CN105916850A - 作为激酶抑制剂的取代的二烷基(氧撑)-λ4-硫烷亚基烟酰胺衍生物 - Google Patents

作为激酶抑制剂的取代的二烷基(氧撑)-λ4-硫烷亚基烟酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及能够调整酪氨酸激酶信号转导以便调节、调整和/或抑制异常细胞增生的有机分子。

Description

作为激酶抑制剂的取代的二烷基(氧撑)-Λ4-硫烷亚基烟酰胺 衍生物
相关申请的交叉参考
本申请要求于2013年12月12日提交的第61/915,172号美国临时专利申请的优先权及权益，上述申请的公开内容据此以全文引用的方式并入。
发明背景
1.发明领域
本发明涉及能够调整、调节和/或抑制酪氨酸激酶信号转导的新颖化合物。本发明还涉及调节、调整或抑制无论是受体还是非受体类的酪氨酸激酶的方法，用于预防和/或治疗与不受调节的酪氨酸激酶信号转导有关的病症，包括细胞生长、代谢性和血管增生性病症。
2.相关技术的描述
蛋白酪氨酸激酶(PTK)包括大量不同类别的具有酶活性的蛋白质。PTK在控制细胞生长和分化中发挥重要作用。
例如，受体酪氨酸激酶介导的信号转导是通过与特定生长因子(配体)的细胞外相互作用、接着是受体二聚化、内在蛋白酪氨酸激酶活性的瞬态刺激和磷酸化引发的。从而为细胞内信号转导分子产生结合位点并导致与一系列细胞质信号传导分子形成促进适当的细胞应答(例如，细胞***、代谢平衡和对细胞外微环境应答)的复合物。
关于受体酪氨酸激酶，也已经显示酪氨酸磷酸化位点起到信号传导分子的SH2(src同源)结构域的高亲和力结合位点的作用。已经确认了与受体酪氨酸激酶(RTK)缔合的若干细胞内底物蛋白。它们可被分成两个主要组：(1)具有催化结构域的底物；和(2)缺乏这种结构域但充当衔接子并与催化活性分子缔合的底物。受体或蛋白质与它们的底物的SH2结构域之间的相互作用的特异性是由直接地围绕磷酸化酪氨酸残基的氨基酸残基决定的。SH2结构域与围绕特定受体上的磷酸酪氨酸残基的氨基酸序列之间的结合亲和力的差异与观察到的它们的底物磷酸化概况的差异一致。这些观察表明，每种受体酪氨酸激酶的功能不仅由其表达的模式和配体可用性决定，而且还由通过特定受体激活的下游信号转导途径的阵列决定。因此，磷酸化提供重要的调节步骤，其决定由特定的生长因子受体以及分化因子受体招募的信号传导途径的选择性。
已显示PTK中的异常表达或突变导致不受控制的细胞增生(例如恶性肿瘤生长)或导致关键发育过程中的缺陷。因此，生物医学界已花费了大量的资源来探索PTK家族成员的特定生物学作用、它们在分化过程中的功能、它们在肿瘤发生及在其它疾病中的参与、经配体刺激激活的其信号转导途径所依据的生化机制以及新药的开发。
酪氨酸激酶可以是受体型(具有细胞外跨膜和细胞内结构域)或非受体型(全细胞内)的。
受体型酪氨酸激酶(RTK)包括具有不同生物活性的跨膜受体大家族。RTK的内在功能经配体结合激活，其导致受体和多种细胞底物的磷酸化，并随后导致各种细胞应答。非受体酪氨酸激酶代表缺乏细胞外和跨膜序列的细胞酶的集合。以引用的方式并入本文的Cowan-Jacob Cell Mol.Life Sci.,1996,63,2608-2625中提供了对受体和非受体酪氨酸激酶的更详细的讨论。
有许多其中已发现RTK激酶参与导致病理状况的细胞信号传导途径的例子，所述病理状况包括渗出性与年龄有关的黄斑变性(Ni等人，Opthalmologica 2009 223 401-410；Chappelow等人，Drugs 200868 1029-1036)、糖尿病性视网膜病变(Zhang等人，Int.J.Biochem.Cell Biol.2009 41 2368-2371)、癌症(Aora等人，J.Path.Exp.Ther.2006,315,971)、银屑病(Heidenreich等人，Drug News Perspective2008 21 97-105)和红斑痤疮(Smith,J.R.、V.B.Lanier等人，Br J Ophthalmol2007,91(2):226-229)。在诸如渗出性与年龄有关的黄斑变性和糖尿病性视网膜病变的眼科疾病中，VEGF受体的异常激活可导致不正常的血管生长。由包括和EYLEATM在内的多种抗VEGF靶向剂的临床成功显而易见VEGFR信号传导在渗出性与年龄有关的黄斑变性疾病过程中的重要性(Barakat等人，Expert Opin.Investig.Drugs 2009,18,637)。最近已经提出多个RTK信号传导途径的抑制可提供比靶向单个RTK信号传导途径大的治疗效果。例如在诸如渗出性与年龄有关的黄斑变性和糖尿病性视网膜病变的新生血管性眼部病症中，VEGFR和PDGFRβ两者的抑制可通过使疾病中存在的现有新生血管性血管退化而提供更大的治疗效果(Adamis等人，Am.J.Pathol.2006168 2036-2053)。在癌症中，已经提出多个RTK信号传导途径的抑制具有比抑制单个RTK途径更大的效果(DePinho等人，Science 2007318 287-290；Bergers等人，J.Clin Invest.2003 111 1287-1295)。
WO 2013/062843 A1提到作为酪氨酸激酶抑制剂的吡啶-亚砜亚胺。
WO 2008/061236 A2提到作为激酶抑制剂的亚砜亚胺-烟碱衍生物以及它们的制备、药物组合物和在增生性疾病治疗中的用途。
因此期望的是确认通过调整受体和非受体酪氨酸激酶的活性来特异性地抑制信号转导以调节和调整不正常或不适当的细胞增生的有效小分子化合物，并且这是本发明的一个目的。
上述参考文献据此以全文引用的方式并入，其目的是为了公开其制备的起始材料及方法、用以确定请求保护的化合物调整、调节和/或抑制细胞增生的能力的筛选和测定、可用所述化合物、制剂治疗的适应症和施用的途径、有效剂量等等。
发明内容
本发明涉及能够通过阻断VEGF和/或PDGF受体来调整、调节和/或抑制酪氨酸激酶信号转导的有机分子。这类化合物适用于治疗与不受调节的酪氨酸激酶信号转导有关的疾病，包括血管增生性病症，如糖尿病性视网膜病变、与年龄有关的黄斑变性和早产儿视网膜病变。
在一个说明性实施方案中，本发明的化合物具有以下通式I：
其中
Z是
其中X不存在或X选自O、NH和CH2；
R选自氢、氨基和低级烷基：
R1选自氢、卤素、低级烷基、CF3，
R2选自氢、氨基和低级烷基，
R3和R4独立地选自氢、C1至C8烷基、(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)R7、(CR5R6)aC(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R5)C(O)OR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R7)2，其中N(R7)2可合起来形成任选用一个或多个R5取代的杂环，且其中当R3和R4中的一个选自(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aC(O)N(R7)和(CR5R6)aN(R7)2时，则另一个不能是芳基，或；
R3和R4可与硫原子合起来形成任选被一个或多个R9取代的4至7元碳环或含有一个或多个杂原子的杂环。
