ES2875748T3 - Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad que los comprende - Google Patents

Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad que los comprende Download PDF

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Abstract

Un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad que los comprende
[Campo Técnico]
La presente invención se refiere a un péptido novedoso que muestra excelentes actividades sobre un receptor del péptido-1 similar al glucagón y un receptor de glucagón mayor que la oxintomodulina nativa, y una composición para la prevención o el tratamiento de la obesidad que comprende el péptido como ingrediente activo.
[Antecedentes]
Recientemente, el crecimiento económico y los cambios en el estilo de vida han provocado cambios en los hábitos alimentarios. Las principales causas del aumento de las tasas de sobrepeso y obesidad en la población contemporánea son el consumo de alimentos ricos en calorías, tales como las comidas rápidas, y la falta de ejercicio. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que más de mil millones de personas en todo el mundo tienen sobrepeso y al menos 300 millones de ellas son clínicamente obesas. En particular, 250 000 personas mueren cada año en Europa y más de 2,5 millones de personas en todo el mundo mueren cada año como resultado del sobrepeso (Organización Mundial de la Salud, Estrategia mundial sobre Dieta, Actividad Física y Salud, 2004). El sobrepeso y la obesidad aumentan la presión arterial y los niveles de colesterol para provocar la aparición o exacerbación de diversas enfermedades tales como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y la artritis, y también son las principales causas del aumento de las tasas de incidencia de arteriosclerosis, hipertensión, hiperlipidemia o enfermedades cardiovasculares en niños o adolescentes así como también en adultos.
La obesidad es una afección grave que provoca diversas enfermedades en todo el mundo. Se cree que se supera con esfuerzos individuales y también se cree que los pacientes obesos carecen de autocontrol. Sin embargo, es difícil tratar la obesidad, porque la obesidad es un trastorno complejo que involucra la regulación del apetito y el metabolismo energético. Para el tratamiento de la obesidad, las acciones anormales asociadas con la regulación del apetito y el metabolismo energético deben tratarse junto con los esfuerzos de los pacientes obesos. Se han realizado muchos intentos para desarrollar fármacos capaces de tratar las acciones anormales. Como resultado de estos esfuerzos, se han desarrollado fármacos tales como Rimonabant (Sanofi-Aventis), Sibutramin (Abbott), Contrave (Takeda) y Orlistat (Roche), pero tienen las desventajas de efectos adversos graves o efectos antiobesidad muy débiles. Por ejemplo, se informó que Rimonabant (Sanofi-Aventis) muestra un efecto secundario del trastorno del nervio central, Sibutramina (Abbott) y Contrave (Takeda) muestran efectos secundarios cardiovasculares, y Orlistat (Roche) muestra solo 4 kg de pérdida de peso cuando se toma durante 1 año. Desafortunadamente, no existen agentes terapéuticos para la obesidad que se puedan recetar de forma segura a pacientes obesos.
Se han realizado muchos estudios para desarrollar agentes terapéuticos contra la obesidad que no tengan los problemas de los fármacos convencionales antiobesidad. Recientemente, se ha prestado mucha atención a los derivados del glucagón. El páncreas produce glucagón cuando el nivel de glucosa en la sangre desciende como resultado de otros medicamentos o enfermedades, deficiencias hormonales o enzimáticas. El glucagón estimula la degradación del glucógeno en el hígado y facilita la liberación de glucosa para elevar los niveles de glucosa en sangre a un intervalo normal. Adicionalmente al efecto de aumentar el nivel de glucosa en sangre, el glucagón suprime el apetito y activa la lipasa sensible a hormonas (HSL) de los adipocitos para facilitar la lipólisis, por consiguiente muestra efectos antiobesidad. Uno de los derivados del glucagón, el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) está en desarrollo como agente terapéutico para la hiperglucemia en pacientes con diabetes, y funciona para estimular la síntesis y secreción de insulina, inhibir la secreción de glucagón, retardar el vaciamiento gástrico, para aumentar la utilización de glucosa e inhibir la ingesta de alimentos. La exendina-4 se aísla del veneno de lagarto que comparte aproximadamente un 50 % de homología de aminoácidos con GLP-1 y también se informa que activa el receptor de GLP-1, por consiguiente se mejora la hiperglucemia en pacientes con diabetes. Sin embargo, se informa que los fármacos antiobesidad que incluyen el GLP-1 muestran efectos secundarios tales como vómitos y náuseas.
