapeutic agent for an autoimmune disease that has a low risk of suffering from an infectious disease and has reduced the burden of medication on a patient.
  • the present invention is as follows. [1] A drug comprising a PD-1 agonist as an active ingredient, (A) administered 1 to 10 times within a month from the first administration; (B) the total dose of the PD-1 agonist is 20 ⁇ g / kg to 1250 ⁇ g / kg; (C) A prophylactic, symptom progression-suppressing and / or therapeutic agent for autoimmune diseases, characterized in that it is not necessary to administer for 3 months or more from the last administration.
  • a drug comprising a PD-1 agonist as an active ingredient, (A) administered 1 to 10 times within a month from the first administration; (B) the total dose of the PD-1 agonist is 20 ⁇ g / kg to 1250 ⁇ g / kg; (C) A prophylactic, symptom progression-suppressing and / or therapeutic agent for autoimmune diseases, characterized by not administering for 3 months or more from the last administration.
  • the autoimmune disease is type I diabetes, systemic lupus erythematosus, psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease (eg, ulcerative colitis, Crohn's disease), hyperthyroidism, autoimmune adrenal dysfunction, self
  • inflammatory bowel disease eg, ulcerative colitis, Crohn's disease
  • hyperthyroidism eg, autoimmune adrenal dysfunction
  • autoimmune disease is type I diabetes, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease (eg, ulcerative colitis, Crohn's disease) / Or therapeutic agent.
  • the symptom progression inhibitory and / or therapeutic agent according to the above [5] wherein the patient with type I diabetes is a patient in the early stage of development or a patient with mild symptoms.
  • the prophylactic agent according to the above [5] which is administered to a predisposed carrier for type I diabetes whose onset has not been confirmed.
  • [15] The prophylactic, symptom progression-suppressing and / or therapeutic agent according to any one of [1] or [3] to [10], which does not require administration for 8 months or more from the last administration.
  • [16] The prophylactic, symptom progression-suppressing and / or therapeutic agent according to any one of [1] or [3] to [10], which does not require administration for 9 months or more from the last administration.
  • [17] The prophylactic, symptom progression-suppressing and / or therapeutic agent according to any one of [1] or [3] to [10], which does not require administration for 12 months or more from the last administration.
  • [34] The prophylactic, symptom progression-suppressing and / or therapeutic agent according to any one of [2] to [9], wherein administration is not performed for 36 months or more from the last administration.
  • [35] The prophylactic, symptom progression-suppressing and / or therapeutic agent according to any one of [1] to [34], which is administered 1 to 10 times within 19 days from the first administration.
  • [36] The prophylactic, symptom progression-suppressing and / or therapeutic agent according to any one of [1] to [34], which is administered 1 to 10 times within 17 days from the first administration.
  • PD-1 agonist is a PD-1 bispecific antibody, a PD-1 agonist antibody or a PD-1 bispecific protein, Symptom progression suppression and / or treatment agent.
  • PD-1 bispecific antibody is a PD-1-CD3 bispecific antibody.
  • PD-1-CD3 bispecific antibody is PD-1-CD3 bispecific sc (Fv) 2 .
  • the antigen-binding site of the PD-1 antibody constituting the PD-1 bispecific antibody is derived from the hybridoma 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3, or 5F4 clone described in International Publication No. 2006/121168
  • the antigen binding site of the CD3 antibody constituting the PD-1 bispecific antibody is the antigen binding site of OKT3, OKT3 ⁇ 1 (ala-ala), ChAglyCD3 (WO 93/19196) or HUM291 [65]
  • a drug comprising a PD-1 agonist as an active ingredient, (A) One type of administration or 2 to 6 administrations from 24 hours to 11 days after the first administration to a type I diabetic patient in which insulin secretion capacity or ⁇ cell function remains in 10% or more of healthy subjects, (B) the total dose of the PD-1 agonist is 30 ⁇ g / kg to 960 ⁇ g / kg; (C) 12 months or more from the last administration, (I) whether the average daily dose of insulin does not increase from before the first dose of the PD-1 agonist, (Ii) whether the average dose of insulin can be kept below 0.25 IU / kg / day, Symptom progression of type I diabetes, characterized in that (iii) HbA 1c is less than 7.5%, or (iv) C peptide response can maintain 90% or more prior to the first administration of the PD-1 agonist Inhibitory and / or therapeutic agents.
  • a drug comprising a PD-1 agonist as an active ingredient, (A) One type of administration or 2 to 6 administrations from 24 hours to 11 days after the first administration to a type I diabetic patient in which insulin secretion capacity or ⁇ cell function remains in 10% or more of healthy subjects, (B) the total dose of the PD-1 agonist is 30 ⁇ g / kg to 960 ⁇ g / kg; (C) An agent for suppressing and / or treating symptom progression of type I diabetes, wherein administration is not performed for 12 months or more from the last administration.
  • a drug comprising a PD-1 agonist as an active ingredient
  • A For patients with type I diabetes in which insulin secretion ability or ⁇ -cell function remains 10% or more of healthy subjects, 4 to 6 times in 3 to 11 days from the first administration, (B) the total dose of the PD-1 agonist is 300 ⁇ g / kg to 960 ⁇ g / kg; (C) 12 months or more from the last administration, (I) whether the average daily dose of insulin does not increase from before the first dose of the PD-1 agonist, (Ii) whether the average dose of insulin can be kept below 0.25 IU / kg / day, Symptom progression of type I diabetes, characterized in that (iii) HbA 1c is less than 7.5%, or (iv) C peptide response can maintain 90% or more prior to the first administration of the PD-1 agonist Inhibitory and / or therapeutic agents.
  • a drug comprising a PD-1 agonist as an active ingredient
  • a drug comprising a PD-1 agonist as an active ingredient (A) (I) a person who is borderline in clinical diagnostic criteria for diabetes; (II) In a pre-onset diagnosis, one or more selected from anti-Langerhans islet antibody, anti-GAD antibody, anti-insulin antibody and anti-IA-2 antibody are positive, or (III) a family within one or two relatives For those with a family history of autoimmune disease, administered 4-6 times 3-11 days after the first dose, (B) the total dose of the PD-1 agonist is 30 ⁇ g / kg to 960 ⁇ g / kg; (C) A preventive agent for type I diabetes that does not develop for 12 months or more from the last administration.
  • a drug comprising a PD-1 agonist as an active ingredient (A) (I) a person who is borderline in clinical diagnostic criteria for diabetes; (II) In a pre-onset diagnosis, one or more selected from anti-Langerhans islet antibody, anti-GAD antibody, anti-insulin antibody and anti-IA-2 antibody are positive, or (III) a family within one or two relatives For those with a family history of autoimmune disease, administered 4-6 times 3-11 days after the first dose, (B) the total dose of the PD-1 agonist is 300 ⁇ g / kg to 960 ⁇ g / kg; (C) A preventive agent for type I diabetes that does not develop for 12 months or more from the last administration.
  • PD-1 agonist is PD-1-CD3 bispecific sc (Fv) 2 , and Or therapeutic agent.
  • a PD-1 agonist is administered to an autoimmune disease patient 1 to 10 times within a period of 1 month from the first administration, and the total dose of the PD-1 agonist is 20 ⁇ g / kg to 1250 ⁇ g / A method of suppressing the progression of symptoms of the autoimmune disease and / or maintaining the therapeutic effect for 3 months or more from the last administration.
  • Autoimmune disease patients are administered 1 to 10 times within a period of 1 month from the first administration, the total dose is 20 ⁇ g / kg to 1250 ⁇ g / kg, and more than 3 months from the last administration, PD-1 agonist for use in inhibiting symptom progression of the autoimmune disease and / or sustaining therapeutic effect.
  • a PD-1 agonist is administered to a predisposed carrier of type I diabetes whose onset has not been confirmed 1 to 10 times within a month from the first administration, and the total dose of the PD-1 agonist Is 20 ⁇ g / kg to 1250 ⁇ g / kg, and a method for preventing the onset of type I diabetes for 3 months or more after the last administration.
  • the autoimmune disease prevention, symptom progression suppression and / or therapeutic agent according to the present invention reduces the risk of infection and reduces the risk of infection, and only a few administrations prevent autoimmune disease, suppress symptom progression, and / or Alternatively, since the therapeutic effect can be maintained for a certain period of time, it is possible to reduce the burden of medication management on the person or patient who has the risk of developing an autoimmune disease or the medical staff.
  • FIG. 6 shows the blood glucose level lowering effect of a group of 5 daily administrations of a PD-1 agonist (0.3 ⁇ g / day) in a spontaneous type I diabetes animal model.
  • each graph in the figure represents the result of each individual administered with the PD-1 agonist.
  • FIG. 6 shows the blood glucose level lowering effect of a group of 5 daily administrations of a PD-1 agonist (1 ⁇ g / day) in a spontaneous type I diabetes animal model.
  • each graph in the figure represents the result of each individual administered with the PD-1 agonist.
  • each graph in the figure represents the result of each individual administered with the PD-1 agonist.
  • 3 represents the blood glucose level lowering effect of a group administered with PD-1 agonist (6 ⁇ g / day) three times a week (8 weeks) in a spontaneous type I diabetes animal model.
  • each graph in the figure represents the result of each individual administered with the PD-1 agonist.
  • the diabetic onset status of the control group and the 5-day daily administration group of PD-1 agonist is expressed as an incidence rate.
  • ⁇ , ⁇ and ⁇ indicate the respective PD-1 agonist administration groups, and ⁇ indicates the control group.
  • the blood glucose level lowering effect of the control group which is a single administration of phosphate buffer in a spontaneous type I diabetes animal model is shown.
  • each graph in the figure represents the result of each individual.
  • 1 represents the blood glucose level lowering effect of a single administration group of a PD-1 agonist (3 ⁇ g / day) in a spontaneous type I diabetes animal model.
  • each graph in the figure represents the result of each individual administered with the PD-1 agonist.
  • 2 represents the blood glucose level-lowering effect of a group administered twice daily with a PD-1 agonist (3 ⁇ g / day) in a spontaneous type I diabetes animal model.
  • each graph in the figure represents the result of each individual administered with the PD-1 agonist.
  • 3 represents the blood glucose level-lowering effect of a group of 3 consecutive administrations of a PD-1 agonist (3 ⁇ g / day) in a spontaneous type I diabetes animal model.
  • each graph in the figure represents the result of each individual administered with the PD-1 agonist.
  • FIG. 6 shows the blood glucose level lowering effect of a PD-1 agonist (3 ⁇ g / day) administered four times daily in a spontaneous type I diabetes animal model.
  • each graph in the figure represents the result of each individual administered with the PD-1 agonist.
  • FIG. 6 shows the blood glucose level lowering effect of a group of 5 daily administrations of a PD-1 agonist (3 ⁇ g / day) in a spontaneous type I diabetes animal model.
  • each graph in the figure represents the result of each individual administered with the PD-1 agonist.
  • the sclerosis onset suppression effect by the PD-1 agonist administered 5 times (3 ⁇ g / day) from the day of immunization in the multiple sclerosis animal model (experimental autoimmune encephalomyelitis: EAE) is shown.
  • a circle represents a PD-1 agonist administration group
  • a cross represents a control group (phosphate buffer administration group).
  • ⁇ represents a group in which 6 ⁇ g / day of PD-1 agonist was administered 5 times from the day of immunization, and ⁇ represents 5 times of 6 ⁇ g / day of PD-1 agonist from day 6 of immunization.
  • the group administered every day is represented, and the x mark represents the control group (phosphate buffer solution administered group).
  • the effect of suppressing the onset of multiple sclerosis by a PD-1 agonist administered 5 times daily from the 6th day from the immunization day is shown.
  • ⁇ represents a group in which 1 ⁇ g / kg / day of PD-1 agonist was administered 5 times daily
  • ⁇ represents a group in which 3 ⁇ g / kg / day of PD-1 agonist was administered 5 times daily
  • the symbol represents the control group (phosphate buffer administration group).
  • the ⁇ mark represents a group to which 6 ⁇ g / day of PD-1 agonist was administered 5 times from the 7th day from the day of immunization
  • the X mark represents a control group (phosphate buffer solution administration group).
  • Fig. 4 represents the effect of suppressing the onset of multiple sclerosis by a PD-1 agonist in a multiple sclerosis animal model.
  • ⁇ indicates that the first immunization day with the inducing agent is day 0, and immunization is carried out twice with the inducing agent on the 0th and 22nd days.
  • ⁇ represents the group administered, and the ⁇ mark indicates that the immunization with the inducing agent was not performed on the 0th day, the immunization was performed with the inducing agent on the 22nd day, and the phosphate buffer was administered for 5 days from the 7th day. Represents.
  • Fig. 4 represents the effect of suppressing the onset of multiple sclerosis by a PD-1 agonist in a multiple sclerosis animal model.
  • ⁇ indicates that no immunization with an elicitor was performed on day 0 in the experiment of FIG. 18, and 0.22 mg / kg / day of a PD-1 agonist was administered from day 7 for 5 consecutive days.
  • the ⁇ mark represents the group immunized with the inducer on the day, and the ⁇ mark indicates that the immunization with the inducer is not performed on the 0th day, the immunization is performed with the inducer on the 22nd day, and the phosphate buffer is used for 5 days from the 7th day.
  • the group to which liquid was administered is shown.
  • a black circle represents a group to which 6 ⁇ g / animal PD-1 agonist was administered 2 to 3 times a week (2 weeks), and a cross represents a group to which 10 mg / kg / day of prednisolone was administered once a day.
  • the symbol ⁇ represents a control group, and the symbol ⁇ represents a healthy control group. It represents the effect of suppressing the onset of colitis by a PD-1 agonist in an animal model of colitis.
  • ⁇ represents a group administered with 1 ⁇ g / animal PD-1 agonist daily for 5 days
  • ⁇ represents a group administered with 3 ⁇ g / animal PD-1 agonist daily for 5 days
  • ⁇ represents a control group
  • ⁇ represents a healthy control group
  • PD-1 means human PD-1, and it has the same immune synapse as the immune activation receptor, the membrane protein constituting the immune receptor complex, and the immune activation receptor.
  • the located membrane protein is derived from human.
  • examples of the immune activation receptor include T cell receptor (TCR), B cell receptor (BCR), cytokine receptor, LPS receptor, complement receptor, and Fc receptor.
  • examples of the membrane protein constituting the activating receptor complex include CD3 and CD79, and examples of the membrane protein located at the same immune synapse as the immune activation receptor include CD2 and CD19.
  • examples of PD-1 agonists include PD-1 bispecific antibodies, PD-1 agonist antibodies, PD-1 bispecific proteins, and the like.
  • PD-1 bispecific antibody refers to PD-1 and an immune activation receptor, a membrane protein constituting the immune activation receptor complex, or a membrane protein located at the same immune synapse as the immune activation receptor.
  • An antibody that recognizes both, for example, the same as the antigen-binding site of an antibody that recognizes PD-1 and the immune activation receptor, the membrane protein constituting the immune activation receptor complex, or the immune activation receptor A modified antibody or a modified low molecular weight antibody comprising at least an antigen-binding site of an antibody that recognizes a membrane protein located at an immune synapse.
  • the antigen-binding site of an antibody that recognizes PD-1 is a site where an anti-PD-1 antibody binds to an epitope on PD-1, and the heavy chain variable region (hereinafter referred to as VD) of the anti-PD-1 antibody. abbreviated as H.) and light chain variable region (hereinafter, consists of a portion corresponding to the abbreviated as V L.).
  • the antigen-binding site of an antibody that recognizes an immune activation receptor a membrane protein that constitutes the immune activation receptor complex, or a membrane protein located at the same immune synapse as the immune activation receptor
  • a site that binds to an epitope on an immune activator receptor, a membrane protein that constitutes the immune activator receptor complex, or a membrane protein located at the same immune synapse as the immune activator receptor the V H of the antibody And VL .
  • PD-1 bispecific antibody forms include, for example, diabody, bispecific sc (Fv) 2 , bispecific minibody, bispecific F (ab ′) 2 , bispecific Hybrid antibodies, covalent diabodies (bispecific DART) (WO 2006/113665 or WO 2008/157379), bispecific (FvCys) 2 (J. Immunol., 1992, Vol. 149, No.1, p.120-126), bispecific F (ab′-zipper) 2 (J. Immunol., 1992, Vol.148, No.5, p.1547-1553), two Bispecific (Fv-Zipper) 2 (Biochemistry, 1992, Vol. 31, No. 6, p.1579-1584), bispecific three-chain antibody (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, Vol. .90, No. 14, p.6444-6448) and bispecific mAb 2 (www.f-star.com/technology_mab.html).
  • a diabody is a dimer of a single-chain peptide in which V H and V L that recognize different antigens are linked by a peptide linker (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, Vol. 90, No. 14, p.6444-6448).
  • each of the V H and V L of each recognize two different antigens a and antigen b antibodies represent the V H a and V L a and V H b and V L b, represents a peptide linker (L) and
  • the association of V L a- (L) -V H b and V L b- (L) -V H a is caused by the association of V H a and V L a and the association of V H b and V L b. It is a mer.
  • Each VH and VL and peptide linker are linked by a peptide bond, and the peptide linker selected in the diabody inhibits the expression of VH and VL bound to both ends and the formation of the diabody.
  • Ser, (Gly) n -Ser, Ser- (Gly) n , ((Gly) 4 -Ser) n , (Ser- (Gly) 4 ) n [n is 1 Represents an integer of ⁇ 6, Ser represents serine, and Gly represents glycine. ] And the like can be selected (J. Immunol. Meth., 1999, Vol.231, p.177-189).
  • Bispecific sc (Fv) 2 was modified so that two sets of V H / V L of two antibodies recognizing different antigens were produced in a continuous single chain form via a peptide linker It is a low molecular weight antibody (J. Biological Chemistry, 1994, 269: 199-206).
  • V H and V L of each antibody recognizing two different antigens c and d are designated as V H c and V L c and V H d, respectively.
  • V H c- (L 1 ) -V L c- (L 2 ) -V H d- (L 3 ) -V L d (2) a type arranged by V L c- (L 1 ) -V H c- (L 2 ) -V H d- (L 3 ) -V L d, (3) a type arranged with V H c- (L 1 ) -V L c- (L 2 ) -V L d- (L 3 ) -V H d, (4) a type arranged as V H c- (L 1 ) -V H d- (L 2 ) -V L d- (L 3 ) -V L c, (5) V L c- (L 1 ) -V L d- (L 2 ) -V L d- (L 3 ) -V L c, (5) V L c- (L 1 ) -V L d- (L 2 ) -
  • Bispecific sc (Fv) 2 is formed by the association of V H c and V L c and the association of V H d and V L d.
  • the selected peptide linker is not particularly limited as long as it does not inhibit the expression and formation of bispecific sc (Fv) 2.
  • Ser, (Gly) n -Ser, Ser- (Gly ) N , ((Gly) 4 -Ser) n , (Ser- (Gly) 4 ) n [Each symbol represents the same meaning as described above. And the like.
  • the three peptide linkers (L 1 ), (L 2 ) and (L 3 ) may be the same or different.
  • a bispecific hybrid antibody is an intact antibody in which a heavy chain / light chain complex of an antibody that recognizes two different antigens is covalently bonded by a disulfide bond or the like.
  • Bispecific hybrid antibodies can be produced, for example, from hybridomas produced by the hybrid hybridoma method (US Pat. No. 4,474,893). In addition, it can be produced by co-expressing and secreting a total of 4 types of cDNAs encoding the heavy and light chains of antibodies recognizing different antigens to mammalian cells.
  • Bispecific F (ab ′) 2 is a low molecular weight antibody in which Fab ′ fragments of antibodies recognizing two different antigens are covalently bonded by a disulfide bond or the like.
  • the Fab ′ fragment is an antibody fragment prepared by cleaving a disulfide bond between two heavy chains of F (ab ′) 2 obtained by digesting an intact antibody with pepsin.
  • the bispecific F (ab ′) 2 is prepared, for example, by maleating a Fab ′ fragment prepared from one antibody with o-phenylene dimaleimide and reacting the Fab ′ fragment prepared from the other antibody. (Cancer Research 1997, 57: 4008-4014).
