ES2838448T3 - Derivados de dialquil(óxido)-lambda4-sulfaniliden-nicotinamida sustituidos como inhibidores de cinasas - Google Patents

Derivados de dialquil(óxido)-lambda4-sulfaniliden-nicotinamida sustituidos como inhibidores de cinasas Download PDF

Info

Publication number
ES2838448T3
ES2838448T3 ES14824646T ES14824646T ES2838448T3 ES 2838448 T3 ES2838448 T3 ES 2838448T3 ES 14824646 T ES14824646 T ES 14824646T ES 14824646 T ES14824646 T ES 14824646T ES 2838448 T3 ES2838448 T3 ES 2838448T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
methyl
ethynyl
phenyl
oxide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14824646T
Other languages
English (en)
Inventor
Sougato Boral
Shimiao Wang
Thomas Malone
Julie Wurster
Jie Shen
Michael Robinson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2838448T3 publication Critical patent/ES2838448T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-[(3-hidroxipropil)(metil)óxido-λ4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida, (R)-N-[(3-hidroxipropil)(metil)óxido-λ4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida, (S)-N-[(3-hidroxipropil)(metil)óxido-λ4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida, y 6-amino-N-[(3-hidroxipropil)(metil)óxido-λ4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de dialquil(óxido)-lambda4-sulfaniliden-nicotinamida sustituidos como inhibidores de cinasas
Antecedentes de la invención
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos capaces de modular, regular y/o inhibir la transducción de señales de tirosina cinasa. La presente invención también se refiere a su uso en métodos de regulación, modulación o inhibición de tirosina cinasas, ya sean de la clase receptoras o no receptoras, para la prevención y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la transducción de señales de tirosina cinasas no regulada, incluyendo trastornos de crecimiento celular, metabólicos y proliferativos de los vasos sanguíneos.
2. Descripción de la técnica relacionada
Las proteínas tirosina cinasas (PTK) comprenden una clase grande y diversa de proteínas que tienen actividad enzimática. Las PTK desempeñan un papel importante en el control del crecimiento y la diferenciación celular.
Por ejemplo, la transducción de señales mediada por tirosina cinasas receptoras se inicia por la interacción extracelular con un factor de crecimiento (ligando) específico, seguido por la dimerización del receptor, la estimulación transitoria de la actividad intrínseca de la proteína tirosina cinasa y la fosforilación. Por tanto, se crean sitios de unión para moléculas de transducción de señales intracelulares y conducen a la formación de complejos con una variedad de moléculas de señalización citoplásmica que facilitan la respuesta celular apropiada (por ejemplo, división celular, homeostasis metabólica y respuestas al microentorno extracelular).
Con respecto a tirosina cinasas receptoras, también se ha demostrado que los sitios de fosforilación de la tirosina funcionan como sitios de unión de alta afinidad para dominios SH2 (homología src) de moléculas de señalización. Se han identificado varias proteínas de sustrato intracelular que se asocian con tirosina cinasas receptoras (RTK). Pueden dividirse en dos grupos principales: (1) sustratos que tienen un dominio catalítico; y (2) sustratos que carecen de tal dominio pero sirven como adaptadores y se asocian con moléculas catalíticamente activas. La especificidad de las interacciones entre receptores o proteínas y los dominios SH2 de sus sustratos está determinada por los residuos de aminoácidos que rodean inmediatamente el residuo de tirosina fosforilada. Las diferencias en las afinidades de unión entre los dominios SH2 y las secuencias de aminoácidos que rodean los residuos de fosfotirosina en receptores particulares son coherentes con las diferencias observadas en sus perfiles de fosforilación del sustrato. Estas observaciones sugieren que la función de cada tirosina cinasa receptora está determinada no sólo por su patrón de expresión y la disponibilidad de ligando, sino también por la serie de rutas de transducción de señales aguas abajo que se activan por un receptor particular. Por tanto, la fosforilación proporciona una importante etapa reguladora que determina la selectividad de las rutas de señalización reclutadas por receptores de factores de crecimiento específicos, así como receptores de factores de diferenciación.
Se ha demostrado que la expresión aberrante o las mutaciones en las PTK conducen a una proliferación celular no controlada (por ejemplo, crecimiento de tumores malignos) o a defectos en procesos de desarrollo claves. Por consiguiente, la comunidad biomédica ha invertido importantes recursos para descubrir el papel biológico específico de los miembros de la familia de PTK, su función en los procesos de diferenciación, su implicación en la tumorigénesis y en otras enfermedades, los mecanismos bioquímicos subyacentes a sus rutas de transducción de señales activadas tras la estimulación por el ligando y el desarrollo de nuevos fármacos.
Las tirosina cinasas pueden ser del tipo receptora (que tienen dominios extracelulares, transmembrana e intracelulares) o del tipo no receptora (que son completamente intracelulares).
Las tirosina cinasas de tipo receptora (RTK) comprenden una gran familia de receptores transmembrana con diversas actividades biológicas. La función intrínseca de las RTK se activa tras la unión del ligando, que da como resultado la fosforilación del receptor y múltiples sustratos celulares y, posteriormente, una variedad de respuestas celulares. Las tirosina cinasas no receptoras representan una colección de enzimas celulares que carecen de las secuencias extracelulares y transmembrana. En Cowan-Jacob Cell Mol. Life Sci., 1996, 63, 2608-2625 se proporciona una descripción más detallada sobre tirosina cinasas receptoras y no receptoras.
Existen varios ejemplos en los que se ha encontrado que las cinasas RTK están implicadas en rutas de señalización celular que conducen a procesos patológicos, incluyendo degeneración macular asociada a la edad exudativa (Ni et al. Opthalmologica 2009 223 401-410; Chappelow et al. Drugs 200868 1029-1036), retinopatía diabética (Zhang et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009 41 2368-2371), cáncer (Aora et al. J. Path. Exp. Ther. 2006, 315, 971), psoriasis (Heidenreich et al Drug News Perspective 200821 97-105) y rosácea (Smith, J. R., V. B. Lanier, et al. Br J Ophthalmol 2007, 91(2): 226-229). En enfermedades oftálmicas tales como degeneración macular asociada a la edad exudativa y retinopatía diabética, la activación aberrante de receptores de VEGF puede conducir al crecimiento anómalo de vasos sanguíneos. La importancia de la señalización de VEGFR en el proceso patológico de degeneración macular asociada a la edad exudativa es evidente por el éxito clínico de múltiples agentes de direccionamiento anti-VEGF, incluyendo Lucentis®, Avastin® y EYLEA™ (Barakat et al., Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18, 637). Recientemente, se ha sugerido que la inhibición de múltiples rutas de señalización de RTK puede proporcionar un mayor efecto terapéutico que la selección como diana de una única ruta de señalización de RTK. Por ejemplo, en trastornos oculares neovasculares tales como degeneración macular asociada a la edad exudativa y retinopatía diabética, la inhibición tanto de VEGFR como de PDGFRp puede proporcionar un mayor efecto terapéutico al provocar la regresión de los vasos sanguíneos neovasculares existentes presentes en la enfermedad (Adamis et al., Am. J. Pathol. 20061682036­ 2053). En cáncer, se ha sugerido que la inhibición de múltiples rutas de señalización de RTK tiene un mayor efecto que la inhibición de una única ruta de RTK (DePinho et al., Science 2007 318287-290; Bergers et al. J. Clin Invest.
2003 111 1287-1295).
El documento WO 2013/062843 A1 se refiere a piridin-sulfoximinas como inhibidores de tirosina cinasas.
El documento WO 2008/061236 A2 se refiere a derivados de sulfoximin-nicotina como inhibidores de cinasas y a su preparación, a composiciones farmacéuticas y a su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas.
Por tanto, es deseable y un objeto de esta invención la identificación de pequeños compuestos eficaces que inhiban específicamente la transducción de señales mediante la modulación de la actividad de tirosina cinasas receptoras y no receptoras para regular y modular la proliferación celular anómala o inapropiada.
Las referencias anteriores se citan con el fin de divulgar materiales de partida y métodos para la preparación de los mismos, exámenes y ensayos para determinar la capacidad de un compuesto reivindicado de modular, regular y/o inhibir la proliferación celular, indicaciones que pueden tratarse con dichos compuestos, formulaciones y vías de administración, dosificaciones eficaces, etc.
Breve sumario de la invención
La presente invención se refiere a moléculas orgánicas capaces de modular, regular y/o inhibir la transducción de señales de tirosina cinasa bloqueando los receptores de VEGF y/o PDGF. Tales compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la transducción de señales de tirosina cinasas no regulada, incluyendo trastornos proliferativos vasculares tales como retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad y retinopatía de la prematuridad.
Se divulgan compuestos de la siguiente fórmula general I:
Figure imgf000003_0001
en la que X está ausente o X se selecciona del grupo que consiste en O, NH y CH2 ;
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, amino y alquilo inferior:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, CF3,
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, amino y alquilo inferior,
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a Ce, (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)R7, (CR5R6)aC(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R5)C(O)OR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R7)2, en los que N(R7)2 pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más de R5 y en los que cuando uno de R3 y R4 se selecciona del grupo que consiste en (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aC(O)N(R7) y (CR5R6)aN(R7)2 , entonces el otro no puede ser arilo, o;
R3 y R4 pueden tomarse juntos con el átomo de azufre para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos opcionalmente sustituido con uno o más de R9.
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a C8, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, COCH3, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH y CH2CH2OCH2CH2OH;
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a C8, hidroxilo y fluoro;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a C8, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, COCH3, CH2CH2OH y CH2CH2CH2OH;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 a C8, (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)R7, (CR5R6)aC(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R5)C(O)OR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R7)2, (CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)N(R7)2 , en los que N(R7)2 pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos;
Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
Figure imgf000004_0001
en los que R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, por ejemplo, alquilo inferior, amino, hidroxilo, alcoxilo, por ejemplo, alquiloxilo inferior, halógeno y CF3; y
a es 0 o un número entero de desde 1 hasta 4.
Lo más preferiblemente, Ar1 se selecciona del grupo que consiste en
fenilo.
Lo más preferiblemente, Ar2 se selecciona del grupo que consiste en
fenilo,
furanilo,
oxazolilo,
diazinilo
y derivados monosustituidos y disustituidos de los mismos, en los que el sustituyente puede ser halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, alquilo, por ejemplo, alquilo inferior, es decir, metilo o etilo; alquiloxilo, por ejemplo, alquiloxilo inferior, por ejemplo, metiloxilo o t-butiloxilo; trifluorometilo, etc.
Por ejemplo, Ar2 puede seleccionarse del grupo que consiste en
3- metilfuranilo,
2- fluoro 5-metilfenilo,
4- cloro 5-t-butilfenilo,
3- metoxifenilo, y
5- butiloxazoilo.
Preferiblemente, R2 es H.
Se divulgan compuestos seleccionados del grupo que consiste en
N-[dimetil(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida,
6- amino-N-[dimetil(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida,
5- ({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)-N-(1-óxidotetrahidro-1H-1X4-tien-1-iliden)nicotinamida,
6- amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)-N-(1-óxidotetrahidro-1H-1X4-tien-1-iliden)nicotinamida,
6-amino-5-({3-[(4-clorobenzoil)amino]fenil}etinil)-N-[dimetil(óxido)- X4-sulfaniliden]nicotinamida,
6-amino-N-[dimetil(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-({3-[(2-fluoro-5-metilbenzoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida,
6-amino-N-[dimetil(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-[(3-{[(1-metil-1H-imidazol-2-il)carbonil]amino}fenil)etinil]nicotinamida, N-[dimetil(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-{[3-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}nicotinamida, N-[dimetil(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-{[3-({[(2-fluorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}nicotinamida,
N-[dimetil(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-{[3-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}nicotinamida,
N-[dimetil(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-{[3-({[(4-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}nicotinamida,
6-amino-N-{[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil](metil)óxido-X4-sulfaniliden}-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida,
N-[(3-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}propil)(metil)óxido-X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida,
N-[bis(3-hidroxipropil)(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida,
6-amino-N-[bis(3-hidroxipropil)(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida,
N-[bis(3-hidroxipropil)(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-[(3-{[4-cloro-3-(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etinil]nicotinamida, N-[bis(3-hidroxipropil)(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metilbenzoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida,
N-[bis(3-hidroxipropil)(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-[(3-{[3-(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etinil]nicotinamida,
N-[bis(3-hidroxipropil)(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida, N-[bis(3-hidroxipropil)(óxido)- Xa -sulfaniliden]-5-({3-[(2-fluoro5-metilbenzoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida,
6-amino-N-[bis(3-hidroxipropil)(óxido)- Xa -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metoxibenzoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida, 6-amino-N-[bis(3-hidroxipropil)(óxido)- Xa -sulfaniliden]-5-[(3-{[(3-metilfenil)amino]carbonil}fenil)etinil]nicotinamida, 5-(N-{[6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo, ácido 5-(N-{[6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)pentanoico, 5-(N-{[6-amino-5-({3-[(2-fluoro-5-metilbenzoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo,
5-(N-{[6-amino-5-({3-[(3-metilbenzoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo, 5-[N-({6-amino-5-[(3-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etinil]piridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo,
5-[N-({6-amino-5-[(3-{[3-(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etinil]piridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo,
5-[N-({6-amino-5-[(3-{[4-cloro-3-(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etinil]piridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo,
5-(N-{[6-amino-5-({3-[(3-metoxibenzoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo,
5-(N-{[6-amino-5-({3-[(3,4-dimetoxibenzoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo,
(S)-5-(N-{[6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo,
(R)-5-(N-{[6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo,
5-[N-({6-amino-5-[(3-{[(3-metilfenil)amino]carbonil}fenil)etinil]piridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo,
5-[N-({6-amino-5-[(3-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenil)etinil]piridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo,
5-[N-({6-amino-5-[(3-{[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}fenil)etinil]piridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo,
5-{N-[(6-amino-5-{[3-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}piridin-3-il)carbonil]-S-metilsulfonimidoil}pentanoato de metilo,
5- {N-[(6-amino-5-([3-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}piridin-3-il)carbonil]-S-metilsulfonimidoil}pentanoato de metilo.
Los compuestos de la presente invención son:
N-[(3-hidroxipropil)(metil)óxido- Xa -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida,
(R) -N-[(3-hidroxipropil)(metil)óxido- Xa -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida,
(S) -N-[(3-hidroxipropil)(metil)óxido-X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida, y 6- amino-N-[(3-hidroxipropil)(metil)óxido- Xa -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida. Los compuestos de fórmula I son útiles como inhibidores de cinasas. Como tal, los compuestos de fórmula I serán útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la transducción de señales de tirosina cinasas no regulada, por ejemplo, cáncer, trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos y enfermedades neurodegenerativas. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos proliferativos de células mesangiales y enfermedades metabólicas, pterigión, artritis, reestenosis, cirrosis hepática, aterosclerosis, psoriasis, rosácea, diabetes mellitus, cicatrización y enfermedades neurodegenerativas y, preferiblemente, enfermedades oftálmicas, es decir, retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía de la prematuridad, etc.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de la presente invención y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en las que dichas composiciones son eficaces para el tratamiento de las enfermedades y los estados anteriores; especialmente estados y enfermedades oftálmicas. Se cree que una composición de este tipo modula la transducción de señales por una tirosina cinasa, mediante la inhibición de la actividad catalítica, la afinidad por el ATP o la capacidad de interaccionar con un sustrato.