R5选自氢、C1至C8烷基、氟、羟基、羟甲基、COCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH和CH2CH2OCH2CH2OH；
R6选自氢、C1至C8烷基、羟基和氟；
R7选自氢、C1至C8烷基、氟、羟基、羟甲基、COCH3、CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH；
R9选自氢、C1至C8烷基、(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)R7、(CR5R6)aC(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R5)C(O)OR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R7)2、(CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)N(R7)2，其中N(R7)2可合起来形成含有一个或多个杂原子的杂环；
Ar1和Ar2独立地选自
其中R8选自氢、烷基例如低级烷基、氨基、羟基、烷氧基例如低级烷基氧基。卤素和CF3且
a是0或1至4的整数。
最优选Ar1选自
苯基，
最优选Ar2选自
苯基、
呋喃基、
噁唑基
二嗪基(diazinyl)
及其单和二取代的衍生基团，其中取代基可以是卤素例如氟或氯、烷基例如低级烷基即甲基或乙基；烷基氧基例如低级烷基氧基例如甲基氧基或叔丁基氧基；三氟甲基等。
例如，Ar2可选自
3-甲基呋喃基、
2-氟5-甲基苯基、
4-氯5-叔丁基苯基、
3-甲氧基苯基和
5-丁基噁唑基。
优选R2是H。
最优选所述化合物选自
N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
6-氨基-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)-N-(1-氧撑四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)烟酰胺、
6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)-N-(1-氧撑四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)烟酰胺、
6-氨基-5-({3-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]烟酰胺、
6-氨基-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(2-氟-5-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
6-氨基-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)乙炔基]烟酰胺、
N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-{[3-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}烟酰胺、
N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-{[3-({[(2-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}烟酰胺、
N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-{[3-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}烟酰胺、
N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-{[3-({[(4-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}烟酰胺、
6-氨基-N-{[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基](甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基}-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
N-[(3-{4-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
6-氨基-N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-[(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]烟酰胺、
N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-[(3-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]烟酰胺、
N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(2-氟-5-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
6-氨基-N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
6-氨基-N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-[(3-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]烟酰胺、
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸、
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(2-氟-5-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯、
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯、
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯、
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
(S)-5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
(R)-5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯、
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯、
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(5-叔丁基异噁唑-3-基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯、