  • a method of chemically binding Fab ′ fragment-thionitrobenzoic acid derivative and one antibody fragment such as Fab′-SH is also known (Science 1985, 229: 81-83).
  • Bispecific minibodies are low-molecular antibody fragments that have been modified so that the constant region CH3 domain of an antibody is linked to scFv that recognizes different antigens and covalently linked by disulfide bonds on the CH3 domain. It is a molecular antibody (Biochemistry, 1992, Vo.31, No.6, p.1579-1584).
  • scFv is a single-chain modified low-molecular-weight antibody fragment having a form in which VH and VL are linked by a peptide linker or the like (J. Immunol. Meth., 1999, Vol.231, p. 177-189).
  • the PD-1 bispecific antibody according to the present invention comprises a PD-1 antibody, an immune activation receptor, a membrane protein constituting the immune activation receptor complex, and / or an immune activation receptor in the same immune synapse.
  • the antibody that recognizes the located membrane protein is derived from non-human, it can be prepared using a humanized or chimeric antibody. Further, each antibody can be prepared using a human antibody.
  • the humanized antibody refers to, for example, a complementarity determining region (hereinafter referred to as CDR) of an antibody derived from another mammal such as a mouse (hereinafter referred to as FR). .) Refers to antibodies grafted onto the sequence, based on, for example, the methods described in US Pat. No.
  • the chimeric antibody refers to an antibody in which the variable region sequence of the antibody is derived from a mammal other than human and the constant region sequence is derived from human, for example, the variable region sequence is derived from a mouse antibody or a rat antibody, The constant region sequence is an antibody derived from a human antibody.
  • a humanized antibody is an antibody in which the CDRs and FRs of the variable region and all the components of the constant region are derived from humans.
  • HuMAb mouse (trade name) (US Pat. No. 5,545,806, US Pat. No. 5,569,825, US Pat. No. 5625126 and US Pat. No. 5,633,425)
  • KM mouse (trade name) (see WO 2002/43478)
  • Xenomouse trade name) (US Pat. No. 5,939,598, US Pat. No. 6,075,181, US Pat. 6114598, US Pat. No. 6,150,584 and US Pat. No. 6,162,963)
  • TC mouse (trade name) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 97, No.
  • mice reconstituted with human immune cells (see US Pat. No. 5,476,996 and US Pat. No. 5,698,767) It is possible to elephants.
  • human-type antibodies can be obtained by phage display methods for human immunoglobulin gene library screening (US Pat. No. 5,565,332, US Pat. No. 5,733,743 or US Pat. No. 5,858,657, US Pat. No. 5,223,409, US Pat. No. 5,403,484). Or U.S. Pat. No. 5,571,698).
  • a series of modified antibodies mentioned as forms of the PD-1 bispecific antibody in the present invention can be produced by modifying genes that respectively encode portions corresponding to V H and V L constituting the antigen recognition site. it can. Genes encoding respective portions corresponding to V H and V L can be obtained by gene cloning mainly from antibody gene libraries or from hybridomas producing monoclonal antibodies.
  • the PD-1 bispecific antibody of the present invention can be produced by inserting isolated cDNAs encoding portions corresponding to V H and V L into an expression vector, and expressing and secreting them in the expression cells.
  • a vector that expresses each single-chain peptide constituting the diabody has portions corresponding to V H and V L that recognize different antigens so as to sandwich DNA encoding a peptide linker.
  • Each encoding cDNA can be ligated in frame and inserted into an expression vector.
  • the DNA expressing each single-chain peptide may be inserted into the same expression vector, or may be inserted into separate expression vectors.
  • bispecific sc (Fv) 2 can be directly secreted from the expression cell.
  • examples of the expression vector that can be used for the expression of diabody or bispecific sc (Fv) 2 include pCANTAB5E (manufactured by GE Healthcare Bioscience).
  • Examples of the PD-1 antibody that can be used in preparing the PD-1 bispecific antibody in the present invention include an anti-human PD-1 antibody specified by PD1.3 described in International Publication No. 2010/088941 (Derived from a hybridoma identified by CNCM deposit number 1-4122), an anti-human PD-1 antibody identified by EH12-1540 described in WO2010 / 063011, and an EH described in WO2010 / 036959 12.2H7 anti-human PD-1 antibodies, clone 2 (HPA Culture Collection No.08090903), clone 10 (no.08090902) and clone 19 (no.08090901) described in WO2010 / 029435 1B8, 28.11, 1.8A10 described in International Publication No.
  • PD-1 antibody means an anti-human PD-1 monoclonal antibody.
  • an immune activation receptor and a T cell receptor mentioned as a membrane protein constituting the immune activation receptor complex are composed of an ⁇ subunit and a ⁇ subunit, and the T cell receptor complex is a T cell receptor. It is a complex in which CD3 composed of ⁇ , ⁇ , ⁇ and ⁇ subtypes is associated with the body.
  • CD3 recognized by the antibody may be ⁇ , ⁇ , ⁇ and ⁇ subtypes.
  • examples of the CD3 antibody that can be used for preparing the PD-1 bispecific antibody in the present invention include OKT3 (ATCC Accession No. CRL8001) (US Pat. No. 4,658,019), 7D6, 12F6, 38.1. 89b1, 131F26, BL-A8, BW239 / 347, BW264 / 56, CD3-4B5, CLB-T3 / 3, CRIS-7, F111-409, G19-4.1, HIT3a, ICO-90, IP30, Leu -4, LY17.2G3, M-T301, M-T302, MEM-57, MEM-92, NU-T3, OKT3D, SMC2, T3, T3 (2Ad2), T3 / 2Ad2A2, T3 / 2AD, T3 (2ADA) , T3 / 2T8-2F4, T3 / RW2-4B6, T3 / RW2-8C8, T10B9, 101-01, UCHT1, VIT3, VIT3
  • CD3 antibody humanized antibodies such as OKT3 ⁇ 1 (ala-ala) (US Pat. No. 6,491,916), ChAglyCD3 (International Publication No. 93/19196) and HUM291 (International Publication No. 97/44362) are known. ing. Unless specifically limited in the present specification, the CD3 antibody means an anti-human CD3 monoclonal antibody.
  • PD-1 antibody for example, an antibody specified by 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3, or 5F4 described in International Publication No. 2006/121168 or an International Publication No. 2004/056875 Human antibodies such as those identified by PD1-17, PD1-28, PD1-33 and PD1-35, respectively, are known.
  • the PD-1 agonist antibody is an intact antibody having an action of enhancing the immunosuppressive signal of PD-1, except for the PD-1 bispecific antibody.
  • the PD-1 agonist antibody described in WO2010 / 029435 examples thereof include anti-human PD-1 antibodies identified by clone 2 (HPA Culture collection number 08090903), clone 10 (same number 08090902) and clone 19 (same number 08090901).
  • a plurality of PD-1 agonist antibodies may be used simultaneously or in combination.
  • PD-1 bispecific protein refers to PD-1 and immune activation receptors, membrane proteins constituting the immune activation receptor complex or membrane proteins located in the same immune synapse. It is a non-immunoglobulin protein that recognizes both of its forms, for example, Adnectin (International Publication No. 2001/64942), Affibody (trade name) (International Publication No. 95/19374, International Publication No. 2000/63243), Anticalin (trade name) (International Publication No.
  • autoimmune diseases that can be prevented, suppressed and / or treated by PD-1 agonists in the present invention include Behcet's disease, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis (systemic sclerosis, progressive systemic sclerosis).
  • Examples of autoimmune disease patients for whom prevention, suppression of symptom progression, and / or treatment with PD-1 agonists in the present invention are effective include, for example, patients whose diagnosis has been confirmed and those in acute exacerbations, as well as onset. Included are those who are not predisposed to autoimmune disease, patients with early onset or mild symptoms, or patients who have relapsed.
  • anti-Langerhans islet antibody anti-ICA512 antibody
  • anti-glutamate decarboxylase antibody anti-GAD antibody
  • anti-insulin antibody anti-insulin antibody
  • One or more selected from antibodies is positive
  • (III) A person who has a family history of autoimmune disease including type I diabetes in a family within the first or second degree
  • a Caucasian who has HLA type DR7, a black type who has HLA type DR4 or an HLA type DR9
  • a person who has a history of infection with (V) early childhood viruses for example, Coxsackie B virus, enteric virus, adenovirus
  • anti-langerhans islet antibody anti-ICA512 antibody
  • anti-glutamate decarboxylase antibody anti-GAD antibody
  • anti-insulin antibody anti-insulin antibody and anti-IA-2 antibody
  • Those who are positive for or who have a family history of autoimmune diseases including type I diabetes in their first or second-degree relatives may include patients who have already been diagnosed with type II diabetes.
  • patients with early onset of symptoms of autoimmune disease or patients with mild symptoms for example, in the case of type I diabetes, the first diagnosis of diabetes has already been made according to the above clinical diagnostic criteria for diabetes, or treatment such as insulin administration has been started.
  • patients in the early stage of onset of type I diabetes or patients with mild symptoms also include patients classified as so-called slowly progressing type I diabetes (SPIDDM) or adult latent autoimmune diabetes (LADA).
  • SPIDDM slowly progressing type I diabetes
  • LADA adult latent autoimmune diabetes
  • predisposing individuals or patients with early onset or mild symptoms include, for example, (I) a person who has a mutation in a gene encoding HLA-DRB1, IL7R- ⁇ or IL2R- ⁇ . , (II) Persons with a history of infection with Epstein-Barr virus, (III) Although it is not diagnosed as multiple sclerosis in the 2005 revised McDonald criteria, multiple sclerosis is defined in the differential diagnosis method (Mult Scler, 2008, Vol.14, p.1157-1174) shown by Miller et al.
  • the first or recurrent clinical symptoms include, for example, clinical symptoms of optic neuritis, blurred vision, double vision, early involuntary eye movement, blindness, lack of balance, tremor, ataxia, dizziness Limb incompatibility, lack of coordination, weakness of one or more limbs, changes in muscle tone, muscle stiffness, spasm, stinging, sensory abnormalities, burning, muscle pain, facial pain, trigeminal neuralgia, Sharp stabbing pain, burning trigeminal pain, delayed speech, unclear language, altered speech rhythm, dysphagia, fatigue, bladder problems (imminent, frequent urination, incomplete urination and Incontinence), bowel problems (including constipation, loss of bowel control), impotence, decreased sexual desire, lack of sensation, sensitivity to heat, loss of short-term memory, loss of concentration, or This includes loss of judgment or reasoning.
  • clinical symptoms of optic neuritis include, for example, clinical symptoms of optic neuritis, blurred vision, double vision, early involuntary eye movement,
  • examples of clinical objective lesions are the cerebrum, cerebellum, brain stem, spinal cord, optic nerve, and peripheral nerve.
  • the “first administration” means the first administration in the case where the drug according to the present invention has not been prescribed in the past, and the drug according to the present invention is further prescribed once or more in the past. Therefore, at least one prevention, suppression of symptom progression or therapeutic effect was observed for a certain period of time, but after that, the first administration of re-administration in the case where re-administration of the drug according to the present invention becomes necessary Including. If the administration within a month from the first administration is a single administration, that administration means the first administration.
  • the “last administration” means the last administration among a plurality of administrations within a month from the most recent first administration. In the case of a single administration, the last administration is the last administration. Means administration.
  • the “no need for administration” state refers to an autoimmune disease even if PD-1 agonist is administered in the dosage and administration of the present invention, and no additional administration or administration or increase of other drugs is performed. It means no clinical symptoms are observed, symptoms do not develop, or the disease is cured.
  • type I diabetes in the case of a predisposed carrier of type I diabetes whose onset has not been confirmed, it means that the diabetes type is not diagnosed according to the clinical diagnosis criteria for diabetes (2010) by the Japan Diabetes Society. To do.
  • type I diabetes for patients with early onset or mild symptoms of type I diabetes, (I) whether the average daily dose of insulin does not increase from before the first dose of PD-1 agonist, (Ii) whether the average dose of insulin is maintained below 0.25 IU / kg / day, (Iii) HbA 1c is less than 7.5%, or (iv) blood C-peptide concentration is greater than 90% prior to the first dose of PD-1 agonist, and (v) type I diabetes Means a condition diagnosed as being cured.
  • the state requiring re-administration of the drug according to the present invention is, for example, in the case of type I diabetes, after a certain period (3 months or more) after the last administration of the drug according to the present invention, Means a condition presumed to be diagnosed as a diabetes type according to diagnostic criteria (2010). In the case of patients with early onset or mild symptoms of type I diabetes, the condition is determined after administration of a PD-1 agonist.
  • the condition requiring re-administration of the PD-1 agonist in the present invention to the predisposing carrier is, for example, (I) Multiple sclerosis in the 2005 revised McDonald standard. Patients diagnosed with “Clinically isolated syndrome” or “syndrome consisting of the first clinical symptoms”, or (II) Ministry of Health, Labor and Welfare immunity One example is the first clinical symptom observed in the diagnostic criteria for multiple sclerosis (2003) by the Neurological Research Group.
  • signs of second onset or recurrence of clinical symptoms include, for example, head MRI image or spinal cord MRI image, cerebrospinal fluid findings such as IgG index and oligoclonal band, visual evoked potential measurement, somatosensory evoked potential measurement.
  • an evoked electroencephalogram such as an auditory brainstem response measurement and a magnetic evoked potential measurement.
  • treatment means to cure or ameliorate an autoimmune disease or a symptom thereof
  • continuous of therapeutic effect refers to the administration of a PD-1 agonist from before the first administration.
  • ⁇ prevention '' means to prevent or delay the onset of autoimmune disease or symptom.
  • suppression means that the progression or progression of symptoms of an autoimmune disease is suppressed to stop the progression of the disease state.
  • prevention includes recurrence prevention.
  • the "no need for administration" period in other words, the period from the last administration of the drug according to the present invention to the need for re-administration is at least 3 months. For example, over 4 months, over 5 months, over 6 months, over 7 months, over 8 months, over 9 months, over 12 months, over 15 months, over 18 months, over 21 months, over 24 months or over 36 months is there.
  • administration of the drug according to the present invention can not be performed.
  • the number of administrations of the PD-1 agonist in the present invention is 1 to 10 times including the first and last administrations.
  • the patient's age, body weight, each disease among autoimmune diseases or symptoms thereof, dosage, administration method Can be determined appropriately in consideration of the administration period or the burden on the patient, for example, once, twice, three times, four times, five times, six times, seven times, eight times, nine times or ten times. You can choose between.
  • the number of administrations per day is one.
  • the administration period of the PD-1 agonist in the present invention is a period of one month or less from the first administration, but taking into consideration each disease among autoimmune diseases or symptoms thereof, burden on the patient, dose or number of administrations.
  • the “period within one month” is 24 hours, 2 days, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days from the first administration. 7 days, 8 days, 9 days, 11 days, 13 days, 15 days, 17 days, 19 days or 1 month.
  • the last administration date is the last day of the administration period.
  • the interval between multiple doses in the period within one month from the first dose may be the same or different.
  • the “total dose” of the PD-1 agonist in the present invention means the total amount of 1 to 10 doses (ie, all doses from the first dose to the last dose) in the “period within one month from the first dose”. However, it can be appropriately determined from the range of 20 ⁇ g / kg to 1250 ⁇ g / kg depending on the age of the patient, each disease or symptom thereof, administration method or administration time.
  • an amount selected from the range of 30 ⁇ g / kg to 960 ⁇ g / kg specifically, (i) 30 ⁇ g / kg, 48 ⁇ g / kg, 60 ⁇ g / kg, 96 ⁇ g / kg, 100 ⁇ g / kg, 120 ⁇ g / kg, 160 ⁇ g / Kg, 180 ⁇ g / kg, 192 ⁇ g / kg, 240 ⁇ g / kg, 288 ⁇ g / kg, 300 ⁇ g / kg, 384 ⁇ g / kg, 480 ⁇ g / kg or more than 600 ⁇ g / kg and 960 ⁇ g / kg or less, (ii) 30 ⁇ g / Kg, 48 ⁇ g / kg, 60 ⁇ g / kg, 96 ⁇ g / kg, 100 ⁇ g / kg, 120 ⁇ g / kg, 160 ⁇ g / kg, 180 ⁇ g / kg, 192 ⁇ g / kg, 240 ⁇
  • the PD-1 agonist is preferably a PD-1 bispecific antibody, more preferably a PD-1-CD3 bispecific antibody, and more preferably PD-1 and CD3 ⁇ are recognized simultaneously.
  • Bispecific antibody hereinafter sometimes referred to as PD-1-CD3 ⁇ bispecific antibody
  • more preferably bispecific sc (Fv) that simultaneously recognizes PD-1 and CD3 ⁇ 2 hereinafter sometimes referred to as PD-1-CD3 ⁇ bispecific sc (Fv) 2 ).
  • the PD-1 antibody used for the production of the PD-1-CD3 bispecific antibody is preferably a humanized or human PD-1 antibody, more preferably a human PD-1 antibody.
  • a PD-1 non-human antibody used for the production of a humanized PD-1 antibody an anti-human PD-1 antibody specified by J110 (International Accession No .: FERM BP-8392) and Immunology Letters, 2002, Vol. .83, Issue 3, p.215-220, each of which is an anti-human PD-1 antibody identified by J105, J108 and J116, more preferably identified by J110 (International Accession Number: FERM BP-8392) Anti-human PD-1 antibody.
  • the amino acid sequence of the V H and V L of J110 is represented in each SEQ ID NO: 1 and SEQ ID NO: 2.
  • the human PD-1 antibody is preferably a human PD-1 antibody specified by 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 or 5F4 described in International Publication No. 2006/121168, more preferably.
  • the amino acid sequences of VH and VL of 5C4 are represented by SEQ ID NO: 3 and SEQ ID NO: 4, respectively, and CDR1, CDR2, and CDR3 of V H are SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, and SEQ ID NO: 7, respectively.
  • V L CDR1, CDR2 and CDR3 are represented by SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9 and SEQ ID NO: 10, respectively.
  • the CD3 antibody used for the production of the PD-1-CD3 bispecific antibody is preferably a humanized or human CD3 antibody.
  • the humanized CD3 antibody is preferably a humanized antibody of OKT3, more preferably OKT3 ⁇ 1 (ala-ala), ChAglyCD3 or HUM291.
  • the amino acid sequence of the V H and V L of the OKT3 is represented in each SEQ ID NO: 11 and SEQ ID NO: 12, its V H of CDR1, CDR2 and CDR3, respectively SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14 and SEQ ID NO: 15 V L CDR1, CDR2 and CDR3 are represented by SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 and SEQ ID NO: 18, respectively.
  • autoimmune diseases in which the drug according to the present invention is effective by prevention, suppression of symptom progression and / or treatment include type I diabetes, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease (for example, Ulcerative colitis, Crohn's disease), hyperthyroidism, autoimmune adrenal insufficiency, autoimmune hemolytic anemia, psoriatic arthritis, Sjogren's syndrome, polymyositis, dermatomyositis or scleroderma
  • the target is type I diabetes, multiple sclerosis or inflammatory bowel disease.
  • the administration frequency of the drug according to the present invention is preferably 1 to 6 times, more preferably 4 to 6 times, and further preferably 5 times.
  • the administration period at the optimal number of administrations is preferably 24 hours to 11 days from the first administration, more preferably 3 days, 4 days, 5 days, 7 days, 9 days from the first administration. Or 11 days, more preferably 4 days or 9 days from the first administration.
  • the dose of the PD-1 agonist in the medicament according to the present invention is preferably 300 ⁇ g / kg to 960 ⁇ g / kg, more preferably 300 ⁇ g / kg to 600 ⁇ g / kg, and even more preferably 480 ⁇ g / kg to 600 ⁇ g / kg. It is.
  • the PD-1 agonist is used by being formulated as an infusion for injection or infusion.
  • the injection or infusion may be in the form of an aqueous solution, suspension or emulsion, and as a solid agent to be dissolved, suspended or emulsified by adding a solvent at the time of use. It may be formulated.
  • Solvents used in infusions for injections or infusions include, for example, distilled water for injection, saline, glucose solutions and isotonic solutions (eg, sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol, boric acid, Borax, a solution of propylene glycol, etc.) can be used.
