ES2877551T3 - Procedimiento de funcionamiento de un dispositivo de control para controlar un dispositivo de infusión - Google Patents

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Abstract

Un dispositivo de control (2) para controlar un dispositivo de infusión (33) para administrar un fármaco a un paciente (P), estando constituido el dispositivo de control (2) para: (a) proporcionar un modelo (p) para predecir una concentración de fármaco dependiente del tiempo (Cpulmonar, Cplasmática, Ccerebral) en múltiples compartimentos (A1-A5) de un paciente (P), en el que el modelo (p) es un modelo farmacocinético-farmacodinámico para predecir una concentración de fármaco (Cpulmonar, Ccerebral, Cplasmática) como una función del tiempo (t) en múltiples compartimentos (A1-A5) de un paciente (P) y en el que los múltiples compartimentos (A1-A5) comprenden un compartimento plasmático (A1), un compartimento pulmonar (A2), un compartimento cerebral (A3); (b) establecer un valor de concentración objetivo (CTcerebral) que se va a lograr en al menos uno de los compartimentos (A1-A5) del paciente (P) en el que al menos uno de los compartimentos es el compartimento cerebral (A3); (c) determinar una dosificación de fármaco (D1) que se va a administrar a un primer compartimento (A1) de los múltiples compartimentos (A1-A5) del paciente (P) usando el modelo (p) de modo que la diferencia entre el valor de concentración objetivo (CTcerebral) y una concentración de fármaco en equilibrio predicha (Cplasmática, Cpulmonar, Ccerebral) en al menos uno de los compartimentos (A1-A5) sea más pequeña que un valor umbral predefinido (Δcerebral) en el que el primer compartimento (A1) sea el compartimento plasmático (A1); (d) proporcionar, como salida, una señal de control (S1) indicativa de la dosificación de fármaco (D1) a un dispositivo de infusión (33) para administrar por vía intravenosa la dosificación de fármaco (D1) al paciente (P); (e) obtener, como entrada, al menos un valor de medición (M1, M2) que indique una concentración de fármaco medida en al menos un segundo compartimento (A2, A3) de los múltiples compartimentos (A1-A5) en un tiempo de medición (t1, t2) midiendo la concentración de fármaco en una aliento exhalado del paciente (P) en el que el compartimento pulmonar (A2) es el segundo compartimento, en el que se usa una función de transferencia con el paciente (P) para convertir las señales medidas en el aliento del paciente (P) en la concentración de fármaco en el compartimento pulmonar (A2) en el que la función de transferencia se genera en condiciones de equilibrio; (f) ajustar el modelo (p) de modo que el modelo (p) se recalibre para predecir una concentración de fármaco (Cpulmonar, Ccerebral) en al menos el segundo compartimento (A2, A3) en el uno o más tiempos de medición (t1, t2) que al menos aproximadamente coincida con la concentración de fármaco medida en al menos el segundo compartimento (A2, A3) en el que el modelo (p) se ajusta usando un ajuste por mínimos cuadrados de modo que la concentración de fármaco predicha por el modelo (p) en el compartimento pulmonar (A2) al menos aproximadamente coincida con una concentración de fármaco realmente medida; y (g) determinar una nueva dosificación de fármaco (D2, D3) que se va a administrar en el primer compartimento (A1) del paciente (P) usando el modelo (p) recalibrado de modo que la diferencia entre el valor de concentración objetivo (CTcerebral) y una concentración de fármaco en equilibrio predicha (Cplasmática, Cpulmonar, Ccerebral) en el al menos uno de los compartimentos (A1, A2, A3) sea más pequeña que el valor umbral predefinido.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de funcionamiento de un dispositivo de control para controlar un dispositivo de infusión
La invención se refiere a un dispositivo de control para controlar uno o más dispositivos de infusión para administrar uno o múltiples fármacos a un paciente.
Dentro de la anestesia convencional, se administran a un paciente anestésicos que tienen diferentes efectos sobre el cerebro, la médula espinal y el sistema nervioso. Por ejemplo, dentro de un procedimiento de anestesia se administran opiáceos o sedantes para dejar inconsciente a un paciente y para sedar a un paciente, posiblemente en combinación con analgésicos para suprimir el dolor.
Un fármaco del grupo de los opiáceos, por ejemplo, es propofol (2,6-diisopropilfenol), que es un agente hipnótico de acción corta administrado por vía intravenosa usado para inducir y mantener la anestesia general, sedación para adultos con ventilación mecánica y sedación en procedimientos. Otros fármacos pueden ser analgésicos, tales como opiáceos, por ejemplo, remifentanilo, fentanilo o morfina.
Dentro de los procedimientos anestésicos, un anestesiólogo, además de elegir un fármaco apropiado para el propósito de la anestesia, debe elegir una dosificación adecuada para la administración de fármaco. A este respecto, una sobredosis de un anestésico puede tener graves consecuencias para la salud de un paciente, mientras que una dosis demasiado baja puede dar lugar a una anestesia incompleta, de modo que un paciente puede mantener potencialmente su conciencia.
Un enfoque para administrar un anestésico a un paciente es la llamada infusión controlada por objetivo (TCI). Dentro de los algoritmos de TCI convencionales, se establece una concentración objetivo en la circulación sanguínea (correspondiente al compartimento plasmático) del paciente y, teniendo en cuenta la edad, peso, altura y sexo del paciente, se calcula qué dosificación se necesita administrar al paciente para alcanzar la concentración objetivo en la sangre en un periodo de tiempo razonablemente corto.
Estos algoritmos se han desarrollado en base a pequeños grupos de pacientes. No son específicos para la fisiología individual del paciente y, por lo tanto, la farmacocinética (que indica la distribución de un fármaco dentro de un paciente a lo largo del tiempo) y la farmacodinámica (que indica el efecto del fármaco a lo largo del tiempo) se basan en un llamado modelo FC/FD que no es muy preciso. Los algoritmos de TCI, en general, tienen una exactitud de aproximadamente ±25 %, en la que las desviaciones de la concentración objetivo especificada pueden ser incluso mayores para pacientes con alta masa adiposa, para pacientes con disfunciones orgánicas o para niños.
Los dispositivos de monitorización por EEG bien establecidos (dispositivos de monitor biespectral BIS) miden el efecto real de un anestésico a través de un valor de índice que corresponde a la profundidad de la anestesia sin dar ninguna información predictiva. En general, dichos datos de monitorización no permiten calcular una concentración de fármaco en los compartimentos del paciente porque no son específicos para fármacos individuales. En general, el valor de índice es una señal que se ve afectada por la influencia de múltiples fármacos. El valor de índice no permite calcular la farmacocinética o la farmacodinamia de fármacos individuales en dependencia de las tasas de dosis de fármaco cambiantes debido a los efectos de correlación cruzada.
Actualmente, no está disponible comercialmente ningún dispositivo de monitorización para medir con frecuencia la concentración de fármaco real en los compartimentos de un paciente, lo que permitiría calcular la cinética de este fármaco y lo que respaldaría las decisiones del anestesista con información predictiva sobre la profundidad de una anestesia.
Existe la necesidad de obtener una técnica que permita un control de la administración de fármaco a un paciente a lo largo del tiempo, que, de una manera más exacta, tenga en cuenta la información sobre una concentración de fármaco alcanzada en un compartimento de interés, por ejemplo, el compartimento cerebral, cuando se administra un anestésico dentro de un procedimiento de anestesia.
El documento EP 1610 681 B1 divulga un sistema de administración de anestésico para administrar por vía intravenosa una dosis deseada de un anestésico a un paciente. El sistema comprende un suministro de anestésico intravenoso, un analizador de aliento que analiza el aliento de un paciente para determinar una concentración de fármaco contenida en el mismo y que emite una señal que indica la concentración de fármaco, y un dispositivo de control que recibe la señal y controla el suministro en base a la señal.
Dentro de un procedimiento conocido a partir del documento DE 102006045014 A1, se mide la concentración de un fármaco dentro del aliento de un paciente y se compara con una concentración predicha calculada en el aliento. Si se cambia la dosificación del fármaco administrado al paciente, se adapta el intervalo de concentración en el que se debe encontrar la concentración medida en el aliento.
A partir del documento DE 10335236 B3 es conocido un sistema de medición para determinar la concentración de propofol en el aliento. El sistema comprende un tubo para el aliento que tiene un sensor de aliento conectado a una unidad de análisis. La unidad de análisis, en dependencia de una señal del sensor de aliento, activa una bomba de un sensor de propofol para tomar una sonda de aliento, de modo que el sensor de propofol emite una señal de medición indicativa de la concentración de propofol a la unidad de análisis.