5-{N-[(6-氨基-5-{[3-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}吡啶-3-基)羰基]-S-甲基磺亚胺酰基}戊酸甲酯、
5-{N-[(6-氨基-5-{[3-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}吡啶-3-基)羰基]-S-甲基磺亚胺酰基}戊酸甲酯、
N-[(3-羟丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
(R)-N-[(3-羟丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺，和
(S)-N-[(3-羟丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺。
6-氨基-N-[(3-羟丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
式I的化合物用作激酶抑制剂是适用的。如此，式I的化合物将适用于治疗与不受调节的酪氨酸激酶信号转导有关的疾病，例如癌症、血管增生性病症、纤维化病症和神经变性疾病。特别是，本发明的化合物适用于治疗系膜细胞增生性病症和代谢性疾病、翼状胬肉、关节炎、再狭窄、肝硬化、动脉粥样硬化、银屑病、红斑痤疮、糖尿病、伤口愈合及神经变性疾病，并且优选是眼科疾病，即糖尿病性视网膜病变、与年龄有关的黄斑变性、早产儿视网膜病变等。
具体实施方式
本发明进一步涉及包含药学上有效量的一种或多种上述化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物，其中所述组合物用于治疗上述疾病和病状是有效的；特别是眼科疾病和病状。据信这种组合物通过酪氨酸激酶通过抑制催化活性、对ATP的亲和力或与底物相互作用的能力来调整信号转导。
更具体地，本发明的组合物可包括在治疗疾病的方法中，所述疾病包括增生、纤维化性或代谢性病症，例如癌症、纤维化、银屑病、红斑痤疮、动脉粥样硬化、关节炎及与不正常的血管发生和/或血管生成有关的其它病症，如渗出性与年龄有关的黄斑变性和糖尿病性视网膜病变。本发明的组合物也适用于治疗翼状胬肉、睑结膜炎、慢性过敏性结膜炎、复发性巩膜外层炎、干燥性角结膜炎。此外可治疗以下皮肤病学适应症：日光灼伤、湿疹、银屑病接触性皮炎
最优选地，本发明的化合物适用于治疗眼科疾病，其中所述眼科疾病选自翼状胬肉、与自动发炎的翼状胬肉有关的充血、切除外科手术之后的复发性翼状胬肉、用以防止切除后的复发性翼状胬肉的预防性治疗、接近视轴的进行性翼状胬肉、与翼状胬肉相关的慢性低度充血、角膜新生血管化、新生血管性青光眼、虹膜新生血管化、慢性过敏性结膜炎、眼红斑痤疮、睑结膜炎、复发性巩膜外层炎、干燥性角结膜炎、眼移植物抗宿主病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、增生性糖尿病性视网膜病变、渗出性或新生血管性与年龄有关的黄斑变性、患有干性与年龄有关的黄斑变性的高危眼(即对侧眼有新生血管性与年龄有关的黄斑变性)、与视网膜静脉阻塞相关的新生血管性疾病、与以下相关的新生血管性疾病(包括脉络膜新生血管化)：病理性近视、弹性假黄瘤、视神经脉络膜小疣、外伤性脉络膜破裂、特发性病因、推测的眼组织胞浆菌病综合症和早产儿视网膜病变。
本说明书通篇中使用以下定义的术语：
“Ac”是指乙酰基。
“Me”是指甲基。
“PDGF”是指血小板衍生的生长因子。
“DCM”是指二氯甲烷
“DMF”是指甲基甲酰胺
“BOP”是指苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
“DCE”是指1,2二氯乙烷
“DMAP”是指4-二甲基氨基吡啶
“EDCI”是指N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺
“HMPA”是指六甲基磷酰胺
“TBDMSCl”是指叔\丁基二甲基氯硅烷
“DIPEA”是指N,N-二异丙基乙基酰胺
“BOC”是指二碳酸二叔丁酯
“Ph”是指这样的苯基自由基或取代的苯基自由基，其中一个或多个但非全部的氢和/或碳原子可以被卤素、氮、氧、硫或磷原子或包括卤基、氮、氧、硫或磷原子的自由基(例如氟、氯、氰基、硝基、二烷基氨基、羟基、磷酸酯、硫醇等)置换。
“PTK”是指蛋白酪氨酸激酶。
“RT”是指室温。
“VEGF”是指血管内皮生长因子。
“VEGFR”是指血管内皮生长因子受体
“烃基”是指只有碳和氢原子的烃自由基。优选地，烃基自由基具有1至20个碳原子，更优选1至12个碳原子，且最优选1至7个碳原子。
“取代的烃基”是指这样的烃基自由基，其中一个或多个但非全部的氢和/或碳原子被卤素、氮、氧、硫或磷原子或包括卤基、氮、氧、硫或磷原子的自由基(例如氟、氯、氰基、硝基、二烷基氨基、羟基、磷酸酯、硫醇等)置换。
“呋喃基”是指这样的呋喃基自由基或取代的呋喃基自由基，其中一个或多个但非全部的氢和/或碳原子被低级烷基、卤素、氮、氧、硫或磷原子或包括卤基、氮、氧、硫或磷原子的自由基(例如氟、氯、氰基、硝基、二烷基氨基、羟基、磷酸酯、硫醇等)置换。
“噁唑基”是指这样的噁唑基自由基或取代的噁唑基自由基，其中一个或多个但非全部的氢和/或碳原子被低级烷基、卤素、氮、氧、硫或磷原子或包括卤基、氮、氧、硫或磷原子的自由基(例如氟、氯、氰基、硝基、二烷基氨基、羟基、磷酸酯、硫醇等)置换。
“二嗪基”是指这样的二嗪基自由基或取代的二嗪基自由基，其中一个或多个但非全部的氢和/或碳原子被低级烷基、卤素、氮、氧、硫或磷原子或包括卤基、氮、氧、硫或磷原子的自由基(例如氟、氯、氰基、硝基、二烷基氨基、羟基、磷酸酯、硫醇等)置换。
式I的化合物可形成盐，这些盐也属于本发明的范围以内。除另指出外，提及本文的式I的化合物被理解为包括提及其盐。如本文所采用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸性盐以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式I的化合物含有碱性部分(如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(如但不限于羧酸)两者时，可能形成两性离子(“内盐”)并且其包括在本文所用的术语“盐”含义内。药学上可接受的(即，无毒性生理上可接受的)盐是优选的，尽管其它的盐也适用。可例如通过使式I的化合物与一定数量的酸或碱(如当量数量)于诸如盐在其中沉淀的介质中或者于水性介质中反应，接着进行冷冻干燥，由此形成式I的化合物的盐。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate/tosylate)等。另外，例如由P.Stahl等人，Camille G.(编)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of MedicinalChemistry(1996),Academic Press,New York；和在The Orange Book(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.，在其网站上)中讨论了通常被认为适合于由碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸。这些公开内容以对其引用的方式并入本文。