Más particularmente, las composiciones de la presente invención pueden incluirse en métodos para el tratamiento de enfermedades que comprenden proliferación, trastornos fibróticos o metabólicos, por ejemplo, cáncer, fibrosis, psoriasis, rosácea, aterosclerosis, artritis y otros trastornos relacionados con vasculogénesis y/o angiogénesis anómalas, tales como degeneración macular asociada a la edad exudativa y retinopatía diabética. Las composiciones de la presente invención también son útiles en el tratamiento de pterigiones, blefaroconjuntivitis, conjuntivitis alérgica crónica, epiescleritis recurrente, queratoconjuntivitis seca. Además, pueden tratarse las siguientes indicaciones dermatológicas: quemadura solar, eccema, psoriasis, dermatitis de contacto.
Lo más preferiblemente, los compuestos de la presente invención son útiles una enfermedad oftálmica, en los que dicha enfermedad oftálmica se selecciona del grupo que consiste en pterigiones, hiperemia relacionada con pterigiones activamente inflamados, pterigiones recurrentes tras cirugía por escisión, terapia profiláctica para prevenir pterigiones recurrentes tras escisión, pterigiones progresivos que se aproximan al eje visual, hiperemia crónica de bajo grado asociada con pterigiones, neovascularización corneal, glaucoma neovascular, neovascularización del iris, conjuntivitis alérgica crónica, rosácea ocular, blefaroconjuntivitis, epiescleritis recurrente, queratoconjuntivitis seca, enfermedad de injerto contra huésped ocular, retinopatía diabética, edema macular diabético, retinopatía diabética proliferativa, degeneración macular asociada a la edad exudativa o neovascular, ojos de alto riesgo (es decir, los otros ojos tienen degeneración macular asociada a la edad neovascular) con degeneración macular asociada a la edad seca, enfermedad neovascular asociada con oclusión de la vena retiniana, enfermedad neovascular (incluyendo neovascularización coroidea) asociada con lo siguiente: miopía patológica, pseudoxantoma elástico, drusas papilares, rotura coroidea traumática, etiologías idiopáticas, síndrome de presunta histoplasmosis ocular y retinopatía de la prematuridad.
Los siguientes términos definidos se usan a lo largo de toda la memoria descriptiva:
“Ac” se refiere a acetilo.
“Me” se refiere a metilo.
“PDGF” se refiere a factor de crecimiento derivado de plaquetas.
“DCM” se refiere a diclorometano.
“DMF” se refiere a metilformamida.
“BOP” se refiere a hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio.
“DCE” se refiere a 1,2 dicloroetano.
“DMAP” se refiere a 4-dimetilaminopiridina.
“EDCI” se refiere a N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida.
“HMPA” se refiere a hexametilfosforamida.
“TBDMSCl” se refiere a cloruro de terc-butildimetilsililo.
“DIPEA” se refiere a N,N-diisopropiletilamida.
“BOC” se refiere a dicarbonato de di-terc-butilo.
“Ph” se refiere a un radical fenilo, o a un radical fenilo sustituido en el que uno o más, pero no todos, de los átomos de hidrógeno y/o carbono pueden reemplazarse por un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, o a un radical que incluye un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, por ejemplo, fluoro, cloro, ciano, nitro, dialquilamino, hidroxilo, fosfato, tiol, etc.
“PTK” se refiere a proteína tirosina cinasa.
“TA” se refiere a temperatura ambiente.
“VEGF” se refiere a factor de crecimiento endotelial vascular.
“VEGFR” se refiere a receptor del factor de crecimiento endotelial vascular.
“Hidrocarbilo” se refiere a un radical hidrocarbonado que sólo tiene átomos de carbono e hidrógeno. Preferiblemente, el radical hidrocarbilo tiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta 12 átomos de carbono y lo más preferiblemente desde 1 hasta 7 átomos de carbono.
“Hidrocarbilo sustituido” se refiere a un radical hidrocarbilo en el que uno o más, pero no todos, de los átomos de hidrógeno y/o carbono están reemplazados por un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, o a un radical que incluye un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, por ejemplo, fluoro, cloro, ciano, nitro, dialquilamino, hidroxilo, fosfato, tiol, etc.
“Furanilo” se refiere a un radical furanilo, o a un radical furanilo sustituido en el que uno o más, pero no todos, de los átomos de hidrógeno y/o carbono están reemplazados por un alquilo inferior, átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, o a un radical que incluye un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, por ejemplo, fluoro, cloro, ciano, nitro, dialquilamino, hidroxilo, fosfato, tiol, etc.
“Oxazolilo” se refiere a un radical oxazolilo, o a un radical oxazolilo sustituido en el que uno o más, pero no todos, de los átomos de hidrógeno y/o carbono están reemplazados por un alquilo inferior, átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, o a un radical que incluye un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, por ejemplo, fluoro, cloro, ciano, nitro, dialquilamino, hidroxilo, fosfato, tiol, etc.
“Diazinilo” se refiere a un radical diazinilo, o a un radical diazinilo sustituido en el que uno o más, pero no todos, de los átomos de hidrógeno y/o carbono están reemplazados por un alquilo inferior, átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, o a un radical que incluye un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, por ejemplo, fluoro, cloro, ciano, nitro, dialquilamino, hidroxilo, fosfato, tiol, etc.
Los compuestos de fórmula I pueden formar sales que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de fórmula I en el presente documento incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término “sal(es)”, tal como se emplea en el presente documento, indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico tal como, pero sin limitarse a, piridina o imidazol, como un resto ácido tal como, pero sin limitarse a, ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones (“sales internas”) y se incluyen dentro del término “sal(es)” tal como se usa en el presente documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que precipite la sal o en un medio acuoso seguido por liofilización.
Las sales de adición de ácido a modo de ejemplo incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Además, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se comentan, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zúrich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su página web).
Las sales básicas a modo de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Se pretende que todas las sales de ácido y sales de base sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y todas las sales de ácido y de base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.
“Alquilo” se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal, ramificado o cíclico. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 12 carbonos. Más preferiblemente, es un alquilo inferior de desde 1 hasta 7 carbonos, lo más preferiblemente de 1 a 4 carbonos. Los grupos alquilo típicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y similares. El grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, alcoxilo, =O, =S, NO2, halógeno, dimetilamino y SH.
“Alcoxilo” se refiere a O-alquilo.
“Arilo” se refiere a un grupo aromático que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi-conjugados, e incluye grupos arilo carbocíclico, arilo y biarilo heterocíclicos. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trihalometilo, hidroxilo, SH, OH, NO2, amina, tioéter, ciano, alcoxilo, alquilo y amino.
“Arilo carbocíclico” se refiere a un grupo arilo en el que los átomos de anillo son carbono.
“Heteroarilo” o “arilo heterocíclico” se refiere a un grupo arilo que tiene desde 1 hasta 3 heteroátomos como átomos de anillo, siendo carbono el resto de átomos de anillo. Los heteroátomos incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. Por tanto, los grupos heteroarilo incluyen furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-(alquil inferior)pirrolo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo y similares.
“Heterocíclico” se refiere a un grupo cíclico que tiene al menos un heteroátomo en la cadena, e incluye grupos cíclicos aromáticos y no aromáticos.
Los compuestos de fórmula I y sus estructuras se exponen en las tablas 1 a 5 a continuación.
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Las rutas para producir dichos compuestos se ilustran mediante, pero sin limitarse a, los esquemas proporcionados a continuación:
Esquema 1:
Esquema 2:
Ċ
Figure imgf000022_0001
Esquema 4:
Figure imgf000023_0001
Ċ
Esquema 5:
Figure imgf000024_0001
Ċ
Esquema 6:
Esquema 7:
Figure imgf000026_0001
Ċ
Esquema 8:
Figure imgf000027_0001
Ċ
Esquema 9:
Figure imgf000028_0001
Esquema 10:
Figure imgf000029_0001
Ċ
Esquema 11:
Figure imgf000030_0001
Esquema 12:
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000031_0002
Esquema13:
Figure imgf000032_0001
Los procedimientos experimentales para la preparación de dichos ejemplos se ilustran mediante, pero sin limitarse a, los ejemplos proporcionados a continuación.
Preparación 1
Figure imgf000033_0001
6-amino-N-[dimetil(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-yodonicotinamida
A un matraz de fondo redondo de 250 ml que contenía ácido 5-yodo-6-amino-nicotínico (5 g, 18,9 mmol) y dimetilsulfoximina (1,94 g, 1,1 eq) en DMF anhidra (50 ml) se le añadieron diisopropilamina (6,6 ml, 2 eq) y BOP (9,21 g, 1,1 eq) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante 1,5 horas y luego se dividió entre NH4Cl ac. y EtOAc. Se separó la fase acuosa y se extrajo una vez con EtOAc. Se combinaron las dos fases orgánicas y se lavaron con NaHCOa ac. saturado/salmuera (1:1, 1X), salmuera (1X) y se secó con Na2SO4 anhidro. Se decantó la fase de disolución, se concentró y se trató el residuo sólido marrón con EtOAc con agitación a TA durante 30 minutos. Se recogió el sólido que se formó mediante filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (5,31 g, 83%).
Preparación 2
Figure imgf000033_0002
6-amino-5-[(3-aminofenil)etinil]-N-[dimetil(óxido)- X4 -sulfaniliden]nicotinamida
A un matraz de fondo redondo de 250 ml que contenía 6-amino-N-[dimetil(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-yodonicotinamida (6,0 g, 17,8 mmol, 1 eq), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,25 g, 0,1 eq) y trifenilfosfina (0,117 g, 0,025 eq) en DMF anhidra (75 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno anhidro se le añadieron 3-etinilanilina (2,8 ml, 1,5 eq), trietilamina (10 ml, 4 eq) y yoduro de cobre (I) (0,68 g, 0,2 eq). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 15 minutos y se dividió la mezcla de reacción de color marrón oscuro resultante entre NaHCO3 ac. saturado y EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con NH4Cl ac. (1X) y salmuera (1X), seguido por secado con Na2SO4 anhidro durante la noche. Se decantó la disolución superior y se concentró. Se trató el residuo sólido con EtOAc-hexano (1:4). Se obtuvo un sólido amarillo cuando se filtró. Se trató de nuevo este sólido con EtOAc-hexano (1:4) con agitación a TA durante 30 minutos. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro tras la filtración y se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 1 (referencia)
Figure imgf000033_0003
6-amino-N-[dimetil(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida
Se trató una disolución de 6-amino-5-[(3-aminofenil)etinil]-N-[dimetil(óxido)- X4-sulfaniliden]nicotinamida (17,8 mmol) en DMF anhidra (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno con ácido 3-metil-furan-2-carboxílico (3,37 g, 1,5 eq), diisopropilamina (12,5 ml, 4,0 equiv.) y BOP (12,2 g, 1,5 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción y se calentó a 60°C durante 1,5 horas. Se dividió la mezcla de reacción entre NaHCO3 ac. saturado y EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con NH4Cl acuoso (1X) y salmuera (1X) y se secó con Na2SO4 anhidro. Se decantó la disolución superior, se concentró y se sometió a cromatografía en columna en gradiente [acetona-CHCh de 1:30 a 1:4 (con el 4% de MeOH en el eluyente en una etapa cromatográfica posterior)]. Se encontró que una cantidad significativa del producto deseado todavía permanecía como un sólido en la parte superior de la columna además del producto eluido en las fracciones. Se recogieron las fracciones de producto, se concentraron y se trató el residuo sólido obtenido con EtOAc con agitación a TA durante 30 minutos. Se recogió el sólido blanco que se formó mediante filtración y se secó para dar un lote inicial del compuesto del título (2,4 g). Se combinó el filtrado con el sólido que permanecía originalmente en la parte superior de la columna. Se evaporó esta mezcla a presión reducida y luego se trató con EtOAc y una pequeña cantidad de i-PrOH. Se agitó la mezcla resultante a TA durante 2 horas. Se recogió el sólido marrón claro que se formó mediante filtración y se secó para dar un segundo lote del compuesto del título (3,5 g). Se combinaron los dos lotes de sólido, se trataron con agua y se agitaron a TA durante 1 hora y luego se recogieron mediante filtración para dar el compuesto del título como un sólido ligeramente marrón (4,99 g, 65%).
Ejemplo 2 (referencia)
Figure imgf000034_0001
N-[dimetil(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se convierten 5-[(3-aminofenil)etinil]-N-[dimetil(óxido)- X4-sulfaniliden]nicotinamida y ácido 3-metil-furan-2-carboxílico en el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-da) 8: 10,21 (s, 1H), 9,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 - 7,81 (m, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 1H), 7,34 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,52 (s, 6H), 2,35 (s, 3H)
Ejemplo 3 (referencia)
Figure imgf000034_0002
5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)-N-(1-óxidotetrahidro-1H-1X4-tien-1-iliden)nicotinamida
De una manera similar a la descrita en la preparación 1, se convierten ácido 5-{3-[(3-metil-furan-2-carbonil)-amino]-feniletinil}-nicotínico y 1-óxido de tetrahidro-1H-1X4-tiofen-1-imina en el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,21 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 - 7,81 (m, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,73 (ddd, J = 13,8, 7,1, 7,0 Hz, 2H), 3,48 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,22 -2,30 (m, 2H), 2,12 -2,20 (m, 2H)
Ejemplo 4 (referencia)
Figure imgf000034_0003
6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)-N-(1-óxidotetrahidro-1H-1X4-tien-1-iliden)nicotinamida
De una manera similar a la descrita en la preparación 1, se convierten ácido 6-amino-5-{3-[(3-metil-furan-2-carbonil)-amino]-feniletinil}-nicotínico y 1-óxido de tetrahidro-1H-1X4-tiofen-1-imina en el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,13 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 8,4, 1,5, 1,3 Hz, 1H), 7,40 - 7,43 (m, 1H), 7,35 - 7,39 (m, 1H), 7,01 (s a, 2H), 6,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,65 (ddd, J = 13,7, 7,2, 7,0 Hz, 2H), 3,40 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,19 -2,26 (m, 2H), 2,08 -2,17 (m, 2H)
Ejemplo 5 (referencia)
Figure imgf000035_0001
6-amino-5-({3-[(4-dorobenzoil)amino]fenil}etinil)-N-[dimetil(óxido)- X4 -sulfaniliden]nicotinamida
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se convierten 6-amino-5-[(3-aminofenil)etinil]-N-[dimetil(óxido)- X4-sulfaniliden]nicotinamida y ácido 4-clorobenzoico en el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-da) 8: 10,40 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,05 - 8,07 (m, 2H), 7,99 - 8,02 (m, 2H), 7,73 - 7,76 (m, 1H), 7,61 - 7,65 (m, 2H), 7,44 - 7,47 (m, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 1H), 7,00 (s a, 2H), 3,44 (s, 6H)
Ejemplo 6 (referencia)
Figure imgf000035_0002
6-amino-N-[dimetil(óxido))- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(2-fluoro-5-metilbenzoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se convierten 6-amino-5-[(3-aminofenil)etinil]-N-[dimetil(óxido)- X4-sulfaniliden]nicotinamida y ácido 2-fluoro-5-metilbenzoico en el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,40 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,05 - 8,07 (m, 2H), 7,99 - 8,02 (m, 2H), 7,73 - 7,76 (m, 1H), 7,61 - 7,65 (m, 2H), 7,44 - 7,47 (m, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 1H), 7,00 (s a, 2H), 3,44 (s, 6H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 7 (referencia)
Figure imgf000035_0003
6-amino-N-[dimetil(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-[(3-{[(1-metil-1H-imidazol-2-il)carbonil]amino}fenil)etinil]nicotinamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se convierten 6-amino-5-[(3-aminofenil)etinil]-N-[dimetil(óxido)- X4-sulfaniliden]nicotinamida y ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico en el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,42 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 -7,81 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41 - 7,44 (m, 1H), 7,36 - 7,40 (m, 1H), 7,10 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,99 (s a, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,44 (s, 6H)
Preparación 3
Figure imgf000036_0001
5-bromo-N-[dimetil(óxido)- X4 -sulfaniliden]nicotinamida
A la mezcla de dimetilsulfoximina (4,0 g, 43 mmol, 1 eq) y ácido 5-bromonicotínico (9,31 g, 1,05 eq) en DMF anhidra (85 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadieron diisopropilamina (15 ml, 2,0 eq) y BOP (21,6 g, 1,1 eq). Después de agitar la reacción a TA durante 15 minutos, se vertió en NaHCO3 ac. saturado y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado (1X), salmuera (1X), NHaCI ac. (1X) y salmuera (1X), y finalmente se secó con Na2SO4 anhidro. Se decantó la disolución marrón superior, se concentró y se sometió el residuo oleoso marrón a cromatografía en columna en gradiente (EtOAc-hexano de 1:4 a 1:1). Se recogieron las fracciones de producto correspondientes y se concentraron. Se trató el residuo sólido con EtOAc-hexano (1:7) y se agitó la mezcla resultante a TA durante 2 horas. Se recogió el sólido blanco mediante filtración y se secó para dar el compuesto del título (8,89 g, 75%).