Dentro de un procedimiento conocido a partir del documento WO 2005/072792 A1, se toman muestras de los datos de un paciente durante la administración de medicamentos y, en un procedimiento de bucle cerrado, se actualiza repetidamente un perfil de respuesta a los medicamentos de los datos tomados como muestra actualizando los parámetros del perfil de respuesta a los medicamentos. Dichos parámetros son indicativos de cambios en la respuesta de un paciente a la administración de los medicamentos.
En la mayoría de los procedimientos, que se describen en diferentes citas, se elige una modificación recursiva y dinámica de un modelo dado como un enfoque matemático para que se ajuste dinámicamente en el significado de constantemente, en cada momento, con los parámetros medidos que se usa como base para el funcionamiento de bucle cerrado.
El documento US 8.229.872 B2 se refiere al modelado y control de sistemas altamente variables y no lineales. Se aplica un procedimiento recursivo específico, llamado RLSE, para ajustar dinámicamente los parámetros del modelo.
Eiko Furutani et al. presentaron "A hypnosis control system using a model predictive controller with online identification of individual parameters" en Proceedings of the 2005 IEEE Conference on Control Applications, Toronto, Canadá, 28-31 de agosto de 2005. Se refiere a un modelo que necesita, en primer lugar, resultados de identificación para los principales parámetros del modelo del paciente y, en segundo lugar, un control predictivo del modelo para que una salida seleccionada calculada a partir del modelo en planta sea lo más cercano posible de la trayectoria de referencia. Entonces, se necesitan varias etapas.
El documento WO 2012/024401 A2 se refiere a un sistema de administración de fármacos y/o líquidos inteligente para optimizar el tratamiento médico usando datos farmacodinámicos y/o farmacocinéticos. Se refiere a un modelo que necesita un cómputo de los parámetros. El cómputo se realiza gracias a una primera fase de filtrado y procesamiento de datos.
Michel M.R.F. Struys et al. publicaron "Closed loops in anaesthesia" en Best Practise & Research Clinical Anaesthesiology, vol. 20, n.° I, pp. 211-220, 206. Ngai Liu et al. publicaron "Closed-Loop Coadministration of Propofol and Remifentanil Guided by Bispectral Index: A Randomized Multicenter Study" en Anesthesia & Analgesia, vol. 112, n.° 3, 1 de marzo de 2011 (01-03-2011), pp. 546-557. Ambos documentos se basan en un modelo PID, típicamente usado en el automatismo para ajustarse a una salida dada gracias a los parámetros de control. Este tipo de controlador necesita medios de cómputo firmes y potentes para procesarse, de modo que la salida se ajuste con los valores medidos. Se necesita la adquisición dinámica de una gran cantidad de valores para ejecutar un controlador de este tipo.
Valentina Sartori et al. presentaron "On-line estimation of propofol pharmacodynamic parameters" en Proceedings of the 2005 IEEE, Engineering in Medicine and Biology 27th Annual Conference, Shanghái, China, 1-4 de septiembre de 2005, pp. 74-77. Se usan filtros de Kalman complejos para minimizar la diferencia entre la entrada y la salida de un modelo. Esta técnica necesita potentes habilidades computacionales para realizarse.
Los siguientes cuatro documentos se refieren a procedimientos recursivos dinámicos que modifican dinámicamente los modelos usados:
- M. Mahfouf et al. en "Unconstrained and constrained generalised predictive control of depth of anaesthesia during surgery", Control Engineering Practice 11 (2003) 1501-1515;
- Sreenivas Yelneedi et al. en "A comparative study of three advanced controllers for the regulation of hypnosis", Journal of Process Control 19 (2009) 1458-1469;
- M. Mahfouf et al. en "A new generic approach to model reduction for complex physiologically based drug models", Control Engineering Practice 10 (2002), 67-81; y
- D. W. Clarke et al. en "Generalized Predictive Control - Part I. The Basic Algorithm", Automatica, vol. 23, n.° 2, pp. 137-148, 1987.
Todos se refieren a procedimientos recursivos dinámicos que modifican dinámicamente (en cada etapa del cálculo) los modelos usados de modo que minimicen la diferencia entre la salida (por ejemplo, el MAP en M. Mahfouf et al., la señal de BIS en Sreenivas Yelneedi et al.) y la entrada (señal esperada). Entonces, se necesitan varias etapas adicionales.
T. Perl et al. publicaron "Determination of serum propofol concentrations by breath analysis using ion mobility spectrometry" en British Journal of Anaesthesia 103 (6): 822-7 (2009).
Es un objetivo de la invención proporcionar un dispositivo de control que permita un control mejorado de la cinética y dinámica de un procedimiento de administración de fármaco, en particular, cuando se administra un anestésico, tal como propofol dentro de un procedimiento de anestesia.
La invención se define en las reivindicaciones pendientes. Este objetivo se logra por un dispositivo de control que comprende los rasgos característicos de la reivindicación 1.
En consecuencia, un dispositivo de control (2) para controlar un dispositivo de infusión (33) para administrar un fármaco a un paciente (P), estando constituido el dispositivo de control (2) para:
(a) proporcionar un modelo (p) para predecir una concentración de fármaco dependiente del tiempo (Cpulmonar, Cplasmática, Ccerebral) en múltiples compartimentos (A1-A5) de un paciente (P), en el que el modelo (p) es un modelo farmacocinético-farmacodinámico para predecir una concentración de fármaco (Cpulmonar, Ccerebral, Cplasmática) como una función del tiempo (t) en múltiples compartimentos (A1-A5) de un paciente (P) y en el que los múltiples compartimentos (A1-A5) comprenden un compartimento plasmático (A1), un compartimento pulmonar (A2), un compartimento cerebral (A3);
(b) establecer un valor de concentración objetivo (CTcerebral) que se va a lograr en al menos uno de los compartimentos (A1-A5) del paciente (P) en el que al menos uno de los compartimentos es el compartimento cerebral (A3);
(c) determinar una dosificación de fármaco (D1) que se va a administrar a un primer compartimento (A1) de los múltiples compartimentos (A1-A5) del paciente (P) usando el modelo (p) de modo que la diferencia entre el valor de concentración objetivo (CTcerebral) y una concentración de fármaco en equilibrio predicha (Cplasmática, Cpulmonar, Ccerebral) en al menos uno de los compartimentos (A1-A5) sea más pequeña que un valor umbral predefinido (Acerebral) en el que el primer compartimento (A1) sea el compartimento plasmático (A1);
(d) proporcionar, como salida, una señal de control (S1) indicativa de la dosificación de fármaco (D1) a un dispositivo de infusión (33) para administrar por vía intravenosa la dosificación de fármaco (D1) al paciente (P);
(e) obtener, como entrada, al menos un valor de medición (M1, M2) que indique una concentración de fármaco medida en al menos un segundo compartimento (A2, A3) de los múltiples compartimentos (A1-A5) en un tiempo de medición (t1, t2) midiendo la concentración de fármaco en una aliento exhalado del paciente (P) en el que el compartimento pulmonar (A2) es el segundo compartimento, en el que se usa una función de transferencia con el paciente (P) para convertir las señales medidas en el aliento del paciente (P) en la concentración de fármaco en el compartimento pulmonar (A2) en el que la función de transferencia se genera en condiciones de equilibrio;
(f) ajustar el modelo (p) de modo que el modelo (p) se recalibre para predecir una concentración de fármaco (Cpulmonar, Ccerebral) en al menos el segundo compartimento (A2, A3) en el uno o más tiempos de medición (t1, t2) que al menos aproximadamente coincida con la concentración de fármaco medida en al menos el segundo compartimento (A2, A3) en el que el modelo (p) se ajusta usando un ajuste por mínimos cuadrados de modo que la concentración de fármaco predicha por el modelo (p) en el compartimento pulmonar (A2) al menos aproximadamente coincida con una concentración de fármaco realmente medida; y
(g) determinar una nueva dosificación de fármaco (D2, D3) que se va a administrar en el primer compartimento (A1) del paciente (P) usando el modelo (p) recalibrado de modo que la diferencia entre el valor de concentración objetivo (CTcerebral) y una concentración de fármaco en equilibrio predicha (Cplasmática, Cpulmonar, Ccerebral) en el al menos uno de los compartimentos (A1, A2, A3) sea más pequeña que el valor umbral predefinido (Acerebral).
El término "umbral" a este respecto se debe entender como que define un ancho de banda de tolerancia alrededor de la concentración objetivo deseada. De ahí que se determine la dosificación de fármaco de modo que la concentración de fármaco en equilibrio predicha se encuentre en ese ancho de banda aceptable. Para ello, en particular, se observa el valor absoluto de la diferencia y será más pequeño que el umbral aceptable.