Como una alternativa al GLP-1, por lo tanto, se ha prestado mucha atención a la oxintomodulina, un péptido derivado de un precursor del glucagón, el preglucagón, que se une a los receptores de dos péptidos, GLP-1 y glucagón. La oxintomodulina representa una potente terapia antiobesidad, ya que inhibe la ingesta de alimentos como el GLP-1, promueve la saciedad y tiene una actividad lipolítica como el glucagón.
Basado en la función dual del péptido oxintomodulina, se ha estudiado activamente como fármaco para el tratamiento de la obesidad. Por ejemplo, la patente coreana n° 925017 describe una composición farmacéutica que incluye oxintomodulina como ingrediente activo para el tratamiento de personas con sobrepeso, que se administra por vía oral, parenteral, mucosa, rectal, subcutánea o transdérmica. Sin embargo, se ha informado de que este fármaco antiobesidad que incluye oxintomodulina tiene una vida media in vivo corta y una eficacia terapéutica débil, aunque se administra en una dosis alta tres veces al día. Por tanto, se han realizado muchos esfuerzos para mejorar la vida media in vivo o el efecto terapéutico de la oxintomodulina sobre la obesidad mediante su modificación.
Por ejemplo, se prepara un agonista dual de oxintomodulina (Merck) por sustitución de L-serina con D-serina en la posición 2 de la oxintomodulina para aumentar la resistencia a la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) y por unión de un resto de colesterol en el C- terminal para aumentar la vida media en sangre al mismo tiempo. ZP2929 (Zelanda) se prepara por sustitución de L-serina con D-serina en la posición 2 para mejorar la resistencia a DPP-IV, sustitución de arginina con alanina en la posición 17 para mejorar la resistencia a la proteasa, por sustitución de metionina con lisina en la posición 27 para mejorar la estabilidad oxidativa y sustitución de glutamina con ácido aspártico y alanina en las posiciones 20 y 24 y asparagina con serina en la posición 28 para mejorar la estabilidad de desamidación. Sin embargo, a pesar de que la vida media del agonista dual oxintomodulina (Merck) se mejoró para mostrar una vida media de 8~12 minutos más que la oxintomodulina nativa, todavía tiene una vida media in vivo muy corta de 1,7 horas y su dosis de administración también es tan alta como varios mg/kg. Desafortunadamente, la oxintomodulina o sus derivados tienen desventajas de la administración diaria de dosis altas debido a la corta vida media y baja eficacia.
[Descripción]
[Problema técnico]
Por consiguiente, los presentes inventores han desarrollado un derivado de oxintomodulina que se preparó por modificación de la secuencia de aminoácidos de la oxintomodulina nativa para mejorar sus efectos terapéuticos sobre la obesidad y reducir su dosis de administración. Como resultado, encontraron que el derivado de oxintomodulina muestra actividades más excelentes sobre un receptor de glucagón y un receptor de GLP-1 que la oxintomodulina nativa, por consiguiente se completa la presente invención.
[Solución técnica]
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un péptido novedoso que muestre excelentes efectos terapéuticos sobre la obesidad.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición para la prevención o el tratamiento de la obesidad, que comprende el péptido.
Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar un método para prevenir o tratar la obesidad por administración del péptido o la composición a un sujeto.
Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar el uso del péptido en la preparación de fármacos para la prevención o el tratamiento de la obesidad.
[Efectos ventajosos]
A diferencia de la oxintomodulina nativa, el péptido novedoso de la presente invención reduce la ingesta de alimentos, suprime el vaciamiento gástrico y facilita la lipólisis sin efectos secundarios, y también muestra excelentes efectos activadores de receptores. Por tanto, puede usarse ampliamente en el tratamiento de la obesidad con seguridad y eficacia.
[Descripción de los dibujos]
La Figura 1 es un gráfico que muestra los cambios en la ingesta de alimentos de acuerdo con la dosis de administración de oxintomodulina o derivado de oxintomodulina.
La presente invención abarca un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.