Preparación 4
Figure imgf000036_0002
5-[(3-aminofenil)etinil]-N-[dimetil(óxido)- Xa -sulfaniliden]nicotinamida
A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía 5-bromo-N-[dimetil(óxido)-X4-sulfaniliden]nicotinamida (2,8 g, 10 mmol, 1 eq), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,70 g, 0,1 eq) y trifenilfosfina (0,07 g, 0,025 eq) en DMF anhidra (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno anhidro se le añadieron 3-etinilanilina (1,5 ml, 1,5 eq), trietilamina (5,6 ml, 4 eq) y yoduro de cobre (I) (0,38 g, 0,2 eq). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1,5 horas y luego se dividió entre NaHCO3 ac. saturado y EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó secuencialmente con NaHCO3 ac. saturado (1X), NHaCI ac. (1X) y salmuera (1X), seguido por secado con Na2SO4 anhidro. Se decantó la disolución superior, se concentró y se sometió a cromatografía en columna en gradiente (EtOAc-hexano de 1:4 a 3:1) para dar el compuesto del título como una espuma de color ligeramente amarillo (1,72 g, 55%).
Ejemplo 8 (referencia)
Figure imgf000036_0003
N-[dimetil(óxido)- Xa -sulfaniliden]-5-1[3-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}nicotinamida
Se trató una disolución de 5-[(3-aminofenil)etinil]-N-[dimetil(óxido)- Xa -sulfaniliden]nicotinamida (90 mg, 0,28 mmol, 1 eq) en THF anhidro (1,5 ml) con 2-fluoro-5-metilfenilisocianato (0,05 ml, 1,2 eq). Luego se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 hora. Luego se dividió entre NaHCO3 ac. saturado y EtOAc. Se aisló la fase orgánica, se lavó con NH4CI ac. (1X) y salmuera (1X), y por último se secó con Na2SO4 anhidro. Se decantó la disolución superior, se concentró y se sometió a cromatografía el residuo sólido amarillo resultante (EtOAc-hexano de 1:5 a 5:1). La concentración de las fracciones de elución de producto dio el compuesto del título como un sólido blanco ( 1 0 2 mg, 77%).
Ejemplo 9 (referencia)
Figure imgf000037_0001
N-[dimetil(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-{[3-({[(2-fluorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}nicotinamida
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 8, se convierten 5-[(3-aminofenil)etinil]-N-[dimetil(óxido)- X4-sulfaniliden]nicotinamida y 1-fluoro-2-isocianatobenceno en el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-da) 8: 9,22 (s, 1H), 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (td, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,85 - 7,87 (m, 1H), 7,36 - 7,41 (m, 2H), 7,23 - 7,27 (m, 2H), 7,13 - 7,17 (m, 1H), 7,01 - 7,05 (m, 1H), 3,51 (s, 6H)
Ejemplo 10 (referencia)
Figure imgf000037_0002
N-[dimetil(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-{[3-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}nicotinamida
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 8, se convierten 5-[(3-aminofenil)etinil]-N-[dimetil(óxido)- X4-sulfaniliden]nicotinamida y 1-isocianato-3-metilbenceno en el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 9,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,38 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,41 (m, 1H), 7,35 - 7,38 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,21 - 7,24 (m, 2H), 7,15 - 7,18 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,51 (s, 6H), 2,28 (s, 3H)
Ejemplo 11 (referencia)
Figure imgf000037_0003
N-[dimetil(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-{[3-({[(4-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}nicotinamida
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 8, se convierten 5-[(3-aminofenil)etinil]-N-[dimetil(óxido)- X4-sulfaniliden]nicotinamida y 1-isocianato-4-metilbenceno en el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,38 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,42 (m, 1H), 7,33 - 7,38 (m, 3H), 7,22 (ddd, J = 7,5, 1,0, 0,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,51 (s, 6H), 2,25 (s, 3H).
Preparación 5
Figure imgf000038_0001
[Dimetil(óxido)- X4 -sulfaniliden]carbamato de terc-butilo
A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía una dimetilsulfoximina en bruto previamente preparada (~0,9 g) en THF anhidro (35 ml) se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (4,1 g) y se mantuvo la disolución resultante a temperatura ambiental. Se añadió con cuidado hidruro de sodio (0,67 g) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 5 horas. Luego se vertió la reacción en NH4CI ac. helado y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (1X) y se secó con Na2SO4 durante la noche. Se realizó una cromatografía en columna en gradiente (de EtOAc-hexano 1:1 a MeOH-EtOAc 1:50). La concentración de las fracciones de elución de producto proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (274 mg).
1H-RMN (DMSO-da) 8: 3,27 (s, 6 H), 1,37 (s, 9H)
Preparación 6
Figure imgf000038_0002
[N-(terc-butoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]acetato de etilo
Se enfrió una disolución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,33 ml, 1,4 eq) en THF anhidro (1 ml) hasta 0°C. A esta disolución se le añadió lentamente n-butil-litio (0,66 ml, 1,2 eq). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 0°C durante 10 minutos y luego se enfrió hasta -78°C. Se añadió gota a gota [dimetil(óxido)- Xa -sulfaniliden]carbamato de terc-butilo (267 mg, 1,38 mmol, 1 eq) en THF anhidro (1 ml) y se mantuvo en primer lugar la reacción a -78°C durante 10 minutos, luego se calentó hasta -10°C en un plazo de 30 minutos seguido por enfriamiento hasta -78°C. Se añadió cloroformiato de etilo (0,19 ml, 1,4 eq) en una porción. Se agitó la reacción a -78°C durante 30 minutos y luego se vertió en NH4CI ac. y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se decantó la fase de disolución superior y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (-270 mg).
Preparación 7
Figure imgf000038_0003
(S-metilsulfonimidoil)acetato de etilo
Se enfrió una disolución de [N-(terc-butoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]acetato de etilo en diclorometano (2,5 ml) hasta 0°C, seguido por la adición gota a gota de ácido trifluoroacético (0,79 ml). Luego se agitó la reacción a TA durante 2 horas. Se retiró el TFA en exceso a presión reducida y se dividió el residuo oleoso entre EtOAc y NaHCO3 ac. saturado/salmuera. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (1X) y se secó sobre Na2SO4. Se decantó la fase de disolución superior y se concentró produciendo el compuesto del título como un aceite marrón (49 mg).
Preparación 8
{N-[(6-amino-5-yodopiridin-3-il)carbonil]-S-metilsulfonimidoil}acetato de etilo
Se disolvió una disolución de (S-metilsulfonimidoil)acetato de etilo en DMF anhidra (1 ml) y se trató con ácido 5-yodo-6-amino-nicotínico (82 mg, 1,05 eq), diisopropilamina (0,1 ml, 2 eq) y BOP (149 mg, 1,1 eq) con agitación. Se calentó la mezcla de reacción hasta 70°C durante 6 horas y luego se dividió entre EtOAc y NH4Cl ac. Se separó la fase orgánica, se lavó con NaHCO3 ac. saturado (1X) y salmuera (1X) y se secó sobre Na2SO4. Se filtró la fase orgánica y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gradiente (EtOAc-hexano de 1:9 a 2:3). La concentración de las fracciones que contenían producto proporcionó el compuesto del título como un aceite marrón (24 mg).
Preparación 9
Figure imgf000039_0001
(N-{[6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)acetato de etilo
A una disolución de {N-[(6-amino-5-yodopiridin-3-il)carbonil]-S-metilsulfonimidoil}acetato de etilo (24 mg, 0,06 mmol), (3-etinil-fenil)-amida de ácido 3-metil-furan-2-carboxílico (20 mg, 1,5 eq), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (4,1 mg, 0,1 eq) y trifenilfosfina (0,4 mg, 0,025 eq) en DMF anhidra (0,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió trietilamina (0,05 ml, 5 eq), seguido por la adición de yoduro de cobre (I) (2,2 mg, 0,2 eq). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 15 minutos y luego se vertió en NaHcO3 ac. saturado y se extrajo con EtOAc (1X). Se lavó el extracto orgánico con salmuera (1X) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se filtró la fase orgánica y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía (de EtOAc-hexano 1:4 a EtOAc). Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron para dar el compuesto del título (14 mg, 47%).
1H-RMN (DMSO-da) 8: 10,13 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 - 8,10 (m, 1H), 8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,75 (m, 1H), 7,40 - 7,43 (m, 1H), 7,35 - 7,39 (m, 1H), 7,06 (s a, 2H), 6,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 12 (referencia)
Figure imgf000039_0002
6-amino-N-{[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil](metil)óxido-X4-sulfaniliden}-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida
A una disolución de (N-{[6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)acetato de etilo (13 mg, 0,025 mmol, 1 eq) en THF anhidro (1 ml) se le añadió (S)-3-hidroxipirrolidina (0,021 ml, 10 eq). Se agitó la reacción y se calentó a 70°C durante 2 horas. Luego se dividió entre NH4Cl ac. y EtOAc. Luego se lavó la fase orgánica con NaHCO3 ac. saturado (1X), salmuera (1X) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Luego se filtró la fase orgánica y se concentró, y se sometió el residuo oleoso a purificación mediante cromatografía en columna en gradiente (de EtOAc-hexano 3:2 a MeOH-EtOAc 1:50). Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (7 mg, 50%) como una mezcla de dos diastereómeros.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,13 (s, 1H), 8,52 - 8,57 (m, 1H), 8,07 - 8,10 (m, 1H), 7,99 - 8,05 (m, 1H), 7,81 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 1H), 7,34 - 7,39 (m, 1H), 7,03 (s a, 2H), 6,61 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,85 -5,12 (m, 2H), 4,61 -4,75 (m, 1H), 4,24 -4,37 (m, 1H), 3,43 -3,80 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 1,74 -1,91 (m, 2H) Preparación 10
Figure imgf000040_0001
N-[(3-bromopropil)(metil)óxido- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida
Se enfrió una disolución de N-[(3-hidroxipropil)(metil)óxido-X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida (60 mg, 0,13 mmol) en DCM anhidro (1 ml) hasta 0°C y se trató con tetrabromuro de carbono (60 mg, 1,4 eq) y trifenilfosfina (48 mg, 1,4 eq). Se agitó la disolución de reacción a TA durante aproximadamente una hora, seguido por la adición adicional de tetrabromuro de carbono (60 mg) y trifenilfosfina (40 mg). Se agitó la reacción durante otra hora y luego se vertió en NaHCO3 ac. saturado. Se extrajo la mezcla con DCM y posteriormente se lavó con NH4Cl ac. (1X), salmuera (1X), y se secó con Na2SO4 anhidro. Se recogió la fase orgánica, se concentró y se sometió a cromatografía en columna en gradiente (acetona-hexano de 1:10 a 1:1) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (48 mg, 71%).
Ejemplo 13 (referencia)
Figure imgf000040_0002
N-[(3-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}propil)(metil)óxido-X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida
A la disolución de N-[(3-bromopropil)(metil)óxido- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida (46 mg, 0,087 mmol) en DMF anhidra (1 ml) se le añadió gota a gota 1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazina (0,075 ml, 5 eq), y se calentó la disolución de reacción resultante a 60°C durante 40 minutos. Luego se dividió entre NaHCO3 ac. saturado y EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera (1X) y se secó con Na2SO4 anhidro. Se decantó la fase de disolución, se concentró y se sometió el residuo oleoso a cromatografía en columna en gradiente (MeOH-EtOAc de 1:100 a 2:3) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (42 mg ,78%).
Preparación 11
Figure imgf000040_0003
2,2,3,3,13,13,14,14-octametil-4,12-dioxa-8-tia-3,13-disilapentadecano
A una disolución de 3,3'-tiodipropanol (5 g, 32,6 mmol, 1 eq) y cloruro de terc-butildimetilsililo (13,18 g, 2,6 eq) en DMF anhidra (25 ml) a 0°C se le añadió imidazol (11,21 g, 5 eq). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante una hora, se dividió entre acetato de etilo y agua. Se aisló la fase orgánica, se lavó una vez más con agua, luego salmuera, y por último se secó con sulfato de sodio anhidro. Se decantó la disolución transparente superior, se concentró y se sometió el residuo oleoso a cromatografía en columna (EtOC-hex: desde 1:9 hasta 4:1). La concentración de las fracciones de elución de producto proporcionó el compuesto del título como un aceite transparente (12,32 g).