  • pharmaceutically acceptable carriers include, for example, stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives, preservatives, pH adjusters, antioxidants, and the like.
  • stabilizers include various amino acids, albumin, globulin, gelatin, mannitol, glucose, dextran, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, ascorbic acid, sodium bisulfite, sodium thiosulfate, sodium edetate, sodium citrate, Dibutylhydroxytoluene or the like can be used.
  • solubilizers include alcohols (eg, ethanol), polyalcohols (eg, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.), nonionic surfactants (eg, polysorbate 80 (trade name), HCO-50, etc.) Etc. can be used.
  • alcohols eg, ethanol
  • polyalcohols eg, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.
  • nonionic surfactants eg, polysorbate 80 (trade name), HCO-50, etc.
  • Etc. can be used.
  • the suspending agent for example, glyceryl monostearate, aluminum monostearate, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, sodium lauryl sulfate and the like can be used.
  • emulsifier for example, gum arabic, sodium alginate, tragacanth and the like can be used.
  • the soothing agent for example, benzyl alcohol, chlorobutanol, sorbitol and the like can be used.
  • the buffer include phosphate buffer, acetate buffer, borate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, Tris buffer, glutamate buffer, epsilon aminocaproate buffer, and the like.
  • Preservatives include, for example, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, benzalkonium chloride, sodium dehydroacetate, sodium edetate, boric acid, boron Sand or the like can be used.
  • preservative for example, benzalkonium chloride, paraoxybenzoic acid, chlorobutanol and the like can be used.
  • pH adjuster for example, hydrochloric acid, sodium hydroxide, phosphoric acid, acetic acid and the like can be used.
  • Antioxidants include, for example, (1) water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, etc., (2) ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, Use oil-soluble antioxidants such as butylated hydroxytoluene, lecithin, propyl gallate, ⁇ -tocopherol, and (3) metal chelating agents such as citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid, sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid, etc. Can do.
  • water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, etc.
  • ascorbyl palmitate butylated hydroxyanisole
  • Use oil-soluble antioxidants such as butylated hydroxytoluene, lecithin, propyl gallate, ⁇ -tocopherol
  • An infusion for injection or infusion can be produced by sterilizing in the final process or by sterilization by aseptic operation, for example, filtration with a filter or the like, and then filling an aseptic container.
  • a sterile powder which may contain a pharmaceutically acceptable carrier powder
  • vacuum drying and freeze-drying is used by dissolving in an appropriate solvent at the time of use. You can also.
  • the PD-1 agonist as its active ingredient may be used in combination with other drugs used for the prevention and / or treatment of autoimmune diseases.
  • the preventive and / or therapeutic effects of other drugs can be supplemented, and the dose or the number of doses can be maintained or reduced.
  • a PD-1 agonist and another drug when administered separately, they may be administered simultaneously for a certain period, and then only the other drug may be administered.
  • the PD-1 agonist in the drug according to the present invention may be administered first, and another drug may be administered after completion of the administration, or the other drug may be administered first, and the PD- One agonist may be administered later, and each administration method may be the same or different.
  • a kit containing a preparation containing a PD-1 agonist and a preparation containing another drug can also be provided.
  • the dose of the other drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the other drugs include not only those found so far but also those found in the future.
  • a PD-1 agonist as an active ingredient thereof is an insulin preparation (for example, human insulin, insulin glargine, insulin lispro, Insulin detemir, insulin aspart, etc.), sulfonylurea (eg, glibenclamide, gliclazide, glimepiride, etc.), haste insulin secretagogue (eg, nateglinide, etc.), biguanide preparation (eg, metformin, etc.), insulin resistance improver (eg, For example, pioglitazone, etc.), ⁇ -glucosidase inhibitors (eg, acarbose, voglibose, etc.), diabetic neuropathies (eg, epalrestat, mexiletine, imidapril, etc.), GLP-1 analog preparations (eg, Liraglutide, exen, a glargine, insulin lispro, Insulin detemir, insulin aspart, etc.),
  • a PD-1 agonist as an active ingredient thereof is a steroid drug (for example, cortisone acetate, hydrocortisone, hydrocortisone sodium phosphate, Hydrocortisone sodium succinate, fludrocortisone acetate, prednisolone, prednisolone acetate, prednisolone sodium succinate, prednisolone butyl acetate, sodium prednisolone phosphate, halopredon acetate, methylprednisolone acetate, methylprednisolone acetate, methylprednisolone sodium striatum, triamcinolone acetate, triamcinolone acetate Triamcinolone acetonide, dexamethasone, dexamethasone acetate, dexamethasone sodium phosphate, dexamethas
  • a PD-1 agonist as an active ingredient thereof is a steroid drug (for example, the steroid drug described above) or an immunosuppressant (for example, , Cyclosporine, tacrolimus, fingolimod, etc.).
  • a PD-1 agonist as its active ingredient is a steroid drug (for example, the above-mentioned steroid drug), an anti-rheumatic drug (for example, methotrexate).
  • an anti-rheumatic drug for example, methotrexate.
  • Sulfasalazine, bucillamine, leflunomide, mizoribine, tacrolimus, etc. or anti-cytokine drugs (eg, infliximab, adalimumab, tocilizumab, etanercept, abatacept) and the like.
  • NOD mice were blood-collected once a week from 16 weeks of age and 1-5 ⁇ L from the tail vein. The glucose concentration was measured using ACCU-CHECK active (Roche Diagnostics Inc.). Individuals whose blood glucose concentration was 200 mg / dL or more were measured twice consecutively were determined to be diabetic individuals and assigned to each group.
  • PD-1 agonist 0.3, 1 or 6 ⁇ g / day in the control group, phosphate buffer
  • phosphate buffer phosphate buffer
  • blood was collected once a week in the same manner as described above, and the glucose concentration in the blood was measured.
  • PD-1 agonists were prepared based on Examples 1 to 9 described in International Publication No. 2003/011911.
  • FIGS. 8 to 12 A hypoglycemic action or a normal blood glucose maintenance action equivalent to the shown action was confirmed (FIGS. 8 to 12).
  • a hypoglycemic action or a normal blood glucose maintenance action was confirmed in the group administered once at a dose of 3 ⁇ g / day.
  • Example 2 Evaluation of therapeutic effect of PD-1 agonist in multiple sclerosis animal model (experimental autoimmune encephalomyelitis: EAE) (1) A 4 mg / mL myelin, oligodendrocyte, glycoprotein (MOG) phosphate buffer solution and an equal amount of complete adjuvant H37Ra (Nippon Becton Dickinson Co., Ltd.) were mixed to prepare an emulsion. did. 100 ⁇ L of the prepared inducer was subcutaneously administered to the ridge of the mouse.
  • EAE experimental autoimmune encephalomyelitis
  • a phosphate buffer solution of 1 ⁇ g / mL P pertussis toxin (SIGMA-ALDRICH) was administered intravenously in 200 ⁇ L.
  • the evaluation of neurological symptoms after the day of immunization was carried out according to the method of Onuki et al. (Microscopy research and technology, 2001, Vol.252, P.731-739). That is, the degree of paralysis is scored (normal: 0, tail relaxation: 1, hind limb paralysis: 2, hind limb paralysis: 3, forelimb paralysis: 4, drowning or death: 5), and high if multiple symptoms are observed The value was adopted as the neurological symptom score on the evaluation day. The death cases were given a neurological symptom score of 5 until the end of the observation, and the moribund animals were euthanized with carbon dioxide.
  • the PD-1 agonist When the PD-1 agonist was administered from the first immunization day with the inducer, complete suppression of EAE development was observed at any dose, and at 6 ⁇ g / day, the suppression effect was maintained even when observed up to 30 days of immunization It was done.
  • the control group phosphate buffer solution administration group
  • the PD-1 agonist administration group suppressed the onset from the 20th to the 22nd day.
  • the PD-1 agonist was administered from the 13th day from the first immunization day, the worsening of EAE symptoms was remarkably suppressed.
  • the therapeutic effect when the PD-1 agonist is administered is the same dose of PD-1 agonist per day up to the 43rd day, administered 3 times a week. It was equivalent to the case.
  • Example 3 Evaluation of therapeutic effect of PD-1 agonist in multiple sclerosis animal model (2) The effect of the PD-1 agonist on the multiple sclerosis animal model produced by the same operation as in Example 2 was evaluated by the method shown below. The evaluation of neurological symptoms was also performed by the method shown in Example 2.
  • PD-1 agonists showed an antigen-specific inhibitory effect and persistence against the immune reaction induced by antigen, but did not show an antigen-nonspecific immunosuppressive effect.
  • Example 4 Evaluation of therapeutic effect of PD-1 agonist in animal model of colitis CD4 + T cell isolation kit II (mouse) (Miltenyi Biotec), CD25 microbead kit (Miltenyi Biotec), PE-labeled anti-mouse CD45RB antibody (BD Biosciences) ) And anti-PE microbeads (Miltenyi Biotec) were used to separate cells by autoMACS (Miltenyi Biotec), and CD4 + CD25-CD45RB high T cells were purified from spleen cells of BALB / c mice. CD4 + CD25-CD45RB high T cell cells were adoptively transferred to SCID mice (4 ⁇ 10 5 cells / mouse intraperitoneally) to induce colitis. PD-1 agonist was administered intraperitoneally to individuals with confirmed onset of colitis 4-5 weeks after adoptive cell transfer.
  • the colitis was evaluated according to the method of Cooper et al. (LaboratoryorInvestigation, 1993, vol.69, No.2, p.238-249).
  • Body weight score decrease rate 0 to 1%; 0 point, 1 to 5%; 1 point, 5 to 10%; 2 points, 10 to 20%; 3 points,> 20%; 4 points
  • diarrhea score The sum of normal: 0 points, loose stool: 2 points, diarrhea: 4 points
  • blood stool score normal: 0 points, occult blood: 2 points, visible bleeding: 4 points was taken as the colon inflammation score.
  • the group administered with 3 ⁇ g / animal PD-1 agonist daily for 5 days was the group administered with 6 ⁇ g / animal PD-1 agonist 2-3 times a week (2 weeks) (FIG. 20). ) Showed the same therapeutic effect. The effect was also maintained in the group administered with 1 ⁇ g / animal PD-1 agonist for 5 consecutive days.
  • the preventive or therapeutic agent for autoimmune diseases of the present invention can achieve sustained treatment effects while reducing concerns about infectious diseases, and is therefore useful in that it can reduce the burden of medication management on the patient and medical personnel. is there.

Abstract

感染症の罹患リスクが低く、しかも患者への投薬負担を軽減した自己免疫疾患の予防、症状進展抑制および／または治療剤を提供する。 ＰＤ－１アゴニストを有効成分とする薬剤であって、（ａ）最初の投与から１カ月以内の期間に１～１０回投与され、（ｂ）該ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が２０μｇ／ｋｇ～１２５０μｇ／ｋｇであり、（ｃ）最後の投与から３カ月以上投与の必要のないことを特徴とする自己免疫疾患の予防、症状進展抑制および／または治療剤。

Description

ＰＤ－１アゴニストからなる自己免疫疾患治療剤
　本発明は、ＰＤ－１アゴニストを有効成分として含む自己免疫疾患治療剤に関する。具体的には、ＰＤ－１アゴニストを特定の用量及び用法で投与することを特徴とする自己免疫疾患治療剤に関する。
　自己免疫疾患とは、自己の組織に対する免疫反応が異常に亢進してしまう疾患であり、その治療には一般的にステロイド投与、さらにはシクロスポリンやメトトレキサート等の免疫抑制剤の持続的な投与による治療が行われている。しかしながら、これらの薬剤は、自己に対する免疫反応を抑えるだけでなく、病原体感染に対する免疫反応をも抑制してしまうため、それらの投薬管理は患者並びに医療関係者の負担となっている。
　ところで、ＰＤ－１は免疫グロブリンファミリーに属する免疫抑制受容体であり、抗原レセプターからの刺激により活性化したＴ細胞の免疫活性化シグナルを抑制する機能を持つ分子である。ＰＤ－１ノックアウトマウスの解析等から、ＰＤ－１シグナルは、自己免疫性拡張型心筋症、ループス様症候群、自己免疫性脳脊髄炎、全身性ループスエリテマトーデス、移植片対宿主病、Ｉ型糖尿病およびリウマチ性関節炎などの自己免疫疾患の抑制に重要な役割を果たすことが知られている。したがって、ＰＤ－１シグナルを増強するＰＤ－１アゴニストは自己免疫疾患の予防または治療剤となり得ることが指摘されている。
　これまでにＰＤ－１アゴニストとしてＰＤ－１二重特異性抗体が知られている（特許文献１ないし３）。この二重特異性抗体は、Ｔ細胞受容体複合体のメンバーであるＣＤ３を認識する抗体の抗原認識部位とＰＤ－１を認識する抗体の抗原認識部位とを遺伝子工学的に連結されたものであり、ＰＤ－１をＴ細胞受容体複合体近傍に位置させる頻度を上げることによって、Ｔ細胞受容体複合体に対するＰＤ－１の抑制シグナルを増強する作用をもつ。さらに、同特許文献には、ＰＤ－１二重特異性抗体が自己免疫疾患の予防または治療に使用できることも記載されている。
　しかしながら、感染症の罹患リスクを低減させつつ、一方で少数回の投与のみで治療効果を持続でき、患者への投薬負担を軽減するＰＤ－１アゴニストの処方については知られていない。
国際公開第０１／０１４５５７号パンフレット 国際公開第０３／０１１９１１号パンフレット 国際公開第０４／０７２２８６号パンフレット
　本発明の目的は、感染症の罹患リスクが低く、しかも患者への投薬負担を軽減した自己免疫疾患に対する予防、症状進展抑制または治療剤を提供することにある。
　本発明の発明者らは鋭意検討した結果、かかる課題を解決し得る物質としてＰＤ－１アゴニストに着目し、さらにこれを特定の用量および用法で処方することによって上記課題を解決することを見出して、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］　ＰＤ－１アゴニストを有効成分とする薬剤であって、
（ａ）最初の投与から１カ月以内の期間に１～１０回投与され、
（ｂ）該ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が２０μｇ／ｋｇ～１２５０μｇ／ｋｇであり、
（ｃ）最後の投与から３カ月以上投与の必要のないことを特徴とする自己免疫疾患の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［２］　ＰＤ－１アゴニストを有効成分とする薬剤であって、
（ａ）最初の投与から１カ月以内の期間に１～１０回投与され、
（ｂ）該ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が２０μｇ／ｋｇ～１２５０μｇ／ｋｇであり、
（ｃ）最後の投与から３カ月以上投与を行わないことを特徴とする自己免疫疾患の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［３］　自己免疫疾患が、Ｉ型糖尿病、全身性エリテマトーデス、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、甲状腺機能亢進症、自己免疫性副腎機能不全、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎または強皮症である前記［１］または［２］記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［４］　自己免疫疾患が、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）である前記［１］または［２］記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［５］　自己免疫疾患が、Ｉ型糖尿病である前記［４］記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［６］　Ｉ型糖尿病の患者が、発症初期の患者もしくは症状軽度の患者である前記［５］記載の症状進展抑制および／または治療剤。