示例性碱性盐包括铵盐；碱金属盐，如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；与有机碱(例如，有机胺)(如二环己基胺、叔丁胺)的盐；和与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可用诸如以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)；硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)；长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)；芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)；等等。出于本发明的目的，所有这类酸盐和碱盐旨在为本发明范围内的药学上可接受的盐，并且所有的酸和碱盐被认为是等同于相应化合物的游离形式。
本文中也设想本发明的化合物的前药和溶剂合物。在T.Higuchi和V.Stella，A.C.S.Symposium Series的Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14中和在Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche编辑，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了前药的讨论。术语“前药”意指体内转化以产生式(I)的化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如，药物前体)。可通过各种机制发生转化(例如，通过代谢或化学过程)，举例如通过在血液中水解。由T.Higuchi和W.25Stella，A.C.S.Symposium Series的第14卷，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”和在Bioreversible Carriers in Drug Design,编辑Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供了前药的用途讨论。
“烷基”是指直链、支链或环状饱和脂族烃。优选地，烷基基团具有1至12个碳。更优选地，其是1至7个碳、最优选1至4个碳的低级烷基。典型的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基基团可任选用一个或多个选自羟基、氰基、烷氧基、＝O、＝S、NO2、卤素、二甲基氨基和SH的取代基取代。
“烷氧基”是指O-烷基。
“芳基”是指具有至少一个具有共轭π电子体系的环的芳族基团，并且包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基基团。芳基基团可任选用一个或多个选自卤素、三卤甲基、羟基、SH、OH、NO2、胺、硫醚、氰基、烷氧基、烷基和氨基的取代基取代。
“碳环芳基”是指其中环原子是碳的芳基基团
“杂芳基”或“杂环芳基”是指具有1至3个杂原子作为环原子、其余的环原子是碳的芳基基团。杂原子包括氧、硫和氮。因此，杂芳基基团包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯并、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。
“杂环”是指具有至少一个被束缚的杂原子的环状基团，并且包括芳族和非芳族环状基团。
下表1至5中给出优选的化合物以及它们的结构。
所述化合物的路线由下面提供的方案示出，但不限于下面提供的方案：
方案1:
方案2:
方案3:
方案4:
方案5:
方案6:
方案7：
方案8：
方案9：
方案10：
方案11:
方案12:
方案13:
用于所述实施例的制备的实验程序在下面提供的实施例中进行说明，但不限于下面提供的实施例。
制备1
6-氨基-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-碘烟酰胺
在氮气氛下向含有无水DMF(50mL)中的5-碘-6-氨基-烟酸(5g,18.9mmol)和二甲基亚砜亚胺(1.94g,1.1eq)的250mL圆底烧瓶中添加二异丙胺(6.6mL,2eq)和BOP(9.21g,1.1eq)。将反应混合物在70℃下加热1.5小时，然后在aq NH4Cl与EtOAc之间分配。分离水层并用EtOAc萃取一次。合并两个有机层，用饱和aq NaHCO3/盐水(1:1,1X)、盐水(1X)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。倾析溶液层，浓缩，并将棕色固体残留物在搅拌和RT条件下用EtOAc处理30分钟。通过过滤收集形成的固体并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(5.31g,83％)。
制备2
6-氨基-5-[(3-氨基苯基)乙炔基]-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]烟酰胺
在无水氮气氛下向含有无水DMF(75mL)中的6-氨基-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-碘烟酰胺(6.0g,17.8mmol,1eq)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.25g,0.1eq)和三苯基膦(0.117g,0.025eq)的250mL圆底烧瓶中添加3-乙炔基苯胺(2.8mL,1.5eq)、三乙胺(10mL,4eq)和碘化铜(I)(0.68g,0.2eq)。将反应混合物在RT下搅拌15分钟，并将所得到的深棕色反应混合物在饱和aq NaHCO3与EtOAc之间分配。将有机层分离，用aq NH4Cl(1X)和盐水(1X)洗涤，接着用无水Na2SO4干燥过夜。倾析上部溶液并浓缩。将固体残留物用EtOAc-己烷(1:4)处理。当过滤时得到黄色固体。在搅拌和RT条件下将此固体用EtOAc-己烷(1:4)再处理30分钟。经过滤得到标题化合物，为淡黄色固体并直接用于下一步而无需进一步纯化。
实施例1
6-氨基-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