1H-RMN (DMSO-da) 8: 3,64 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 2,49 -2,53 (m, 4H), 1,65 -1,71 (m, 4H), 0,86 (s, 18H), 0,03 (s, 12H)
Preparación 12
ch3 ch3
tBu-S ii~0/Vvv^ ^ ' S ii ^ v ^ ^O -S i i—tBu
H3C O h3c
8-óxido de 2,2,3,3,13,13,14,14-octametil-4,12-dioxa-8-tia-3,13-disilapentadecano
Se vertió lentamente una disolución de (mefa)peryodato de sodio (7,751 g, 1,1 eq) en agua (40 ml) en una disolución de 2,2,3,3,13,13,14,14-octametil-4,12-dioxa-8-tia-3,13-disilapentadecano (12,32 g, 1 eq) en metanol (150 ml) a 0°C, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y gel de sílice que se lavó con metanol. Se concentró el filtrado a presión reducida a una temperatura inferior a 25°C. Se diluyó el residuo con salmuera y se extrajo un par de veces con cloroformo. Se combinaron todos los disolventes orgánicos, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el compuesto del título como un aceite transparente (12,84 g).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 3,69 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 2,59 - 2,83 (m, 4H), 1,80 (tdd, J = 6,8, 6,7, 6,4 Hz, 4H), 0,86 (s, 18H), 0,04 (s, 12H)
Preparación 13
Figure imgf000041_0001
8-óxido de 8-imino-2,2,3,3,13,13,14,14-octametil-4,12-dioxa-8X4-tia-3,13-disilapentadecano
A una disolución de 8-óxido de 2,2,3,3,13,13,14,14-octametil-4,12-dioxa-8-tia-3,13-disilapentadecano en diclorometano anhidro (150 ml) se le añadieron trifluoroacetamida (7,60 g, 2 eq), óxido de magnesio (5,256 g. 4 eq), dímero de acetato de rodio (432 mg, 0,03 eq) y (diacetoxiyodo)benceno (15,75 g, 1,5 eq) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción verdosa a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego se añadió una cantidad adicional de trifluoroacetamida (3,0 g), dímero de acetato de rodio (300 mg), (diacetoxiyodo)benceno (5,0 g) y DCM anhidro (100 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante otras 3 horas y luego se filtró a través de un lecho de Celite y gel de sílice. Se lavó en primer lugar el lecho con DCM seguido por MeOH-DCM (1:5). Se concentró el filtrado y se llevó el aceite marrón a metanol (200 ml). Se añadió carbonato de potasio (22,53 g, 5 eq) a la disolución recién formada. Después de agitar la mezcla a temp. ambiente durante 2 horas, se filtró a través de un lecho de Celite y gel de sílice. Se lavó en primer lugar el lecho con DCM-EtOAC (1:1) seguido por una posterior adición al 10% (v/v) de MeOH con agitación del sedimento en la parte superior del lecho. Se concentró el filtrado y se trató la mezcla de residuo con DCM-EtOAc (2:3) con agitación a temp. ambiente durante 30 minutos. Se filtró de nuevo la mezcla a través de un lecho de Celite y gel de sílice. Este círculo de filtración y concentración puede repetirse un par de veces, de manera que se retiró la mayor parte de subproducto sólido y se obtuvo un aceite rojizo. La purificación mediante cromatografía en columna en gradiente (EtOAc-hex de 1:20 a 1:1) proporcionó el compuesto del título como un aceite rojizo (9,538 g) con un rendimiento total del 72% para 4 etapas.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 3,67 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 3,65 (s, 1H), 2,99 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 1,82 - 1,88 (m, 4H), 0,86 (s, 18H), 0,04 (s, 12H)
Preparación 14
Figure imgf000042_0001
N-[bis(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida
Se calentó una disolución de 8-óxido de 8-imino-2,2,3,3,13,13,14,14-octametil-4,12-dioxa-8X4-tia-3,13-disilapentadecano (1,227 g, 3 mmol, 1 eq), ácido 5-{3-[(3-metil-furan-2-carbonil)-amino]-feniletinil}-nicotínico (1,053 g, 1 eq), DMAP (73,5 mg, 0,2 eq) y EDCI (690 mg, 1,2 eq) en DCE anhidro (30 ml) a 60°C durante 3 horas. Luego se diluyó la mezcla de reacción con DCM, se lavó secuencialmente con NH4Cl acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera y por último se secó con sulfato de sodio anhidro. Se decantó la disolución transparente superior, se concentró y se sometió el residuo oleoso a cromatografía en columna en gradiente (EtOAc-hex de 1:100 a 1:3) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (1,53 g).
1H-RMN (DMSO-da) 8: 10,20 (s, 1H), 9,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,37 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,77 - 7,79 (m, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,34 (m, 1H), 6,61 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,70 - 3,76 (m, 6H), 3,63 -3,69 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,93 -2,05 (m, 4H), 0,86 (s, 18H), 0,04 (s, 12H)
Ejemplo 14 (referencia)
Figure imgf000042_0002
N-[bis(3-hidroxipropil)(óxido)-X4-sulfaniliden-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida
A una disolución de N-[bis(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)(óxido)-X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida (1,48 g, 2,0 mmol, 1 eq) en THF anhidro (40 ml) a 0°C se le añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (8,23 ml, 1,0 M en THF anhid., 4,1 eq) y se agitó la reacción a esa temp. durante 3 horas. Luego se concentró la reacción a temperatura ambiente y se dividió entre NaHCO3 acuoso saturado y acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con NH4Cl acuoso, salmuera, por último se secó con Na2SO4 anhidro. Se decantó la fase orgánica, se concentró y se sometió el residuo oleoso a cromatografía en columna en gradiente (de EtOAc-hex 1:1 a MeOH-EtOAc 1:25). La concentración de las fracciones de elución de producto dio el compuesto del título como una espuma blanca (574 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,20 (s, 1H), 9,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,79 - 7,81 (m, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 1H), 7,34 (dt, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,69 - 3,75 (m, 2H), 3,62 -3,68 (m, 2H), 3,54 (q, J = 6,1 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,88 -2,00 (m, 4H)
Preparación 15
Figure imgf000042_0003
6-amino-N-[bis(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)(óxido)-X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida
De una manera similar a la descrita en la preparación 14, se convirtió una mezcla de 8-óxido de 8-imino-2,2,3,3,13,13,14,14-octametil-4,12-dioxa-8X4-tia-3,13-disilapentadecano y ácido 6-amino-5-{3-[(3-metil-furan-2-carbonil)-amino]-feniletinil}-nicotínico en el compuesto del título.
Ejemplo 15 (referencia)
Figure imgf000043_0001
6-amino-N-[bis(3-hidroxipropil)(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil) nicotinamida, De una manera similar a la descrita en el ejemplo 14, se convirtió 6-amino-N-[bis(3-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}propil)(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida en el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-da) 8: 10,13 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,73 - 7,76 (m, 1H), 7,40 - 7,43 (m, 1H), 7,35 - 7,39 (m, 1H), 6,99 (s a, 2H), 6,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,61 - 3,67 (m, 2H), 3,55 - 3,60 (m, 2H), 3,53 (q, J = 6,1 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,85 - 1,96 (m, 4H)
Preparación 16
Figure imgf000043_0002
5-((3-(4-cloro-3-(trifluorometil)benzamido)fenil)etinil)nicotinato de metilo
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se convierten 5-((3-aminofenil)etinil)nicotinato de metilo y ácido 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoico en el compuesto del título.
Preparación 17
Figure imgf000043_0003
Ácido 5-((3-(4-cloro-3-(trifluorometil)benzamido)fenil)etinil)nicotínico
De una manera similar a la descrita en la preparación 42, se convierte 5-((3-(4-cloro-3-(trifluorometil)benzamido)fenil)etinil)nicotinato de metilo en el compuesto del título.
Preparación 18
Figure imgf000044_0001
N-[bis(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)(óxido)-X4-sulfaniliden]-5-[(3-{[4-cloro-3-(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etinil]nicotinamida
De una manera similar a la descrita en la preparación 14, se convirtió una mezcla de 8-óxido de 8-imino-2,2,3,3,13,13,14,14-octametil-4,12-dioxa-8X4-tia-3,13-disilapentadecano y ácido 5-((3-(4-cloro-3-(trifluorometil)benzamido)fenil)etinil)nicotínico en el compuesto del título.
Ejemplo 16 (referencia)
Figure imgf000044_0002
N-[bis(3-hidroxipropil)(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-[(3-{[4-cloro-3-(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etinil]nicotinamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 14, se convirtió N-[bis(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-[(3-{[4-cloro-3-(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etinil]nicotinamida en el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,65 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 - 7,83 (m, 1H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,69 - 3,75 (m, 2H), 3,62 - 3,68 (m, 2H), 3,54 (q, J = 6,1 Hz, 4H), 1,89 - 2,00 (m, 4H)
Preparación 19
Figure imgf000044_0003
5-((3-(3-metilbenzamido)fenil)etinil)nicotinato de metilo
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se convierten 5-((3-aminofenil)etinil)nicotinato de metilo y ácido 3-metilbenzoico en el compuesto del título.
Preparación 20
Figure imgf000044_0004
Ácido 5-((3-(3-metilbenzamido)fenil)etinil)nicotínico
De una manera similar a la descrita en la preparación 42, se convierte 5-((3-(3-metilbenzamido)fenil)etinil)nicotinato de metilo en el compuesto del título.
Preparación 21
Figure imgf000045_0001
N-[bis(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metilbenzoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida De una manera similar a la descrita en la preparación 14, se convirtió una mezcla de 8-óxido de 8-imino-2,2,3,3,13,13,14,14-octametil-4,12-dioxa-8X4-tia-3,13-disilapentadecano y ácido 5-((3-(3-metilbenzamido)fenil)etinil)nicotínico en el compuesto del título.
Ejemplo 17 (referencia)
Figure imgf000045_0002
N-[bis(3-hidroxipropil)(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metilbenzoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 14, se convirtió N-[bis(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metilbenzoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida en el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-da) 8: 10,34 (s, 1H), 9,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,84 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,76 (ddd, J = 6,0, 2,1, 1,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,47 (m, 3H), 7,37 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,69 -3,75 (m, 2H), 3,62 -3,68 (m, 2H), 3,54 (q, J = 5,9 Hz, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,89 -2,00 (m, 4H)
Preparación 22
Figure imgf000045_0003
5-((3-(3-(trifluorometil)benzamido)fenil)etinil)nicotinato de metilo
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se convierten 5-((3-aminofenil)etinil)nicotinato de metilo y ácido 3-(trifluorometil)benzoico en el compuesto del título.
Preparación 23
Figure imgf000046_0001
Ácido 5-((3-(3-(trifluorometil)benzamido)fenil)etinil)nicotínico
De una manera similar a la descrita en la preparación 42, se convierte 5-((3-(3-(trifluorometil)benzamido)fenil)etinil)nicotinato de metilo en el compuesto del título.
Preparación 24
Figure imgf000046_0002
N-[bis(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)(óxido)-X4-sulfaniliden]-5-[(3-{[3-(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etinil]nicotinamida
De una manera similar a la descrita en la preparación 14, se convirtió una mezcla de 8-óxido de 8-imino-2,2,3,3,13,13,14,14-octametil-4,12-dioxa-8X4-tia-3,13-disilapentadecano y ácido 5-((3-(3-(trifluorometil)benzamido)fenil)etinil)nicotínico en el compuesto del título.
Ejemplo 18 (referencia)
Figure imgf000046_0003
N-[bis(3-hidroxipropil)(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-[(3-{[3-(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etinil]nicotinamida
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 14, se convirtió N-[bis(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-[(3-{[3-(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etinil]nicotinamida en el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-da) 8: 10,60 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 - 7,85 (m, 1H), 7,81 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,42 (m, 1H), 4,76 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,69 - 3,75 (m, 2H), 3,62 - 3,68 (m, 2H), 3,54 (q, J = 5,9 Hz, 4H), 1,88 -2,00 (m, 4H)
Preparación 25
5-((3-(3-cloro-4-fluorobenzamido)fenil)etinil)nicotinato de metilo
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se convierten 5-((3-aminofenil)etinil)nicotinato de metilo y ácido 3-cloro-4-fluorobenzoico en el compuesto del título.
Preparación 26
Figure imgf000047_0001
Ácido 5-((3-(3-cloro-4-fluorobenzamido)fenil)etinil)nicotínico
De una manera similar a la descrita en la preparación 42, se convierte 5-((3-(3-cloro-4-fluorobenzamido)fenil)etinil)nicotinato de metilo en el compuesto del título.
Preparación 27
Figure imgf000047_0002
N-[bis(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)(óxido)-X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida
De una manera similar a la descrita en la preparación 14, se convirtió una mezcla de 8-óxido de 8-imino-2,2,3,3,13,13,14,14-octametil-4,12-dioxa-8X4-tia-3,13-disilapentadecano y ácido 5-((3-(3-cloro-4-fluorobenzamido)fenil)etinil)nicotínico en el compuesto del título.
Ejemplo 19 (referencia)
Figure imgf000047_0003
N-[bis(3-hidroxipropil)(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 14, se convirtió N-[bis(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida en el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,48 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 7,0, 2,3 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (ddd, J = 8,8, 4,7, 2,3 Hz, 1H), 7,80 - 7,82 (m, 1H), 7,62 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,69 - 3,75 (m, 2H), 3,62 -3,68 (m, 2H), 3,54 (q, J = 5,9 Hz, 4H), 1,88 -2,00 (m, 4H)
Preparación 28
Figure imgf000048_0001
5-((3-(2-fluoro-5-metilbenzamido)fenil)etinil)nicotinato de metilo
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se convierten 5-((3-aminofenil)etinil)nicotinato de metilo y ácido 2-fluoro-5-metilbenzoico en el compuesto del título.
Preparación 29
Figure imgf000048_0002
Ácido 5-((3-(2-fluoro-5-metilbenzamido)fenil)etinil)nicotínico
De una manera similar a la descrita en la preparación 42, se convierte 5-((3-(2-fluoro-5-metilbenzamido)fenil)etinil)nicotinato de metilo en el compuesto del título.
Preparación 30
Figure imgf000048_0003
N-[bis(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)(óxido)-X4-sulfaniliden]-5-({3-[(2-fluoro-5-metilbenzoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida
De una manera similar a la descrita en la preparación 14, se convirtió una mezcla de 8-óxido de 8-imino-2,2,3,3,13,13,14,14-octametil-4,12-dioxa-8X4-tia-3,13-disilapentadecano y ácido 5-((3-(2-fluoro-5-metilbenzamido)fenil)etinil)nicotínico en el compuesto del título.
Ejemplo 20 (referencia)
Figure imgf000048_0004
N-[bis(3-hidroxipropil)(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(2-fluoro-5-metilbenzoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 14, se convirtió N-[bis(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)(óxido)- X4-sulfaniliden]-5-({3-[(2-fluoro-5-metilbenzoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida en el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-da) 8: 10,53 (s, 1H), 9,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 6,7, 1,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,41 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 9,8, 8,7 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,69 - 3,75 (m, 2H), 3,61 - 3,67 (m, 2H), 3,54 (q, J = 5,9 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,88 -2,00 (m, 4H)
Preparación 31
Figure imgf000049_0001
6-amino-5-((3-(3-metoxibenzamido)fenil)etinil)nicotinato de metilo
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se convierten 6-amino-5-((3-aminofenil)etinil)nicotinato de metilo y ácido 3-metoxibenzoico en el compuesto del título.
Preparación 32
Figure imgf000049_0002
Ácido 6-amino-5-((3-(3-metoxibenzamido)fenil)etinil)nicotínico
De una manera similar a la descrita en la preparación 42, se convierte 6-amino-5-((3-(3-metoxibenzamido)fenil)etinil)nicotinato de metilo en el compuesto del título.
Preparación 33
Figure imgf000049_0003
6-amino-N-[bis(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)(óxido)-X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metoxibenzoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida
De una manera similar a la descrita en la preparación 14, se convirtió una mezcla de 8-óxido de 8-imino-2,2,3,3,13,13,14,14-octametil-4,12-dioxa-8X4-tia-3,13-disilapentadecano y ácido 6-amino-5-((3-(3-metoxibenzamido)fenil)etinil)nicotínico en el compuesto del título.