［７］　発症が確認されていないＩ型糖尿病の素因保有者に投与される前記［５］記載の予防剤。
［８］　Ｉ型糖尿病の発症初期の患者あるいは症状軽度の患者が、インスリン分泌能あるいはβ細胞機能が健常人の１０％以上残存している患者である前記［６］記載の症状進展抑制および／または治療剤。
［９］　発症が確認されていないＩ型糖尿病の素因保有者が、
（Ｉ）糖尿病の臨床診断基準における境界型である者、
（ＩＩ）発症前診断において、抗ランゲルハンス氏島抗体、抗ＧＡＤ抗体、抗インスリン抗体および抗ＩＡ－２抗体から選択される１種以上が陽性の者、あるいは
（ＩＩＩ）一または二親等以内の血族に自己免疫疾患の家族歴を持つ者である前記［７］記載の予防剤。
［１０］　最後の投与から３カ月以上、
（ｉ）インスリンの平均１日投与量が該ＰＤ－１アゴニストの最初の投与前から増加しないか、
（ｉｉ）インスリンの平均投与量が０．２５ＩＵ／ｋｇ／日以下に維持できるか、
（ｉｉｉ）ＨｂＡ１ｃが７．５％未満であるか、あるいは
（ｉｖ）血中Ｃペプチド濃度が該ＰＤ－１アゴニストの最初の投与前の９０％以上を維持できる前記［３］～［６］のいずれかに記載または［８］記載の症状進展抑制剤。
［１１］　最後の投与から４カ月以上投与の必要のない前記［１］または［３］～［１０］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［１２］　最後の投与から５カ月以上投与の必要のない前記［１］または［３］～［１０］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［１３］　最後の投与から６カ月以上投与の必要のない前記［１］または［３］～［１０］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［１４］　最後の投与から７カ月以上投与の必要のない前記［１］または［３］～［１０］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［１５］　最後の投与から８カ月以上投与の必要のない前記［１］または［３］～［１０］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［１６］　最後の投与から９カ月以上投与の必要のない前記［１］または［３］～［１０］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［１７］　最後の投与から１２カ月以上投与の必要のない前記［１］または［３］～［１０］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［１８］　最後の投与から１５カ月以上投与の必要のない前記［１］または［３］～［１０］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［１９］　最後の投与から１８カ月以上投与の必要のない前記［１］または［３］～［１０］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［２０］　最後の投与から２１カ月以上投与の必要のない前記［１］または［３］～［１０］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［２１］　最後の投与から２４カ月以上投与の必要のない前記［１］または［３］～［１０］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［２２］　最後の投与から３６カ月以上投与の必要のない前記［１］または［３］～［１０］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［２３］　最後の投与から４カ月以上投与を行わない前記［２］～［９］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［２４］　最後の投与から５カ月以上投与を行わない前記［２］～［９］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［２５］　最後の投与から６カ月以上投与を行わない前記［２］～［９］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［２６］　最後の投与から７カ月以上投与を行わない前記［２］～［９］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［２７］　最後の投与から８カ月以上投与を行わない前記［２］～［９］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［２８］　最後の投与から９カ月以上投与を行わない前記［２］～［９］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［２９］　最後の投与から１２カ月以上投与を行わない前記［２］～［９］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［３０］　最後の投与から１５カ月以上投与を行わない前記［２］～［９］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［３１］　最後の投与から１８カ月以上投与を行わない前記［２］～［９］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［３２］　最後の投与から２１カ月以上投与を行わない前記［２］～［９］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［３３］　最後の投与から２４カ月以上投与を行わない前記［２］～［９］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［３４］　最後の投与から３６カ月以上投与を行わない前記［２］～［９］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［３５］　最初の投与から１９日間に１～１０回投与される前記［１］～［３４］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［３６］　最初の投与から１７日間に１～１０回投与される前記［１］～［３４］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［３７］　最初の投与から１５日間に１～１０回投与される前記［１］～［３４］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［３８］　最初の投与から１３日間に１～１０回投与される前記［１］～［３４］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［３９］　最初の投与から１１日間に１～１０回投与される前記［１］～［３４］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［４０］　最初の投与から９日間に１～１０回投与される前記［１］～［３４］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［４１］　最初の投与から８日間に１～９回投与される前記［１］～［３４］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［４２］　最初の投与から７日間に１～８回投与される前記［１］～［３４］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［４３］　最初の投与から６日間に１～７回投与される前記［１］～［３４］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［４４］　最初の投与から５日間に１～６回投与される前記［１］～［３４］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［４５］　最初の投与から４日間に１～５回投与される前記［１］～［３４］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［４６］　最初の投与から３日間に１～４回投与される前記［１］～［３４］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［４７］　最初の投与から２日間に１～３回投与される前記［１］～［３４］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［４８］　最初の投与日に１回投与される前記［１］～［３４］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［４９］　ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が、３０μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇである前記［１］～［４８］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［５０］　ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が、４８μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇである前記［１］～［４８］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［５１］　ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が、４８μｇ／ｋｇ～４８０μｇ／ｋｇである前記［１］～［４８］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［５２］　ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が、４８μｇ／ｋｇ～１６０μｇ／ｋｇである前記［１］～［４８］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［５３］　ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が、１６０μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇである前記［１］～［４８］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［５４］　ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が、１６０μｇ／ｋｇ～４８０μｇ／ｋｇである前記［１］～［４８］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［５５］　ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が、４８０μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇである前記［１］～［４８］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［５６］　ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が、３０μｇ／ｋｇ～６００μｇ／ｋｇである前記［１］～［４８］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［５７］　ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が、３０μｇ／ｋｇ～３００μｇ／ｋｇである前記［１］～［４８］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［５８］　ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が、３０μｇ／ｋｇ～１００μｇ／ｋｇである前記［１］～［４８］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［５９］　ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が、１００μｇ／ｋｇ～６００μｇ／ｋｇである前記［１］～［４８］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［６０］　ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が、１００μｇ／ｋｇ～３００μｇ／ｋｇである前記［１］～［４８］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［６１］　ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が、１００μｇ／ｋｇ～１６０μｇ／ｋｇである前記［１］～［４８］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［６２］　ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が、３００μｇ／ｋｇ～４８０μｇ／ｋｇである前記［１］～［４８］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［６３］　ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が、３００μｇ／ｋｇ～６００μｇ／ｋｇである前記［１］～［４８］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［６４］　ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が、３００μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇである前記［１］～［４８］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［６５］　ＰＤ－１アゴニストが、ＰＤ－１二重特異性抗体、ＰＤ－１アゴニスト抗体またはＰＤ－１二重特異性タンパクである前記［１］～［６４］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［６６］　ＰＤ－１二重特異性抗体が、ＰＤ－１－ＣＤ３二重特異性抗体である前記［６５］記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［６７］　ＰＤ－１－ＣＤ３二重特異性抗体が、ＰＤ－１－ＣＤ３二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２である前記［６６］記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［６８］　ＰＤ－１二重特異性抗体を構成するＰＤ－１抗体の抗原結合部位が、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載のハイブリドーマ１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３もしくは５Ｆ４クローン由来のモノクローナル抗体の抗原結合部位である前記［６５］～［６７］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［６９］　ＰＤ－１二重特異性抗体を構成するＣＤ３抗体の抗原結合部位が、ＯＫＴ３、ＯＫＴ３γ１（ａｌａ－ａｌａ）、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３（国際公開第９３／１９１９６号）またはＨＵＭ２９１の抗原結合部位である前記［６５］～［６８］のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［７０］　ＰＤ－１アゴニストを有効成分とする薬剤であって、
（ａ）インスリン分泌能あるいはβ細胞機能が健常人の１０％以上残存しているＩ型糖尿病患者に対して、１回投与もしくは最初の投与から２４時間～１１日間に２～６回投与され、
（ｂ）該ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が３０μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇであり、
（ｃ）最後の投与から１２カ月以上、
（ｉ）インスリンの平均１日投与量が該ＰＤ－１アゴニストの最初の投与前から増加しないか、
（ｉｉ）インスリンの平均投与量が０．２５ＩＵ／ｋｇ／日以下に維持できるか、
（ｉｉｉ）ＨｂＡ１ｃが７．５％未満であるか、あるいは
（ｉｖ）Ｃペプチド反応が該ＰＤ－１アゴニストの最初の投与前の９０％以上を維持できることを特徴とするＩ型糖尿病の症状進展抑制および／または治療剤。
［７１］　ＰＤ－１アゴニストを有効成分とする薬剤であって、
（ａ）インスリン分泌能あるいはβ細胞機能が健常人の１０％以上残存しているＩ型糖尿病患者に対して、１回投与もしくは最初の投与から２４時間～１１日間に２～６回投与され、
（ｂ）該ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が３０μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇであり、
（ｃ）最後の投与から１２カ月以上投与を行わないことを特徴とするＩ型糖尿病の症状進展抑制および／または治療剤。
［７２］　ＰＤ－１アゴニストを有効成分とする薬剤であって、
（ａ）インスリン分泌能あるいはβ細胞機能が健常人の１０％以上残存しているＩ型糖尿病患者に対して、最初の投与から３～１１日間に４～６回投与され、
（ｂ）該ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が３００μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇであり、
（ｃ）最後の投与から１２カ月以上、
（ｉ）インスリンの平均１日投与量が該ＰＤ－１アゴニストの最初の投与前から増加しないか、
（ｉｉ）インスリンの平均投与量が０．２５ＩＵ／ｋｇ／日以下に維持できるか、
（ｉｉｉ）ＨｂＡ１ｃが７．５％未満であるか、あるいは
（ｉｖ）Ｃペプチド反応が該ＰＤ－１アゴニストの最初の投与前の９０％以上を維持できることを特徴とするＩ型糖尿病の症状進展抑制および／または治療剤。
［７３］　ＰＤ－１アゴニストを有効成分とする薬剤であって、
（ａ）インスリン分泌能あるいはβ細胞機能が健常人の１０％以上残存しているＩ型糖尿病患者に対して、最初の投与から３～１１日間に４～６回投与され、
（ｂ）該ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が３００μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇであり、
（ｃ）最後の投与から１２カ月以上投与を行わないことを特徴とするＩ型糖尿病の症状進展抑制および／または治療剤。
［７４］　ＰＤ－１アゴニストを有効成分とする薬剤であって、
（ａ）（Ｉ）糖尿病の臨床診断基準における境界型である者、
（ＩＩ）発症前診断において、抗ランゲルハンス氏島抗体、抗ＧＡＤ抗体、抗インスリン抗体および抗ＩＡ－２抗体から選択される１種以上が陽性の者あるいは
（ＩＩＩ）一または二親等以内の血族に自己免疫疾患の家族歴を持つ者に対して、最初の投与から３～１１日間に４～６回投与され、
（ｂ）該ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が３０μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇであり、
（ｃ）最後の投与から１２カ月以上発症させないＩ型糖尿病の予防剤。
［７５］　ＰＤ－１アゴニストを有効成分とする薬剤であって、
（ａ）（Ｉ）糖尿病の臨床診断基準における境界型である者、
（ＩＩ）発症前診断において、抗ランゲルハンス氏島抗体、抗ＧＡＤ抗体、抗インスリン抗体および抗ＩＡ－２抗体から選択される１種以上が陽性の者あるいは
（ＩＩＩ）一または二親等以内の血族に自己免疫疾患の家族歴を持つ者に対して、最初の投与から３～１１日間に４～６回投与され、
（ｂ）該ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が３００μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇであり、
（ｃ）最後の投与から１２カ月以上発症させないＩ型糖尿病の予防剤。
［７６］　ＰＤ－１アゴニストが、ＰＤ－１－ＣＤ３二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２である前記［７０］～［７５］のいずれかに記載のＩ型糖尿病の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
［７７］　ＰＤ－１アゴニストを自己免疫疾患患者に対して、１～１０回、最初の投与から１カ月以内の期間に投与し、該ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が２０μｇ／ｋｇ～１２５０μｇ／ｋｇであり、最後の投与から３カ月以上、該自己免疫疾患の症状進展を抑制および／または治療効果が持続する方法。
［７８］　自己免疫疾患患者に対して最初の投与から１カ月以内の期間に１～１０回投与され、その合計投与量が２０μｇ／ｋｇ～１２５０μｇ／ｋｇであり、最後の投与から３カ月以上、該自己免疫疾患の症状進展を抑制すること、および／または治療効果を持続させることにおける使用のためのＰＤ－１アゴニスト。
［７９］　ＰＤ－１アゴニストを発症が確認されていないＩ型糖尿病の素因保有者に対して最初の投与から１カ月以内の期間に１～１０回投与し、該ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が２０μｇ／ｋｇ～１２５０μｇ／ｋｇであり、最後の投与から３カ月以上、Ｉ型糖尿病の発症を予防する方法。
［８０］　発症が確認されていないＩ型糖尿病の素因保有者に対して、最初の投与から１カ月以内の期間に１～１０回投与され、その合計投与量が２０μｇ／ｋｇ～１２５０μｇ／ｋｇであり、最後の投与から３カ月以上、Ｉ型糖尿病の発症を予防するためのＰＤ－１アゴニスト。
　本発明にかかる自己免疫疾患の予防、症状進展抑制および／または治療剤は、感染症の罹患リスクを低減しつつ、少数回の投与のみで、自己免疫疾患の予防効果、症状進展抑制効果および／または治療効果を一定期間持続させることができるため、自己免疫疾患の発症リスクを有する者もしくは患者あるいはその医療関係者の投薬管理負担を軽減することができる。
自然発症Ｉ型糖尿病動物モデル（ＮＯＤマウス）における、対照群（リン酸緩衝液投与群）での血糖値の推移を表わす。ここで、図中の各グラフは各々の個体の結果を表わす。 自然発症Ｉ型糖尿病動物モデルにおける、ＰＤ－１アゴニスト（０．３μｇ／日）の５回連日投与群の血糖値降下作用を表わす。ここで、図中の各グラフはＰＤ－１アゴニストを投与された各々の個体の結果を表わす。 自然発症Ｉ型糖尿病動物モデルにおける、ＰＤ－１アゴニスト（１μｇ／日）の５回連日投与群の血糖値降下作用を表わす。ここで、図中の各グラフはＰＤ－１アゴニストを投与された各々の個体の結果を表わす。 自然発症Ｉ型糖尿病動物モデルにおける、ＰＤ－１アゴニスト（６μｇ／日）の５回連日投与の血糖値降下作用を表わす。ここで、図中の各グラフはＰＤ－１アゴニストを投与された各々の個体の結果を表わす。 自然発症Ｉ型糖尿病動物モデルにおける、ＰＤ－１アゴニスト（６μｇ／日）の週３回（８週間）投与群の血糖値降下作用を表わす。ここで、図中の各グラフはＰＤ－１アゴニストを投与された各々の個体の結果を表わす。 自然発症Ｉ型糖尿病動物モデルにおける、対照群とＰＤ－１アゴニスト（０．３、１または６μｇ／日）の５回連日投与群の糖尿病発症状態を発症率で表わす。図中、○、□および△印は各々のＰＤ－１アゴニスト投与群を表わし、◇印は対照群を表わす。 自然発症Ｉ型糖尿病動物モデルにおける、リン酸緩衝液１回投与である対照群の血糖値降下作用を表わす。ここで、図中の各グラフは各々の個体の結果を表わす。 自然発症Ｉ型糖尿病動物モデルにおける、ＰＤ－１アゴニスト（３μｇ／日）の１回投与群の血糖値降下作用を表わす。ここで、図中の各グラフはＰＤ－１アゴニストを投与された各々の個体の結果を表わす。 自然発症Ｉ型糖尿病動物モデルにおける、ＰＤ－１アゴニスト（３μｇ／日）の２回連日投与群の血糖値降下作用を表わす。ここで、図中の各グラフはＰＤ－１アゴニストを投与された各々の個体の結果を表わす。 自然発症Ｉ型糖尿病動物モデルにおける、ＰＤ－１アゴニスト（３μｇ／日）の３回連日投与群の血糖値降下作用を表わす。ここで、図中の各グラフはＰＤ－１アゴニストを投与された各々の個体の結果を表わす。 自然発症Ｉ型糖尿病動物モデルにおける、ＰＤ－１アゴニスト（３μｇ／日）の４回連日投与群の血糖値降下作用を表わす。ここで、図中の各グラフはＰＤ－１アゴニストを投与された各々の個体の結果を表わす。 自然発症Ｉ型糖尿病動物モデルにおける、ＰＤ－１アゴニスト（３μｇ／日）の５回連日投与群の血糖値降下作用を表わす。ここで、図中の各グラフはＰＤ－１アゴニストを投与された各々の個体の結果を表わす。 多発性硬化症動物モデル（実験的自己免疫性脳脊髄炎：ＥＡＥ）における、免疫処置日から５回連日（３μｇ／日）投与したＰＤ－１アゴニストによる多発性硬化症発症抑制効果を表わす。図中、○印はＰＤ－１アゴニスト投与群を表わし、×印は対照群（リン酸緩衝液投与群）を表わす。 多発性硬化症動物モデルにおける、免疫処置日当日あるいは６日目から５回連日投与したＰＤ－１アゴニストによる多発性硬化症発症抑制効果を表わす。図中、□印は６μｇ／日のＰＤ－１アゴニストを免疫処置日から５回連日投与した群を表わし、△印は６μｇ／日のＰＤ－１アゴニストを免疫処置日から６日目より５回連日投与した群を表わし、×印は対照群（リン酸緩衝液投与群）を表わす。 多発性硬化症動物モデルにおける、免疫処置日から６日目より５回連日投与したＰＤ－１アゴニストによる多発性硬化症発症抑制効果を表わす。図中、□印は１μｇ／ｋｇ／日のＰＤ－１アゴニストを５回連日投与した群を表わし、△印は３μｇ／ｋｇ／日のＰＤ－１アゴニストを５回連日投与した群を表わし、×印は対照群（リン酸緩衝液投与群）を表わす。 多発性硬化症動物モデルにおける、免疫処置日から７日目より５回連日投与したＰＤ－１アゴニストによる多発性硬化症発症抑制効果を表わす。△印は６μｇ／日のＰＤ－１アゴニストを免疫処置日から７日目より５回連日投与した群を表わし、×印は対照群（リン酸緩衝液投与群）を表わす。 多発性硬化症動物モデルにおける、免疫処置日から１３日目より５回連日投与したＰＤ－１アゴニストによる多発性硬化症治療効果を表わす。△印は０．３μｇ／ｋｇ／日のＰＤ－１アゴニストを免疫処置日から１３日目より５回連日投与した群を表わし、×印は対照群（リン酸緩衝液投与群）を表わす。 多発性硬化症動物モデルにおける、ＰＤ－１アゴニストによる多発性硬化症発症抑制効果を表わす。図中、○印は、惹起剤による最初の免疫処置日を０日目としたとき、０日目と２２日目に惹起剤で２回免疫処置して、その間の７日目から連日５日間に０．２２ｍｇ／ｋｇ／日のＰＤ－１アゴニストを投与した群を表わし、□印は、上記０日目は惹起剤による免疫処置を行い、７日目から連日５日間、リン酸緩衝液を投与した群を表わし、△印は、上記０日目に惹起剤による免疫処置を行わず、２２日目に惹起剤により免疫し、７日目から連日５日間にリン酸緩衝液を投与した群を表わす。 多発性硬化症動物モデルにおける、ＰＤ－１アゴニストによる多発性硬化症発症抑制効果を表わす。図中、○印は、図１８の実験における０日目には惹起剤による免疫を行わず、７日目から連日５日間に０．２２ｍｇ／ｋｇ／日のＰＤ－１アゴニストを投与し、２２日目に惹起剤により免疫した群を表わし、□印は、０日目に惹起剤による免疫処置を行わず、２２日目に惹起剤により免疫し、７日目から連日５日間にリン酸緩衝液を投与した群を表わす。 大腸炎動物モデルにおける、ＰＤ－１アゴニストによる大腸炎発症抑制効果を表わす。図中、●印は６μｇ／匹のＰＤ－１アゴニストを週に２～３回（２週間）投与した群を表し、×印は１０ｍｇ／ｋｇ／日のプレドニゾロンを一日一回投与した群を表わし、▲印は対照群を表し、□印は健常対照群を表わす。 大腸炎動物モデルにおける、ＰＤ－１アゴニストによる大腸炎発症抑制効果を表わす。図中、○印は１μｇ／匹のＰＤ－１アゴニストを５日間連日投与した群を表わし、●印は３μｇ／匹のＰＤ－１アゴニストを５日間連日投与した群を表わし、▲印は対照群を表し、□印は健常対照群を表わす。
　本発明明細書において特に限定しないかぎり、ＰＤ－１はヒトＰＤ－１を意味し、免疫活性化受容体、その免疫受容体複合体を構成する膜タンパクおよび免疫活性化受容体と同じ免疫シナプスに位置する膜タンパクはヒト由来のものを意味する。
　ここで、免疫活性化受容体としては、例えば、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）、サイトカイン受容体、ＬＰＳ受容体、補体受容体およびＦｃ受容体であり、免疫活性化受容体複合体を構成する膜タンパクとしては、例えば、ＣＤ３およびＣＤ７９等であり、免疫活性化受容体と同じ免疫シナプスに位置する膜タンパクとしては、例えば、ＣＤ２およびＣＤ１９等が挙げられる。
　本発明明細書において、ＰＤ－１アゴニストとしては、例えば、ＰＤ－１二重特異性抗体、ＰＤ－１アゴニスト抗体およびＰＤ－１二重特異性タンパク等が挙げられる。