La presente invención se basa en la idea de usar un modelo, tal como un modelo farmacocinético-farmacodinámico (FC/FD), para predecir una concentración de fármaco como una función del tiempo en múltiples compartimentos de un paciente. Se usa dicho modelo de predicción para asociar un valor de concentración de fármaco medido indicativo de una concentración de fármaco en un segundo compartimento, por ejemplo, un compartimento pulmonar o compartimento cerebral de un paciente, con una concentración de fármaco en un primer compartimento, por ejemplo, un compartimento plasmático del paciente. De ahí, a partir de la medición de la concentración de fármaco en el segundo compartimento, se puede llegar a la conclusión de cuál (aproximadamente) es la concentración de fármaco en los compartimentos del paciente, de modo que la concentración de fármaco en al menos uno de los compartimentos se pueda controlar para acercarla a un valor de concentración objetivo deseado.
Además de la visualización de la información de monitorización real sobre una concentración de fármaco en un compartimento, esta técnica puede recalibrar el modelo (FC/FD) con información de monitorización individual del paciente. El modelo recalibrado permite una vista predictiva de la concentración en el compartimento en dependencia de un perfil de tasa de dosis de fármaco real administrado a un paciente. La vista predictiva puede proporcionar información sobre la calidad de la alineación asintótica entre las concentraciones en el compartimento recalculadas y las concentraciones objetivo predeterminadas a lo largo del tiempo. Tras obtener una desviación (inaceptable) entre una concentración en el compartimento en equilibrio final y la concentración objetivo predeterminada, por medio de la técnica se puede calcular un perfil de tasa de dosis correctiva para mejorar lo suficiente las condiciones de ajuste asintótico en un periodo de tiempo mínimo. En caso de que un anestesista cambie una concentración objetivo, la técnica puede calcular una nueva dosificación de fármaco para cumplir con los nuevos requisitos de ajuste entre las concentraciones de fármaco recalculadas frente a la nueva concentración objetivo en los compartimentos. De ahí que la técnica presente una herramienta de apoyo eficaz para el anestesista con una visión predictiva de la cinética y dinámica del fármaco.
El procedimiento comienza a partir de un modelo inicial que se usa para determinar una primera dosificación de fármaco que se va a administrar al paciente. Dicho modelo inicial se basa en datos empíricos y tiene en cuenta información demográfica, tal como la edad, peso, altura, sexo u otros datos relacionados con el paciente al que se administrará el fármaco. Tras administrar la primera dosificación de fármaco determinada por medio del modelo inicial, se mide qué concentración de fármaco resulta en el segundo compartimento, por ejemplo, en el compartimento pulmonar. Para ello, la concentración de fármaco se puede medir, por ejemplo, en el aliento del paciente de modo que se obtenga un valor fiable para la concentración de fármaco en el segundo compartimento, por ejemplo, el compartimento pulmonar. De forma alternativa, o además, se puede medir un valor de índice EEG de modo que se obtenga un valor fiable para la concentración de fármaco en el segundo compartimento, por ejemplo, el cerebro. El valor de índice EEG es válido para obtener un valor fiable de la concentración de fármaco en el compartimento cerebral si no se administran otros fármacos en paralelo que afecten al valor de índice EEG.
Tras obtener dicho valor de medición, el modelo que predice las concentraciones de fármaco dependientes del tiempo en los diferentes compartimentos del paciente se ajusta de modo que se ajuste al valor de medición realmente medido en el segundo compartimento. Los retrasos en el tiempo entre las concentraciones en el compartimento en el presente documento están inherentemente cubiertos por el modelo. En base al modelo ajustado, entonces se calcula una nueva dosificación de fármaco para su administración en el primer compartimento, por ejemplo, el compartimento plasmático, del paciente de modo que administrando la nueva dosificación de fármaco al paciente la concentración de fármaco en uno de los compartimentos, por ejemplo, el compartimento cerebral del paciente, se acerque al valor de concentración objetivo (es decir, en una condición de equilibrio se encuentra en un intervalo aceptable alrededor del valor de concentración objetivo).
El término "dosificación de fármaco" en el presente documento, en general, se debe entender como un perfil de dosificación de fármaco, es decir, un perfil dependiente del tiempo de la tasa de dosis que se va a administrar al paciente (perfil de tasa frente a tiempo). Un perfil de dosificación de fármaco puede tener la forma de un rectángulo o una curva dependiente del tiempo arbitraria.
A este respecto, la concentración de fármaco en equilibrio corresponde a la concentración de fármaco en un tiempo después de que se alcance una condición de equilibrio que solo presenta variaciones sin importancia en el nivel de concentración de fármaco.
Dentro del modelo, por ejemplo, dentro de un modelo farmacocinético-farmacodinámico, el cuerpo del paciente está lógicamente dividido en múltiples compartimentos entre los que tiene lugar un intercambio del fármaco. Un paciente comprende, por ejemplo, un compartimento pulmonar correspondiente al pulmón del paciente, un compartimento cerebral correspondiente al cerebro del paciente, un compartimento plasmático correspondiente al ciclo sanguíneo del paciente, un compartimento muscular correspondiente a los músculos y órganos del paciente, un compartimento adiposo correspondiente al tejido adiposo y conjuntivo del paciente, y posiblemente también otros compartimentos. Dentro de un procedimiento de anestesia, un anestésico, tal como propofol, fentanilo, remifentanilo, y/o un relajante muscular, se inyecta por vía intravenosa en el compartimento plasmático del paciente y de ahí que, tras la inyección, entre en la circulación sanguínea del paciente. Desde la circulación sanguínea, el fármaco se distribuye dentro del cuerpo del paciente y entra en otros compartimentos del paciente, por ejemplo, el compartimento pulmonar y el compartimento cerebral. Dentro del modelo, la transferencia del fármaco de un compartimento a otro se puede describir, por ejemplo, por las llamadas constantes de tasa de transferencia, que indican la tasa de transferencia entre los compartimentos.
Dentro de un modelo farmacocinético-farmacodinámico, por ejemplo, las constantes de tasa de transferencia indican la tasa de transferencia entre el compartimento plasmático y el compartimento pulmonar, el compartimento cerebral y otros compartimentos. Los retrasos en el tiempo de las concentraciones en los diferentes compartimentos se definen a través de estas constantes de tasa de transferencia. En el presente documento, el compartimento plasmático representa un mecanismo de enlace entre los diferentes compartimentos en tanto que un intercambio de fármaco principalmente tiene lugar entre el compartimento plasmático y el compartimento pulmonar y entre el compartimento plasmático y el compartimento cerebral, por ejemplo, pero no directamente entre el compartimento pulmonar y el compartimento cerebral. Los volúmenes de los compartimentos también se tienen en cuenta en el modelo.
Son conocidos en la técnica modelos farmacocinéticos-farmacodinámicos como tales y se describen, por ejemplo, en el documento WO 2005/084731 A2, o por M. Coppens et al. en "Study of the time course of the clinical effect of propofol compared with the time course of the predicted effect-side concentration: performance of three pharmacokinetic-dynamic models", British Journal of Anaesthesia, 104 (4): 452-8 (2010) y por J.-O. Hahn et al. en "A direct dynamic dose-response model of propofol for individualized anaesthesia care", IEEE Transactions on Biomedical Engineering, vol. 59, n.° 2, febrero de 2012.
Por medio del procedimiento propuesto se personaliza un modelo de predicción para predecir una concentración de fármaco dependiente del tiempo en diferentes compartimentos de un paciente —comenzando a partir de un modelo inicial que se basa en datos empíricos e información demográfica inicial sobre un paciente— de forma iterativa en al menos el ajuste del modelo de acuerdo con los valores de concentración de fármaco medidos en el segundo compartimento, por ejemplo, el compartimento pulmonar, del paciente. Para la personalización iterativa del modelo, las etapas de (d) a (g) se pueden repetir de forma iterativa por todo un procedimiento de control, de modo que de forma iterativa la concentración de fármaco en el segundo compartimento del paciente, por ejemplo, el compartimento pulmonar, se mida en diferentes tiempos de medición, y en base a dichos valores de concentración de fármaco medidos, el modelo se adapta de forma iterativa. Por medio de los valores de concentración de fármaco medidos, de ahí que el modelo se ajuste para reflejar las condiciones personales y el comportamiento dentro del paciente particular con respecto al intercambio y distribución de un fármaco entre los diferentes compartimentos del paciente. De ahí que al personalizar el modelo de acuerdo con los valores de medición medidos específicamente para un paciente durante un procedimiento de administración, el modelo se vuelve más exacto y permite una predicción más exacta de la concentración de fármaco real en un compartimento de interés, por ejemplo, en el compartimento cerebral en el que un anestésico, tal como propofol, produce sus efectos para la anestesia del paciente.