Ejemplo 21 (referencia)
Figure imgf000049_0004
6-amino-N-[bis(3-hidroxipropil)(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metoxibenzoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 14, se convirtió 6-amino-N-[bis(3-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}propil)(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metoxibenzoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida en el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-da) 8: 10,68 (s a, 1H), 8,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,99 (s a, 1H), 7,68 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 2H), 7,34 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,30 (m, 2H), 7,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,93 (s a, 2H), 5,03 (s a, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,61 - 3,68 (m, 2H), 3,54 - 3,60 (m, 2H), 3,52 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 1,85 - 1,96 (m, 4H) Preparación 34
Figure imgf000050_0001
6-amino-5-((3-(m-tolilcarbamoil)fenil)etinil)nicotinato de metilo
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se convierten ácido 3-((2-amino-5-(metoxicarbonil)piridin-3-il)etinil)benzoico y m-toluidina en el compuesto del título.
Preparación 35
Figure imgf000050_0002
Ácido 6-amino-5-((3-(m-tolilcarbamoil)fenil)etinil)nicotínico
De una manera similar a la descrita en la preparación 42, se convierte 6-amino-5-((3-(mtolilcarbamoil)fenil)etinil)nicotinato de metilo en el compuesto del título.
Preparación 36
Figure imgf000050_0003
6-amino-N-[bis(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)(óxido)-X4-sulfaniliden]-5-[(3-{[(3-metilfenil)amino]carbonil}fenil)etinil]nicotinamida
De una manera similar a la descrita en la preparación 14, se convirtió una mezcla de 8-óxido de 8-imino-2,2,3,3,13,13,14,14-octametil-4,12-dioxa-8X4-tia-3,13-disilapentadecano y ácido 6-amino-5-((3-(mtolilcarbamoil)fenil)etinil)nicotínico en el compuesto del título.
Ejemplo 22 (referencia)
Figure imgf000050_0004
6-amino-N-[bis(3-hidroxipropil)(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-[(3-{[(3-metilfenil)amino]carbonil}fenil)etinil]nicotinamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 14, se convirtió 6-amino-N-[bis(3-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}propil)(óxido)- X4 -sulfaniliden]-5-[(3-{[(3-metilfenil)amino]carbonil}fenil)etinil]nicotinamida en el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-da) 8: 10,25 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,93 (ddt, J = 7,9, 1,0, 0,8 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 7,8, 1,3, 1,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 - 7,59 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 (s a, 2H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,64 (ddd, J = 14,1, 10,6, 5,3 Hz, 2H), 3,55 -3,60 (m, 2H), 3,53 (q, J = 5,9 Hz, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,85 - 1,96 (m, 4H)
Preparación 37
Figure imgf000051_0001
5-(S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo
A una disolución de dimetilsulfoximina (4 g, 43 mmol, 1 eq) en acetonitrilo anhidro (10 ml) se le añadió gota a gota W,W-dietiltrimetilsililamina (12,6 ml, 1,5 eq). Se agitó la disolución de reacción y se calentó a 70°C durante 1 hora. Luego se concentró y se secó a vacío produciendo 5,86 g de un aceite marrón. Se disolvió la dimetilsulfoximina protegida con TMS residual (5,86 g, 35,5 mmol) en THF anhidro (40 ml) y se enfrió hasta -78°C. Se trató gota a gota la disolución resultante con n-butil-litio (14,6 ml, 1,025 eq) y se agitó la mezcla de reacción resultante a -78°C durante 10 minutos. Se sacó el matraz de reacción fuera del baño con agitación durante 15 minutos seguido por una adición de hexametilfosforamida (11,75 ml, 1,9 eq). Volvió a enfriarse la disolución de reacción hasta -78°C. Luego se añadió gota a gota en una disolución de 4-bromo-ortobutirato de trimetilo (15,4 g, 1,5 eq) a -78°C con agitación vigorosa. Una hora después, se calentó la reacción hasta TA y se agitó durante 2,5 horas. Se extinguió la reacción vertiendo en agua helada que se mantuvo a pH de aproximadamente 6 con la adición de HCl ac. 2 N. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se aisló la fase orgánica, se lavó con salmuera (1X) y se secó con Na2SO4 anhidro. Se decantó la disolución superior y se concentró produciendo un aceite marrón que se usó sin purificación.
Se disolvió el aceite marrón obtenido en la etapa anterior en MeOH-H2O (10:1, 22 ml). A esta disolución se le añadió fluoruro de cesio (0,81 g, 0,15 eq). Se agitó la mezcla de reacción resultante y se calentó a 50°C durante 3 horas. Luego se evaporó a presión reducida para retirar el MeOH. Se dividió el residuo oleoso entre salmuera fría y EtOAc. La espectrometría de masas revelo que el producto deseado permanecía mayormente en la fase acuosa. Por tanto, se extrajo la fase de EtOAc con H2O (1X). Luego se combinó la fase acuosa con la fase de salmuera y se extrajo esta fase acuosa con i-PrOH-CHCh (1:4, 2X). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida conduciendo a un aceite marrón en una cantidad de 3,2 g. Se disolvió el aceite marrón en bruto en MeOH-H2O (40:1, 70 ml). Luego se enfrió hasta 0°C seguido por una adición de una cantidad catalítica de toluen-4-sulfonato de piridinio. Después de agitar la reacción a 0°C durante 2 horas, se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite marrón (2,32 g), que se usó sin purificación adicional.
Preparación 38
Figure imgf000051_0002
5-{N-[(6-amino-5-yodopiridin-3-il)carbonil]-S-metilsulfonimidoil}pentanoato de metilo
Se disolvió una disolución de 5-(S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo (2,32 g) en DMF anhidra (30 ml) y a esta disolución se le añadieron ácido 5-yodo-6-amino-nicotínico (3,17 g, ~1 eq), diisopropiletilamina (4,2 ml, 2 eq) y BOP (5,85 g, 1,1 eq). Se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante 1 hora y luego se dividió entre EtOAc y NH4Cl ac. Se separó la fase orgánica, se lavó secuencialmente con NH4Cl ac. (1X), NaHCO3 ac. saturado (1X), salmuera (1X) y se secó con Na2SO4 anhidro durante la noche. Se decantó la fase de disolución superior, se concentró y se sometió el residuo oleoso marrón a cromatografía en columna (de acetona-CHCh 1:100 a MeOH-acetona-CHCl3 1:2:50). La concentración de las fracciones de elución de producto proporcionó el compuesto del título como una espuma de color ligeramente amarillo (2,65 g).
1H-RMN (DMSO-da) 8: 8,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,72 (s a, 2H), 3,52 - 3,63 (m, 5H), 3,38 (s, 3H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,61 -1,86 (m, 4H)
Ejemplo 23 (referencia)
Figure imgf000052_0001
5-(N-{[6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo
Se desgasificó la disolución de 5-{N-[(6-amino-5-yodopiridin-3-il)carbonil]-S-metilsulfonimidoil}pentanoato de metilo (565 mg, 1,28 mmol) en DMF anhidra (7 ml) con nitrógeno anhidro y luego a la disolución se le añadieron (3-etinilfenil)-amida de ácido 3-metil-furan-2-carboxílico (376,5 mg, 1,3 eq), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (90,3 mg, 0,1 eq), trifenilfosfina (8,4 mg, 0,025 eq), trietilamina (0,75 ml, 4 eq) y por último yoduro de cobre (I) (50 mg, 0,2 eq) bajo una atmósfera de nitrógeno anhidro. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante aproximadamente 15 minutos y luego se dividió entre NaHCO3 ac. saturado y EtOAc. Se lavó la fase orgánica una vez más con NaHCO3 ac. saturado, luego con NH4Cl ac. (1X), salmuera (1X) y se secó con Na2SO4 anhidro durante la noche. Se decantó la fase de disolución superior y se concentró. Se sometió el residuo oleoso a cromatografía en columna en gradiente. La concentración de las fracciones de elución de producto dio el compuesto del título como una espuma blanca (480 mg, 70%).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,12 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,7, 0,4 Hz, 1H), 7,72 - 7,75 (m, 1H), 7,40 - 7,42 (m, 1H), 7,34 - 7,39 (m, 1H), 6,98 (s a, 2H), 6,60 (dd, J = 1,7, 0,4 Hz, 1H), 3,51 - 3,65 (m, 5H), 3,40 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,75 - 1,88 (m, 2H), 1,66 - 1,72 (m, 2H)
Ejemplo 24 (referencia)
Figure imgf000052_0002
Ácido 5-(N-{[6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)pentanoico
A la disolución de 5-(N-{[6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo (367 mg, 0,68 mmol) en THF (13 ml) a 0°C se le añadió gota a gota KOH ac.
1 N (3,42 ml, 5 eq). Se agitó la reacción a 0°C durante 20 minutos y luego a TA durante 4 horas. Luego volvió a enfriarse hasta 0°C y se añadió gota a gota HCl ac. 2 N para ajustar el pH a aproximadamente 5~6. Luego se evaporó la mezcla a TA para retirar la mayor parte del THF. Luego se dividió el residuo oleoso entre NH4Cl ac. y CHCh. Se aisló la fase de cloroformo, seguido por un lavado con salmuera (1X), y luego se secó con Na2SO4 anhidro durante la noche. Se decantó la disolución transparente superior, se concentró y se sometió a cromatografía en columna en gradiente (MeOH-DCM de 1:500 a 1:9). Se recogieron las fracciones de producto correspondientes, se concentraron y se trataron con EtOAc con agitación. Se obtuvo el compuesto del título tras la filtración como un sólido blanco (238 mg, 67%).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,10 (s a, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,76 (m, 1H), 7,40 - 7,43 (m, 1H), 7,35 - 7,39 (m, 1H), 6,98 (s a, 2H), 6,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,53 - 3,64 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,76 - 1,86 (m, 2H), 1,62 -1,68 (m, 2H)
Preparación 39
Figure imgf000053_0001
5-[N-({6-amino-5-[(3-aminofenil)etinil]piridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo
Al recipiente de reacción que contenía 5-{N-[(6-amino-5-yodopiridin-3-il)carbonil]-S-metilsulfonimidoil}pentanoato de metilo (2,0 g, 4,56 mmol, 1 eq), 3-etinilanilina (0,715 ml, 1,5 eq) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (320 mg, 0,1 eq) en DMF anhidra (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno anhidro se le añadieron trietilamina (2,54 ml, 4 eq) y yoduro de cobre (I) (173 mg, 0,2 eq). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 15 minutos y luego se dividió entre NaHCO3 ac. saturado y EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con NH4Cl ac. (1X) y salmuera (1X), seguido por secado con Na2SO4 anhidro. Se decantó el líquido transparente superior, se concentró y se sometió dos veces el residuo oleoso marrón a cromatografía en columna en gradiente (de EtOAc-hex 1:3 a MeOH-EtOAc-hex 1:30:6). La concentración de las fracciones de elución de producto proporcionó el compuesto del título como una espuma blanca (1,32 g, 68%).
1H-RMN (DMSO-da) 8: 8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,78 -6,81 (m, 2H), 6,58 - 6,61 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,52 - 3,64 (m, 5H), 3,40 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,75 - 1,87 (m, 2H), 1,65 - 1,73 (m, 2H)
Ejemplo 25 (referencia)
Figure imgf000053_0002
5-(N-{[6-amino-5-({3-[(2-fluoro-5-metilbenzoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo
A la mezcla de 5-[N-({6-amino-5-[(3-aminofenil)etinil]piridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo, (85,6 mg, 0,2 mmol, 1 eq) y ácido 2-fluoro-5-metilbenzoico (32,7 mg, 1,05 eq) en dicloroetano (2 ml) a 60°C se le añadieron una cantidad catalítica de DMAP (5 mg, 0,2 eq) y EDCI (46,1 mg, 1,2 eq). Se agitó la reacción a esa temperatura durante 4 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Luego se dividió entre EtOAc y NaHCO3 ac. saturado. Se lavó adicionalmente la fase orgánica con NH4Cl ac., salmuera y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. Se decantó la fase orgánica, se concentró y se sometió el residuo a cromatografía en columna en gradiente (de EtOAc-hex 1:4 a EtOAc puro). Se concentraron las fracciones que contenían producto para dar el compuesto del título como una espuma blanca (92 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,46 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 - 7,49 (m, 1H), 7,43 - 7,46 (m, 1H), 7,36 - 7,42 (m, 2H), 7,24 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,00 (s a, 2H), 3,53 - 3,64 (m, 5H), 3,40 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,75 - 1,86 (m, 2H), 1,66 - 1,72 (m, 2H)
Ejemplo 26 (referencia)
Figure imgf000054_0001
5-(N-{[6-amino-5-({3-[(3-metilbenzoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 25, se acoplaron 5-[N-({6-amino-5-[(3-aminofenil)etinil]piridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo y ácido 3-metilbenzoico para dar el compuesto del título como una espuma blanca (82 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,29 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 - 8,10 (m, 2H), 7,72 - 7,82 (m, 3H), 7,35 - 7,47 (m, 4H), 6,99 (s a, 2H), 3,52 - 3,66 (m, 5H), 3,40 (s, 3H), 2,36 - 2,44 (m, 5H), 1,74 - 1,87 (m, 2H), 1,65 - 1,73 (m, 2H)
Ejemplo 27 (referencia)
Figure imgf000054_0002
5-[N-({6-amino-5-[(3-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etinil]piridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 25, se acoplaron 5-[N-({6-amino-5-[(3-aminofenil)etinil]piridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo y ácido 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoico para dar el compuesto del título como una espuma blanca (74 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,70 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 6,1, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (s a, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,47 -7,49 (m, 1H), 7,41 -7,45 (m, 1H), 7,02 (s a, 2H), 3,53 - 3,64 (m, 5H), 3,40 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,76 - 1,86 (m, 2H), 1,65 - 1,72 (m, 2H)
Ejemplo 28 (referencia)
Figure imgf000054_0003
5-[N-({6-amino-5-[(3-{[3-(trifluorometil)benzoil]aminolfenil)etinillpiridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 25, se acoplaron 5-[N-({6-amino-5-[(3-aminofenil)etinil]piridin-3 il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo y ácido 3-(trifluorometil)benzoico para dar el compuesto del título como una espuma blanca (78 mg).
1H-RMN (DMSO-da) 8: 10,56 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 - 7,49 (m, 1H), 7,42 -7,45 (m, 1H), 7,01 (s a, 2H), 3,53 -3,64 (m, 5H), 3,41 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,75 - 1,87 (m, 2H), 1,66 -1,73 (m, 2H)
Ejemplo 29 (referencia)
Figure imgf000055_0001
5-[N-({6-amino-5-[(3-{[4-cloro-3-(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etinil]piridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 25, se acoplaron 5-[N-({6-amino-5-[(3-aminofenil)etinil]piridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo y ácido 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (74 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,61 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,03 - 8,06 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,49 (m, 1H), 7,42 - 7,45 (m, 1H), 7,01 (s a, 2H), 3,53 - 3,64 (m, 5H), 3,40 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,75 - 1,87 (m, 2H), 1,69 (qd, J = 7,4, 7,2 Hz, 2H) Ejemplo 30 (referencia)
Figure imgf000055_0002
5-(N-{[6-amino-5-({3-[(3-metoxibenzoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo 25, se acoplaron 5-[N-({6-amino-5-[(3-aminofenil)etinil]piridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo y ácido 3-metoxibenzoico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (75 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,30 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03 - 8,07 (m, 2H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 15,1, 7,3 Hz, 2H), 7,39 - 7,42 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (s a, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,53 - 3,64 (m, 5H), 3,40 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,75 - 1,86 (m, 2H), 1,66 - 1,72 (m, 2H) Ejemplo 31 (referencia)
Figure imgf000056_0001
5-(N-{[6-amino-5-({3-[(3,4-dimetoxibenzoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 25, se acoplaron 5-[N-({6-amino-5-[(3-aminofenil)etinil]piridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo y ácido 3,4-dimetoxibenzoico para dar el compuesto del título como una espuma blanca (102 mg).