　ＰＤ－１二重特異性抗体とは、ＰＤ－１および免疫活性化受容体、その免疫活性化受容体複合体を構成する膜タンパクもしくは免疫活性化受容体と同じ免疫シナプスに位置する膜タンパクの両者を認識する抗体を意味し、例えば、ＰＤ－１を認識する抗体の抗原結合部位と免疫活性化受容体、その免疫活性化受容体複合体を構成する膜タンパクもしくは免疫活性化受容体と同じ免疫シナプスに位置する膜タンパクを認識する抗体の抗原結合部位を少なくとも含む改変抗体あるいは改変低分子化抗体である。ここで、ＰＤ－１を認識する抗体の抗原結合部位は、抗ＰＤ－１抗体がＰＤ－１上のエピトープに結合する部位であって、抗ＰＤ－１抗体の重鎖可変領域（以下、ＶＨと略記する。）と軽鎖可変領域（以下、ＶＬと略記する。）に相当する部分から構成される。一方、免疫活性化受容体、その免疫活性化受容体複合体を構成する膜タンパクまたは免疫活性化受容体と同じ免疫シナプスに位置する膜タンパクを認識する抗体の抗原結合部位は、その抗体が上記免疫活性化受容体、その免疫活性化受容体複合体を構成する膜タンパクまたは免疫活性化受容体と同じ免疫シナプスに位置する膜タンパク上のエピトープに結合する部位であって、その抗体のＶＨとＶＬに相当する部分から構成される。
　ＰＤ－１二重特異性抗体の形態には、例えば、ダイアボディ、二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２、二重特異性ミニボディ、二重特異性Ｆ（ａｂ′）２、二重特異性ハイブリッド抗体、共有結合型ダイアボディ（二重特異性ＤＡＲＴ）（国際公開第２００６／１１３６６５号または国際公開第２００８／１５７３７９号）、二重特異性（ＦｖＣｙｓ）２（J. Immunol.,1992, Vol.149, No.1, p.120-126）、二重特異性Ｆ（ａｂ′－ジッパー）２（J. Immunol.,1992, Vol.148, No.5, p.1547-1553）、二重特異性（Ｆｖ－ジッパー）２（Biochemistry, 1992, Vol.31, No.6, p.1579-1584）、二重特異性三鎖抗体（Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1993, Vol.90, No.14, p.6444-6448）および二重特異性ｍＡｂ２（www.f-star.com/technology_mab.html）等がある。
　ダイアボディとは、異なる抗原を認識するＶＨ、ＶＬ同士をペプチドリンカーで連結された一本鎖ペプチドの二量体である（Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1993, Vol.90, No.14, p.6444-6448）。例えば、２つの異なる抗原ａおよび抗原ｂを認識する各々の抗体のＶＨおよびＶＬを各々ＶＨａおよびＶＬａならびにＶＨｂおよびＶＬｂと表わし、ペプチドリンカーを（Ｌ）と表わす場合、ＶＨａおよびＶＬａの会合ならびにＶＨｂおよびＶＬｂの会合によって、ＶＬａ－（Ｌ）－ＶＨｂおよびＶＬｂ－（Ｌ）－ＶＨａが会合した二量体である。各々のＶＨおよびＶＬとペプチドリンカーはペプチド結合によって結合されており、ダイアボディで選択されるペプチドリンカーは、その両末端に結合するＶＨおよびＶＬの発現ならびにダイアボディの形成を阻害するものでなければ特に限定されないが、例えば、Ｓｅｒ、（Ｇｌｙ）ｎ－Ｓｅｒ、Ｓｅｒ－（Ｇｌｙ）ｎ、（（Ｇｌｙ）４－Ｓｅｒ）ｎ、（Ｓｅｒ－（Ｇｌｙ）４）ｎ［ｎは１～６の整数を表わし、Ｓｅｒはセリンを表わし、Ｇｌｙはグリシンを表わす。］などを選択することができる（J. Immunol. Meth., 1999, Vol.231, p.177-189）。
　二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２とは、異なる抗原を認識する２つの抗体の２組のＶＨ／ＶＬがペプチドリンカーを介して連続する一本鎖の形態で産生されるよう改変された低分子化抗体である（J. Biological Chemistry, 1994, 269: 199-206）。ここで、二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２の形態には、２つの異なる抗原ｃおよび抗原ｄを認識する各々の抗体のＶＨおよびＶＬを各々ＶＨｃおよびＶＬｃならびにＶＨｄおよびＶＬｄと表わし、ペプチドリンカーを各々（Ｌ１）、（Ｌ２）および（Ｌ３）と表わす場合、Ｎ末端側から、
（１）ＶＨｃ－（Ｌ１）－ＶＬｃ－（Ｌ２）－ＶＨｄ－（Ｌ３）－ＶＬｄで配列されているタイプ、
（２）ＶＬｃ－（Ｌ１）－ＶＨｃ－（Ｌ２）－ＶＨｄ－（Ｌ３）－ＶＬｄで配列されているタイプ、
（３）ＶＨｃ－（Ｌ１）－ＶＬｃ－（Ｌ２）－ＶＬｄ－（Ｌ３）－ＶＨｄで配列されているタイプ、
（４）ＶＨｃ－（Ｌ１）－ＶＨｄ－（Ｌ２）－ＶＬｄ－（Ｌ３）－ＶＬｃで配列されているタイプ、
（５）ＶＬｃ－（Ｌ１）－ＶＬｄ－（Ｌ２）－ＶＨｄ－（Ｌ３）－ＶＨｃで配列されているタイプおよび
（６）ＶＬｃ－（Ｌ１）－ＶＨｄ－（Ｌ２）－ＶＬｄ－（Ｌ３）－ＶＨｃで配列されているタイプ等が挙げられ、ＶＨおよびＶＬとペプチドリンカーはペプチド結合によって結合されている。二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２は、ＶＨｃおよびＶＬｃが会合し、ＶＨｄおよびＶＬｄが会合することによって形成される。ここで、選択されるペプチドリンカーは、二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２の発現ならびに形成を阻害するものでなければ特に限定されないが、例えば、Ｓｅｒ、（Ｇｌｙ）ｎ－Ｓｅｒ、Ｓｅｒ－（Ｇｌｙ）ｎ、（（Ｇｌｙ）４－Ｓｅｒ）ｎ、（Ｓｅｒ－（Ｇｌｙ）４）ｎ［各記号は上記と同じ意味を表わす。］などを挙げることができる。また、３つのペプチドリンカー（Ｌ１）、（Ｌ２）および（Ｌ３）は同じでも異なっていてもよい。
　二重特異性ハイブリッド抗体とは、異なる２つの抗原を認識する抗体の重鎖／軽鎖複合体がジスルフィド結合等によって共有結合したインタクトな抗体である。二重特異性ハイブリッド抗体は、例えば、ハイブリッドハイブリドーマ法（米国特許第４４７４８９３号）で作製されたハイブリドーマから産生させることができる。また、異なる抗原を認識する抗体の重鎖および軽鎖を各々コードする計４種類のｃＤＮＡを哺乳動物細胞に共発現ならびに分泌させて製造することができる。
　二重特異性Ｆ（ａｂ′）２とは、異なる２つの抗原を認識する抗体のＦａｂ′断片が、ジスルフィド結合等により共有結合した低分子化抗体である。ここで、Ｆａｂ′断片は、インタクトな抗体をペプシンで消化したＦ（ａｂ′）２の２つの重鎖間のジスルフィド結合の切断により調製される抗体断片である。二重特異性Ｆ（ａｂ′）２は、例えば、一方の抗体から調製したＦａｂ′断片をｏ－フェニレンジマレイミドにてマレイミド化し、もう一方の抗体から調製したＦａｂ′断片を反応させることにより作製することができる（Cancer Research 1997, 57: 4008-4014）。また、Ｆａｂ′断片－チオニトロ安息香酸誘導体と一方のＦａｂ′－ＳＨ等の抗体断片を化学的に結合する方法も知られている（Science 1985, 229: 81-83）。
　二重特異性ミニボディとは、各々異なる抗原を認識するｓｃＦｖに抗体の定常領域ＣＨ３ドメインが連結されるよう改変された低分子抗体断片を、そのＣＨ３ドメイン上のジスルフィド結合等によって共有結合した低分子化抗体である（Biochemistry, 1992, Vo.31, No.6, p.1579-1584）。ここで、ｓｃＦｖとは、ＶＨおよびＶＬがペプチドリンカー等によって連結された形態を有する一本鎖の改変低分子抗体断片である（J. Immunol. Meth., 1999, Vol.231, p.177-189）。
　本発明におけるＰＤ－１二重特異性抗体は、ＰＤ－１抗体、免疫活性化受容体、その免疫活性化受容体複合体を構成する膜タンパクおよび／または免疫活性化受容体を同じ免疫シナプスに位置する膜タンパクを認識する抗体が非ヒト由来である場合、これをヒト化あるいはキメラ抗体としたものを用いて作製することができる。さらに、各々の抗体がヒト型抗体のものを用いて作製することもできる。ここで、ヒト化抗体とは、例えば、マウスのような別の哺乳動物に由来する抗体の相補性決定領域（以下、ＣＤＲと記載する。）をヒト抗体のフレームワーク（以下、ＦＲと記載する。）配列上に移植した抗体を言うが、例えば、米国特許第４８１６５６７号、米国特許第５２２５５３９号および米国特許第５５３０１０１号ならびに米国特許第５５８５０８９号および米国特許第６１８０３７０号に記載された方法に基づき製造することができる。また、ヒト化抗体のＣＤＲが適切な抗原結合部位を形成するように抗体の可変領域中のＦＲのアミノ酸を置換してもよい(Cancer Research, Vol.53, p.851-856(1993))。また、キメラ抗体とは、抗体の可変領域配列がヒト以外の哺乳動物由来であって、定常領域配列がヒト由来である抗体を言い、例えば、可変領域配列がマウス抗体またはラット抗体に由来し、定常領域配列がヒト抗体に由来する抗体である。ヒト型抗体とは、可変領域のＣＤＲおよびＦＲならびに定常領域のすべての構成がヒトに由来する抗体であり、ＨｕＭＡｂマウス（商品名）（米国特許第５５４５８０６号、米国特許第５５６９８２５号、米国特許第５６２５１２６号および米国特許第５６３３４２５号など参照）、ＫＭマウス（商品名）（国際公開第２００２／４３４７８号参照）、ゼノマウス（商品名）（米国特許第５９３９５９８号、米国特許第６０７５１８１号、米国特許第６１１４５９８号、米国特許第６１５０５８４号および米国特許第６１６２９６３号参照）、ＴＣマウス（商品名）（Proc.Natl.Acad.Sci.USA, Vol.97, No.2,p.722-727(2000)）またはヒト免疫細胞を再構築したＳＣＩＤマウス（米国特許第５４７６９９６号および米国特許第５６９８７６７号参照）を用いて製造することができる。また、ヒト型抗体は、ヒトイムノグロブリン遺伝子ライブラリースクリーニングのためのファージディスプレイ法（米国特許第５５６５３３２号、米国特許第５７３３７４３号もしくは米国特許第５８５８６５７号などまたは米国特許第５２２３４０９号、米国特許第５４０３４８４号もしくは米国特許第５５７１６９８号など参照）でも調製できる。
　本発明におけるＰＤ－１二重特異性抗体の形態として挙げられる一連の改変抗体は、その抗原認識部位を構成するＶＨおよびＶＬに相当する部分を各々コードする遺伝子の改変によって製造することができる。ＶＨおよびＶＬに相当する部分を各々コードする遺伝子は、主に抗体遺伝子ライブラリーから、あるいはモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマから遺伝子クローニングして取得することがでできる。
　抗体遺伝子ライブラリーから取得する方法、例えば、抗体ファージライブラリー（EMBO J., 1993, Vol.12, No.2, p.725-34, 米国特許第５５６５３３２号）はよく知られており、GE Healthcare社のRecombinant Phage Antibody SystemやStratagene社のSurfZAP（商品名） Phage Display Kitを用いて実施することができる。
　モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマから遺伝子クローニングして取得する方法も既によく知られており、ミルステインらの方法(Methods Enzymol., 1981, Vol.73, p.3-46)等に準じて取得したハイブリドーマから、周知の方法により、産生される抗体のＶＨおよびＶＬに相当する部分を各々コードするｃＤＮＡをクローニングすることができる。
　本発明におけるＰＤ－１二重特異性抗体は、ＶＨおよびＶＬに相当する部分を各々コードする単離ｃＤＮＡを発現ベクターに挿入し、発現細胞で発現・分泌させて製造することができる。例えば、ダイアボディの場合、ダイアボディを構成する各々の一本鎖ペプチドを発現するベクターは、ペプチドリンカーをコードするＤＮＡを挟むように、異なる抗原を認識するＶＨ、ＶＬに相当する部分を各々コードするｃＤＮＡをインフレームで連結し、これを発現ベクターに挿入して作製することができる。各々の一本鎖ペプチドを発現するＤＮＡは同一の発現ベクターに挿入されてもよく、また、別々の発現ベクターに挿入されてもよい。この発現ベクターを適当な発現細胞に導入して発現させると、発現細胞からダイアボディを直接分泌させることができる。また、二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２を　発現するベクターは、二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２の場合、例えば、異なる抗原を認識するＶＨおよびＶＬをコードするｃＤＮＡを各々ｄＶＨａおよびｄＶＬａならびにｄＶＨｂおよびｄＶＬｂと表わし、ペプチドリンカーをコードするＤＮＡを各々ｄＬ１、ｄＬ２およびｄＬ３と表わすとき、５′末端からｄＶＨａ－（ｄＬ１）－ｄＶＬａ－（ｄＬ２）－ｄＶＨｂ－（ｄＬ３）－ｄＶＬｂ等の順序で、ペプチドリンカーをコードするＤＮＡを挟むようにインフレームで連結し、これを発現ベクターに挿入して作製することができる。この発現ベクターを適当な発現細胞に導入して発現させると、発現細胞から二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２を直接分泌させることができる。ここで、ダイアボディあるいは二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２の発現に使用できる発現ベクターとしては、例えば、ｐＣＡＮＴＡＢ５Ｅ（ＧＥヘルスケア　バイオサイエンス社製）などが挙げられる。
　本発明におけるＰＤ－１二重特異性抗体を作製する上で使用できるＰＤ－１抗体としては、例えば、国際公開第２０１０／０８９４１１号に記載のＰＤ１．３で特定される抗ヒトＰＤ－１抗体（CNCM寄託番号1-4122で特定されるハイブリドーマ由来）、国際公開第２０１０／０６３０１１号に記載のＥＨ１２－１５４０で特定される抗ヒトＰＤ－１抗体、国際公開第２０１０／０３６９５９号に記載のＥＨ－１２．２Ｈ７で特定される抗ヒトＰＤ－１抗体、国際公開第２０１０／０２９４３５号に記載の各々クローン２（HPA Culture Collection番号08090903）、クローン１０（同番号08090902）およびクローン１９（同番号08090901）で特定される抗ヒトＰＤ－１抗体、国際公開第２００９／１１４３３５号に記載の各々１Ｂ８、２８．１１、１．８Ａ１０、１Ｇ７、２０Ｂ３．１、７Ｇ３、３Ｈ４、６Ｄ１０および２．３Ａ９で特定される抗ヒトＰＤ－１抗体、国際公開第２００８／１５６７１２号に記載の各々ｈＰＤ－１．０８ＡおよびｈＰＤ－１．０９Ａで特定される抗ヒトＰＤ－１抗体、国際公開第２００３／０４２４０２号に記載の各々１０Ｆ．９Ｇ２および１０Ｆ．２Ｈ１１で特定される抗ヒトＰＤ－１抗体、国際公開第２００４／０７２２８６号に記載のＪ１１０（国際受託番号:FERM BP-8392）で特定される抗ヒトＰＤ－１抗体およびImmunology Letters, 2002, Vol.83, Issue 3, p.215-220に記載の各々Ｊ１０５、Ｊ１０８およびＪ１１６で特定される抗ヒトＰＤ－１抗体などが挙げられる。なお、本発明明細書において特に限定しない限り、ＰＤ－１抗体は抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体を意味する。
　ところで、免疫活性化受容体、その免疫活性化受容体複合体を構成する膜タンパクとして挙げられるＴ細胞受容体はαサブユニットおよびβサブユニットからなり、Ｔ細胞受容体複合体は、Ｔ細胞受容体にε、δ、γおよびζサブタイプから構成されるＣＤ３が会合した複合体である。
　本発明におけるＰＤ－１二重特異性抗体がＣＤ３を認識する場合、本明細書において、これをＰＤ－１－ＣＤ３二重特異性抗体と言い、本発明におけるＰＤ－１－ＣＤ３二重特異性抗体が認識するＣＤ３は、ε、δ、γおよびζサブタイプであってもよい。
　ここで、本発明におけるＰＤ－１二重特異性抗体を作製する上で使用できるＣＤ３抗体としては、例えば、ＯＫＴ３（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ８００１）（米国特許第４６５８０１９号）、７Ｄ６、１２Ｆ６、３８．１、８９ｂ１、１３１Ｆ２６、ＢＬ－Ａ８、ＢＷ２３９／３４７、ＢＷ２６４／５６、ＣＤ３－４Ｂ５、ＣＬＢ－Ｔ３／３、ＣＲＩＳ－７、Ｆ１１１－４０９、Ｇ１９－４．１、ＨＩＴ３ａ、ＩＣＯ－９０、ＩＰ３０、Ｌｅｕ－４、ＬＹ１７．２Ｇ３、Ｍ－Ｔ３０１、Ｍ－Ｔ３０２、ＭＥＭ－５７、ＭＥＭ－９２、ＮＵ－Ｔ３、ＯＫＴ３Ｄ、ＳＭＣ２、Ｔ３、Ｔ３（２Ａｄ２）、Ｔ３／２Ａｄ２Ａ２、Ｔ３／２ＡＤ、Ｔ３（２ＡＤＡ）、Ｔ３／２Ｔ８－２Ｆ４、Ｔ３／ＲＷ２－４Ｂ６、Ｔ３／ＲＷ２－８Ｃ８、Ｔ１０Ｂ９、Ｔ１０１－０１、ＵＣＨＴ１、ＶＩＴ３、ＶＩＴ３ｂ、Ｘ３５－３、ＸＸＩＩＩ．４６、ＸＸＩＩＩ．８７、ＸＸＩＩＩ．１４１、ＹＴＨ１２．５、ＹＴＨ１２．５、ＣＬＢ－Ｔ３．４．２、ＷＴ３１、ＷＴ３２、ＳＰｖ－Ｔ３ｂ、１１Ｄ８、Ｍ２９１、Ｌｅｕ４、５００Ａ２、ＳＰ３４、ＲＩＶ－９、ＢＨ１１、Ｔ２／３０、ＡＧ３およびＢＣ３などが挙げられる。
　また、ＣＤ３抗体については、ＯＫＴ３γ１（ａｌａ－ａｌａ）（米国特許第６４９１９１６号）、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３（国際公開第９３／１９１９６号）およびＨＵＭ２９１（国際公開第９７／４４３６２号）等のヒト化抗体が知られている。なお、本発明明細書において特に限定しない限り、ＣＤ３抗体は抗ヒトＣＤ３モノクローナル抗体を意味する。
　一方、ＰＤ－１抗体については、例えば、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載の１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３もしくは５Ｆ４で特定される抗体や国際公開第２００４／０５６８７５号に記載の各々ＰＤ１－１７、ＰＤ１－２８、ＰＤ１－３３およびＰＤ１－３５で特定される抗体等のヒト型抗体が知られている。
　ＰＤ－１アゴニスト抗体とは、ＰＤ－１二重特異性抗体を除き、ＰＤ－１の免疫抑制シグナルを増強する作用を有するインタクトな抗体であり、例えば、国際公開第２０１０／０２９４３５号に記載の各々クローン２（HPA Culture Collection番号08090903）、クローン１０（同番号08090902）およびクローン１９（同番号08090901）で特定される抗ヒトＰＤ－１抗体等が挙げられる。本発明において、複数のＰＤ－１アゴニスト抗体を同時にあるいは併用して用いてもよい。
　ＰＤ－１二重特異性タンパクとは、ＰＤ－１並びに免疫活性化受容体、その免疫活性化受容体複合体を構成する膜タンパクもしくは免疫活性化受容体を同じ免疫シナプスに位置する膜タンパクの両者を認識する非免疫グロブリンタンパクであり、その形態としては、例えば、アドネクチン（Ａｄｎｅｃｔｉｎ）（国際公開第２００１／６４９４２号）、アフィボディ（Ａｆｆｉｂｏｄｙ）（商品名）（国際公開第９５／１９３７４号、国際公開第２０００／６３２４３号）、アンチカリン（Ａｎｔｉｃａｌｉｎ）（商品名）（国際公開第９９／１６８７３号）、アビマー（Ａｖｉｍｅｒ）（Nature Biotechnology (2005), Vol.23, pp.1556-1561）、ＤＡＲＰｉｎ（Nature Biotechnology (2004), Vol.22, pp.575-582）、ＬＲＲＰ（Nature (2004), Vol.430, No.6996, pp.174-180）、アフィチン（Ａｆｆｉｔｉｎ）（Journal of molecular biology (2008), Vol.383, No.5, pp.1058-1068）、フィノマー（Ｆｙｎｏｍｅｒ）（国際公開第２０１１／０２３６８５号）等が挙げられる。
　本発明におけるＰＤ－１アゴニストが予防、症状進展抑制および／または治療可能な自己免疫疾患としては、例えば、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症（全身性強皮症、進行性全身性硬化症）、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性動脈周囲炎（結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎）、大動脈炎症候群（高安動脈炎）、悪性関節リウマチ、関節リウマチ、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織病、シェーグレン症候群、成人スティル病、アレルギー性肉芽腫性血管炎、過敏性血管炎、コーガン症候群、ＲＳ３ＰＥ、側頭動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、線維筋痛症、抗リン脂質抗体症候群、好酸球性筋膜炎、ＩｇＧ４関連疾患（例えば、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性膵炎など）、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、慢性萎縮性胃炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、大動脈炎症候群、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎、巨赤芽球性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、特発性血小板減少性紫斑病、バセドウ病（甲状腺機能亢進症）、橋本病、自己免疫性副腎機能不全、原発性甲状腺機能低下症、特発性アジソン病（慢性副腎皮質機能低下症）、Ｉ型糖尿病、慢性円板状エリテマトーデス、限局性強皮症、乾癬、乾癬性関節炎、天疱瘡、類天疱瘡、妊娠性疱疹、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、円形脱毛症、尋常性白斑、原田病、自己免疫性視神経症、特発性無***症、習慣性流産、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）などが挙げられる。また、本発明の処方は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の予防または治療にも応用することができる。
　本発明におけるＰＤ－１アゴニストによる予防、症状進展抑制および／または治療剤が有効な自己免疫疾患患者としては、例えば、その診断が確定した患者および急性増悪期の患者に加えて、発症が確認されていない自己免疫疾患の素因保有者、発症初期の患者もしくは症状軽度の患者または再発した患者が含まれる。
　ここで、発症が確認されていない自己免疫疾患の素因保有者については、
（Ｉ）各疾患の発症前診断において、各種診断マーカーが陽性であって将来的に発症するリスクのある者、
（ＩＩ）各疾患の診断基準を満たさないが、いわゆる境界領域にある者、
（ＩＩＩ）一または二親等以内の血族に自己免疫疾患の家族歴のある者等が対象となる。
　例えば、Ｉ型糖尿病の場合では、
（Ｉ）発症前診断において、例えば、抗ランゲルハンス氏島抗体（抗ＩＣＡ５１２抗体）、抗ＧＡＤ６５抗体および抗ＧＡＤ６７抗体等の抗グルタミン酸脱炭酸酵素抗体（抗ＧＡＤ抗体）、抗インスリン抗体ならびに抗ＩＡ－２抗体から選択される１種以上が陽性である者、
（ＩＩ）２０１０年７月１日に施行された日本糖尿病学会による糖尿病の臨床診断基準（２０１０年）により糖尿病型とも正常型とも判断されない、いわゆる境界型にある者、
（ＩＩＩ）一または二親等以内の血族にＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患の家族歴を持つ者、さらには
（ＩＶ）ＨＬＡ型ＤＲ７を有する白人系、ＨＬＡ型ＤＲ４を有する黒人系もしくはＨＬＡ型ＤＲ９を有する日本人、あるいは
（Ｖ）幼児期ウイルス（例えば、コクサッキーＢウイルス、腸内ウイルス、アデノウイルス、風疹、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス）に感染歴のある者等が挙げられる。
　一方、抗ランゲルハンス氏島抗体（抗ＩＣＡ５１２抗体）、抗ＧＡＤ６５抗体および抗ＧＡＤ６７抗体等の抗グルタミン酸脱炭酸酵素抗体（抗ＧＡＤ抗体）、抗インスリン抗体ならびに抗ＩＡ－２抗体から選択される１種以上が陽性である者、あるいは一または二親等以内の血族にＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患の家族歴を持つ者には、既にＩＩ型糖尿病と診断されている患者も含まれる場合がある。
　一方、自己免疫疾患の症状発症初期の患者あるいは症状軽度の患者としては、例えば、Ｉ型糖尿病の場合では、上記糖尿病臨床診断基準により初めて糖尿病と診断されたかあるいは既にインスリン投与等の治療を開始している患者であって、β細胞機能が健常人の１０％以上残存している者が挙げられる。なお、β細胞機能は、血中Ｃペプチド濃度を測定することによって評価することができ、血中Ｃペプチド濃度測定は公知の方法で実施できる。また、Ｉ型糖尿病発症初期の患者あるいは症状軽度の患者には、いわゆる、緩徐進行Ｉ型糖尿病（ＳＰＩＤＤＭ）もしくは成人性潜伏型自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）と分類される患者も含まれる。
　一方、多発性硬化症の場合では、その素因保有者あるいは発症初期もしくは症状軽度の患者としては、例えば
（Ｉ）ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＩＬ７Ｒ－αまたはＩＬ２Ｒ－αをコードする遺伝子上に変異を有する者、
（ＩＩ）エプスタイン・バーウイルス等に感染歴のある者、
（ＩＩＩ）２００５年改定ＭｃＤｏｎａｌｄ基準において、多発性硬化症とは診断されないが、Ｍｉｌｌｅｒらが示す鑑別診断法（Mult Scler, 2008, Vol.14, p.1157-1174）において定義される多発性硬化症に移行する可能性がある状態である「Clinically isolated syndrome」あるいは「最初の臨床症状からなる症候群」の患者、もしくは２回以上の臨床症状および２個以上の臨床的他覚的病巣が確認されていない脱髄性疾患患者、
（ＩＶ）視神経脊髄炎患者、抗アクアポリン抗体陽性患者もしくはＭＲＩにおいて３椎体以上に及ぶ長大な脊髄病巣が観察される患者（NMO spectrum disorder）、
（Ｖ）厚生労働省免疫性神経疾患調査研究班による多発性硬化症診断基準（２００３年）において、最初の臨床症状は認められるが、再発が確認できない者等が挙げられる。
　ここで、最初あるいは再発される臨床症状としては、例えば、視神経炎の臨床症状、視覚のぶれ、複視、不随意性の早い目の動き、失明、平衡の欠如、振戦、運動失調、めまい、肢のおぼつかなさ、協調の欠如、１以上の四肢の虚弱、筋緊張の変化、筋硬直、攣縮、刺痛、感覚異常、焼けつくような感じ、筋肉の痛み、顔の痛み、三叉神経痛、刺すような鋭い痛み、焼けつくような三叉神経の痛み、発語の遅延、言語不明瞭、発語のリズムの変化、嚥下障害、疲労、膀胱の問題（切迫、頻尿、不完全な排尿および失禁が含まれる）、腸の問題（便秘、腸のコントロールの損失が含まれる）、インポテンス、性的欲求の低下、感覚の欠如、熱に対する敏感さ、短期記憶の損失、集中力の損失、または判断もしくは推論の損失等が挙げられる。
　また、臨床的他覚的病巣としては、例えば、大脳、小脳、脳幹、脊髄、視神経および末梢神経である。
　本発明において、「最初の投与」とは、本発明にかかる薬剤を過去に全く処方されていない場合における最初の投与を意味するが、さらに本発明にかかる薬剤を過去に１回以上処方されることによって、少なくとも１回以上の予防、症状進展抑制あるいは治療効果が一定期間認められたが、その後、本発明にかかる薬剤の再投与が必要になった場合における再投与のうちの最初の投与をも含む。仮に、最初の投与から１カ月以内の期間における投与が単回投与である場合には、その投与が最初の投与を意味する。
　本発明において、「最後の投与」とは、直近の最初の投与から１カ月以内の期間に複数回投与されたうちの最後の投与を意味し、単回投与の場合にはその投与が最後の投与を意味する。
　本発明において、「投与の必要のない」状態とは、ＰＤ－１アゴニストを本発明の用法および用量で投与後、さらに追加投与あるいは他の薬剤を投与もしくは増量しなくても、自己免疫疾患の臨床症状が認められないか、症状が進展しないかあるいは疾患が治癒されていることを意味する。
　例えば、Ｉ型糖尿病においては、発症が確認されていないＩ型糖尿病の素因保有者の場合、上記日本糖尿病学会による糖尿病の臨床診断基準（２０１０年）により糖尿病型と診断されない状態にあることを意味する。一方、Ｉ型糖尿病発症初期もしくは症状軽度の患者の場合には、
（ｉ）インスリンの平均１日投与量がＰＤ－１アゴニストの最初の投与前から増加しないか、
（ｉｉ）インスリンの平均投与量が０．２５ＩＵ／ｋｇ／日以下に維持されているか、
（ｉｉｉ）ＨｂＡ１ｃが７．５％未満であるか、あるいは
（ｉｖ）血中Ｃペプチド濃度がＰＤ－１アゴニストの最初の投与前の９０％以上である状態、さらには
（ｖ）Ｉ型糖尿病が治癒されていると診断される状態を意味する。
　一方、本発明にかかる薬剤の再投与の必要のある状態とは、例えば、Ｉ型糖尿病の場合、本発明にかかる薬剤の最後の投与後一定期間（３ヶ月以上）の後に、上記糖尿病の臨床診断基準（２０１０年）により糖尿病型と診断される状態になると推測される状態を意味し、Ｉ型糖尿病発症初期もしくは症状軽度の患者の場合には、該状態は、ＰＤ－１アゴニストの投与後一定期間の後に、
（ｉ）インスリンの平均１日投与量がＰＤ－１アゴニストの最初の投与前における量から増加せざるを得ないか、
（ｉｉ）インスリンの平均投与量が０．２５ＩＵ／ｋｇ／日以下が維持できないか、
（ｉｉｉ）ＨｂＡ１ｃが７．５％以上であるか、あるいは
（ｉｖ）血中Ｃペプチド濃度が最初の投与前の９０％未満である状態になることを意味する。
　また、多発性硬化症の場合、その素因保有者に対して、本発明におけるＰＤ－１アゴニストの再投与が必要になる状態とは、例えば、（Ｉ）２００５年改定ＭｃＤｏｎａｌｄ基準において、多発性硬化症とは診断されないが、多発性硬化症に移行する可能性がある状態である「Clinically isolated syndrome」あるいは「最初の臨床症状からなる症候群」と診断された患者、もしくは（ＩＩ）厚生労働省免疫性神経疾患調査研究班による多発性硬化症診断基準（２００３年）において、最初の臨床症状が認められた場合が挙げられる。