Como se usa en la presente descripción, el término "péptido" significa un compuesto de dos o más a-aminoácidos unidos por un enlace peptídico. Con respecto a los objetivos de la presente invención, significa un péptido que activa tanto el receptor de G l P - 1 como el receptor de glucagón para mostrar efectos antiobesidad. El péptido de acuerdo con la presente invención incluye péptidos, derivados de péptidos o miméticos de péptidos que se preparan por adición, eliminación o sustitución de aminoácidos de oxintomodulina para activar tanto el receptor de GLP-1 como el receptor de glucagón a un nivel alto, en comparación a la oxintomodulina nativa.
Los aminoácidos mencionados en la presente descripción se abrevian de acuerdo con las reglas de nomenclatura de IUPAC-IUB de la siguiente manera:
Alanina A Arginina R
Asparagina N Ácido aspártico D
10
Cisteína C Ácido glutámico E
Glutamina Q Glicina G
Histidina H Isoleucina I
Leucina L Lisina K
Metionina M Fenilalanina F
Prolina P Serina S
Treonina T Triptófano W
Tirosina Y Valina V
Los presentes inventores realizaron experimentos in vitro para demostrar que el péptido de la presente invención muestra excelentes actividades sobre el receptor de GLP-1 y el receptor de glucagón, en comparación con la oxintomodulina. Por tanto, se sugiere que el péptido de la presente invención activa el receptor de GLP-1 y el receptor de glucagón para mostrar efectos terapéuticos sobre la obesidad más excelentes que la oxintomodulina convencional. Adicionalmente, se examinaron sus efectos inhibidores sobre la ingesta de alimentos in vivo, y muestra efectos inhibidores sobre la ingesta de alimentos más excelentes que la oxintomodulina convencional (Figura 1).
En otro aspecto más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de la obesidad que comprende el péptido.
Como se usa en la presente descripción, el término "prevención" significa todas las acciones mediante las cuales la aparición de obesidad se restringe o retarda por la administración del péptido o la composición, y el término "tratamiento" significa todas las acciones mediante las cuales los síntomas de obesidad han mejorado o se han modificado favorablemente por la administración del péptido o la composición.
Como se usa en la presente descripción, el término "administración" significa la introducción de una cantidad de una sustancia predeterminada en un paciente mediante un determinado método adecuado. La composición de la presente invención puede administrarse a través de cualquiera de las vías comunes, siempre que sea capaz de alcanzar un tejido deseado, por ejemplo, pero no se limita a, administración intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica, oral, tópica, intranasal, intrapulmonar o intrarrectal. Sin embargo, dado que los péptidos se digieren tras la administración oral, los ingredientes activos de una composición para administración oral deben recubrirse o formularse para su protección contra la degradación en el estómago.
Como se usa en la presente descripción, el término "obesidad" implica la acumulación de una cantidad excesiva de tejido adiposo en el cuerpo, y se debe considerar un índice de masa corporal (peso corporal (kg) dividido por el cuadrado de la altura (m)) superior a 25 como obesidad. La obesidad generalmente es provocada por un desequilibrio energético, cuando la cantidad de ingesta dietética excede la cantidad de energía gastada durante un largo período de tiempo. La obesidad es una enfermedad metabólica que afecta a todo el cuerpo y aumenta el riesgo de diabetes, hiperlipidemia, disfunción sexual, artritis y enfermedades cardiovasculares y, en algunos casos, está asociada con la incidencia de cáncer.
La composición farmacéutica de la presente invención puede incluir además un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente descripción, el término "farmacéuticamente aceptable" significa que la composición es suficiente para lograr los efectos terapéuticos sin efectos secundarios perjudiciales, y puede determinarse fácilmente en función del tipo de las enfermedades, la edad del paciente, el peso corporal, las condiciones de salud, el sexo y sensibilidad al fármaco, vía de administración, modo de administración, frecuencia de administración, duración del tratamiento, fármacos que se usan en combinación o en coincidencia con la composición de esta invención y otros factores conocidos en medicina.
La composición farmacéutica que incluye el derivado de la presente invención puede incluir además un portador farmacéuticamente aceptable. Para la administración oral, el portador puede incluir, pero no se limita a, un aglutinante, un lubricante, un desintegrante, un excipiente, un solubilizante, un agente dispersante, un estabilizante, un agente de suspensión, un colorante y un agente saborizante. Para preparaciones inyectables, el portador puede incluir un agente tampón, un agente conservante, un analgésico, un solubilizante, un agente isotónico y un estabilizante. Para preparaciones para administración tópica, el portador puede incluir una base, un excipiente, un lubricante y un agente conservante.