1H-RMN (DMSO-da) 8: 10,15 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,03 - 8,05 (m, 2H), 7,77 (ddd, J = 7,8, 1,8, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38 - 7,44 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (s a, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,53 -3,64 (m, 5H), 3,40 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,75 - 1,86 (m, 2H), 1,66 - 1,72 (m, 2H)
Preparación 40
Figure imgf000056_0002
(3-etinil-fenil)-amida de ácido 3-metil-furan-2-carboxílico
A la disolución de 3-etinilanilina (1,2 ml, 11,2 mmol, 1,0 eq) en DMF anhidra (25 ml) se le añadieron ácido 3-metilfuran-2-carboxílico (1,84 g, 1,3 eq), diisopropiletilamina (7,85 ml, 4,0 eq) y BOP (6,72 g, 1,35 eq). Después de calentar la disolución de reacción a 60°C durante dos horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó secuencialmente con NH4Cl acuoso, agua, salmuera y por último se secó con sulfato de sodio anhidro. Se decantó la disolución transparente, se concentró y se sometió el residuo oleoso amarillo a cromatografía en columna (EtOAc-hex desde 1:100 hasta 1:10). Se concentraron las fracciones de elución de producto para dar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Preparación 41
Figure imgf000056_0003
6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinato de metilo
A la disolución de (3-etinil-fenil)-amida de ácido 3-metil-furan-2-carboxílico (~1,3 eq) en DMF anhidra (25 ml) se le añadió éster metílico 2-amino-3-yodo-5-nicotínico (2,4 g, 8,63 mmol, 1 eq). Se desgasificó en primer lugar la disolución resultante varias veces con nitrógeno seco y luego se trató secuencialmente con trietilamina (4,82 ml, 4 eq), yoduro de cobre (I) (329 mg, 0,2 eq) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (605 mg, 0,1 eq). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 10 minutos y luego se dividió entre NaHCO3 ac. saturado y CHCh. Se separó la fase orgánica, se lavó con NH4Cl ac. (1X) y salmuera (1X), seguido por secado con Na2SO4 anhidro. Se decantó el líquido transparente superior, se concentró y se trató el residuo sólido con EtOAc-hex (1:1). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se sometió el sólido marrón obtenido a cromatografía en columna en gradiente (desde CHCh hasta MeOH-CHCh 1:20). Se concentraron las fracciones que contenían producto para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,82 g).
1H-RMN (DMSO-da) 8: 10,13 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,72 - 7,75 (m, 1H), 7,41 - 7,43 (m, 1H), 7,35 - 7,39 (m, 1H), 7,24 (s a, 2H), 6,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,35 (s, 3H)
Preparación 42
Figure imgf000057_0001
Ácido 6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotínico
A una disolución de 6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinato de metilo (1,82 g, 4,85 mmol, 1 eq) en MeOH-H2O (100 ml, 3:1) a TA se le añadió hidróxido de potasio (2,72 g, 10 eq) con agitación. Se calentó la mezcla a 65°C durante 2 horas y se observó una disolución marrón en ese momento. Se concentró la mezcla de reacción para retirar la mayor parte del metanol. Se enfrió la disolución resultante hasta 0°C y se añadió HCl concentrado hasta que el pH fue de alrededor de 3, momento en el que se formaron precipitados blancos. Se recogió el sólido que se había formado mediante filtración, se enjuagó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,75 g).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12,62 (s a, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,33 -7,44 (m, 2H), 7,13 (s a, 2H), 6,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H)
Ejemplo 32 (referencia)
Figure imgf000057_0002
(S)-5-(N-{[6-amino-5-({3-[(3,4-dimetoxibenzoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo
A la disolución de (S)-5-(S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo (130 mg, 0,672 mmol, 1,2 eq) en DMF anhidra (3 ml) se le añadieron ácido 6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotínico (200 mg, 0,554 mmol, 1,0 eq), diisopropiletilamina (0,2 ml, 2,0 eq) y b Op (270 mg, 1,1 eq). Después de calentar la disolución de reacción a 60°C durante tres horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4Cl acuoso, agua, salmuera y por último se secó con sulfato de sodio anhidro. Se decantó la disolución transparente, se concentró y se sometió el residuo oleoso marrón a cromatografía en columna (EtOAc-hex desde 1:4 hasta 6:1). Se recogieron las fracciones de producto correspondientes, se concentraron a presión reducida y se trituró el residuo con EtOAc-hex (1:9). Se recogió el sólido que se formó mediante trituración mediante filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (155 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,13 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,44 (m, 2H), 6,98 (s a, 2H), 6,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,49 - 3,68 (m, 5H), 3,41 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,62 - 1,89 (m, 4H)
Ejemplo 33 (referencia)
Figure imgf000058_0001
(R)-5-(N-{[6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)piridin-3-il]carbonil}-S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 32, se hicieron reaccionar (R)-5-(S-metilsulfonimidoil)pentanoato de metilo y ácido 6-amino-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotínico para dar el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-da) 8 : 10,13 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,44 (m, 2H), 6,98 (s a, 2H), 6,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,49 - 3,68 (m, 5H), 3,41 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,62 - 1,89 (m, 4H)
Preparación 43
Figure imgf000058_0002
Ácido 3-{[2-amino-5-({[(5-metoxi-5-oxopentil)(metil)óxido-X4-sulfaniliden]amino}carbonil)piridin-3-il]etinil}benzoico A la disolución desgasificada con nitrógeno de 5-{N-[(6-amino-5-yodopiridin-3-il)carbonil]-S-metilsulfonimidoil}pentanoato de metilo (1,119 g, 1,0 eq) y ácido 3-etinilbenzoico (0,47 g, 1,2 eq) en DMF anhidra (10 ml) se le añadieron trietilamina (1,42 ml, 4 eq), yoduro de cobre (I) (97 mg, 0,2 eq) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (179 mg, 0,1 eq). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 30 minutos y luego se dividió entre /'-PrOH-CHCh (1:5) y NH4Cl ac. Se ajustó el pH de la fase acuosa a 3 usando KHSO4 ac. al 1 0 %. Se aisló la fase acuosa y se extrajo una vez más con /'-PrOH-CHCh (1:5). Se combinaron todas las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 anhidro. Se decantó la fase orgánica, se concentró y se sometió el residuo oleoso marrón a cromatografía en columna en gradiente [desde CHCh hasta MeOH-CHCh (1:9)]. Se recogieron las fracciones que contenían producto, se concentraron y se trituró el residuo sólido con /-PrOH. Se recogió el sólido que se formó mediante filtración para dar el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo (853 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 13,19 (s a, 1H), 8,57 (s a, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 11,5, 8,0 Hz, 2H), 7,51 - 7,59 (m, 1H), 7,10 (s a, 2H), 3,49 - 3,68 (m, 5H), 3,40 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,61 -1,90 (m, 4H) Ejemplo 34 (referencia)
Figure imgf000058_0003
5-[N-({6-amino-5-[(3-{[(3-metilfenil)amino]carbonil}fenil)etinil]piridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo
A la mezcla de ácido 3-{[2-am¡no-5-({[(5-metox¡-5-oxopent¡l)(met¡l)óx¡do-X4-sulfan¡l¡den]am¡no}carbon¡l)p¡r¡d¡n-3-il]etinil}benzoico (80 mg, 0,175 mmol, 1 eq) y m-tolu¡d¡na (37,4 mg, 2,0 eq) en d¡cloroetano (1,5 ml) a 50°C se le añad¡eron una cant¡dad catalít¡ca de DMAP (4,3 mg, 0,2 eq) y EDCI (40,3 mg, 1,2 eq). Se ag¡tó la reacdón a esa temperatura durante 3 h. Luego se d¡v¡d¡ó entre EtOAc y NaHCO3 ac. saturado. Se lavó ad¡c¡onalmente la fase orgán¡ca con NH4Cl ac., salmuera y luego se secó con sulfato de sod¡o anh¡dro. Se decantó la d¡soluc¡ón orgán¡ca, se concentró y se somet¡ó el res¡duo a cromatografía en columna en grad¡ente (de EtOAc-hex 1:7 a EtOAc puro). La concentrac¡ón de las fracc¡ones que contenían producto d¡o el compuesto del título como una espuma blanca después de secarse a vacío (72 mg).
1H-RMN (DMSO-da) 8: 10,25 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,93
(dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 - 7,60 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09
(s a, 2H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,54 - 3,64 (m, 5H), 3,41 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,75 - 1,87
(m, 2H), 1,66 - 1,72 (m, 2H)
Ejemplo 35 (referenc¡a)
Figure imgf000059_0001
5-[N-({6-am¡no-5-[(3-{[(2-fluoro-5-met¡lfen¡l)am¡no]carbon¡l}fen¡l)et¡n¡l]p¡r¡d¡n-3-¡l}carbon¡l)-S-met¡lsulfon¡m¡do¡l]pentanoato de met¡lo
De una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 34, se h¡c¡eron reacc¡onar ác¡do 3-{[2-am¡no-5-({[(5-metox¡-5-oxopent¡l)(met¡l)óx¡do-X4-sulfan¡l¡den]am¡no}carbon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]et¡n¡l}benzo¡co y 2-fluoro-5-met¡lan¡l¡na para dar el compuesto del título como un ace¡te transparente (89 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,14 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95
(dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,18 (dd,
J = 10,3, 8,4 Hz, 1H), 7,04 -7,13 (m, 3H), 3,53 -3,64 (m, 5H), 3,40 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), - 1,86 (m, 2H), 1,66 - 1,72 (m, 2H)
Ejemplo 36 (referenc¡a)
Figure imgf000059_0002
5-[N-({6-am¡no-5-[(3-{[(5-terc-but¡l¡soxazol-3-¡l)am¡no]carbon¡l}fen¡l)et¡n¡l]p¡r¡d¡n-3-¡l}carbon¡l)-S-met¡lsulfon¡m¡do¡l]pentanoato de met¡lo
De una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 34, se h¡c¡eron reacc¡onar ác¡do 3-{[2-am¡no-5-({[(5-metox¡-5-oxopent¡l)(met¡l)óx¡do-X4-sulfan¡l¡den]am¡no}carbon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]et¡n¡l}benzo¡co y 5-(terc-but¡l)¡soxazol-3-am¡na para dar el compuesto del título como un ace¡te transparente (70 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 11,40 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,31 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99
(dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (s a, 2H), 6,73 (s, 1H), 3,53 - 3,64
(m, 5H), 3,41 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,75 - 1,86 (m, 2H), 1,65 - 1,73 (m, 2H), 1,33 (s, 9H)
Ejemplo 37 (referencia)
Figure imgf000060_0001
5-{N-[(6-amino-5-{[3-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}piridin-3-il)carbonil]-S-metilsulfonimidoil}pentanoato de metilo
Se agitó una disolución de 5-[N-({6-amino-5-[(3-aminofenil)etinil]piridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo (85,6 mg, 0,2 mmol, 1 eq) y 2-fluoro-5-metilfenilisocianato (29 pl, 1,1 eq) en DMF anhidra (2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Luego se diluyó la reacción con EtOAc, se lavó secuencialmente con NH4Cl ac., NaHCO3 ac. saturado, salmuera y por último se secó con sulfato de sodio. Se decantó la disolución transparente, se concentró y se sometió el residuo oleoso a cromatografía en columna en gradiente (de EtOAc-hex desde 1:1 a EtOAc puro). Se concentraron las fracciones que contenían producto para dar el compuesto del título como una espuma blanca (86,2 mg).
1H-RMN (DMSO-da) 8: 9,14 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,38 - 7,40 (m, 1H), 7,30 -7,35 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), 6,99 (s a, 2H), 6,79 - 6,83 (m, 1H), 3,53 - 3,64 (m, 5H), 3,41 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,75 - 1,87 (m, 2H), 1,65 - 1,73 (m, 2H)
Ejemplo 38 (referencia)
Figure imgf000060_0002
5-{N-[(6-amino-5-{[3-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]etinil}piridin-3-il)carbonil]-S-metilsulfonimidoil}pentanoato de metilo
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 37, se acoplaron 5-[N-({6-amino-5-[(3-aminofenil)etinil]piridin-3-il}carbonil)-S-metilsulfonimidoil]pentanoato de metilo y 5-metilfenilisocianato. La purificación del producto de reacción en bruto dio el compuesto del título como una espuma blanca (78,8 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 8,74 (s a, 1H), 8,66 (s a, 1H), 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,41 (dt, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,98 (s a, 2H), 6,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,53 - 3,64 (m, 5H), 3,40 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,75 - 1,86 (m, 2H), 1,66 -1,73 (m, 2H)
Preparación 44
Figure imgf000061_0001
Terc-butildimetil(3-(metiltio)propoxi)silano
A una disolución de 3-(metiltiol)-1-propanol (10,52 ml, 0,1 mol, 1,0 eq) en DMF anhidra (50 ml) se le añadieron cloruro de ferc-butildimetilsililo (25 g, 1,6 eq) e imidazol (27,5 g, 4,0 eq). Se agitó la disolución de reacción resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se diluyó con EtOAc, seguido por un lavado secuencial con agua (2X) y salmuera (1X), y por último se secó con sulfato de sodio anhidro. Se decantó el líquido sobrenadante, se concentró y se sometió el residuo oleoso a cromatografía en columna (desde hexano puro hasta EtOAc-hex 1:50). Se concentraron las fracciones que contenían compuesto para dar el compuesto del título como un aceite transparente en rendimiento cuantitativo.
Preparación 45
Figure imgf000061_0002
Terc-butildimetil(3-(metilsulfinil)propoxi)silano
A una disolución de terc-butildimetil(3-(metiltio)propoxi)silano (0,1 mol) en agua/MeOH (3:2, 500 ml) a 0°C se le añadió (meta)peryodato de sodio (~30 g). Se agitó la mezcla de reacción primero a 0°C durante 20 horas, luego a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado a presión reducida para retirar la mayor parte del disolvente orgánico. Luego se extrajo el residuo acuoso con CHCh (2X) y se secaron los extractos orgánicos combinados con sulfato de sodio anhidro. Se decantó la fase orgánica y se concentró para producir el compuesto del título como un aceite que se solidificó para proporcionar un sólido blanco tras dejarlo reposar (17,65 g).