在氮气氛下将6-氨基-5-[(3-氨基苯基)乙炔基]-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]烟酰胺(17.8mmol)于无水DMF(50mL)中的溶液用3-甲基-呋喃-2-甲酸(3.37g,1.5eq)、二异丙胺(12.5mL,4.0当量)和BOP(12.2g,1.5当量)处理。搅拌反应混合物并在60℃下加热1.5小时。将反应混合物在饱和aq NaHCO3与EtOAc之间分配。将有机层分离，用NH4Cl(1X)水溶液和盐水(1X)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。倾析上部溶液，浓缩，并经受梯度柱色谱法[丙酮-CHCl3 1:30至1:4(在稍后的色谱级在洗脱液中用4％的MeOH)]。发现除了在级分中洗脱出来的产物外还有显著量的所需产物仍作为固体留在柱的顶部。收集产物级分，浓缩，并在搅拌和RT条件下用EtOAc处理得到的固体残留物30分钟。通过过滤收集所形成的白色固体并干燥，得到初始批次的标题化合物(2.4g)。将滤液合并到最初驻留在柱的顶部上的固体中。将此混合物在减压下蒸发，然后用EtOAc和少量的i-PrOH处理。将所得到的混合物在RT下搅拌2小时。通过过滤收集所形成的浅棕色固体并干燥，得到第二批标题化合物(3.5g)。将两批固体合并，用水处理并在RT下搅拌1小时，然后通过过滤收集，得到标题化合物，为浅棕色固体(4.99g,65％)。
实施例2
N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
按类似于实施例1中描述的方式，将5-[(3-氨基苯基)乙炔基]-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]烟酰胺和3-甲基-呋喃-2-甲酸转化成标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.21(s,1H),9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(t,J＝2.1Hz,1H),8.13(t,J＝1.6Hz,1H),7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.78-7.81(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.34(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.61(d,J＝1.5Hz,1H),3.52(s,6H),2.35(s,3H)
实施例3
5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)-N-(1-氧撑四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)烟酰胺
按类似于制备1中描述的方式，将5-{3-[(3-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基乙炔基}-烟酸和四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚胺1-氧化物转化成标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.21(s,1H),9.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(t,J＝2.1Hz,1H),8.13(t,J＝1.8Hz,1H),7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.78-7.81(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝1.5Hz,1H),3.73(ddd,J＝13.8,7.1,7.0Hz,2H),3.48(dt,J＝13.7,6.8Hz,2H),2.35(s,3H),2.22-2.30(m,2H),2.12-2.20(m,2H)
实施例4
6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)-N-(1-氧撑四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)烟酰胺
按类似于制备1中描述的方式，将6-氨基-5-{3-[(3-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基乙炔基}-烟酸和四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚胺1-氧化物转化成标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.13(s,1H),8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(t,J＝1.7Hz,1H),8.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.4,1.5,1.3Hz,1H),7.40-7.43(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.01(br.s.,2H),6.61(d,J＝1.5Hz,1H),3.65(ddd,J＝13.7,7.2,7.0Hz,2H),3.40(dt,J＝13.7,6.8Hz,2H),2.35(s,3H),2.19-2.26(m,2H),2.08-2.17(m,2H)
实施例5
6-氨基-5-({3-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]烟酰胺
按类似于实施例1中描述的方式，将6-氨基-5-[(3-氨基苯基)乙炔基]-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]烟酰胺和4-氯苯甲酸转化成标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.40(s,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.05-8.07(m,2H),7.99-8.02(m,2H),7.73-7.76(m,1H),7.61-7.65(m,2H),7.44-7.47(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.00(br.s.,2H),3.44(s,6H)
实施例6
6-氨基-N-[二甲基(氧撑))-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(2-氟-5-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
按类似于实施例1中描述的方式，将6-氨基-5-[(3-氨基苯基)乙炔基]-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]烟酰胺和2-氟-5-甲基苯甲酸转化成标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.40(s,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.05-8.07(m,2H),7.99-8.02(m,2H),7.73-7.76(m,1H),7.61-7.65(m,2H),7.44-7.47(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.00(br.s.,2H),3.44(s,6H),2.35(s,3H)。