La composición de la presente invención puede formularse en una variedad de formas de dosificación en combinación con los portadores farmacéuticamente aceptables antes mencionados. Por ejemplo, para administración oral, la composición farmacéutica puede formularse en comprimidos, grageas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes u obleas. Para las preparaciones inyectables, la composición farmacéutica puede formularse en una ampolla como una forma de dosificación única o un recipiente multidosis. La composición farmacéutica también puede formularse en soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas y preparaciones de acción prolongada.
Mientras tanto, los ejemplos del portador, el excipiente y el diluyente adecuados para las formulaciones farmacéuticas incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, almidón, goma de acacia, alginato, gelatina, fosfato de calcio, silicato de calcio, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, agua, metilhidroxibenzoato, propilhidroxibenzoato, talco, estearato de magnesio y aceites minerales. Adicionalmente, las formulaciones farmacéuticas pueden incluir además cargas, agentes anticoagulantes, lubricantes, humectantes, saborizantes y antisépticos adicionales.
Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede tener cualquier formulación seleccionada del grupo que consiste en comprimidos, píldoras, polvos, gránulos, cápsulas, suspensiones, líquidos para uso interno, emulsiones, jarabes, soluciones acuosas estériles, disolventes no acuosos, formulaciones liofilizadas y supositorios. Además, la composición puede formularse en una única forma de dosificación adecuada para el cuerpo del paciente, y preferentemente se formula en una preparación útil para fármacos peptídicos de acuerdo con el método típico en el campo farmacéutico para su administración por vía oral o parenteral tal como a través de la piel, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intramedular, intraventricular, pulmonar, transdérmica, subcutánea, intraperitoneal, intranasal, intracolónica, tópica, sublingual, vaginal o rectal, pero no se limita a las mismas.
El péptido puede usarse por la mezcla con una variedad de portadores farmacéuticamente aceptables, tales como disolventes orgánicos o solución salina fisiológica. Para aumentar la estabilidad o absortividad, pueden usarse carbohidratos tales como glucosa, sacarosa o dextranos, antioxidantes tales como ácido ascórbico o glutatión, agentes quelantes, proteínas de bajo peso molecular u otros estabilizantes.
La dosis de administración y la frecuencia de la composición farmacéutica de la presente invención están determinadas por el tipo de ingrediente activo, junto con varios factores tales como la enfermedad a tratar, vía de administración, edad, sexo y peso corporal del paciente y gravedad de la enfermedad.
La dosis eficaz total de la composición de la presente invención puede administrarse a un paciente en una sola dosis, o puede administrarse durante un largo período de tiempo en múltiples dosis de acuerdo con un protocolo de tratamiento fraccionado. En la composición farmacéutica de la presente invención, el contenido de ingrediente activo puede variar en función de la gravedad de la enfermedad. Preferentemente, la dosis diaria total del péptido de la presente invención puede ser de aproximadamente 0,0001 |jg a 500 mg por 1 kg de peso corporal de un paciente. Sin embargo, la dosis eficaz del péptido se determina teniendo en cuenta varios factores que incluyen la edad del paciente, el peso corporal, las condiciones de salud, el sexo, la gravedad de la enfermedad, la dieta y la tasa de secreción, adicionalmente la vía de administración y la frecuencia del tratamiento de la composición farmacéutica. En vista de esto, los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente una dosis eficaz adecuada para el uso particular de la composición farmacéutica de la presente invención. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención no se limita particularmente a la formulación, vía y modo de administración, siempre que muestre los efectos de la presente invención.
La composición farmacéutica de la presente invención muestra una excelente duración in vivo de la eficacia y el título, por consiguiente se reduce notablemente el número y la frecuencia de administración de esta.
Además, la composición farmacéutica puede administrarse sola o en combinación o en coincidencia con otras formulaciones farmacéuticas que muestran efectos profilácticos o terapéuticos sobre la obesidad. Las formulaciones farmacéuticas que muestran efectos profilácticos o terapéuticos sobre la obesidad no están particularmente limitadas y pueden incluir un agonista del receptor de GLP-1, un agonista del receptor de leptina, un inhibidor de la DPP-IV, un antagonista del receptor Y5, un antagonista del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH), un agonista del receptor Y2/3, un agonista del receptor MC3/4, un inhibidor de la lipasa gástrica/pancreática, un agonista de 5HT2c, un agonista del receptor p3A, un agonista del receptor de amilina, un antagonista de la grelina y/o un antagonista del receptor de la grelina.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para prevenir o tratar la obesidad, que comprende la etapa de administrar a un sujeto el péptido o la composición farmacéutica que lo incluye.