Las variables de ajuste para optimizar el modelo durante el procedimiento pueden estar dirigidas principalmente, por ejemplo, a través de los volúmenes para grasa y masa muscular, mientras que la masa global será constante. Los compartimentos más sensibles son la masa muscular (el metabolismo hace que un fármaco, tal como propofol, desaparezca) y la masa adiposa, que tienen influencia sobre la concentración plasmática. Propofol, por ejemplo, es lipófilo y, por lo tanto, se almacena preferentemente en masa adiposa. De ahí que los volúmenes para músculo y grasa puedan ser las variables de primera elección, por ejemplo, para administrar propofol, para recalibrar el modelo FC/FD. Los coeficientes de transferencia relacionados para músculo y grasa pueden ser variables de segunda elección para recalibrar el modelo debido al hecho de que se predeterminan por mediciones fisiológicas. El volumen cerebral y los coeficientes de transferencia entre el compartimento plasmático y el compartimento cerebral preferentemente no se consideran para usarse como variables de ajuste. Los valores fisiológicos para el cerebro se deben mantener preferentemente, presentando así límites que reducen la variabilidad en el sistema e incrementan la velocidad de convergencia.
Los valores fisiológicos para el pulmón también se podrían usar como variables de ajuste, en caso de que el valor de concentración de fármaco indicativo de una concentración de fármaco en un segundo compartimento se mida en paralelo, por ejemplo, en el compartimento pulmonar y el compartimento cerebral de un paciente. Podrían ser preferentes otras variables para fármacos o pacientes con respecto a su comportamiento fisiológico específico conocido.
El procedimiento se lleva a cabo preferentemente por un dispositivo de control que se pone en funcionamiento de acuerdo con las etapas del procedimiento. El valor de medición en el presente documento se toma por un dispositivo de medición conectado al dispositivo de control, estando constituido el dispositivo de medición para medir una concentración de fármaco en el aliento del paciente o para medir una señal indicativa de una concentración de fármaco en el cerebro del paciente.
El valor de medición se puede obtener, por ejemplo, midiendo continuamente la concentración de fármaco en el aliento del paciente durante un número predeterminado de ciclos respiratorios y promediando la concentración de fármaco medida por todas las diferentes fases respiratorias. De ahí que para la medición no se distinga entre las fases respiratorias separadas, sino que la medición tiene lugar continuamente en todas las fases respiratorias.
De forma alternativa, también se puede distinguir entre las fases respiratorias y la concentración del fármaco, por ejemplo, propofol, en el aliento del paciente, solo se puede medir durante la exhalación y de ahí solo en el aliento exhalado corriente final.
El número de ciclos respiratorios predeterminados puede ser, por ejemplo, seis. Sin embargo, también son concebibles otros números de ciclos respiratorios sobre los que se toma una medición, por ejemplo, dos ciclos respiratorios, cuatro ciclos respiratorios u ocho ciclos respiratorios.
De forma alternativa, la medición se puede realizar continuamente con una alta resolución de tiempo para medir la concentración de fármaco variable en el tiempo (con sus altibajos) durante un único ciclo de respiración. De forma alternativa, el valor de medición se puede obtener, por ejemplo, por un valor de índice EEG en el cerebro del paciente.
El dispositivo de control proporciona una señal de control indicativa de un perfil de dosificación de fármaco a un dispositivo de infusión, al que por tanto se le envía la orden de inyectar la dosificación de fármaco indicada al paciente. El dispositivo de infusión, por ejemplo, es una bomba de infusión controlada por ordenador, tal como una bomba de jeringuilla que inyecta por vía intravenosa la dosificación de fármaco en la circulación sanguínea del paciente y de ahí en el compartimento plasmático del paciente.
En el presente documento, se toma el primer valor de medición de forma beneficiosa después de que la administración de la dosificación de fármaco al paciente prácticamente alcance un estado de caudal continuo o se complete y se alcance una distribución homogénea del fármaco en la circulación sanguínea. Por ejemplo, el dispositivo de control puede enviar la orden al dispositivo de infusión para que administre un perfil de dosis de fármaco durante un margen de tiempo específico. Cuando la administración de la dosificación de fármaco durante este margen de tiempo prácticamente alcance un estado de caudal continuo o prácticamente se complete, se toma otra medición y, de acuerdo con los resultados de medición obtenidos, el modelo se ajusta para obtener un mejor ajuste con los resultados de medición.
La concentración de fármaco se mide de forma beneficiosa en el aliento del paciente para obtener una indicación de la concentración de fármaco real en el compartimento pulmonar. Sin embargo, la información que realmente se necesita no es la concentración de fármaco en el aliento, sino un valor para la concentración de fármaco en el compartimento pulmonar. De ahí que se deba realizar una transformación de una señal de medición que indique, por ejemplo, la concentración de fármaco en el aire exhalado en una concentración de fármaco del compartimento pulmonar. Para ello, se usa una función de transformación que sirve para transformar la señal medida (obtenida a partir de la medición del aliento del paciente) en un valor de medición que indique la concentración de fármaco real en el compartimento pulmonar. La función de transformación actúa en el segundo compartimento donde se realiza la medición para evitar retrasos en el tiempo.
También se puede usar una transformación equivalente en caso de que el valor de medición sea un valor de índice EEG que se deba transferir a un valor de concentración de fármaco en el compartimento cerebral, siempre que el fármaco administrado sea el único que afecte al valor de índice EEG.
De forma ventajosa, la función de transformación se genera de antemano (es decir, antes de llevar a cabo el procedimiento real) dentro de un estudio prospectivo, para ello se llevan a cabo las siguientes etapas en caso de que se genere un valor de medición en el aliento del paciente:
- Dentro de un estudio prospectivo, se administra un fármaco de modo que prácticamente se alcance una condición de equilibrio, es decir, un modelo FC/FD de múltiples compartimentos indica un equilibrio en el que las concentraciones de fármaco en los diferentes compartimentos ya no cambian a lo largo del tiempo (esto se hace para minimizar los efectos de retraso en el tiempo entre los diferentes compartimentos).
- Se toma una medición en el aliento del paciente (midiendo, por ejemplo, propofol en el aliento del paciente), lo que genera una información de medición en un tiempo en el que se hayan alcanzado las condiciones de equilibrio.
- Al mismo tiempo, se toma una muestra de sangre y se mide la concentración de fármaco en la muestra de sangre a través de un equipo de laboratorio, obteniendo así un valor exacto de la concentración de fármaco en el compartimento plasmático.
- El modelo FC/FD se calibra de manera que la concentración de fármaco calculada en el compartimento plasmático se vuelva idéntica a la concentración de fármaco medida en la muestra de sangre.
- El modelo FC/FD calibrado se usa para calcular la concentración de fármaco en el compartimento pulmonar en el tiempo de medición, obteniendo así una señal de medición en el tiempo de medición correspondiente a la concentración de fármaco real en el compartimento pulmonar en el tiempo de medición. Al establecer la concentración de fármaco real y la señal medida en relación, se obtiene una función de transferencia sin retraso en el tiempo que puede servir para transformar la señal medida que indica una concentración de fármaco, por ejemplo, en el aliento del paciente, en un valor de medición que indique la concentración de fármaco real en el compartimento pulmonar.
- Las etapas se pueden repetir para diferentes condiciones de equilibrio (diferentes tasas de dosis continuas) para completar la función de transferencia para un intervalo de diferentes condiciones de equilibrio.
La función de transferencia se genera en condiciones de prácticamente equilibrio con un estudio prospectivo y se almacena en el sistema. Durante un procedimiento de administración de fármaco real, se usa, entonces, la función de transferencia con un paciente para convertir las señales medidas, por ejemplo, en el aliento del paciente, en un valor de concentración de fármaco en el compartimento pulmonar con conocimiento del perfil de tasa de dosis de fármaco y usando el modelo FC/FD en condiciones generales.
Se podrían llevar a cabo etapas equivalentes en caso de que el valor de medición sea un valor de índice EEG en el compartimento cerebral y el fármaco administrado sea el único que afecte al valor de índice EEG.
De ahí que la función de transferencia esté predefinida a través de un estudio prospectivo. La función de transferencia se podría almacenar en el dispositivo de medición o en el dispositivo de control (también denominado administrador de infusión). Transforma, por ejemplo, una concentración de propofol en el aire exhalado en una concentración pulmonar de propofol, lo que representa así un enlace entre la medición y el modelo FC/FD. En el presente documento, la función de transferencia enlaza la señal de medición (por ejemplo, obtenida en el aire exhalado) con la concentración relacionada en el compartimento asociado en el que se ha llevado a cabo la medición. Esto evita los efectos de retraso en el tiempo y permite usar una simple función de transferencia entre una señal medida y una concentración de fármaco asociada en el compartimento asociado (por ejemplo, el compartimento pulmonar) en cualquier tiempo.