实施例7
6-氨基-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)乙炔基]烟酰胺
按类似于实施例1中描述的方式，将6-氨基-5-[(3-氨基苯基)乙炔基]-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]烟酰胺和1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸转化成标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.42(s,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(t,J＝1.6Hz,1H),8.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.78-7.81(m,1H),7.46(s,1H),7.41-7.44(m,1H),7.36-7.40(m,1H),7.10(d,J＝0.7Hz,1H),6.99(br.s.,2H),4.01(s,3H),3.44(s,6H)
制备3
5-溴-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]烟酰胺
在氮气氛下向二甲基亚砜亚胺(4.0g,43mmol,1eq)和5-溴烟酸(9.31g,1.05eq)于无水DMF(85mL)中的混合物中添加二异丙胺(15mL,2.0eq)和BOP(21.6g,1.1eq)。在RT下搅拌反应物15分钟后，将其倒入饱和aq NaHCO3当中并用EtOAc萃取。分离有机相，依次用饱和NaHCO3(1X)、盐水(1X)、aq NH4Cl(1X)和盐水(1X)洗涤，最后用无水Na2SO4干燥。倾析上部棕色溶液，浓缩，并使棕色油状残留物经受梯度柱色谱法(EtOAc-己烷1:4至1:1)。收集相应的产物级分并浓缩。用EtOAc-己烷(1:7)处理固体残留物，并将所得到的混合物在RT下搅拌2小时。通过过滤收集白色固体并干燥，得到标题化合物(8.89g,75％)。
制备4
5-[(3-氨基苯基)乙炔基]-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]烟酰胺
在无水氮气氛下向含有于无水DMF(25mL)中的5-溴-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]烟酰胺(2.8g,10mmol,1eq)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.70g,0.1eq)和三苯基膦(0.07g,0.025eq)的100mL圆底烧瓶中添加3-乙炔基苯胺(1.5mL,1.5eq)、三乙胺(5.6mL,4eq)和碘化铜(I)(0.38g,0.2eq)。将反应混合物在RT下搅拌1.5小时，然后在饱和aqNaHCO3与EtOAc之间分配。将有机层分离，依次用饱和aq NaHCO3(1X)、aq NH4Cl(1X)和盐水(1X)洗涤，接着用无水Na2SO4干燥。倾析上部溶液，浓缩并经受梯度柱色谱法(EtOAc-己烷1:4至3:1)，得到标题化合物，为浅黄颜色的泡沫状物(1.72g,55％)。
实施例8
N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-{[3-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}烟酰胺
用异氰酸2-氟-5-甲基苯酯(0.05mL,1.2eq)处理5-[(3-氨基苯基)乙炔基]-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]烟酰胺(90mg,0.28mmol,1eq)于无水THF(1.5mL)中的溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌1小时。然后将其在饱和aq NaHCO3与EtOAc之间分配。将有机相分离，用aq NH4Cl(1X)和盐水(1X)洗涤，最后用无水Na2SO4干燥。倾析上部溶液，浓缩，并将所得到的黄色固体残留物进行色谱处理(EtOAc-己烷1:5至5:1)。浓缩产物洗脱级分得到标题化合物，为白色固体(102mg,77％)。
实施例9
N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-{[3-({[(2-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}烟酰胺
按类似于实施例8中描述的方式，将5-[(3-氨基苯基)乙炔基]-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]烟酰胺和1-氟-2-异氰酸根合苯转化成标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.22(s,1H),9.08(d,J＝1.8Hz,1H),8.92(d,J＝2.1Hz,1H),8.61(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(t,J＝2.1Hz,1H),8.14(td,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.85-7.87(m,1H),7.36-7.41(m,2H),7.23-7.27(m,2H),7.13-7.17(m,1H),7.01-7.05(m,1H),3.51(s,6H)
实施例10
N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-{[3-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}烟酰胺
按类似于实施例8中描述的方式，将5-[(3-氨基苯基)乙炔基]-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]烟酰胺和1-异氰酸根合-3-甲基苯转化成标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.08(d,J＝2.1Hz,1H),8.91(d,J＝2.1Hz,1H),8.82(s,1H),8.67(s,1H),8.38(t,J＝2.1Hz,1H),7.86(t,J＝1.6Hz,1H),7.39-7.41(m,1H),7.35-7.38(m,1H),7.32(s,1H),7.21-7.24(m,2H),7.15-7.18(m,1H),6.81(d,J＝7.3Hz,1H),3.51(s,6H),2.28(s,3H)
实施例11
N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-{[3-({[(4-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}烟酰胺