En la presente invención, el término "sujeto" es aquellos que se sospecha que tienen obesidad, lo que significa mamíferos, incluidos humanos, ratones y ganado, que tienen obesidad o tienen la posibilidad de obesidad. Sin embargo, se incluye sin limitación cualquier sujeto a tratar con el péptido o la composición farmacéutica de la presente invención. La composición farmacéutica que incluye el péptido de la presente invención se administra a un sujeto sospechoso de tener obesidad, por consiguiente se trata al sujeto de manera eficaz. La obesidad es como se describió anteriormente.
El método terapéutico de la presente invención puede incluir la etapa de administrar la composición que incluye el péptido en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La dosis diaria total de la composición puede determinarse mediante un juicio médico apropiado por parte de un médico, y la composición puede administrarse una o varias veces. Con respecto a los objetivos de la presente invención, el nivel de dosis específica terapéuticamente eficaz para cualquier paciente en particular puede variar en función de varios factores bien conocidos en el campo médico, que incluyen el tipo y el grado de respuesta a alcanzar, composiciones concretas de acuerdo con si otros agentes se usan con ellas o no, la edad del paciente, el peso corporal, las condiciones de salud, el sexo y la dieta, el tiempo y la vía de administración, la tasa de secreción de la composición, la duración de la terapia, otros fármacos usados en combinación o en coincidencia con la composición de la presente invención, y otros factores conocidos en el campo médico.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un uso del péptido o la composición farmacéutica que lo incluye en la preparación de fármacos para la prevención o el tratamiento de la obesidad.
[Modo para llevar a la práctica la invención]
De aquí en lo adelante, la presente invención se describirá con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos son solo para fines ilustrativos, y la invención no pretende limitarse por estos ejemplos. Ejemplo 1. Producción de línea celular activada in vitro
Ejemplo 1-1: Producción de la línea celular que muestra la respuesta de AMPc a GLP-1
La PCR se realizó mediante el uso de una región correspondiente al ORF (marco abierto de lectura) en el ADNc (OriGene Technologies, S.A. EE. UU.) del gen del receptor de GLP-1 humano como plantilla, y los siguientes cebadores directos e inversos que incluyen cada uno de los sitios de restricción HindIII y EcoRI para obtener un producto de PCR.
Cebador directo: 5'-CCCGGCCCCCGCGGCCGCTATTCGAAATAC-3 '(SEQ ID NO. 47)
Cebador inverso: 5'-GAACGGTCCGGAGGACGTCGACTCTTAAGATAG-3 '(SEQ ID NO. 48)
El producto de PCR se clonó en el conocido vector de expresión de células animales x0GC/dhfr, para preparar un vector recombinante x0GC/GLP1R.
La línea celular CHO DG44 que se cultivó en el medio DMEM/F12 (10 % FBS) se transfectó con el vector recombinante x0GC/GLP1R mediante el uso de Lipofectamine (Invitrogen, EE. UU.), y se cultivó en un medio de selección que contenía 1 mg/ml de G418 y metotraxato 10 nM. Las líneas celulares de un solo clon se seleccionaron a partir de esta mediante una técnica de dilución límite, y finalmente se seleccionó a partir de estas una línea celular que mostraba una excelente respuesta de AMPc a GLP-1 de una manera dependiente de la concentración.
Ejemplo 1-2: Producción de la línea celular que muestra la respuesta de AMPc a glucagón
La PCR se realizó mediante el uso de una región correspondiente al ORF en el ADNc (OriGene Technologies, S.A. EE. UU.) del gen del receptor de glucagón humano como plantilla, y los siguientes cebadores directos e inversos que incluyen cada uno de los sitios de restricción EcoRI y XhoI para obtener un producto de PCR.
Cebador directo: 5'-CAGCGACACCGACCGTCCCCCCGTACTTAAGGCC-3 '(SEQ ID NO. 49)
Cebador inverso: 5'-CTAACCGACTCTCGGGGAAGACTGAGCTCGCC-3 '(SEQ ID NO. 50)
El producto de PCR se clonó en el conocido vector de expresión en células animales x0GC/dhfr, para preparar el vector recombinante x0GC/GCGR.