Preparación 46
Figure imgf000061_0003
Terc-butildimetil(3-(S-metilsulfonimidoil)propoxi)silano
A una matraz de fondo redondo de 1 l que contenía 2,2,2-trifluoroacetamida (17,43 g), óxido de magnesio (12,1 g) y acetato de rodio (II) (0,99 g) en diclorometano anhidro (500 ml) se le añadieron terc-butildimetil(3-(metilsulfinil)propoxi)silano (17,65 g) y (diacetoxiyodo)benceno (36,1 g). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se filtró a través de un lecho corto de Celite. Se concentró el filtrado, se llevó el residuo oleoso marrón a MeOH (~500 ml) y se añadió carbonato de potasio (51,7 g). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 horas. Luego se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite, se lavó el lecho con MeOH y se concentró el filtrado. Se trató el sólido marrón claro resultante con DCM-EtOAc (4:1), se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró de nuevo a través de un lecho que se componía de gel de sílice y Celite. Se lavó el lecho con DCM-EtOAc (2:1) en primer lugar y luego sólo con EtOAc puro. Se concentró el filtrado y se sometió el residuo oleoso marrón a cromatografía en columna (de EtOAc-hex 1:2 a EtOAc puro). La concentración de las fracciones de elución de producto dio el compuesto del título como un aceite marrón claro (12,3 g).
Preparación 47
Figure imgf000062_0001
N-[(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)(metil)óxido- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida A una disolución de terc-butildimetil(3-(S-metilsulfonimidoil)propoxi)silano (1,07 g, 4,25 mmol, 1 eq) en DMF anhidra (8 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadieron ácido 5-{3-[(3-metil-furan-2-carbonil)-amino]-feniletinil}-nicotínico (1,54 g, 1,05 eq), diisopropiletilamina (1,50 ml, 2,0 eq) y BOP (2,13 g, 1,1 eq). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se diluyó con EtOAc. Se lavó secuencialmente con NH4Cl acuoso (2X), NaHCO3 acuoso saturado (1X) y salmuera (1X). Por último se secó con Na2SO4 anhidro. Se decantó el líquido sobrenadante, se concentró y se sometió el residuo oleoso a cromatografía en columna (EtOAc-hex de 1:4 a 1:2). La concentración de las fracciones de elución de producto dio el compuesto del título como una espuma blanca (2,05 g). Ejemplo 39
Figure imgf000062_0002
N-[(3-hidroxipropil)(metil)óxido- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida
A una disolución de N-[(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)(metil)óxido-X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida (2,05 g) en THF anhidro (70 ml) a 0°C se le añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (8,92 ml, 2,1 eq). Después de agitar adicionalmente la reacción a 0°C durante aproximadamente 2 horas, se concentró a temperatura ambiente a presión reducida y luego se dividió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. Se aisló la fase orgánica, se lavó con NH4Cl acuoso y salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se decantó la disolución transparente, se concentró y se sometió el residuo oleoso a cromatografía en columna en gradiente (EtOAc-hex de 1:1 a 10:1). La concentración de las fracciones de elución de producto dio el compuesto del título como una espuma blanca (1,34 g).
1H-RMN (DMSO-da) 8: 10,20 (s, 1H), 9,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 - 7,81 (m, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 1H), 7,34 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,61 -3,72 (m, 2H), 3,55 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,92 -2,02 (m, 2H)
Preparación 48
Figure imgf000062_0003
Metanosulfinato de [S(R)]-(1R,2S)-1-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamido)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
Se preparó el reactivo 2-óxido de (2S,3aR,8aS)-3-(mesitilsulfonil)-3,3a,8,8a-tetrahidroinden[1,2-d][1,2,3]oxatiazol (3,9 g, 10,3 mmol) mediante el método descrito por Han, Z. et al Tetrahedron 61 (2005) 6386-6408. Se enfrió una disolución de 2-óxido de (2S,3aR,8aS)-3-(mesitilsulfonil)-3,3a,8,8a-tetrahidroinden[1,2-d][1,2,3]oxatiazol (3,9 g, 10,3 mmol) en THF (40 ml) hasta -78°C y se trató con MeMgBr (3,0 M en éter, 4,1 ml, 12,4 mmol) lentamente. Se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante 1 h y se extinguió con NaHCO3 saturado (30 ml). Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 40 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (40 ml), se secó sobre Na2SO4 , se concentró y se purificó mediante cromatografía (EtOAc/hexano). La concentración de las fracciones de elución de producto dio el compuesto del título (2,7 g, 67%).
Preparación 49
Figure imgf000063_0001
(R)-((3-(metilsulfinil)propoxi)metil)benceno
Se enfrió una disolución de metanosulfinato de [S(R)H1R,2S)-1-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamido)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo (2,7 g, 6 , 86 mmol) en THF (30 ml) hasta -78°C y luego se trató con bromuro de 3-(benciloxi)propilmagnesio (20 ml, 0,41 M, 8,19 mmol) lentamente. Se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante 1 h, se calentó hasta -10°C durante 20 min y se extinguió con NaHCO3 saturado (30 ml). Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía (EtOAc/hexano). La concentración de las fracciones de elución de producto dio el compuesto del título (0,92 g, 63,7%, 69,7% de ee).
Preparación 50
Figure imgf000063_0002
Nosilato de (R)-{[3-(S-metilsulfonimidoil)propoxi]metil}benceno
Se disolvió una mezcla de (R)-((3-(metilsulfinil)propoxi)metil)benceno (0,50 g, 2,36 mmol, 1 eq.) en DCM (15 ml) seguido por la adición de NsNH2 (0,71 g, 3,53 mmol, 1,5 eq.) y PhIO (0,77 g, 3,53 mol, 1,5 eq.). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 min seguido por la adición de Rh2(OAc)4 (30 mg, 0,07 mmol, 0,03 eq.), se agitó durante 1,5 horas y se filtró. Se suspendió la torta filtrada con DCM (30 ml). Se concentró el DCM combinado para dar un producto oleoso que se resuspendió con hexano para dar un producto en bruto (0,26 g) que se recristalizó a partir de MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título (0,148 g, 15%, 98% de ee).
Preparación 51
Figure imgf000063_0003
(R)-{[3-(S-metilsulfonimidoil)propoxi]metil}benceno
Se agitó una mezcla de nosilato de (R)-{[3-(S-metilsulfonimidoil)propoxi]metil}benceno (0,51 g, 1,24 mmol), PhSH (0,22 g, 1,98 mmol) y Cs2CO3 (0,73 g, 2,23 mmol) en CH3CN (10 ml) a 46°C durante la noche, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía (EtOAc/MeOH) para dar el compuesto del título (0,26 g, >99% de ee).
1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) d = 7,37 -7,34 (m, 2H, o), 7,34 -7,31 (m, 2H, o), 7,31 -7,27 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,62 (s, 1H), 3,53 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,08 (dd, J=7,5, 8,5 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,03 -1,91 (m, 2H)
Preparación 52
Figure imgf000063_0004
(R)-3-(S-metilsulfonimidoil)propan-1-ol
Se unió un globo de hidrógeno a un matraz de fondo redondo de 50 ml en el que se introdujo (R)-{[3-(Smetilsulfonimidoil)propoxi]metil}benceno (459,23 mg, 2 mmol, 1 eq), EtOH (10 ml), Pd/C (10% en peso, 92 mg, 0,3 eq) y HCl en dioxano (4,0 M, 0,5 ml, 1 eq) burbujeado con nitrógeno y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante dos horas. Luego se transfirió toda la mezcla a un matraz presurizado con etanol (10 ml), se añadió otra cantidad de Pd/C (0,2 eq) y se hidrogenó toda la mezcla en un dispositivo Parr a 60 PSI durante 2 horas. Luego al sistema de reacción se le añadió de nuevo Pd/C (0,3 eq) y se sometió la reacción a 70 PSI durante 18 horas. Luego se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y gel de sílice, se enjuagó con metanol y se concentró el filtrado para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (365 mg).
1H-RMN (DMSO-da) 8: 9,60 (s a, 1H), 4,38 (s a, 2H), 3,82 - 3,93 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,50 -3,58 (m, 2H), 1,91 -2,03 (m, 2H)
Ejemplo 40
Figure imgf000064_0001
(R)-N-[(3-hidroxipropil)(metil)óxido- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida
A la disolución de ácido 5-{3-[(3-metil-furan-2-carbonil)-amino]-feniletinil}-nicotínico (173 mg, 0,5 mmol, 1 eq), (R)-3-(S-metilsulfonimidoil)propan-1-ol (200 mg, 2,3 eq) y diisopropiletilamina (0,26 ml, 3 eq) en DMF anhidra (3 ml) se le añadió BOP (251 mg, 1,1 eq). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos, se dividió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso. Se aisló la fase orgánica, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se decantó el licor superior, se concentró y se sometió el residuo oleoso a cromatografía en columna en gradiente. La concentración de las fracciones de elución de producto dio el compuesto del título como una espuma blanca (162,7 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,20 (s, 1H), 9,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,79 - 7,81 (m, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 1H), 7,34 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,60 -3,72 (m, 2H), 3,55 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,92 -2,02 (m, 2H)
Preparación 53
Figure imgf000064_0002
3-(benciloxi)propan-1-sulfinato de [S(R)]-(1R,2S)-1-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamido)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
Se preparó el reactivo 2-óxido de (2S,3aR,8aS)-3-(mesitilsulfonil)-3,3a,8,8a-tetrahidroinden[1,2-d][1,2,3]oxatiazol (3,9 g, 10,3 mmol) mediante el método descrito por Han, Z. et al Tetrahedron 61 (2005) 6386-6408. A una disolución de 2-óxido de (2S,3aR,8aS)-3-(mesitilsulfonil)-3,3a,8,8a-tetrahidroinden[1,2-d][1,2,3]oxatiazol (3,79 g, 10,3 mmol) en THF (40 ml) a -78°C se le añadió bromuro de 3-(benciloxi)propilmagnesio (30 ml, 0,41 M, 12,4 mmol, 1,2 eq) lentamente. Se agitó la mezcla de reacción a -70°C durante 1 h y se extinguió con NaHCO3 saturado (30 ml), se diluyó con EtOAc (3 x 50 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con NaCl ac. sat. (40 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (3,0 g, 55,1%).
Preparación 54
Figure imgf000065_0001
(S)-((3-(metilsulfinil)propoxi)metil)benceno
A una disolución de 3-(benciloxi)propan-1-sulfinato de [S(R)H1R,2S)-1-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamido)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo (3,0 g, 5,69 mmol) en THF (30 ml) se le añadió a -78°C una disolución de MeMgBr (3,0 M en éter, 2,85 ml, 8,55 mmol) lentamente. Se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante 1 h, se extinguió con NaHCO3 saturado (30 ml). Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 40 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se concentró y se purificó mediante cromatografía (EtOAc/hexano). La concentración de las fracciones de elución de producto dio el compuesto del título (1,09 g, 90%, 87,4% de ee). Preparación 55
Figure imgf000065_0002
Nosilato de (S)-((3-(S-metilsulfonimidoil)propoxi)metil)benceno
Se disolvió una disolución de (S)-((3-(metilsulfinil)propoxi)metil)benceno (0,5 g, 2,36 mmol, 1 eq.) en DCM (1,5 l) seguido por la adición de NsNH2 (0,71 g, 3,53 mmol, 1,5 eq.) y PhIO (0,77 g, 3,53 mol, 1,5 eq.). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 min seguido por la adición de Rh2(OAc)4 (30 mg, 0,07 mmol, 0,03 eq.), se agitó durante 1,5 horas y se filtró. Se suspendió la torta filtrada con DCM (30 ml). Se concentró el DCM combinado para dar un producto oleoso que se resuspendió con hexano para dar el compuesto del título en bruto (0,26 g) que se recristalizó a partir de MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título (0,141 g, 15%, 97,78% de ee).
Preparación 56
Figure imgf000065_0003
(S)-((3-(S-metilsulfonimidoil)propoxi)metil)benceno
Se agitó una mezcla de nosilato de (S)-((3-(S-metilsulfonimidoil)propoxi)metil)benceno (0,45 g, 1,09 mmol) y Cs2CO3 (0,64 g, 1,96 mmol) en CH3CN (10 ml) a 46°C durante la noche, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía (EtOAc/MeOH) para proporcionar el compuesto del título (0,25 g, >99% de ee).
1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,37 - 7,34 (m, 2H, o), 7,35 - 7,32 (m, 2H, o), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,63 (s, 1H), 3,53 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,09 (dd, J=7,5, 8,5 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,02 - 1,93 (m, 2H)
Preparación 57
Figure imgf000065_0004
(S)-3-(S-metilsulfonimidoil)propan-1-ol
De una manera similar a la descrita en la preparación 52, se convierte (S)-((3-(S-metilsulfonimidoil)propoxi)metil)benceno en el compuesto del título.
Ejemplo 41
Figure imgf000066_0001
(S)-N-[(3-h¡drox¡prop¡l)(met¡l)óx¡do-X4-sulfan¡l¡den]-5-({3-[(3-met¡l-2-furo¡l)am¡no]fen¡l}et¡n¡l)n¡cot¡nam¡da
De una manera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 40, se conv¡rt¡eron ác¡do 5-{3-[(3-met¡l-furan-2-carbon¡l)-am¡no]-fen¡let¡n¡l}-n¡cotín¡co y (S)-3-(S-met¡lsulfon¡m¡do¡l)propan-1-ol en el compuesto del título.
1H-RMN (600 MHz, DMSO-da) 8 = 10,20 (s, 1H), 9,09 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,92 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,38 (t, J=2,1 Hz, 1H), 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,81 - 7,79 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,34 (td, J=1,3, 7,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J=1,6 Hz, 1H), 4,78 (t, J=5,3 Hz, 1H), 3,73 - 3,60 (m, 2H), 3,55 (q, J=6,0 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,04 -1,91 (m, 2H)
Ejemplo 42
Figure imgf000066_0002
6-am¡no-N-[(3-h¡drox¡prop¡l)(met¡l)óx¡do- X4 -sulfan¡l¡den]-5-({3-[(3-met¡l-2-furo¡l)am¡no]fen¡l}et¡n¡l)n¡cot¡nam¡da De una manera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 40, se conv¡erten ác¡do 6-am¡no-5-{3-[(3-met¡lfuran-2-carbon¡l)-am¡no]-fen¡let¡n¡l}-n¡cotín¡co y 3-(S-met¡lsulfon¡m¡do¡l)propan-1-ol en el compuesto del título.
Los datos b¡ológ¡cos para los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón se generaron med¡ante el uso de los s¡gu¡entes ensayos.