El objetivo se logra además por un dispositivo de control para controlar un dispositivo de infusión para administrar un fármaco a un paciente, estando constituido el dispositivo de control para:
(a) proporcionar un modelo para predecir una concentración de fármaco dependiente del tiempo en múltiples compartimentos de un paciente;
(b) establecer un valor de concentración objetivo que se va a lograr en al menos uno de los compartimentos del paciente;
(c) determinar una dosificación de fármaco que se va a administrar a un primer compartimento de los múltiples compartimentos del paciente usando el modelo de modo que la diferencia entre el valor de concentración objetivo y una concentración de fármaco en equilibrio predicha en el al menos uno de los compartimentos sea más pequeña que un valor umbral predefinido;
(d) proporcionar, como salida, una señal de control indicativa de la dosificación de fármaco a un dispositivo de infusión para administrar la dosificación de fármaco al paciente;
(e) obtener, como entrada, al menos un valor de medición que indique una concentración de fármaco medida en al menos un segundo compartimento de los múltiples compartimentos en un tiempo de medición;
(f) ajustar el modelo de modo que el modelo prediga una concentración de fármaco en al menos el segundo compartimento en uno o más tiempos de medición que al menos aproximadamente coincida con la concentración de fármaco medida en al menos el segundo compartimento; y
(g) determinar una nueva dosificación de fármaco que se va a administrar en el primer compartimento del paciente usando el modelo de modo que la diferencia entre el valor de concentración objetivo y una concentración de fármaco en equilibrio predicha en el al menos uno de los compartimentos sea más pequeña que el valor umbral predefinido.
Las ventajas y modos de realización ventajosos descritos anteriormente para el procedimiento de una manera análoga también se aplican al dispositivo de control, de modo que se hará referencia a la descripción anterior.
En un modo de realización ventajoso, el dispositivo de control está constituido preferentemente para solicitar, como entrada antes de la etapa (d), una confirmación del usuario antes de proporcionar la señal de control al dispositivo de infusión. De ahí que el dispositivo de control esté constituido para ejecutar el procedimiento como el llamado sistema de bucle abierto en el que tiene lugar una optimización del modelo y la salida de señales de control para controlar un dispositivo de infusión bajo el control del usuario por medio de interacciones con el usuario. En particular, el dispositivo de control puede proponer administrar una nueva dosificación de fármaco a un paciente, en el que la nueva administración se debe confirmar por un usuario, en particular, un anestesiólogo, de modo que no tenga lugar ninguna administración de fármaco automática.
En principio, sin embargo, también es concebible poner en funcionamiento el dispositivo de control y sus dispositivos periféricos acoplados como un sistema de bucle cerrado en el que automáticamente se toman mediciones, se optimiza el modelo y se administran dosificaciones de fármaco ajustadas a un paciente.
El dispositivo de control puede ser un dispositivo separado además del dispositivo de infusión y un dispositivo de monitorización adecuado. Sin embargo, se entenderá que el dispositivo de control podría no ser un dispositivo separado, sino que podría estar integrado en el dispositivo de infusión o el dispositivo de monitorización o todos los dispositivos pueden estar integrados en un único dispositivo.
El procedimiento y el dispositivo de control descritos anteriormente son adecuados de forma beneficiosa para controlar la administración de un anestésico, tal como propofol, y/o un analgésico, tal como fentanilo, remifentanilo, o un relajante muscular, a un paciente en el transcurso de un procedimiento de anestesia. Sin embargo, en principio, el procedimiento y el dispositivo de control también se pueden usar para administrar otros fármacos, tales como antibióticos o antineoplásicos, a un paciente. Con el enfoque propuesto, además, también se pueden controlar los procedimientos en los que se administran al mismo tiempo múltiples fármacos, tales como propofol y remifentanilo, incluyendo la monitorización de su correlación cruzada. Además, se pueden monitorizar el estado de diálisis, la concentración de bacterias o una septicemia por el enfoque propuesto.
La idea que subyace a la invención se describirá posteriormente con más detalle con respecto a los modos de realización mostrados en las figuras. En el presente documento:
la fig. 1 muestra una vista esquemática de una configuración en un procedimiento de anestesia;
la fig. 2 muestra un diagrama funcional de la configuración de la fig. 1.;
la fig. 3 muestra un diagrama funcional de un modelo para modelar la distribución de una dosificación de fármaco en el cuerpo de un paciente;
las figs. 4-12 muestran diferentes etapas de un procedimiento de control para controlar la administración de un fármaco a un paciente.
La fig. 1 muestra un dibujo esquemático de una configuración como se usa, en general, por ejemplo, en un procedimiento de anestesia para administrar un anestésico, tal como propofol, a un paciente P. En esta configuración, múltiples dispositivos están dispuestos en un soporte 1 y están conectados por medio de diferentes tubos al paciente P.
En particular, los dispositivos de infusión 31, 32, 33, tales como bombas de infusión, en particular, bombas de jeringuilla o bombas volumétricas, se conectan al paciente P y sirven para inyectar por vía intravenosa, por medio de los tubos 310, 320, 330, diferentes fármacos, tales como propofol, fentanilo, y/o un relajante muscular para el paciente P para lograr un efecto anestésico deseado. Los tubos 310, 320, 330 están conectados, por ejemplo, a una única vía que proporciona acceso al sistema venoso del paciente P de modo que por medio de los tubos 310, 320, 330 los respectivos fármacos se puedan inyectar en el sistema venoso del paciente.
El soporte 1 sostiene además un dispositivo de ventilación 4 para proporcionar respiración artificial al paciente P mientras el paciente P está bajo anestesia. El dispositivo de ventilación 4 se conecta por medio de un tubo 400 a una boquilla 40 de modo que esté en conexión con el sistema respiratorio del paciente P.
El soporte 1 también sostiene un monitor de EEG 5 que está conectado por medio de un tubo o un haz de tubos 500 a los electrodos 50 acoplados a la cabeza del paciente para monitorizar la actividad cerebral del paciente durante un procedimiento de anestesia.
Además, un dispositivo de control 2 se sostiene por el soporte 1 que comprende un dispositivo de medición 20 conectado a una junta 41 de la boquilla 40 por medio de un tubo 200. El dispositivo de control 2 sirve para controlar el funcionamiento de infusión de uno o múltiples dispositivos de infusión 31, 32, 33 durante el procedimiento de anestesia, de modo que los dispositivos de infusión 31, 32, 33 inyecten anestésicos al paciente P de una manera controlada para obtener un efecto anestésico deseado. Esto se explicará con más detalle a continuación.
El dispositivo de medición 20 sirve para medir la concentración de uno o múltiples anestésicos en el aliento del paciente P. El dispositivo de medición 20, por ejemplo, puede medir la concentración de propofol en el aliento exhalado del paciente P. El dispositivo de medición 20, para esto, por ejemplo, puede medir continuamente durante un número predefinido de ciclos respiratorios (inhalación y exhalación), por ejemplo, seis ciclos respiratorios, para entonces promediar adecuadamente la concentración medida en el aliento del paciente P a lo largo de los ciclos respiratorios. De forma alternativa, el dispositivo de medición 20 también puede medir la concentración, por ejemplo, de propofol, solo durante las fases de exhalación, en las que se puede usar un mecanismo de activación adecuado para activar la medición, o mide continuamente la concentración de propofol.
Opcionalmente, el monitor de EEG 5 mide, de forma alternativa o en paralelo, un valor de índice que cuantifica el efecto (profundidad de la anestesia) en el cerebro.
El dispositivo de control 2 se puede adaptar para proporcionar información sobre una concentración de fármaco medida en el aliento del paciente P o en otros compartimentos del paciente P, o información sobre el efecto del fármaco en el compartimento cerebral del paciente. Dicha información se puede emitir por medio de un monitor 6 acoplado al soporte 1 de modo que el personal, tal como un anestesiólogo, pueda monitorizar una concentración de fármaco y el efecto relacionado logrado en el paciente P durante un procedimiento de anestesia.
La fig. 2 muestra un diagrama funcional de un bucle de control para controlar el funcionamiento de infusión de los dispositivos de infusión 31, 32, 33 durante un procedimiento de anestesia. El bucle de control de la presente invención se puede configurar, en principio, como un bucle cerrado en el que el funcionamiento de los dispositivos de infusión 31, 32, 33 se controla automáticamente sin interacción con el usuario. Sin embargo, de forma beneficiosa, el sistema está configurado como un sistema de bucle abierto en el que en determinados puntos de tiempo, en particular, antes de la administración de una dosificación de fármaco a un paciente, se requiere una interacción con el usuario para confirmar manualmente el funcionamiento.