La línea celular CHO DG44 que se cultivó en el medio DMEM/F12 (10 % FBS) se transfectó con el vector recombinante x0GC/GCGR mediante el uso de lipofectamina y se cultivó en un medio de selección que contenía 1 mg/ml de G418 y metotraxato 10 nM. Las líneas celulares de un solo clon se seleccionaron a partir de esta mediante una técnica de dilución límite, y finalmente se seleccionó a partir de estas una línea celular que mostraba una excelente respuesta de AMPc a glucagón de una manera dependiente de la concentración.
Ejemplo 2. Ensayo de actividad in vitro de los derivados de oxintomodulina
Ejemplo 2-1: Síntesis de los derivados de oxintomodulina
Para medir las actividades in vitro de los derivados de oxintomodulina, se sintetizaron derivados de oxintomodulina que tienen las siguientes secuencias de aminoácidos (Tabla 1).
[Tabla 1]
Figure imgf000007_0001
En la Tabla 1, los aminoácidos en negrita y subrayados representan la formación de anillos, y los aminoácidos representados por X significan un aminoácido no nativo, ácido alfa-metil-glutámico. Adicionalmente, CA representa 4-imidazoacetilo y DA representa desamino-histidilo.
Ejemplo 2-2: Ensayo de actividad in vitro de derivados de oxintomodulina
Para medir las eficacias antiobesidad de los derivados de oxintomodulina sintetizados en el Ejemplo 2-1, se midió la actividad celular in vitro mediante el uso de las líneas celulares preparadas en los Ejemplos 1-1 y 1-2.
Las líneas celulares fueron las preparadas mediante la transfección de CHO (ovario de hámster chino) para expresar el gen del receptor de GLP-1 humano y el gen del receptor de glucagón, respectivamente. Por tanto, son adecuadas para medir las actividades de GLP-1 y glucagón. Por lo tanto, se midió la actividad de cada derivado de oxintomodulina mediante el uso de cada línea celular transformada.
Específicamente, cada línea celular se subcultivó dos veces o tres veces a la semana, y se prepararon alícuotas en cada pocillo de una placa de 96 pocillos a una densidad de 1 X 105, seguido por cultivación durante 24 horas.
Las células cultivadas se lavaron con tampón KRB y se suspendieron en 40 ml de tampón KRB que contenía IBMX 1 mM y se dejaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. La oxintomodulina (SEQ ID NO. 1) y los derivados de oxintomodulina (representados por las SEQ ID NO. 2-6, 8, 10-13, 17, 18, 23-25, 27-30 y 31) se diluyeron de 1000 nM a 0,02 nM mediante una dilución en serie de 5 veces, y se añadió a las células 40 ml de cada uno de estos, y se cultivó a 37 °C durante 1 hora en una incubadora de CO2. A continuación, se añadió 20 ml de tampón de lisis celular para la lisis celular y los lisados celulares se aplicaron a un kit de ensayo de AMPc (Molecular Device, EE. UU.) para medir las concentraciones de AMPc. Los valores de EC50 se calcularon a partir de ellas, y se compararon entre sí. Los valores de EC50 se muestran en la siguiente Tabla 2.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.
2. El péptido de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el péptido tiene efectos antiobesidad.
3. Una composición farmacéutica, que comprende el péptido de la reivindicación 1 o 2 como un ingrediente activo.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en donde la composición se administra sola o en combinación o en coincidencia con otras formulaciones farmacéuticas que muestran efectos profilácticos o terapéuticos sobre la obesidad.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde las formulaciones farmacéuticas que muestran efectos profilácticos o terapéuticos sobre la obesidad son un agonista del receptor de GLP-1, un agonista del receptor de leptina, un inhibidor de DPP-IV, un antagonista del receptor Y5, un antagonista del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH), un agonista del receptor Y2/3, un agonista del receptor MC3/4, un inhibidor de la lipasa gástrica/pancreática, un agonista de 5HT2c, un agonista del receptor p3A, un agonista del receptor de amilina, un antagonista de la grelina o un antagonista del receptor de la grelina.
Un péptido de la reivindicación 1 o 2 o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 para su uso en la prevención o el tratamiento de la obesidad.
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