　また、改定ＭｃＤｏｎａｌｄ基準あるいは厚生労働省免疫性神経疾患調査研究班による多発性硬化症診断基準（２００３年）において、多発性硬化症と診断された患者、多発性硬化症と診断されていない脱髄性疾患患者、Clinically isolated syndromeと診断された患者もしくは視神経脊髄炎あるいはNMO spectrum disorderと診断された患者であって、本発明におけるＰＤ－１アゴニストの投与によって臨床症状の再発あるいは進行が抑制されていたが、再発の兆候が認められる場合も挙げられる。ここで、臨床症状の２回目の発症あるいは再発の兆候は、例えば、頭部ＭＲＩ画像もしくは脊髄ＭＲＩ画像、ＩｇＧインデックスおよびオリゴクローナルバンド等の髄液所見、視覚誘発電位測定、体性感覚誘発電位測定、聴性脳幹反応測定および磁気誘発電位測定等、脱髄による伝導速度の遅延を誘発脳波でとらえる方法で検査できる。
　なお、本発明において「治療」とは自己免疫疾患もしくはその症状を治癒させることまたは改善させることを意味し、「治療効果の持続」とは、ＰＤ－１アゴニストの投与により、最初の投与前よりもその症状が増悪しないか改善されている状態が続いていることを意味し、「予防」とは自己免疫疾患もしくは症状の発現を未然防止するあるいは一定期間遅延させることを意味し、「症状進展抑制」とは自己免疫疾患の症状の進展または悪化を抑制して病態の進行を止めることを意味する。なお、「予防」の意味には再発予防も含まれる。
　本発明において、「投与の必要のない」期間、言いかえれば、本発明にかかる薬剤の最後の投与から再投与を必要とするまでの期間は、少なくとも３カ月以上である。例えば、４カ月以上、５カ月以上、６カ月以上、７カ月以上、８カ月以上、９カ月以上、１２カ月以上、１５カ月以上、１８カ月以上、２１カ月以上、２４カ月以上または３６カ月以上である。当該期間は、本発明にかかる薬剤の投与を行わないことができる。但し、ＰＤ－１アゴニストの最後の投与から、その効果が平坦域（プラトー域）に達するまでの期間（具体的には、例えば、１～２カ月間）もＰＤ－１アゴニスト投与の必要のない期間に含まれるものとする。
　本発明におけるＰＤ－１アゴニストの投与回数は、最初および最後の投与を含め１～１０回であるが、患者の年齢、体重、自己免疫疾患のうちの各疾患もしくはその症状、投与量、投与方法、投与期間あるいは患者への負担を考慮して適宜決定することができ、例えば、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回または１０回のうちで選択できる。通常、１日における投与回数は１回である。
　本発明におけるＰＤ－１アゴニストの投与期間は、最初の投与から１カ月以内の期間であるが、自己免疫疾患のうちの各疾患もしくはその症状、患者への負担、投与量あるいは投与回数を考慮して適宜決定することができ、例えば、複数回投与が必要な場合には、「１カ月以内の期間」は、最初の投与から２４時間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１１日間、１３日間、１５日間、１７日間、１９日間または１カ月間から選択できる。ここで、最後の投与日は投与期間の最終日である。
　最初の投与から１カ月以内の期間における複数回の投与間隔は同じであっても各々異なっていてもよい。
　本発明におけるＰＤ－１アゴニストの「合計投与量」とは、「最初の投与から１カ月以内の期間」における１～１０回投与（すなわち、最初の投与から最後の投与までの全投与）の総量であるが、患者の年齢、各疾患もしくはその症状、投与方法あるいは投与時間に応じて、２０μｇ／ｋｇ～１２５０μｇ／ｋｇの範囲から適宜決定することができる。例えば、３０μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇの範囲から選択される量、具体的には、（ｉ）３０μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、９６μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ、１９２μｇ／ｋｇ、２４０μｇ／ｋｇ、２８８μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３８４μｇ／ｋｇ、４８０μｇ／ｋｇもしくは６００μｇ／ｋｇ以上、かつ、９６０μｇ／ｋｇ以下である量、（ｉｉ）３０μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、９６μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ、１９２μｇ／ｋｇ、２４０μｇ／ｋｇ、２８８μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３８４μｇ／ｋｇもしくは４８０μｇ／ｋｇ以上、かつ、６００μｇ／ｋｇ以下である量、（ｉｉｉ）３０μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、９６μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ、１９２μｇ／ｋｇ、２４０μｇ／ｋｇ、２８８μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇもしくは３８４μｇ／ｋｇ以上、かつ、４８０μｇ／ｋｇ以下である量、（ｉｖ）３０μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、９６μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ、１９２μｇ／ｋｇ、２４０μｇ／ｋｇ、２８８μｇ／ｋｇもしくは３００μｇ／ｋｇ以上、かつ、３８４μｇ／ｋｇ以下である量、（ｖ）３０μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、９６μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ、１９２μｇ／ｋｇ、２４０μｇ／ｋｇもしくは２８８μｇ／ｋｇ以上、かつ、３００μｇ／ｋｇ以下である量、（ｖｉ）３０μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、９６μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ、１９２μｇ／ｋｇもしくは２４０μｇ／ｋｇ以上、かつ、２８８μｇ／ｋｇ以下である量、（ｖｉｉ）３０μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、９６μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇもしくは１９２μｇ／ｋｇ以上、かつ、２４０μｇ／ｋｇ以下である量、（ｖｉｉｉ）３０μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、９６μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇもしくは１８０μｇ／ｋｇ以上、かつ、１９２μｇ／ｋｇ以下である量、（ｉｘ）３０μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、９６μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇもしくは１６０μｇ／ｋｇ以上、かつ、１８０μｇ／ｋｇ以下である量、（ｘ）３０μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、９６μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇもしくは１２０μｇ／ｋｇ以上、かつ、１６０μｇ／ｋｇ以下である量、（ｘｉ）３０μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、９６μｇ／ｋｇもしくは１００μｇ／ｋｇ以上、かつ、１２０μｇ／ｋｇ以下である量、（ｘｉｉ）３０μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇもしくは９６μｇ／ｋｇ以上、かつ、１００μｇ／ｋｇ以下である量、（ｘｉｉｉ）３０μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇもしくは６０μｇ／ｋｇ以上、かつ、９６μｇ／ｋｇ以下である量、（ｘｉｖ）３０μｇ／ｋｇもしくは４８μｇ／ｋｇ以上、かつ、６０μｇ／ｋｇ以下である量、または（ｘｖ）３０μｇ／ｋｇ～４８μｇ／ｋｇである量から適宜選択することができる。さらに具体的には、例えば、４８μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇ～４８０μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇ～３８４μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇ～２８８μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇ～１９２μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇ～１６０μｇ／ｋｇ、４８μｇ／ｋｇ～９６μｇ／ｋｇ、９６μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇ、９６μｇ／ｋｇ～４８０μｇ／ｋｇ、９６μｇ／ｋｇ～３８４μｇ／ｋｇ、９６μｇ／ｋｇ～２８８μｇ／ｋｇ、９６μｇ／ｋｇ～１９２μｇ／ｋｇ、９６μｇ／ｋｇ～１６０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ～４８０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ～３８４μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ～２８８μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ～１９２μｇ／ｋｇ、１９２μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇ、１９２μｇ／ｋｇ～４８０μｇ／ｋｇ、１９２μｇ／ｋｇ～３８４μｇ／ｋｇ、１９２μｇ／ｋｇ～２８８μｇ／ｋｇ、２８８μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇ、２８８μｇ／ｋｇ～４８０μｇ／ｋｇ、２８８μｇ／ｋｇ～３８４μｇ／ｋｇ、３８４μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇ、３８４μｇ／ｋｇ～４８０μｇ／ｋｇもしくは４８０μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇまたは３０μｇ／ｋｇ～６００μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ～３００μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ～２４０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ～１８０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ～１２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ～１００μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ～６０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ～６００μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ～３００μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ～２４０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ～１８０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ～１２０μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ～６００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ～２００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ～２４０μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ～１８０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ～６００μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ～３００μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ～２４０μｇ／ｋｇ、２４０μｇ／ｋｇ～６００μｇ／ｋｇ、２４０μｇ／ｋｇ～３００μｇ／ｋｇもしくは３００μｇ／ｋｇ～６００μｇ／ｋｇの範囲における任意の投与量を選択することができ、１～１０回投与における各々の投与量は同じであっても各々異なっていてもよい。
　本発明において、ＰＤ－１アゴニストとして好ましくは、ＰＤ－１二重特異性抗体であり、より好ましくはＰＤ－１－ＣＤ３二重特異性抗体であり、さらに好ましくはＰＤ－１およびＣＤ３εを同時に認識する二重特異性抗体（以下、ＰＤ－１－ＣＤ３ε二重特異性抗体と記載することがある。）であり、より好ましくはＰＤ－１およびＣＤ３εを同時に認識する二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２（以下、ＰＤ－１－ＣＤ３ε二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２と記載することがある。）である。
　ＰＤ－１－ＣＤ３二重特異性抗体の製造に使用されるＰＤ－１抗体として好ましくは、ヒト化またはヒト型ＰＤ－１抗体であり、より好ましくはヒト型ＰＤ－１抗体である。ヒト化ＰＤ－１抗体の作製に使用されるＰＤ－１非ヒト抗体として好ましくは、Ｊ１１０（国際受託番号:FERM BP-8392）で特定される抗ヒトＰＤ－１抗体およびImmunology Letters, 2002, Vol.83, Issue 3, p.215-220に記載の各々Ｊ１０５、Ｊ１０８およびＪ１１６で特定される抗ヒトＰＤ－１抗体であり、より好ましくはＪ１１０（国際受託番号:FERM BP-8392）で特定される抗ヒトＰＤ－１抗体である。ここで、Ｊ１１０のＶＨおよびＶＬのアミノ酸配列は、各々配列番号１および配列番号２で表わされる。
　一方、ヒト型ＰＤ－１抗体として好ましくは、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載の１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３もしくは５Ｆ４で特定されるヒト型ＰＤ－１抗体であり、より好ましくは、５Ｃ４で特定されるヒト型ＰＤ－１抗体である。ここで、５Ｃ４のＶＨおよびＶＬのアミノ酸配列は、各々配列番号３および配列番号４で表わされ、ＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３は各々配列番号５、配列番号６および配列番号７で表わされ、ＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３は各々配列番号８、配列番号９および配列番号１０で表わされる。
　一方、ＰＤ－１－ＣＤ３二重特異性抗体の製造に使用されるＣＤ３抗体として好ましくは、ヒト化またはヒト型ＣＤ３抗体である。ヒト化ＣＤ３抗体として好ましくは、ＯＫＴ３のヒト化抗体であり、より好ましくはＯＫＴ３γ１（ａｌａ－ａｌａ）、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３またはＨＵＭ２９１である。ここで、ＯＫＴ３のＶＨおよびＶＬのアミノ酸配列は、各々配列番号１１および配列番号１２で表わされ、そのＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３は各々配列番号１３、配列番号１４および配列番号１５で表わされ、ＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３は各々配列番号１６、配列番号１７および配列番号１８で表わされる。
　本発明にかかる薬剤が予防、症状進展抑制および／または治療により効果的な自己免疫疾患としては、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、甲状腺機能亢進症、自己免疫性副腎機能不全、自己免疫性溶血性貧血、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎または強皮症であり、さらに効果的であるのはＩ型糖尿病、多発性硬化症または炎症性腸疾患である。
　本発明にかかる薬剤の投与回数として好ましくは１～６回であり、より好ましくは４～６回であり、さらに好ましくは５回である。一方、前記の至適な複数投与回数における投与期間として好ましくは、最初の投与から２４時間～１１日間であり、より好ましくは最初の投与から３日間、４日間、５日間、７日間、９日間または１１日間であり、さらに好ましくは最初の投与から４日間または９日間である。
　本発明にかかる薬剤におけるＰＤ－１アゴニストの投与量として好ましくは、３００μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇであり、より好ましくは３００μｇ／ｋｇ～６００μｇ／ｋｇであり、さらに好ましくは４８０μｇ／ｋｇ～６００μｇ／ｋｇである。
　本発明においてＰＤ－１アゴニストは、注射剤または点滴のための輸液として製剤化されて用いられる。注射剤または輸液は、水溶液、懸濁液または乳濁液のいずれの形態であってもよく、また用時に溶剤を加えることにより、溶解、懸濁または乳濁して使用されるように固形剤として製剤化されていてもよい。注射剤または点滴のための輸液に使用される溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖溶液および等張液（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、プロピレングリコール等の溶液）等を用いることができる。
　ここで、薬学的に許容できる担体としては、例えば、安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤、防腐剤、ｐＨ調整剤および抗酸化剤等が挙げられる。安定剤としては、例えば、各種アミノ酸、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン等を用いることができる。溶解補助剤としては、例えば、アルコール（例えば、エタノール等）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０（商品名）、ＨＣＯ－５０等）等を用いることができる。懸濁化剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができる。乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント等を用いることができる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビトール等を用いることができる。緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液、イプシロンアミノカプロン酸緩衝液等を用いることができる。保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂等を用いることができる。防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸、クロロブタノール等を用いることができる。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等を用いることができる。抗酸化剤として、例えば、（１）アスコルビン酸、システインハイドロクロライド、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤、（２）アスコルビルパルミテート、ブチル化ハイドロキシアニソール、ブチル化ハイドロキシトルエン、レシチン、プロピルガレート、α－トコフェロール等のような油溶性抗酸化剤および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート剤等を用いることができる。
　注射剤または点滴のための輸液は、その最終工程において滅菌するかあるいは無菌操作法、例えば、フィルター等で濾過して滅菌し、次いで無菌的な容器に充填することによって製造することができる。また、注射剤または点滴のための輸液は、真空乾燥および凍結乾燥による無菌粉末（薬学的に許容できる担体の粉末を含んでいてもよい。）を、適切な溶剤に用時溶解して使用することもできる。
　さらに、本発明にかかる薬剤において、その有効成分としてのＰＤ－１アゴニストは、自己免疫疾患の予防および／または治療に使用される他の薬剤とともに組み合わせて使用してもよい。ＰＤ－１アゴニストとの併用により、その他の薬剤の予防および／または治療効果を補完したり、投与量あるいは投与回数を維持ないし低減することができる。本発明においてＰＤ－１アゴニストと他の薬剤を別々に投与する場合には、一定期間同時投与し、その後、他の薬剤のみを投与してもよい。また、本発明にかかる薬剤におけるＰＤ－１アゴニストを先に投与し、その投与終了後に他の薬剤を投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明にかかる薬剤におけるＰＤ－１アゴニストを後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。本発明においては、ＰＤ－１アゴニストを含む製剤と他の薬剤を含む製剤のキットとして提供することもできる。ここで、他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　例えば、本発明にかかる薬剤をＩ型糖尿病の予防、症状進展抑制および／または治療に適用する場合、その有効成分としてのＰＤ－１アゴニストをインスリン製剤（例えば、ヒトインスリン、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インスリンデテミル、インスリンアスパルト等）、スルホニルウレア剤（例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド等）、速攻型インスリン分泌促進薬（例えば、ナテグリニド等）、ビグアナイド製剤（例えば、メトホルミン等）、インスリン抵抗性改善薬（例えば、ピオグリタゾン等）、α－グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アカルボース、ボグリボース等）、糖尿病性神経症治療薬（例えば、エパルレスタット、メキシレチン、イミダプリル等）、ＧＬＰ－１アナログ製剤（例えば、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド等）、ＤＰＰ－４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン等）等と組み合わせて使用してもよい。
　また、例えば、本発明にかかる薬剤を多発性硬化症の予防および／または治療に適用する場合、その有効成分としてのＰＤ－１アゴニストをステロイド薬（例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、ベタメタゾン等）、インターフェロンβ－１ａ、インターフェロンβ－１ｂ、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、クラドリビン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、コルチコトロピン、ミゾリビン、タクロリムス、フィンゴリモドおよびアレムツズマブ等と組み合わせて使用してもよい。
　また、例えば、本発明にかかる薬剤を全身エリテマトーデスの予防および／または治療に適用する場合、その有効成分としてのＰＤ－１アゴニストをステロイド薬（例えば、上記記載のステロイド薬）あるいは免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、フィンゴリモド等）と組み合わせて使用してもよい。
　例えば、本発明にかかる薬剤を関節リウマチの予防および／または治療に適用する場合、その有効成分としてのＰＤ－１アゴニストをステロイド薬（例えば、上記記載のステロイド薬）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、スルファサラジン、ブシラミン、レフルノミド、ミゾリビン、タクロリムス等）あるいは抗サイトカイン薬（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、トシリズマブ、エタネルセプト、アバタセプト）等と組み合わせて使用してもよい。
　本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。
実施例１：自然発症Ｉ型糖尿病動物モデル（ＮＯＤマウス）におけるＰＤ－１アゴニストの血糖降下作用の評価
　ＮＯＤマウスを１６週齢より週に１回、尾静脈より１～５μＬ採血し、採取した血液中のグルコース濃度をＡＣＣＵ－ＣＨＥＣＫ　ａｃｔｉｖｅ（ロシュダイアグノスティックス株式会社）を用いて測定した。血中グルコース濃度２００ｍｇ／ｄＬ以上を連続２回計測された個体を糖尿病発症個体と判断して、各群に割り付けた。
　割り付け当日から、ＰＤ－１アゴニスト０．３、１または６μｇ／日（対照群はリン酸緩衝液）を腹腔内又は静脈内に５日間連日投与した。その後、週１回上記と同様に採血し、血液中のグルコース濃度を測定した。なお、ＰＤ－１アゴニストは、国際公開第２００３／０１１９１１号に記載された実施例１～９に基づいて作製されたものを用いた。
　投与量０．３、１および６μｇ／日（合計投与量：１．５、５および３０μｇ）の何れの場合においても、対照群（図１）と比較して、最初の投与から２３週以上にわたる血糖降下作用ないし正常血糖維持作用が確認された（図２～４および図６）。投与量６μｇ／日の場合では、最初の投与から２７週まで観察したところ、血糖降下作用ないし正常血糖維持作用が維持されており（図４）、１２～２７週にかけての作用の固体差は少なかった。ＰＤ－１アゴニストを５日間連日投与したときの作用は、ＰＤ－１アゴニストを６μｇ／日の用量での週３回投与を８週間継続した場合と同等であった（図５）。
　さらに、ＰＤ－１アゴニストを３μｇ／日の用量で各々１回投与ならびに２回、３回、４および５回連日投与した場合でも、対照群（図７）と比較して、図２～４に示される作用と同等の血糖降下作用ないし正常血糖維持作用が確認された（図８～１２）。投与から最長５２週まで観察したところ、投与量３μｇ／日を１回投与した群において、血糖降下作用ないし正常血糖維持作用が確認された。
実施例２：多発性硬化症動物モデル（実験的自己免疫性脳脊髄炎：ＥＡＥ）におけるＰＤ－１アゴニストの治療効果の評価（１）
　４ｍｇ／ｍＬのミエリン・オリゴデンドロサイト・糖タンパク質（ＭＯＧ）のリン酸緩衝溶液と等量の完全アジュバンドＨ３７Ｒａ（日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）を混合してエマルジョンを調製し、これを惹起剤とした。調製した惹起剤１００μＬをマウスの尾根部に皮下投与した。惹起剤による最初の免疫処置日及びその２日目に１μｇ／ｍＬのＰ百日咳毒素（ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ）のリン酸緩衝溶液を２００μＬ尾静脈内投与した。
　惹起剤による最初の免疫処置日から、各々３μｇ／日および６μｇ／日のＰＤ－１アゴニストを５回連日投与した（図１３及び１４）。また、惹起剤による最初の免疫処置日を０日として、その６あるいは７日目から、各々１μｇ／日、３μｇ／日および６μｇ／日のＰＤ－１アゴニストを５回連日投与した（図１４～１６）。一方、惹起剤による免疫処置後、全ての個体がＥＡＥを発症した１３日目から０．３μｇ／日のＰＤ－１アゴニストを５回連日投与した（図１７）。
　なお、免疫処置日以降の神経症状の評価は大貫らの方法（Microscopy research and technique, 2001, Vol.252, P.731-739）に準じて行った。即ち、麻痺の程度をスコア化し（正常：０、尾弛緩：１、後肢部分麻痺：２、後肢麻痺：３、前肢麻痺：４、瀕死または死亡：５）、複数の症状が認められる場合は高い値を評価日の神経症状スコアとして採用した。死亡例は観察終了まで神経症状スコアを５とし、瀕死となった動物は炭酸ガスにて安楽死させた。
　惹起剤による最初の免疫処置日からＰＤ－１アゴニストを投与した場合、いずれの投与量においても完全なＥＡＥ発症抑制が観察され、６μｇ／日投与では免疫３０日まで観察しても抑制効果が維持された。また、最初の免疫処置日から６あるいは７日目からＰＤ－１アゴニストを投与した場合には、その対照群（リン酸緩衝液投与群）が１０日目付近で発症してＥＡＥ症状を悪化させたのとは対照的に、ＰＤ－１アゴニスト投与群は２０～２２日目まで発症を抑制した。同様に、最初の免疫処置日から１３日目からＰＤ－１アゴニストを投与した場合でも、ＥＡＥ症状の悪化は顕著に抑制された。なお、最初の免疫処置日から１３日目より、ＰＤ－１アゴニストを投与した場合における治療的効果は、一日当たり同用量のＰＤ－１アゴニストを４３日目まで継続して週３回投与を実施した場合と同等のものであった。