El dispositivo de control 2, también indicado como "administrador de infusión", se conecta al soporte 1 que sirve como enlace de comunicación con los dispositivos de infusión 31, 32, 33 también acoplados al soporte 1. El dispositivo de control 2 emite señales de control para controlar el funcionamiento de los dispositivos de infusión 31, 32, 33, que, de acuerdo con las señales de control recibidas, inyectan dosificaciones definidas de fármacos al paciente P.
Por medio del monitor de EEG 5, se toma una lectura de EEG del paciente P, y, por medio del dispositivo de medición 20, se mide la concentración de uno o múltiples fármacos en el aliento del paciente P. Los datos medidos obtenidos por el monitor de EEG 5 y el dispositivo de medición 20 se alimentan de nuevo al dispositivo de control 2, que ajusta de forma correspondiente su funcionamiento de control y emite señales de control modificadas a los dispositivos de infusión 31, 32, 33 para lograr un efecto anestésico deseado.
El dispositivo de medición 20 se puede constituir, por ejemplo, por un denominado monitor de IMS para medir una concentración de fármaco en el aliento del paciente P por medio de la llamada espectrometría de movilidad iónica. También se pueden usar otras tecnologías de sensores.
El dispositivo de control 2 usa, para controlar el funcionamiento de infusión de uno o múltiples dispositivos de infusión 31, 32, 33, un modelo farmacocinético-farmacodinámico (FC/FD), que es un modelo farmacológico para modelar los procesos que actúan sobre un fármaco en el cuerpo del paciente P. Dichos procesos incluyen la reabsorción, la distribución, el metabolismo bioquímico y la excreción del fármaco en el cuerpo del paciente P (lo que se denomina farmacocinética), así como los efectos de un fármaco en un organismo (lo que se denomina farmacodinámica). Preferentemente, se usa un modelo fisiológico FC/FD con N compartimentos para el que los coeficientes de tasa de transferencia se han medido experimentalmente de antemano (por ejemplo, en un estudio probando) y de ahí son conocidos. Para simplificar el modelo, se usan preferentemente no más de 4-5 compartimentos.
En la fig. 3 se muestra un dibujo funcional esquemático de la configuración de un modelo p de este tipo. El modelo p divide lógicamente al paciente P en diferentes compartimentos A1-A5, por ejemplo, un compartimento plasmático A1 correspondiente a la circulación sanguínea del paciente P, un compartimento pulmonar A2 correspondiente al pulmón del paciente P, un compartimento cerebral A3 correspondiente al cerebro del paciente P y otros compartimentos A4, A5 correspondientes, por ejemplo, al tejido muscular o tejido adiposo y conjuntivo. El modelo p tiene en cuenta el volumen Vpulmonar, Vplasmático, Vcerebral, Vi, Vj de los diferentes compartimentos A1-A5, así como las constantes de tasa de transferencia Kpl, Klp, Kbp, Kpb, Kip; Kpi, Kjp, Kpj, que indica las tasas de transferencia entre el compartimento plasmático A1 y los otros compartimentos A2-A5, suponiendo que se inyecta una dosificación de fármaco D por medio de un dispositivo de infusión 33 en el compartimento plasmático A1 y el compartimento plasmático. A1 enlaza los otros compartimentos A2-A5 de modo que siempre tenga lugar un intercambio entre los otros compartimentos A2-A5 por medio del compartimento plasmático a 1. El modelo p sirve para predecir la concentración Cpulmonar, Cplasmática, Ccerebral, Ci, Cj del fármaco inyectado en los diferentes compartimentos A1-A5 como una función del tiempo.
Las fig. 4 a 12 muestran un modo de realización de un procedimiento para controlar el funcionamiento de infusión de un dispositivo de infusión 33 por medio de un dispositivo de control 2. Las fig. 4 a 12 en el presente documento muestran diferentes etapas del procedimiento de control, en el que —después de una fase inicial— las etapas se pueden repetir de forma iterativa de modo que, a lo largo del tiempo, se logre un comportamiento deseado, de forma ventajosa, una condición de equilibrio para la concentración de fármaco, por ejemplo, en el compartimento cerebral o compartimento plasmático, de particular interés.
El procedimiento se configura como un procedimiento de optimización (personalización) para el modelo FC/FD debido a las condiciones individuales del paciente en que, en determinados tiempos de medición t1, t2, se mide una concentración de fármaco, a saber, en el compartimento pulmonar A2, a partir del aliento exhalado del paciente. De forma alternativa o adicionalmente, también se puede medir el valor de índice EEG en el compartimento cerebral (A2) en los tiempos t1, t2 para obtener un valor de medición M1, M2 que indique la concentración de fármaco en el cerebro del paciente. Dichos valores de medición M1, M2 se usan entonces para optimizar el modelo p de tal manera que refleje los procesos y efectos particulares dentro del paciente P particular, en el que un perfil de dosificación de fármaco que se va a administrar al paciente P se ajusta de tal manera que se alcance una determinada concentración de fármaco deseada en un segundo compartimento, a saber, en el compartimento cerebral A3, de forma alternativa en el compartimento plasmático A1.
En una primera etapa, mostrada en la fig. 4, el modelo p se inicia usando datos empíricos y teniendo en cuenta información demográfica sobre el paciente P, tal como el peso, estatura, sexo o índice de masa corporal (IMC) del paciente P. Usando el primer modelo p0 inicial con sus constantes de tasa de transferencia designadas por iniciales Küpb, Kübp, Küpí, K0íp, que indican las tasas de transferencia entre el compartimento plasmático A1 y el compartimento cerebral A3 y el compartimento plasmático A1 y otros compartimentos A2, A4, A5, entonces, se determina un primer perfil de dosificación de fármaco D1 que se va a administrar al paciente P suponiendo que se alcanzará una concentración objetivo en el cerebro, CTcerebral, en el compartimento cerebral A3 en una condición de equilibrio después de haber inyectado la dosificación de fármaco D1. La concentración objetivo CTcerebral se puede establecer manualmente de acuerdo con un efecto que se va a lograr en el cerebro administrando el fármaco. Por ejemplo, en un procedimiento de anestesia, en el que se inyecta propofol a un paciente P, se puede requerir una determinada concentración de propofol en el cerebro para lograr un efecto anestésico deseado, de modo que la concentración objetivo CTcerebral se establezca en consecuencia.
De forma alternativa, las concentraciones objetivo se podrían definir en el compartimento plasmático o pulmonar (no mostrado en la fig. 4).
Como se representa en la fig. 4, el modelo predice la concentración de fármaco en el compartimento plasmático A1, el compartimento pulmonar A2, en los compartimentos A4, A5 y en el compartimento cerebral A3 como una función del tiempo. Tras la inyección de un perfil de dosificación de fármaco, la concentración de fármaco en el compartimento plasmático A1 decae desde un valor inicial comparativamente alto, mientras que la concentración en los compartimentos A1 y en el compartimento cerebral A3 aumenta hasta que se alcanza un equilibrio con un cambio insignificante en la concentración de fármaco. El primer perfil de dosificación de fármaco inicial D1 se elige de modo que en la condición de equilibrio la concentración de fármaco en el compartimento cerebral A3 se encuentre dentro de una distancia indicada por el valor umbral L1cerebral alrededor de la concentración objetivo CTcerebral deseada.
Para provocar que el dispositivo de infusión 33 inyecte el perfil de dosificación de fármaco D1 al paciente P, se alimenta una señal de control S1 al dispositivo de infusión 33 donde S1 podría representar una función escalonada con tasa de dosis R(t) y longitud escalonada L1t variables. En consecuencia, el dispositivo de infusión 33 inyecta el perfil de dosificación de fármaco D1 al paciente P.
Poco tiempo después de que se haya iniciado la administración de fármaco de acuerdo con el perfil de dosificación D1 al paciente P (incluso si aún no se han alcanzado las condiciones de equilibrio), se mide la concentración de fármaco en el aliento del paciente por medio del dispositivo de medición 20 y opcionalmente se mide el valor de índice EEG por el dispositivo 5 (fig. 5). La señal de medición obtenida se transforma a través de una función de transformación TF(M1 -7 concentración pulmonar CM1pulmonar(t1)) en una concentración pulmonar en el tiempo t1 (valor de medición M1), y la concentración real en el compartimento pulmonar CM1pulmonar(t1) se alimenta al dispositivo de control 2. De forma alternativa, la señal medida se puede alimentar al dispositivo de control 2 y la función de transferencia se puede usar dentro del dispositivo de control 2 para transformar la señal medida en el dispositivo de control 2 en el valor de medición M1 que indica la concentración real en el compartimento pulmonar.