按类似于实施例8中描述的方式，将5-[(3-氨基苯基)乙炔基]-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]烟酰胺和1-异氰酸根合-4-甲基苯转化成标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.08(d,J＝1.8Hz,1H),8.91(d,J＝2.1Hz,1H),8.79(s,1H),8.64(s,1H),8.38(t,J＝1.9Hz,1H),7.84(t,J＝1.6Hz,1H),7.39-7.42(m,1H),7.33-7.38(m,3H),7.22(ddd,J＝7.5,1.0,0.9Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,2H),3.51(s,6H),2.25(s,3H)。
制备5
[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]氨基甲酸叔丁酯
向含有于无水THF(35mL)中的先前制备的粗二甲基亚砜亚胺(～0.9g)的100mL圆底烧瓶中添加二碳酸二叔丁酯(4.1g)，并将所得到的溶液保持在环境温度下。小心地添加氢化钠(0.67g)并将反应混合物在RT下搅拌5小时。然后将反应物倒入冰冷却的aq NH4Cl当中并用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水(1X)洗涤，并用Na2SO4干燥过夜。进行梯度柱色谱法(EtOAc-己烷1:1至MeOH-EtOAc 1:50)。浓缩产物洗脱级分得到标题化合物，为白色固体(274mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:3.27(s,6H),1.37(s,9H)
制备6
[N-(叔丁氧羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]乙酸乙酯
将2,2,6,6-四甲基哌啶(0.33mL,1.4eq)于无水THF(1mL)中的溶液冷却到0℃。向此溶液中缓慢添加正丁基锂(0.66mL,1.2eq)。将所得到的反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后冷却到-78℃。滴加于无水THF(1mL)中的[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]氨基甲酸叔丁酯(267mg,1.38mmol,1eq)，并首先在-78℃下保持反应10分钟，然后在30分钟内升温到-10℃，接着冷却-78℃。一次性添加氯甲酸乙酯(0.19mL,1.4eq)。在-78℃下搅拌反应物30分钟，然后倒入aq NH4Cl当中并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物并经Na2SO4干燥。倾析上部溶液层并浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(～270mg)。
制备7
(S-甲基磺亚胺酰基)乙酸乙酯
将[N-(叔丁氧羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]乙酸乙酯于二氯甲烷(2.5mL)中的溶液冷却到0℃，接着滴加三氟乙酸(0.79mL)。在RT下搅拌反应物2小时。在减压下移除过量的TFA，并将油状残留物在EtOAc与饱和aq NaHCO3/盐水之间分配。将有机层分离，用盐水(1X)洗涤，并经Na2SO4干燥。倾析上部溶液层并浓缩，产生标题化合物，为棕色油状物(49mg)。
制备8
{N-[(6-氨基-5-碘吡啶-3-基)羰基]-S-甲基磺亚胺酰基}乙酸乙酯
将(S-甲基磺亚胺酰基)乙酸乙酯的溶液溶解在无水DMF(1mL)中，并在搅拌下用5-碘-6-氨基-烟酸(82mg,1.05eq)、二异丙胺(0.1mL,2eq)和BOP(149mg,1.1eq)处理。将反应混合物加热到70℃达6小时，然后在EtOAc与aq NH4Cl之间分配。将有机层分离，用饱和aqNaHCO3(1X)和盐水(1X)洗涤，并经Na2SO4干燥。将有机相过滤并浓缩。通过梯度柱色谱法(EtOAc-己烷1:9至2:3)纯化残留物。浓缩含有产物的级分得到标题化合物，为棕色油状物(24mg)。
制备9
(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)乙酸乙酯
在氮气氛下将{N-[(6-氨基-5-碘吡啶-3-基)羰基]-S-甲基磺亚胺酰基}乙酸乙酯(24mg,0.06mmol)、3-甲基-呋喃-2-甲酸(3-乙炔基-苯基)-酰胺(20mg,1.5eq)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(4.1mg,0.1eq)和三苯基膦(0.4mg,0.025eq)于无水DMF(0.5mL)中的溶液添加三乙胺(0.05mL,5eq)，接着添加碘化铜(I)(2.2mg,0.2eq)。在RT下搅拌反应混合物15分钟，然后倒入饱和aq NaHCO3当中，并用EtOAc(1X)萃取。将有机萃取物用盐水(1X)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤有机相并浓缩。通过色谱法(EtOAc-己烷1:4至EtOAc)纯化残留物。合并含有产物的级分并浓缩，得到标题化合物(14mg,47％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.13(s,1H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.07-8.10(m,1H),8.03(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.71-7.75(m,1H),7.40-7.43(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.06(br.s.,2H),6.61(d,J＝1.5Hz,1H),4.94(d,J＝14.4Hz,1H),4.79(d,J＝14.4Hz,1H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),3.54(s,3H),2.35(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例12
6-氨基-N-{[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基](甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基}-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