Ensayo de c¡nasas de VEGFR2
Se real¡zaron ensayos b¡oquím¡cos de c¡nasas KDR en placas de m¡crot¡tulac¡ón de 96 poc¡llos que se recubr¡eron durante la noche con 75 pg/poc¡llo de pol¡-Glu-Tyr (4:1) en soluc¡ón sal¡na tamponada con fosfato (PBS) 10 mM, pH 7,4. Se lavaron las placas recub¡ertas con 2 ml por poc¡llo de PBS Tween-20 al 0,05% (PBS-T), se bloquearon med¡ante ¡ncubac¡ón con PBS que contenía BSA al 1%, luego se lavaron con 2 ml por poc¡llo de PBS-T antes de ¡n¡c¡ar la reacc¡ón. Se llevaron a cabo las reacc¡ones en volúmenes de reacc¡ón de 100 pl que contenían ATP 2,7 pM en tampón de c¡nasas (tampón Hepes 50 mM pH 7,4, MgC^20 mM, MnCh 0,1 mM y Na3vO 40,2 mM). Se reconstruyeron los compuestos de prueba en DMSO al 100% y se añad¡eron a la reacc¡ón para dar una concentrac¡ón f¡nal de DMSO del 5%. Se ¡n¡c¡aron las reacc¡ones med¡ante la ad¡c¡ón de 20 ul por poc¡llo de tampón de c¡nasas que contenía 200­ 300 ng de proteína KDR del dom¡n¡o c¡toplásm¡co pur¡f¡cada (BPS B¡osc¡ence, San D¡ego, CA). Tras una ¡ncubac¡ón de 15 m¡nutos a 30°C, se lavaron las reacc¡ones con 2 ml por poc¡llo de PBS-T. Se añad¡eron 100 pl de un conjugado de perox¡dasa-ant¡cuerpo monoclonal ant¡-fosfot¡ros¡na d¡lu¡do 1:10.000 en PBS-T a los poc¡llos durante 30 m¡nutos. Tras un lavado con 2 ml por poc¡llo con PBS-Tween-20, se añad¡eron 100 pl de d¡clorh¡drato de O-fen¡lend¡am¡na en tampón de fosfato-c¡trato, que contenía urea-peróx¡do de h¡drógeno, a los poc¡llos durante 7-10 m¡nutos como sustrato color¡métr¡co para la perox¡dasa. Se term¡nó la reacc¡ón med¡ante la ad¡c¡ón de 100 pl de H2SO42,5 N a cada poc¡llo y se leyó usando un lector de m¡croplacas de ELISA ajustado a 492 nm. Se calcularon los valores de CI50 para determ¡nar la ¡nh¡b¡c¡ón por parte de los compuestos d¡rectamente a part¡r de gráf¡cos de dens¡dad ópt¡ca (un¡dades arb¡trar¡as) frente a la concentrac¡ón del compuesto tras la resta de los valores del blanco.
Ensayo celular de VEGFR2
Se usó la tecnología FLIPR (lector de placas fluorométr¡co de formac¡ón de ¡mágenes) automat¡zada para selecc¡onar ¡nh¡b¡dores de aumentos ¡nduc¡dos por VEGF en los n¡veles de calc¡o ¡ntracelular en células endotel¡ales cargadas con t¡nte fluorescente. Se sembraron HUVEC (células endotel¡ales de la vena umb¡l¡cal humanas) (Clonet¡cs) en placas de paredes negras recubiertas con fibronectina de 384 pocilios durante la noche a 37°C/el 5% de CO2. Se cargaron las células con indicador de calcio Fluo-4 durante 45 minutos a 37°C. Se lavaron las células 2 veces (Elx405, Biotek Instruments) para retirar el tinte extracelular. Para la selección, se incubaron previamente las células con agentes de prueba durante 30 minutos, a una única concentración (10 uM) o a concentraciones que oscilaban desde 0,0001 hasta 10.0 uM, seguido por estimulación con VEGF165 (10 ng/ml). Se midieron los cambios en la fluorescencia a 516 nm simultáneamente en todos de los 384 pocillos usando una cámara Cooled CCD. Se generaron los datos determinando los niveles de florescencia máx.-mín. para las muestras sin estimular, estimuladas y tratadas con fármaco. Se calcularon los valores de CI50 para los compuestos de prueba a partir del % de inhibición de las respuestas estimuladas por VEGF en ausencia de inhibidor.
Ensayo de cinasas de PDGFRB
Se realizaron ensayos bioquímicos de cinasas PDGFRp en placas de microtitulación de 96 pocillos que se recubrieron durante la noche con 75 |ig/pocillo de poli-Glu-Tyr (4:1) en solución salina tamponada con fosfato (PBS) 10 mM, pH 7,4. Se lavaron las placas recubiertas con 2 ml por pocillo de PBS Tween-20 al 0,05% (PBS-T), se bloquearon mediante incubación con PBS que contenía BSA al 1%, luego se lavaron con 2 ml por pocillo de PBS-T antes de iniciar la reacción. Se llevaron a cabo las reacciones en volúmenes de reacción de 100 |il que contenían ATP 36 |iM en tampón de cinasas (tampón Hepes 50 mM pH 7,4, MgC^20 mM, MnCh 0,1 mM y Na3VO40,2 mM). Se reconstituyeron los compuestos de prueba en DMSO al 100% y se añadieron a la reacción para dar una concentración final de DMSO del 5%. Se iniciaron las reacciones mediante la adición de 20 ul por pocillo de tampón de cinasas que contenía 200­ 300 ng proteína PDGFR-b del dominio citoplásmico purificada (Millipore). Tras una incubación de 60 minutos a 30°C., se lavaron las reacciones con 2 ml por pocillo de PBS-T. Se añadieron 100 |il de un conjugado de peroxidasaanticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina diluido 1:10.000 en PBS-T a los pocillos durante 30 minutos. Tras un lavado con 2 ml por pocillo con PBS-Tween-20, se añadieron 100 |il de diclorhidrato de O-fenilendiamina en tampón de fosfato-citrato, que contenía urea-peróxido de hidrógeno, a los pocillos durante 7-10 minutos como sustrato colorimétrico para la peroxidasa. Se terminó la reacción mediante la adición de 100 |il de H2SO42,5 N a cada pocillo y se leyó usando un lector de microplacas de ELISA ajustado a 492 nm. Se calcularon los valores de CI50 para determinar la inhibición por parte de los compuestos directamente a partir de gráficos de densidad óptica (unidades arbitrarias) frente a la concentración del compuesto tras la resta de los valores del blanco.
Ensayo celular de PDGFRB
Se usó la tecnología FLIPR (lector de placas fluorométrico de formación de imágenes) automatizada para seleccionar inhibidores de aumentos inducidos por PDGF en los niveles de calcio intracelular en células endoteliales cargadas con tinte fluorescente. Se sembraron NHDF-Ad (fibroblastos dérmicos humanos normales, adultos; Lonza) en placas de paredes negras recubiertas con fibronectina de 384 pocillos durante la noche a 37°C/el 5% de CO2. Se cargaron las células con indicador de calcio Fluo-4 durante 45 minutos a 37°C. Se lavaron las células 2 veces (Elx405, Biotek Instruments) para retirar el tinte extracelular. Para la selección, se incubaron previamente las células con agentes de prueba durante 30 minutos, a una única concentración (10 uM) o a concentraciones que oscilaban desde 0,0001 hasta 10.0 uM, seguido por estimulación con PDGF-BB (30 ng/ml). Se midieron los cambios en la fluorescencia a 516 nm simultáneamente en todos de los 384 pocillos usando una cámara Cooled CCD. Se generaron los datos determinando los niveles de florescencia máx.-mín. para las muestras sin estimular, estimuladas y tratadas con fármaco. Se calcularon los valores de CI50 para los compuestos de prueba a partir del % de inhibición de las respuestas estimuladas por PDGF-BB en ausencia de inhibidor.
Los resultados biológicos para los diversos compuestos se muestran en las tablas 6-10 a continuación.
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000079_0001
Tal como puede observarse a partir de las tablas anteriores, todos los compuestos son bastante potentes con respecto a VEGFR2 y PDGFRp. En particular, se prefieren los compuestos de los ejemplos 23, 26, 30, 32, 33 y 34, ya que tienen una buena eficacia in vivo cuando se dosifican mediante inyección intravítrea en el modelo de permeabilidad de VEGF (véase, J.L. Edelmen, Experimental Eye Research 80 (2005), 249-258). También se prefieren los compuestos de los ejemplos 39 a 41, ya que tienen una buena eficacia cuando se administran por administración tópica en un modelo de angiogénesis corneal tópica (“Inhibition of Corneal Neovascularization by Topical Bevacizumab (Anti-VEGF) and Sunitinib (Anti-VEGF and Anti-PDGF) in an Animal Model”, por Juan J. Perez-Sanonja et al. American Journal of Ophthalmology (2010), 150(4), 519-528). En particular, el ejemplo 41 es el más preferido, ya que demuestra el mayor grado de eficacia tópica en el modelo de neovascularización corneal anterior.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en
    N-[(3-hidroxipropil)(metil)óxido- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida,
    (R) -N-[(3-hidroxipropil)(metil)óxido- X4 -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida,
    (S) -N-[(3-hidroxipropilXmetil)óxido-X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida, y
    6-amino-N-[(3-hidroxipropil)(metil)óxido- Xa -sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, que es (S)-N-[(3-hidroxipropil)(metil)óxido-X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1, que es N-[(3-hidroxipropil)(metil)óxido-X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 1, que es (R)-N-[(3-hidroxipropil)(metil)óxido-X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Compuesto según la reivindicación 1, que es 6-amino-N-[(3-hidroxipropil)(metil)óxido-X4-sulfaniliden]-5-({3-[(3-metil-2-furoil)amino]fenil}etinil)nicotinamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. Compuestos según las reivindicaciones 1 - 5 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en un método para el tratamiento de enfermedades relacionadas con transducción de señales de tirosina cinasas no regulada, comprendiendo el método la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 - 5 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo a un sujeto que lo necesita,
    en los que
    dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste en cáncer, trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos proliferativos de células mesangiales y enfermedades metabólicas.
  7. 7. Compuestos según las reivindicaciones 1 - 5 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso según la reivindicación 6, en los que dichos trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos se seleccionan del grupo que consiste en retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad exudativa, retinopatía de la prematuridad, pterigión, rosácea, artritis y reestenosis, en los que dichos trastornos fibróticos se seleccionan del grupo que consiste en cirrosis hepática y aterosclerosis, en los que dichos trastornos proliferativos de células mesangiales se seleccionan del grupo que consiste en glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplante y glomerulopatías, y en los que dichas enfermedades metabólicas se seleccionan del grupo que consiste en psoriasis, diabetes mellitus, cicatrización y enfermedades neurodegenerativas.
  8. 8. Compuestos según las reivindicaciones 1 - 5 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso según la reivindicación 6, en los que dicha enfermedad es una enfermedad oftálmica que se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en pterigiones, hiperemia relacionada con pterigiones activamente inflamados, pterigiones recurrentes tras cirugía por escisión, terapia profiláctica para prevenir pterigiones recurrentes tras escisión, pterigiones progresivos que se aproximan al eje visual, hiperemia crónica de bajo grado asociada con pterigiones, neovascularización corneal, glaucoma neovascular, neovascularización del iris, conjuntivitis alérgica crónica, rosácea ocular, blefaroconjuntivitis, epiescleritis recurrente, queratoconjuntivitis seca, enfermedad de injerto contra huésped ocular, retinopatía diabética, edema macular diabético, retinopatía diabética proliferativa, degeneración macular asociada a la edad exudativa o neovascular, ojos de alto riesgo con degeneración macular asociada a la edad seca, enfermedad neovascular asociada con oclusión de la vena retiniana, enfermedad neovascular asociada con lo siguiente: miopía patológica, pseudoxantoma elástico, drusas papilares, rotura coroidea traumática, etiologías idiopáticas, síndrome de presunta histoplasmosis ocular y retinopatía de la prematuridad.
  9. 9. Compuestos según las reivindicaciones 1 - 5 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso según la reivindicación 6, en los que dicha enfermedad es una indicación dermatológica seleccionada del grupo que consiste en quemadura solar, eccema, psoriasis y dermatitis de contacto.
  10. 10. Composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 - 5 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
ES14824646T 2013-12-12 2014-12-10 Derivados de dialquil(óxido)-lambda4-sulfaniliden-nicotinamida sustituidos como inhibidores de cinasas Active ES2838448T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361915172P 2013-12-12 2013-12-12
PCT/US2014/069589 WO2015089210A1 (en) 2013-12-12 2014-12-10 Substituted dialkyl(oxido)-λ4-sulfanylidene nicotinamide derivatives as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2838448T3 true ES2838448T3 (es) 2021-07-02

Family

ID=52293208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14824646T Active ES2838448T3 (es) 2013-12-12 2014-12-10 Derivados de dialquil(óxido)-lambda4-sulfaniliden-nicotinamida sustituidos como inhibidores de cinasas

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9266869B2 (es)
EP (2) EP3080105B1 (es)
JP (1) JP6531101B2 (es)
KR (1) KR20160096174A (es)
CN (1) CN105916850B (es)
AU (1) AU2014362381B2 (es)
BR (1) BR112016013544A8 (es)
CA (1) CA2933483A1 (es)
ES (1) ES2838448T3 (es)
IL (2) IL245918B (es)
MX (1) MX2016007719A (es)
RU (1) RU2711749C2 (es)
WO (1) WO2015089210A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108456163A (zh) 2017-02-20 2018-08-28 中国科学院上海药物研究所 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途
CN111662227B (zh) * 2019-03-06 2022-07-05 中国科学院上海药物研究所 邻氨基吡啶炔类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10349423A1 (de) * 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JPWO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2008-03-21 味の素株式会社 ベンゼン化合物
US8558002B2 (en) 2006-11-16 2013-10-15 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
CA2669704A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
US8143410B2 (en) * 2006-11-16 2012-03-27 Allergan, Inc. Kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016007719A (es) 2017-01-18
US20150166521A1 (en) 2015-06-18
BR112016013544A2 (es) 2017-08-08
RU2711749C2 (ru) 2020-01-21
CN105916850B (zh) 2020-03-20
BR112016013544A8 (pt) 2020-05-19
IL274874A (en) 2020-07-30
EP3753935A1 (en) 2020-12-23
AU2014362381B2 (en) 2019-04-18
IL245918A0 (en) 2016-08-02
AU2014362381A1 (en) 2016-07-07
JP2016540002A (ja) 2016-12-22
CA2933483A1 (en) 2015-06-18
IL245918B (en) 2020-06-30
US9266869B2 (en) 2016-02-23
CN105916850A (zh) 2016-08-31
KR20160096174A (ko) 2016-08-12
EP3080105B1 (en) 2020-09-02
EP3080105A1 (en) 2016-10-19
JP6531101B2 (ja) 2019-06-12
WO2015089210A1 (en) 2015-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2014362391B2 (en) Substituted nicotinamide derivatives as kinase inhibitors
CN103003262A (zh) 含氮芳香族杂环衍生物
JP2009500295A (ja) 縮合複素環誘導体およびその用途
JP2010536813A (ja) 焦点接着キナーゼ（ｆａｋ）阻害剤としてのピリドンアミド誘導体、及び癌治療のためのその使用
WO2005097118A1 (ja) アルドステロン受容体拮抗剤
MXPA06013338A (es) Tiofen-heteroaril-aminas.
ES2838448T3 (es) Derivados de dialquil(óxido)-lambda4-sulfaniliden-nicotinamida sustituidos como inhibidores de cinasas
US10669265B2 (en) Pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
ES2623652T3 (es) Derivados de 3-fenil-5-ureidoisotiazol-4-carboximida y 3-amino-5-fenilisotiazol como inhibidores de cinasa
ES2362137T3 (es) Sulfoximinas sustituidas como inhibidores de tie2 y sus sales, composiciones farmacéuticas que las comprenden, métodos para prepararlas y usos de las mismas.
EP2825166A1 (en) Method of treating ophthalmic conditions with kinase inhibitors
JP2008133269A (ja) １，４−ベンゾチアジン−３−オン骨格又は３，４−ジヒドロキノリン−２−オン骨格を有する新規化合物
川筋孝 Discovery of HIV-1 integrase inhibitors