　以上から、ＰＤ－１アゴニストの少数回投与によってもＥＡＥの発症に対して予防ならびに治療的効果を示すことが確認された。
実施例３：多発性硬化症動物モデルにおけるＰＤ－１アゴニストの治療効果の評価（２）
　実施例２と同様の操作によって作製された多発性硬化症動物モデルに対するＰＤ－１アゴニストの効果を以下に示した方法で評価した。なお、神経症状の評価も実施例２で示した方法で実施した。
　惹起剤による最初の免疫処置日を０日目としたとき、０日目と２２日目に惹起剤で２回免疫処置して、その間の７日目から連日５日間に０．２２ｍｇ／ｋｇ／日のＰＤ－１アゴニストを投与した群をＡ群（図１８中、○印で表わされる群）とした。上記０日目には惹起剤による免疫を行わず、Ａ群と同様にＰＤ－１アゴニストを投与した後、２２日目に惹起剤により免疫した群をＢ群（図１９中、○印で表わされる群）とした。上記０日目は惹起剤による免疫処置を行い、７日目から連日５日間、リン酸緩衝液を投与した群をＣ群（図１８中、□印で表わされる群）とした。上記０日目に惹起剤による免疫処置を行わず、２２日目に惹起剤により免疫し、７日目から連日５日間にリン酸緩衝液を投与した群をＤ群（図１８中では△印、図１９中では□印で表わされる群）とした。なお、ＰＤ－１アゴニストは実施例１に記載された文献に基づいて作製されたものを用いた。
　図１８に示されるように、０日目の免疫処置により１１日目付近からＥＡＥ症状を発症するＣ群に比較して、ＰＤ－１アゴニストを５日間連日投与したＡ群は、１１日目付近からの発症が完全に抑制された。また、２２日目の免疫処置により３０日目付近から発症するＤ群に比較して、Ａ群は２回目の免疫処置に対して神経症状が有意に改善した。従って、０日目の免疫処置に対して発症抑制を示したＰＤ－１アゴニストは、１０日間以上後の同じ免疫処置に対しても、免疫抑制効果を有する。一方、図１９に示されるように、免疫惹起前にＰＤ－１アゴニストを投与したＢ群では、１０日間以上後の免疫処置に対して、Ｄ群と同様に神経症状の改善は示さなかった。
　以上の結果から、ＰＤ－１アゴニストは、抗原惹起による免疫反応に対して抗原特異的な抑制効果とその持続を示すが、抗原非特異的な免疫抑制効果は示さないことが示唆された。
実施例４：大腸炎動物モデルにおけるＰＤ－１アゴニストの治療効果の評価
　ＣＤ４＋Ｔ　ｃｅｌｌ　アイソレーションキットＩＩ（マウス）（Miltenyi Biotec）、ＣＤ２５マイクロビーズキット（Miltenyi Biotec）、ＰＥ標識抗マウスＣＤ４５ＲＢ抗体（BD Biosciences）および抗ＰＥマイクロビーズ（Miltenyi Biotec）を用いて、ａｕｔｏＭＡＣＳ（Miltenyi Biotec）による細胞分離を行い、ＢＡＬＢ／ｃマウスの脾臓細胞からＣＤ４＋ＣＤ２５－ＣＤ４５ＲＢｈｉｇｈＴ細胞を精製した。ＣＤ４＋ＣＤ２５－ＣＤ４５ＲＢｈｉｇｈＴ細胞細胞をＳＣＩＤマウスに養子移入（４×１０５細胞／匹　腹腔投与）して大腸炎を惹起した。ＰＤ－１アゴニストは養子細胞移入後４～５週間目に大腸炎の発症が確認された個体に腹腔内投与した。
　大腸炎の評価はCooperらの方法（Laboratory Investigation, 1993, vol.69, No.2, p.238-249)に従って行った。すなわち、体重スコア（減少率０～１％；０点，１～５％；１点，５～１０％；２点，１０～２０％；３点，＞２０％；４点）、下痢スコア（正常：０点，軟便：２点，下痢：４点）および血便スコア（正常：０点，潜血：２点，目に見える出血：４点）の合計を大腸炎症状スコアとした。
　図２１に示されるように、３μｇ／匹のＰＤ－１アゴニストを５日間連日投与した群は、６μｇ／匹のＰＤ－１アゴニストを週に２～３回（２週間）投与した群（図２０）と同等の治療効果を示した。また、その効果は１μｇ／匹のＰＤ－１アゴニストを５日間連日投与した群でも維持された。
　本発明の自己免疫疾患の予防または治療剤は、感染症の懸念を低減しつつ治療効果の持続を達成することができるため、該患者並びに医療関係者の投薬管理負担を軽減できる点で有用である。

Claims (20)

  1. ＰＤ－１アゴニストを有効成分とする薬剤であって、
    （ａ）最初の投与から１カ月以内の期間に１～１０回投与され、
    （ｂ）該ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が２０μｇ／ｋｇ～１２５０μｇ／ｋｇであり、
    （ｃ）最後の投与から３カ月以上投与の必要のないことを特徴とする自己免疫疾患の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
  2. ＰＤ－１アゴニストを有効成分とする薬剤であって、
    （ａ）最初の投与から１カ月以内の期間に１～１０回投与され、
    （ｂ）該ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が２０μｇ／ｋｇ～１２５０μｇ／ｋｇであり、
    （ｃ）最後の投与から３カ月以上投与を行わないことを特徴とする自己免疫疾患の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
  3. 自己免疫疾患が、Ｉ型糖尿病、全身性エリテマトーデス、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、甲状腺機能亢進症、自己免疫性副腎機能不全、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎または強皮症である請求項１または２記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
  4. 自己免疫疾患が、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症または炎症性腸疾患である請求項１または２記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
  5. 自己免疫疾患が、Ｉ型糖尿病である請求項１または２記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
  6. Ｉ型糖尿病の患者が、発症初期の患者もしくは症状軽度の患者である請求項５記載の症状進展抑制および／または治療剤。
  7. Ｉ型糖尿病の発症初期の患者あるいは症状軽度の患者が、インスリン分泌能あるいはβ細胞機能が健常人の１０％以上残存している患者である請求項６記載の症状進展抑制および／または治療剤。
  8. 最後の投与から３カ月以上、
    （ｉ）インスリンの平均１日投与量が該ＰＤ－１アゴニストの最初の投与前から増加しないか、
    （ｉｉ）インスリンの平均投与量が０．２５ＩＵ／ｋｇ／日以下に維持できるか、
    （ｉｉｉ）ＨｂＡ１ｃが７．５％未満であるか、あるいは
    （ｉｖ）血中Ｃペプチド濃度が該ＰＤ－１アゴニストの最初の投与前の９０％以上を維持できる請求項６または７記載の症状進展抑制剤および／または治療剤。
  9. 最後の投与から１２カ月以上、
    （ｉ）インスリンの平均１日投与量が該ＰＤ－１アゴニストの最初の投与前から増加しないか、
    （ｉｉ）インスリンの平均投与量が０．２５ＩＵ／ｋｇ／日以下に維持できるか、
    （ｉｉｉ）ＨｂＡ１ｃが７．５％未満であるか、あるいは
    （ｉｖ）血中Ｃペプチド濃度が該ＰＤ－１アゴニストの最初の投与前の９０％以上を維持できる請求項６または７記載の症状進展抑制および／または治療剤。
  10. 最初の投与から３～１１日間に４～６回投与される請求項１～９のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
  11. ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が３００μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇである請求項１～１０のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
  12. ＰＤ－１アゴニストが、ＰＤ－１二重特異性抗体、ＰＤ－１アゴニスト抗体またはＰＤ－１二重特異性タンパクである請求項１～１１のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
  13. ＰＤ－１二重特異性抗体が、ＰＤ－１－ＣＤ３二重特異性抗体である請求項１２記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
  14. ＰＤ－１－ＣＤ３二重特異性抗体が、ＰＤ－１－ＣＤ３二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２である請求項１３記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
  15. ＰＤ－１二重特異性抗体を構成するＰＤ－１抗体の抗原結合部位が、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載のハイブリドーマ１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３もしくは５Ｆ４クローン由来のモノクローナル抗体の抗原結合部位である請求項１３または１４記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
  16. ＰＤ－１二重特異性抗体を構成するＣＤ３抗体の抗原結合部位が、ＯＫＴ３、ＯＫＴ３γ１（ａｌａ－ａｌａ）、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３またはＨＵＭ２９１の抗原結合部位である請求項１３～１５のいずれかに記載の予防、症状進展抑制および／または治療剤。
  17. ＰＤ－１－ＣＤ３二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２を有効成分とする薬剤であって、
    （ａ）インスリン分泌能あるいはβ細胞機能が健常人の１０％以上残存しているＩ型糖尿病患者に対して、最初の投与から３～１１日間に４～６回投与され、
    （ｂ）該ＰＤ－１－ＣＤ３二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２の合計投与量が３００μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇであり、
    （ｃ）最後の投与から１２カ月以上、
    （ｉ）インスリンの平均１日投与量が該ＰＤ－１－ＣＤ３二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２の最初の投与前から増加しないか、
    （ｉｉ）インスリンの平均投与量が０．２５ＩＵ／ｋｇ／日以下に維持できるか、
    （ｉｉｉ）ＨｂＡ１ｃが７．５％未満であるか、あるいは
    （ｉｖ）血中Ｃペプチド濃度が該ＰＤ－１－ＣＤ３二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２の最初の投与前の９０％以上を維持できることを特徴とするＩ型糖尿病の症状進展抑制および／または治療剤。
  18. ＰＤ－１－ＣＤ３二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２を有効成分とする薬剤であって、
    （ａ）インスリン分泌能あるいはβ細胞機能が健常人の１０％以上残存しているＩ型糖尿病患者に対して、最初の投与から３～１１日間に４～６回投与され、
    （ｂ）該ＰＤ－１－ＣＤ３二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）２の合計投与量が３００μｇ／ｋｇ～９６０μｇ／ｋｇであり、
    （ｃ）最後の投与から１２カ月以上投与を行わないことを特徴とするＩ型糖尿病の症状進展抑制および／または治療剤。
  19. 自己免疫疾患患者に対して最初の投与から１カ月以内の期間に１～１０回投与され、その合計投与量が２０μｇ／ｋｇ～１２５０μｇ／ｋｇであり、最後の投与から３カ月以上、該自己免疫疾患の症状進展を抑制すること、および／または治療効果を持続させることにおける使用のためのＰＤ－１アゴニスト。
  20. 自己免疫疾患の症状進展を抑制および／または治療効果を持続させる方法であって、
    ＰＤ－１アゴニストを自己免疫疾患患者に対して、１～１０回、最初の投与から１カ月以内の期間に投与することを含み、
    該ＰＤ－１アゴニストの合計投与量が２０μｇ／ｋｇ～１２５０μｇ／ｋｇであり、
    該ＰＤ－１アゴニストの最後の投与から３カ月以上、該自己免疫疾患の症状進展を抑制および／または治療効果が持続する方法。
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Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016057898A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Idera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer using tlr9 agonist with checkpoint inhibitors
US9616114B1 (en) 2014-09-18 2017-04-11 David Gordon Bermudes Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity
WO2017160754A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Mersana Therapeutics,Inc. Napi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof
US9815897B2 (en) 2013-05-02 2017-11-14 Anaptysbio, Inc. Antibodies directed against programmed death-1 (PD-1)
WO2018098269A2 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
WO2018160538A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Mersana Therapeutics, Inc. Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates
US10144779B2 (en) 2015-05-29 2018-12-04 Agenus Inc. Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof
WO2019070047A1 (ja) 2017-10-06 2019-04-11 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
WO2019104289A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
WO2019126691A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
US10344090B2 (en) 2013-12-12 2019-07-09 Shanghai Hangrui Pharmaceutical Co., Ltd. PD-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof
WO2019156199A1 (ja) 2018-02-09 2019-08-15 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
WO2019219709A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Immunocore Limited Bifunctional binding polypeptides
WO2020092385A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
WO2020204152A1 (ja) 2019-04-04 2020-10-08 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
CN111886250A (zh) * 2017-12-27 2020-11-03 特尼奥生物股份有限公司 CD3-δ/ε异二聚体特异性抗体
US10836830B2 (en) 2015-12-02 2020-11-17 Agenus Inc. Antibodies and methods of use thereof
WO2021006199A1 (ja) 2019-07-05 2021-01-14 小野薬品工業株式会社 Ｐｄ－１／ｃｄ３二重特異性タンパク質による血液がん治療
WO2021020416A1 (ja) 2019-07-30 2021-02-04 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
US10912831B1 (en) 2016-12-07 2021-02-09 Agenus Inc. Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof
WO2021025140A1 (ja) 2019-08-08 2021-02-11 小野薬品工業株式会社 二重特異性タンパク質
US11155624B2 (en) 2016-11-01 2021-10-26 Anaptysbio, Inc. Antibodies directed against programmed death-1 (PD-1)
US11359028B2 (en) 2016-11-09 2022-06-14 Agenus Inc. Anti-OX40 antibodies and anti-GITR antibodies
US11407830B2 (en) 2017-01-09 2022-08-09 Tesaro, Inc. Methods of treating cancer with anti-PD-1 antibodies
WO2022239820A1 (ja) * 2021-05-13 2022-11-17 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構 炎症性疾患を治療又は予防するための抗ヒトｐｄ－１アゴニスト抗体及びこれを含有する医薬組成物

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2742953B1 (en) * 2011-08-11 2021-09-22 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for autoimmune diseases comprising pd-1 agonist
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US10144778B2 (en) 2014-03-12 2018-12-04 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
CN114591433A (zh) * 2015-07-13 2022-06-07 西托姆克斯治疗公司 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法
KR20220131277A (ko) 2015-09-01 2022-09-27 아게누스 인코포레이티드 항-pd-1 항체 및 이를 이용하는 방법
RU2760582C2 (ru) 2015-09-02 2021-11-29 Иммутеп С.А.С. Анти-LAG-3 антитела
KR20180054824A (ko) 2015-09-29 2018-05-24 셀진 코포레이션 Pd-1 결합 단백질 및 이의 사용 방법
EP3362074B1 (en) * 2015-10-16 2023-08-09 President and Fellows of Harvard College Regulatory t cell pd-1 modulation for regulating t cell effector immune responses
WO2017106061A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Macrogenics, Inc. Bispecific molecules having immunoreactivity with pd-1 and ctla-4, and methods of use thereof
US11549099B2 (en) 2016-03-23 2023-01-10 Novartis Ag Cell secreted minibodies and uses thereof
CN109952317A (zh) 2016-09-19 2019-06-28 细胞基因公司 使用pd-1结合蛋白治疗免疫病症的方法
US10766958B2 (en) 2016-09-19 2020-09-08 Celgene Corporation Methods of treating vitiligo using PD-1 binding antibodies
WO2018056825A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Manipulation of immune activity by modulation of expression
CN106519034B (zh) * 2016-12-22 2020-09-18 鲁南制药集团股份有限公司 抗pd-1抗体及其用途
US10961310B2 (en) 2017-03-15 2021-03-30 Pandion Operations, Inc. Targeted immunotolerance
BR112019024127A2 (pt) 2017-05-24 2020-06-23 Pandion Therapeutics, Inc. Imunotolerância alvejada
CA3068933A1 (en) 2017-07-06 2019-01-10 Merus N.V. Antibodies that modulate a biological activity expressed by a cell
US10174092B1 (en) 2017-12-06 2019-01-08 Pandion Therapeutics, Inc. IL-2 muteins
US10946068B2 (en) 2017-12-06 2021-03-16 Pandion Operations, Inc. IL-2 muteins and uses thereof
TWI708787B (zh) * 2018-03-02 2020-11-01 美商美國禮來大藥廠 Pd-1促效劑抗體及其用途
EP3876986A4 (en) * 2018-09-18 2022-06-01 Pandion Operations, Inc. TARGETED IMMUNOTLERANCE
US11046769B2 (en) 2018-11-13 2021-06-29 Compass Therapeutics Llc Multispecific binding constructs against checkpoint molecules and uses thereof
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
JP7137696B2 (ja) 2019-05-14 2022-09-14 プロヴェンション・バイオ・インコーポレイテッド １型糖尿病を予防するための方法および組成物
CN114679909A (zh) 2019-05-20 2022-06-28 潘迪恩运营公司 MAdCAM靶向的免疫耐受

Citations (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
US4658019A (en) 1979-04-26 1987-04-14 Ortho Pharmaceutical Corporation Complement-fixing monoclonal antibody to human T cells
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
WO1993019196A1 (en) 1992-03-24 1993-09-30 British Technology Group Ltd. ANTI-CD3 AGLYCOSYLATED IgG ANTIBODY
WO1995019374A1 (en) 1994-01-14 1995-07-20 Pharmacia Ab Bacterial receptor structures
US5476996A (en) 1988-06-14 1995-12-19 Lidak Pharmaceuticals Human immune system in non-human animal
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5565332A (en) 1991-09-23 1996-10-15 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
US5569825A (en) 1990-08-29 1996-10-29 Genpharm International Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1997044362A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Protein Design Labs, Inc. MUTATED NONACTIVATING IgG2 DOMAINS AND ANTI-CD3 ANTIBODIES INCORPORATING THE SAME
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
US5858657A (en) 1992-05-15 1999-01-12 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
WO1999016873A1 (de) 1997-09-26 1999-04-08 Arne Skerra Anticaline
US5939598A (en) 1990-01-12 1999-08-17 Abgenix, Inc. Method of making transgenic mice lacking endogenous heavy chains
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
WO2000063243A1 (en) 1999-04-19 2000-10-26 Biovitrum Ab Derivatives of the b or z domain from staphylococcal protein a (spa) interacting with at least one domain of human factor viii
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6162963A (en) 1990-01-12 2000-12-19 Abgenix, Inc. Generation of Xenogenetic antibodies
WO2001014557A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
WO2001064942A1 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Phylos, Inc. Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
WO2002043478A2 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Medarex, Inc. Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies
US6491916B1 (en) 1994-06-01 2002-12-10 Tolerance Therapeutics, Inc. Methods and materials for modulation of the immunosuppresive activity and toxicity of monoclonal antibodies
WO2003011911A1 (en) 2001-07-31 2003-02-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to pd-1
WO2003042402A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
WO2004056875A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
WO2004072286A1 (ja) 2003-01-23 2004-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ヒトｐｄ−１に対し特異性を有する物質
WO2006113665A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
WO2006121168A1 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2008157379A2 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