En la siguiente etapa (fig. 6), el modelo p se ajusta usando, por ejemplo, un ajuste por mínimos cuadrados de modo que la concentración predicha por el modelo p en el compartimento pulmonar A2 al menos aproximadamente coincida con la concentración de fármaco CM1pulmonar(t1) (valor de medición M1) realmente medida. Para ello, por ejemplo, en un ajuste por mínimos cuadrados, los parámetros rutinarios del modelo p, en particular, las constantes de tasa de transferencia KPB, KBP, KPi, KiP y/o los valores de los volúmenes Vi, Vj (véase la fig. 3) se ajustan de modo que el modelo p prediga una curva de concentración de fármaco en el compartimento pulmonar A2 que al menos aproximadamente coincida con el valor de medición M1. De ahí que se logre un modelo p'1 ajustado, que modela con más exactitud los procesos y efectos dentro del paciente P particular que ya han tenido lugar (vista retrospectiva).
En una etapa siguiente (fig. 7), usando el modelo ajustado con sus parámetros ajustados, se determina un nuevo perfil de dosificación de fármaco, en el que el nuevo perfil de dosificación de fármaco se determina de tal manera que — usando el modelo ajustado— la concentración de fármaco Ccerebral en el compartimento cerebral A3 en equilibrio alcanza la concentración objetivo CTcerebral deseada en una vista prospectiva. De forma alternativa, también se puede establecer una concentración objetivo de ^plasmática, CTpulmonar para el compartimento plasmático A1 o el compartimento pulmonar A2 (no mostrado en la fig. 7).
En la siguiente etapa (fig. 8), el nuevo perfil de dosificación de fármaco D2 (indicado como TCI1) se comunica con el dispositivo de infusión 33 por medio de una señal de control S2, donde D2 podría ser una función escalonada con tasa de dosis R(t) y longitud escalonada L1t variables, tras lo que el dispositivo de infusión 33 inyecta el perfil de dosificación de fármaco D2 al paciente P.
Entonces, se toma un siguiente valor de medición M2 en un segundo tiempo de medición t2 (fig. 9). El valor de medición M2 indica, de nuevo, la concentración de fármaco en el aire exhalado realmente obtenida en el compartimento pulmonar A2, tras lo que el modelo p se ajusta, de nuevo, usando un ajuste por mínimos cuadrados de modo que la curva de concentración de fármaco predicha por el modelo p para el compartimento pulmonar A2 al menos aproximadamente prediga todos los valores de medición M1, M2 realmente medidos (fig. 10). Debido al ajuste del modelo p y sus parámetros también cambian las curvas de concentración de fármaco predichas en los otros compartimentos A1, A3-A5 (incluyendo el compartimento cerebral A3), como se representa en la fig. 10.
En la siguiente etapa (fig. 11), entonces se usa el modelo p recién ajustado para determinar otro perfil de dosificación de fármaco de tal manera que la concentración de fármaco en el compartimento cerebral A3 en equilibrio se encuentre dentro de un intervalo alrededor del objetivo de concentración de fármaco deseado CTcerebral indicado por el umbral L1cerebral. (respectivamente, la concentración de fármaco en el compartimento plasmático A1 en equilibrio alcanza la concentración objetivo CTplasmática). Entonces, el perfil de dosificación de fármaco D3 recién determinado, donde D3 podría ser una función escalonada con tasa de dosis R(t) y longitud escalonada L1t variables, se comunica por medio de la señal de control S3 con el dispositivo de infusión 33 (fig. 12) y se inyecta por el dispositivo de infusión 33 al paciente P.
Las etapas de las fig. 9 a 12 se pueden repetir de forma iterativa para obtener una concentración de fármaco en equilibrio en el compartimento cerebral A3 que coincida con la concentración objetivo CTcerebral, en la que, ajustando de forma iterativa las dosificación de fármaco D1, D2, D3 inyectadas en el paciente P por medio del dispositivo de infusión 33, la concentración de fármaco en el compartimento cerebral A3 (respectivamente en el compartimento plasmático A1 o en el compartimento pulmonar A2) se puede mantener en la concentración objetivo CTcerebral deseada (respectivamente CTplasmática o CTpulmonar) hasta que se termine la anestesia.
Se podrían llevar a cabo etapas equivalentes en caso de que el valor de medición sea un valor de índice EEG en el compartimento cerebral y el fármaco administrado sea el único que afecte al valor de índice EEG. En este caso, el valor de índice EEG se mide por el dispositivo 5 (fig. 5), y el valor de índice medido en el tiempo t1 se transforma a través de una función de transformación TF(M1 -7 concentración cerebral CMcerebral(t1)) en un valor de medición M1 para la concentración de fármaco Ccerebral en el cerebro.
En principio, el procedimiento se puede configurar como un procedimiento de bucle cerrado que no requiere ninguna interacción con el usuario.
Sin embargo, de forma beneficiosa, el sistema está configurado como un sistema de bucle abierto que requiere, en determinados casos, una interacción con el usuario. Por ejemplo, en la etapa de la fig. 4, como entrada 10, se introduce por un usuario información demográfica sobre el paciente P, tal como la estatura, sexo, peso o índice de masa corporal del paciente P. En la etapa de la fig. 5, como entrada 11, por ejemplo, se puede introducir una solicitud de recalibración en el dispositivo de control 2. En la etapa de la fig. 6, se puede introducir una confirmación de aceptación del modelo p ajustado como entrada I2. En la etapa de la fig. 7, se puede solicitar una confirmación para confirmar una dosificación de fármaco recién calculada como entrada I3. En la etapa de la fig. 9, puede solicitar otra solicitud de recalibración como entrada I4. En la etapa de la fig. 10, se puede solicitar una confirmación de aceptación de un modelo p ajustado como entrada I5. En la etapa de la fig. 11, se puede solicitar una confirmación de una dosificación de fármaco recién calculada como entrada I6.
También podría suceder que el usuario cambie la concentración objetivo durante el procedimiento. En este caso, el modelo recalcula una nueva dosificación de fármaco de modo que la concentración calculada se encuentre dentro de un intervalo aceptable alrededor de la concentración objetivo recién establecida.
También podría suceder que el usuario desee apagar la bomba para la administración de fármaco cuando el procedimiento está cerca de terminar. En este caso, el usuario desea saber cuándo se despertará el paciente de nuevo, lo que se puede predecir por una vista prospectiva de la concentración de fármaco, por ejemplo, en el cerebro del paciente.
Se advertirá que el procedimiento descrito en el presente documento no requiere necesariamente un ajuste con una concentración objetivo predeterminada en el compartimento cerebral (que, sin embargo, puede ser preferente). También se podría establecer una concentración objetivo en otros compartimentos, tales como el compartimento plasmático o el compartimento pulmonar, y el algoritmo para computar una dosificación de fármaco que se va a administrar se puede llevar a cabo de modo que se alcance la concentración de fármaco objetivo deseada en el compartimento plasmático o pulmonar. El motivo por el que puede ser preferente el compartimento cerebral o el compartimento plasmáti
conocimiento empírico sobre las concentraciones objetivo necesarias en el compartimento cerebral y el compartimento plasmático en la literatura con respecto a la realización de un procedimiento anestésico.
Se advertirá además que los valores de medición para monitorizar una concentración de fármaco real se pueden obtener a partir de la medición de una concentración de fármaco en el aliento del paciente o a partir de la obtención de una lectura de EEG. Dichos procedimientos (monitorización del aliento y monitorización por EEG) para calibrar el modelo p son equivalentes bajo el requisito previo de que solo se administre un fármaco dentro de un procedimiento particular. Esto se debe al hecho de que la señal de EEG se ve afectada por múltiples fármacos, por ejemplo, propofol y fentanilo, si se administran múltiples fármacos. Por lo tanto, la monitorización por EEG no es específica en caso de que se administren diversos fármacos al mismo tiempo y el valor de índice EEG ya no se pueda usar para calibrar los modelos cinéticos de los fármacos individuales.
De acuerdo con otro modo de realización de la invención, en un primer intervalo de tiempo, se obtienen valores de medición en uno o más tiempos de medición que indican una concentración de fármaco medida en un compartimento, preferentemente el compartimento cerebral A3, y otro compartimento, preferentemente el compartimento pulmonar A2. En base a los valores de medición, se calcula la concentración del fármaco en un compartimento, preferentemente el compartimento pulmonar A2, usando la respectiva función de transformación y, si los valores de medición se obtienen para un compartimento diferente, usando un modelo como se describe anteriormente. En caso de que exista una diferencia en la concentración de fármaco calculada por esas dos vías, por el modelo y/o, que es preferente, se podría adaptar la función de transformación, de modo que exista una coincidencia entre los dos resultados o que los dos resultados estén al menos dentro de un intervalo definido.
Preferentemente, en base a los valores de medición obtenidos en uno o más tiempos de medición que indican una concentración de fármaco medida en el compartimento cerebral A3 (por ejemplo, usando un dispositivo de medición para medir señales de EEG) y usando un modelo p, se determina la concentración del fármaco en el compartimento pulmonar A2, además, se determina la concentración del fármaco en el compartimento pulmonar en base a los valores de medición obtenidos en uno o más tiempos de medición que indican una concentración de fármaco medida en el compartimento pulmonar A2 (por ejemplo, usando un dispositivo de medición para medir la concentración de fármaco en el aliento del paciente) usando la respectiva función de transformación TF, que transforma las señales medidas que indican una concentración de fármaco en el aliento del paciente en un valor de medición que indica la concentración de fármaco real en el compartimento pulmonar. En caso de que exista una diferencia entre esos dos valores determinados para la concentración del fármaco en el compartimento pulmonar, la función de transformación TF que relaciona las señales de medición obtenidas midiendo la concentración de fármaco en el aliento del paciente con la concentración del fármaco en el compartimento pulmonar se modifica el compartimento para que los dos valores en el compartimento pulmonar coincidan o estén al menos dentro de un intervalo definido. Este procedimiento permite adaptar la función de transformación TF al paciente. La función de transformación adaptada al paciente se podría usar en otro procedimiento, mejorando el rendimiento global del procedimiento, especialmente si en una fase posterior solo se usan las señales de medición obtenidas midiendo la concentración de fármaco en el aliento del paciente para adaptar el modelo y/o determinar una nueva dosificación de fármaco que se va a administrar.
Por supuesto, este procedimiento también se aplica a otros compartimentos y otras funciones de transformación.
El dispositivo de control que lleva a cabo el algoritmo de optimización basado en modelo descrito en el presente documento no tiene por qué ser necesariamente un dispositivo separado. Podría ser parte de un dispositivo de monitorización o podría ser parte de una bomba, o una bomba, un dispositivo de monitor y un dispositivo de control se pueden integrar en un único dispositivo.
Lista de números de referencia
1 Soporte
2 Dispositivo de control
20 Dispositivo de medición
200 Tubo
31, 32, 33 Dispositivo de infusión
310, 320, 330 Tubo
4 Dispositivo de ventilación
40 Boquilla
400 Tubo
41 Junta
5 Monitor de EEG
50 Electrodos
500 Tubo
6 Dispositivo de visualización A1-A5 Compartimentos
D, D1-D3 Dosificación de fármaco I0-I6 Entrada
M1, M2 Valor de medición
P Modelo
P Paciente
S1-S3 Señal de control

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un dispositivo de control (2) para controlar un dispositivo de infusión (33) para administrar un fármaco a un paciente (P), estando constituido el dispositivo de control (2) para:
(a) proporcionar un modelo (p) para predecir una concentración de fármaco dependiente del tiempo (Cpulmonar, Cplasmática, Ccerebral) en múltiples compartimentos (A1-A5) de un paciente (P), en el que el modelo (p) es un modelo farmacocinético-farmacodinámico para predecir una concentración de fármaco (Cpulmonar, Ccerebral, Cplasmática) como una función del tiempo (t) en múltiples compartimentos (A1-A5) de un paciente (P) y en el que los múltiples compartimentos (A1-A5) comprenden un compartimento plasmático (A1), un compartimento pulmonar (A2), un compartimento cerebral (A3);
(b) establecer un valor de concentración objetivo (CTcerebral) que se va a lograr en al menos uno de los compartimentos (A1-A5) del paciente (P) en el que al menos uno de los compartimentos es el compartimento cerebral (A3);
(c) determinar una dosificación de fármaco (D1) que se va a administrar a un primer compartimento (A1) de los múltiples compartimentos (A1-A5) del paciente (P) usando el modelo (p) de modo que la diferencia entre el valor de concentración objetivo (CTcerebral) y una concentración de fármaco en equilibrio predicha (Cplasmática, Cpulmonar, Ccerebral) en al menos uno de los compartimentos (A1-A5) sea más pequeña que un valor umbral predefinido (Acerebral) en el que el primer compartimento (A1) sea el compartimento plasmático (A1);
(d) proporcionar, como salida, una señal de control (S1) indicativa de la dosificación de fármaco (D1) a un dispositivo de infusión (33) para administrar por vía intravenosa la dosificación de fármaco (D1) al paciente (P);
(e) obtener, como entrada, al menos un valor de medición (M1, M2) que indique una concentración de fármaco medida en al menos un segundo compartimento (A2, A3) de los múltiples compartimentos (A1-A5) en un tiempo de medición (t1, t2) midiendo la concentración de fármaco en una aliento exhalado del paciente (P) en el que el compartimento pulmonar (A2) es el segundo compartimento, en el que se usa una función de transferencia con el paciente (P) para convertir las señales medidas en el aliento del paciente (P) en la concentración de fármaco en el compartimento pulmonar (A2) en el que la función de transferencia se genera en condiciones de equilibrio;
(f) ajustar el modelo (p) de modo que el modelo (p) se recalibre para predecir una concentración de fármaco (Cpulmonar, Ccerebral) en al menos el segundo compartimento (A2, A3) en el uno o más tiempos de medición (t1, t2) que al menos aproximadamente coincida con la concentración de fármaco medida en al menos el segundo compartimento (A2, A3) en el que el modelo (p) se ajusta usando un ajuste por mínimos cuadrados de modo que la concentración de fármaco predicha por el modelo (p) en el compartimento pulmonar (A2) al menos aproximadamente coincida con una concentración de fármaco realmente medida; y
(g) determinar una nueva dosificación de fármaco (D2, D3) que se va a administrar en el primer compartimento (A1) del paciente (P) usando el modelo (p) recalibrado de modo que la diferencia entre el valor de concentración objetivo (CTcerebral) y una concentración de fármaco en equilibrio predicha (Cplasmática, Cpulmonar, Ccerebral) en el al menos uno de los compartimentos (A1, A2, A3) sea más pequeña que el valor umbral predefinido.
2. El dispositivo de control de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las etapas de (d) a (g) se repiten de forma iterativa.
3. El dispositivo de control de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la etapa (f) incluye:
ajustar al menos una constante de tasa de transferencia o volumen del modelo (p) que indique una tasa de transferencia entre diferentes compartimentos (A1-A5) o un volumen de un compartimento (A1-A5).
4. El dispositivo de control de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se toma el al menos un valor de medición (M1, M2) por un dispositivo de medición (20) que está constituido para medir la concentración de fármaco en el aliento del paciente (P).
5. El dispositivo de control de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se obtiene al menos un valor de medición (M1, M2) midiendo continuamente la concentración de fármaco en el aliento del paciente (P) durante un número predeterminado de ciclos respiratorios.
6. El dispositivo de control de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se toma al menos un valor de medición (M1, M2) por un dispositivo de medición (5) que está constituido para medir una señal de EEG, dando como resultado un valor de índice EEG.
7. El dispositivo de control de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el tiempo de medición de la etapa (e) se encuentra en un intervalo después de que la administración de la dosificación de fármaco (D1-D3) por el dispositivo de infusión (33) indicada por la señal de control (S1-S3) de la etapa (d) alcance un estado de equilibrio en al menos el primer compartimento (A1) o se complete.
8. El dispositivo de control de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el al menos un valor de medición (M1, M2) en uno o más tiempos de medición de acuerdo con la etapa (e) se obtiene antes de que la concentración de fármaco en al menos el segundo compartimento (A2, A3) alcance un estado de equilibrio o se complete.
9. El dispositivo de control de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende: transformar el valor de medición (M1, M2) en una concentración de fármaco medida en el segundo compartimento (A2) en el tiempo de medición (t1, t2) usando una función de transformación (TF).
10. El dispositivo de control de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que en otra etapa h) se obtiene al menos un valor de medición que indica una concentración de fármaco medida en el tercer compartimento (A3) de los múltiples compartimentos (A1-A5) en uno o más tiempos de medición (t1, t2) y se obtiene al menos un valor de medición que indica una concentración de fármaco medida en el segundo compartimento (A2) de los múltiples compartimentos (A1-A5) en uno o más tiempos de medición (t1, t2), y se determina un primer valor que indica una concentración de fármaco en el segundo compartimento (A2) en base a los valores de medición que indican una concentración de fármaco medida en el tercer compartimento (A3) usando el modelo (p) y se determina un segundo valor que indica una concentración de fármaco en el segundo compartimento (A2) en base a los valores de medición que indican una concentración de fármaco medida en el segundo compartimento (A2) usando una función de transformación (TF), en el que, en otra etapa, en caso de que exista una diferencia entre el primer valor y el segundo valor, se adapta la función de transformación, de modo que el primer valor y el segundo valor coincidan o estén dentro de un intervalo definido.
11. El dispositivo de control de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el dispositivo de control (2) está constituido para solicitar, como entrada antes de la etapa (d), una información de usuario antes de proporcionar la señal de control (S1-S3) al dispositivo de infusión (33).
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