WO2008156712A1 (en) 2007-06-18 2008-12-24 N. V. Organon Antibodies to human programmed death receptor pd-1
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
WO2010029435A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Isis Innovation Limited Pd-1 specific antibodies and uses thereof
WO2010036959A2 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Dana-Farber Cancer Institute Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses therefor
WO2010063011A2 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Emory University Methods for the treatment of infections and tumors
WO2010089411A2 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Universite De La Mediterranee Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
WO2011023685A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Covagen Ag Il-17 binding compounds and medical uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR036993A1 (es) * 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
EP1687066B1 (en) * 2003-11-14 2012-08-29 Brigham and Women's Hospital, Inc. Methods of modulating immunity
CA2697265A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-19 Genzyme Corporation Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells
WO2011082400A2 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
TW201134488A (en) * 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
EP2742953B1 (en) * 2011-08-11 2021-09-22 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for autoimmune diseases comprising pd-1 agonist

Patent Citations (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4658019A (en) 1979-04-26 1987-04-14 Ortho Pharmaceutical Corporation Complement-fixing monoclonal antibody to human T cells
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5698767A (en) 1988-06-14 1997-12-16 Lidak Pharmaceuticals Human immune system in non-human animal
US5476996A (en) 1988-06-14 1995-12-19 Lidak Pharmaceuticals Human immune system in non-human animal
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5403484A (en) 1988-09-02 1995-04-04 Protein Engineering Corporation Viruses expressing chimeric binding proteins
US5571698A (en) 1988-09-02 1996-11-05 Protein Engineering Corporation Directed evolution of novel binding proteins
US6180370B1 (en) 1988-12-28 2001-01-30 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins and methods of making the same
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5585089A (en) 1988-12-28 1996-12-17 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US6162963A (en) 1990-01-12 2000-12-19 Abgenix, Inc. Generation of Xenogenetic antibodies
US6114598A (en) 1990-01-12 2000-09-05 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5939598A (en) 1990-01-12 1999-08-17 Abgenix, Inc. Method of making transgenic mice lacking endogenous heavy chains
US5569825A (en) 1990-08-29 1996-10-29 Genpharm International Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5565332A (en) 1991-09-23 1996-10-15 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
WO1993019196A1 (en) 1992-03-24 1993-09-30 British Technology Group Ltd. ANTI-CD3 AGLYCOSYLATED IgG ANTIBODY
US5858657A (en) 1992-05-15 1999-01-12 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
WO1995019374A1 (en) 1994-01-14 1995-07-20 Pharmacia Ab Bacterial receptor structures
US6491916B1 (en) 1994-06-01 2002-12-10 Tolerance Therapeutics, Inc. Methods and materials for modulation of the immunosuppresive activity and toxicity of monoclonal antibodies
WO1997044362A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Protein Design Labs, Inc. MUTATED NONACTIVATING IgG2 DOMAINS AND ANTI-CD3 ANTIBODIES INCORPORATING THE SAME
WO1999016873A1 (de) 1997-09-26 1999-04-08 Arne Skerra Anticaline
WO2000063243A1 (en) 1999-04-19 2000-10-26 Biovitrum Ab Derivatives of the b or z domain from staphylococcal protein a (spa) interacting with at least one domain of human factor viii
WO2001014557A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
WO2001064942A1 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Phylos, Inc. Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
WO2002043478A2 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Medarex, Inc. Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies
WO2003011911A1 (en) 2001-07-31 2003-02-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to pd-1
WO2003042402A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
WO2004056875A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
JP2010229134A (ja) * 2003-01-23 2010-10-14 Ono Pharmaceut Co Ltd ヒトｐｄ−１に対し特異性を有する物質
WO2004072286A1 (ja) 2003-01-23 2004-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ヒトｐｄ−１に対し特異性を有する物質
WO2006113665A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
WO2006121168A1 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2008156712A1 (en) 2007-06-18 2008-12-24 N. V. Organon Antibodies to human programmed death receptor pd-1
WO2008157379A2 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
WO2010029435A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Isis Innovation Limited Pd-1 specific antibodies and uses thereof
WO2010036959A2 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Dana-Farber Cancer Institute Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses therefor
WO2010063011A2 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Emory University Methods for the treatment of infections and tumors
WO2010089411A2 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Universite De La Mediterranee Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
WO2011023685A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Covagen Ag Il-17 binding compounds and medical uses thereof

Non-Patent Citations (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOCHEMISTRY, vol. 31, no. 6, 1992, pages 1579 - 1584
CANCER RESEARCH, vol. 53, 1993, pages 851 - 856
CANCER RESEARCH, vol. 57, 1997, pages 4008 - 4014
COOPER ET AL., LABORATORY INVESTIGATION, vol. 69, no. 2, 1993, pages 238 - 249
EMBO J., vol. 12, no. 2, 1993, pages 725 - 34
IMMUNOLOGY LETTERS, vol. 83, no. 3, 2002, pages 215 - 220
J. BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 269, 1994, pages 199 - 206
J. IMMUNOL. METH., vol. 231, 1999, pages 177 - 189
J. IMMUNOL., vol. 148, no. 5, 1992, pages 1547 - 1553
J. IMMUNOL., vol. 149, no. 1, 1992, pages 120 - 126
JAPAN DIABETES SOCIETY, 1 July 2010 (2010-07-01)
JAPAN DIABETES SOCIETY, 2010
JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY, vol. 383, no. 5, 2008, pages 1058 - 1068
KASAGI,S. ET AL.: "Anti-PD-1 antibody reduces CD4+PD-1+T cells and relieves the lupus-like nephritis of NZB/W F1 mice", PROCEEDINGS OF THE JAPANESE SOCIETY FOR IMMUNOLOGY, vol. 39, 10 November 2009 (2009-11-10), pages 160, XP055067100 *
KEYMEULEN B. ET AL.: "Insulin needs after CD3- antibody therapy in new-onset type I diabetes", N. ENGL. J. MED., vol. 352, no. 25, 23 June 2005 (2005-06-23), pages 2598 - 2608, XP008155415 *
MILLER ET AL., MULT SCLER, vol. 14, 2008, pages 1157 - 1174
MILSTEIN ET AL., METHODS ENZYMOL., vol. 73, 1981, pages 3 - 46
NATURE BIOTECHNOLOGY, vol. 22, 2004, pages 575 - 582
NATURE BIOTECHNOLOGY, vol. 23, 2005, pages 1556 - 1561
NATURE, vol. 430, no. 6996, 2004, pages 174 - 180
NORIO ABURU, SOSETSU: "Antigen specific treatment for the inhibition and remission of type 1 diabetes", JAPANESE JOURNAL OF CLINICAL IMMUNOLOGY, vol. 31, no. 6, December 2008 (2008-12-01), pages 432 - 439, XP055144635 *
OHNUKI ET AL., MICROSCOPY RESEARCH AND TECHNIQUE, vol. 252, 2001, pages 731 - 739
OKAZAKI T. ET AL.: "PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application", INT. IMMUNOL., vol. 19, no. 7, July 2007 (2007-07-01), pages 813 - 824, XP002466284 *
PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 90, no. 14, 1993, pages 6444 - 6448
PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 97, no. 2, 2000, pages 722 - 727
PROC. NATL. ACAD. SCI., vol. 90, no. 14, 1993, pages 6444 - 6448
SCIENCE, vol. 229, 1985, pages 81 - 83
See also references of EP2742953A4

Cited By (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9815897B2 (en) 2013-05-02 2017-11-14 Anaptysbio, Inc. Antibodies directed against programmed death-1 (PD-1)
US10738117B2 (en) 2013-05-02 2020-08-11 Anaptysbio, Inc. Antibodies directed against programmed death-1 (PD-1)
US11365255B2 (en) 2013-12-12 2022-06-21 Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co., Ltd. PD-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof
US10344090B2 (en) 2013-12-12 2019-07-09 Shanghai Hangrui Pharmaceutical Co., Ltd. PD-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof
US9616114B1 (en) 2014-09-18 2017-04-11 David Gordon Bermudes Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity
US11813295B1 (en) 2014-09-18 2023-11-14 Theobald Therapeutics LLC Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity
US11633435B1 (en) 2014-09-18 2023-04-25 David Gordon Bermudes Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity
US10828356B1 (en) 2014-09-18 2020-11-10 David Gordon Bermudes Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity
US10729731B1 (en) 2014-09-18 2020-08-04 David Gordon Bermudes Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity
WO2016057898A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Idera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer using tlr9 agonist with checkpoint inhibitors
EP4029508A1 (en) 2014-10-10 2022-07-20 Idera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer using tlr9 agonists and checkpoint inhibitors
US10479833B2 (en) 2015-05-29 2019-11-19 Agenus Inc. Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof
US11267889B2 (en) 2015-05-29 2022-03-08 Agenus Inc. Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof
US10144779B2 (en) 2015-05-29 2018-12-04 Agenus Inc. Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof
US11447557B2 (en) 2015-12-02 2022-09-20 Agenus Inc. Antibodies and methods of use thereof
US10836830B2 (en) 2015-12-02 2020-11-17 Agenus Inc. Antibodies and methods of use thereof
EP4302782A2 (en) 2016-03-15 2024-01-10 Mersana Therapeutics, Inc. Napi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2017160754A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Mersana Therapeutics,Inc. Napi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof
US11155624B2 (en) 2016-11-01 2021-10-26 Anaptysbio, Inc. Antibodies directed against programmed death-1 (PD-1)
US11359028B2 (en) 2016-11-09 2022-06-14 Agenus Inc. Anti-OX40 antibodies and anti-GITR antibodies
WO2018098269A2 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
US11638755B2 (en) 2016-12-07 2023-05-02 Agenus Inc. Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof
US11013802B2 (en) 2016-12-07 2021-05-25 Agenus Inc. Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof
US10912831B1 (en) 2016-12-07 2021-02-09 Agenus Inc. Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof
US11407830B2 (en) 2017-01-09 2022-08-09 Tesaro, Inc. Methods of treating cancer with anti-PD-1 antibodies
WO2018160538A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Mersana Therapeutics, Inc. Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates
WO2019070047A1 (ja) 2017-10-06 2019-04-11 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
JPWO2019070047A1 (ja) * 2017-10-06 2020-10-22 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
JP7476997B2 (ja) 2017-10-06 2024-05-01 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
JP7230819B2 (ja) 2017-10-06 2023-03-01 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
WO2019104289A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
US11638760B2 (en) 2017-11-27 2023-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
WO2019126691A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
CN111886250A (zh) * 2017-12-27 2020-11-03 特尼奥生物股份有限公司 CD3-δ/ε异二聚体特异性抗体
JP2021508479A (ja) * 2017-12-27 2021-03-11 テネオバイオ， インコーポレイテッド ヘテロ二量体特異的抗体上のｃｄ３デルタ及びｃｄ３イプシロン
WO2019156199A1 (ja) 2018-02-09 2019-08-15 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
US11091550B2 (en) 2018-02-09 2021-08-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Bispecific antibody
KR20200119244A (ko) 2018-02-09 2020-10-19 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 이중 특이성 항체
WO2019219709A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Immunocore Limited Bifunctional binding polypeptides
WO2020092385A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
WO2020204152A1 (ja) 2019-04-04 2020-10-08 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
KR20210149044A (ko) 2019-04-04 2021-12-08 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 이중 특이성 항체
WO2021006199A1 (ja) 2019-07-05 2021-01-14 小野薬品工業株式会社 Ｐｄ－１／ｃｄ３二重特異性タンパク質による血液がん治療
WO2021020416A1 (ja) 2019-07-30 2021-02-04 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
KR20220039720A (ko) 2019-07-30 2022-03-29 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 이중 특이성 항체
JP6856183B1 (ja) * 2019-07-30 2021-04-07 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
WO2021025140A1 (ja) 2019-08-08 2021-02-11 小野薬品工業株式会社 二重特異性タンパク質
WO2022239820A1 (ja) * 2021-05-13 2022-11-17 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構 炎症性疾患を治療又は予防するための抗ヒトｐｄ－１アゴニスト抗体及びこれを含有する医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US9701749B2 (en) 2017-07-11
EP2742953A4 (en) 2015-04-08
ES2893855T3 (es) 2022-02-10
JPWO2013022091A1 (ja) 2015-03-05
US20140220021A1 (en) 2014-08-07
JP6278224B2 (ja) 2018-02-14
EP2742953B1 (en) 2021-09-22
JP6094486B2 (ja) 2017-03-15
EP3939613A1 (en) 2022-01-19
US20170320949A1 (en) 2017-11-09
EP2742953A1 (en) 2014-06-18
JP2017088617A (ja) 2017-05-25
US10647770B2 (en) 2020-05-12

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