向(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)乙酸乙酯(13mg,0.025mmol,1eq)于无水THF(1mL)中的溶液中添加(S)-3-羟基吡咯烷(0.021mL,10eq)。搅拌反应物并在70℃下加热2小时。然后将其在aqNH4Cl与EtOAc之间分配。然后将有机层用饱和aq NaHCO3(1X)、盐水(1X)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。然后过滤有机相并浓缩，通过梯度柱色谱法(EtOAc-己烷3:2至MeOH-EtOAc 1:50)使油状残留物经受纯化。合并含有产物的级分并浓缩，得到是白色固体的标题化合物(7mg,50％)，为两种非对映体的混合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.13(s,1H),8.52-8.57(m,1H),8.07-8.10(m,1H),7.99-8.05(m,1H),7.81(d,J＝1.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.39-7.43(m,1H),7.34-7.39(m,1H),7.03(br.s.,2H),6.61(d,J＝1.0Hz,1H),4.85-5.12(m,2H),4.61-4.75(m,1H),4.24-4.37(m,1H),3.43-3.80(m,7H),2.35(s,3H),1.74-1.91(m,2H)
制备10
N-[(3-溴丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
将N-[(3-羟丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺(60mg,0.13mmol)于无水DCM(1mL)中的溶液冷却到0℃，并用四溴化碳(60mg,1.4eq)和三苯基膦(48mg,1.4eq)处理。在RT下搅拌反应溶液约一小时，接着另外添加四溴化碳(60mg)和三苯基膦(40mg)。再搅拌反应物一小时，然后倒入饱和aq NaHCO3当中。将混合物用DCM萃取，随后用aq NH4Cl(1X)、盐水(1X)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。收集有机相，浓缩并经受梯度柱色谱法(丙酮-己烷1:10至1:1)，得到标题化合物，为白色泡沫状物(48mg,71％)。
实施例13
N-[(3-{4-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
向N-[(3-溴丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺(46mg,0.087mmol)于无水DMF(1mL)中的溶液中滴加1-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪(0.075mL,5eq)，并将所得到的反应溶液在60℃下加热40分钟。然后将其在饱和aq NaHCO3与EtOAc之间分配。将有机层用盐水(1X)洗涤并用无水Na2SO4干燥。倾析溶液层，浓缩并使油状残留物经受梯度柱色谱法(MeOH-EtOAc 1:100至2:3)，得到标题化合物，为白色泡沫状物(42mg,78％)。
制备11
2,2,3,3,13,13,14,14-八甲基-4,12-二氧杂-8-硫杂-3,13-二硅杂十五烷
在0℃下向3,3’-硫代二丙醇(5g,32.6mmol,1eq)和叔丁基二甲基氯硅烷(13.18g,2.6eq)于无水DMF(25mL)中的溶液中添加咪唑(11.21g,5eq)。在室温下搅拌反应物一小时后，将其在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层分离，用水再一次洗涤，然后用盐水洗涤，并最后用无水硫酸钠干燥。倾析上部澄清溶液，浓缩，并使油状残留物经受柱色谱法(EtOC-Hex：从1:9至4:1)。浓缩产物洗脱级分得到标题化合物，为澄清油状物(12.32g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:3.64(t,J＝6.2Hz,4H),2.49-2.53(m,4H),1.65-1.71(m,4H),0.86(s,18H),0.03(s,12H)
制备12
2,2,3,3,13,13,14,14-八甲基-4,12-二氧杂-8-硫杂-3,13-二硅杂十五烷8-氧化物
在0℃下将(偏)高碘酸钠(7.751g,1.1eq)于水(40mL)中的溶液缓慢地倒入2,2,3,3,13,13,14,14-八甲基-4,12-二氧杂-8-硫杂-3,13-二硅杂十五烷(12.32g,1eq)于甲醇(150mL)中的溶液当中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后通过用甲醇洗涤的硅藻土和硅胶垫过滤反应混合物。在低于25℃的温度下将滤液减压浓缩。将残留物用盐水稀释并用氯仿萃取若干次。将所有的有机溶剂合并，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，为澄清油状物(12.84g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:3.69(t,J＝6.2Hz,4H),2.59-2.83(m,4H),1.80(tdd,J＝6.8,6.7,6.4Hz,4H),0.86(s,18H),0.04(s,12H)
制备13
8-亚氨基-2,2,3,3,13,13,14,14-八甲基-4,12-二氧杂-8λ4-硫杂-3,13-二硅杂十五烷8-氧化物
在室温和氮气氛下向2,2,3,3,13,13,14,14-八甲基-4,12-二氧杂-8-硫杂-3,13-二硅杂十五烷8-氧化物于无水二氯甲烷(150mL)中的溶液中添加三氟乙酰胺(7.60g,2eq)、氧化镁(5.256g.4eq)、乙酸铑二聚体(432mg,0.03eq)和(二乙酰氧基碘)苯(15.75g,1.5eq)。将带绿色的反应混合物在室温下搅拌18小时。然后添加额外量的三氟乙酰胺(3.0g)、乙酸铑二聚体(300mg)、(二乙酰氧基碘)苯(5.0g)和无水DCM(100mL)。将混合物在室温下再搅拌3小时，然后通过硅藻土和硅胶垫过滤。将垫先用DCM接着用MeOH-DCM(1:5)洗涤。将滤液浓缩，并将棕色油状物溶入甲醇(200mL)当中。向新形成的溶液中添加碳酸钾(22.53g,5eq)。将混合物在室温下搅拌2小时后，将其通过硅藻土和硅胶垫过滤。将垫先用DCM-EtOAC(1:1)洗涤，接着稍后添加10％(v/v)的MeOH，搅拌垫的顶部上的沉降物。浓缩滤液，并在于室温下搅拌30分钟的条件下用DCM-EtOAc(2:3)处理残留物混合物。通过硅藻土和硅胶垫再次过滤混合物。可以将这种过滤和浓缩循环重复若干次，使得大部分固体副产物被移除，并得到带红色的油状物。通过梯度柱色谱法(EtOAc-HEX 1:20至1:1)纯化得到标题化合物，为带红色的油状物(9.538g)，4个步骤的总收率为72％。
1H NMR(DMSO-d6)δ:3.67(t,J＝6.3Hz,4H),3.65(s,1H),2.99(t,J＝7.9Hz,4H),1.82-1.88(m,4H),0.86(s,18H),0.04(s,12H)
制备14
N-[双(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
将8-亚氨基-2,2,3,3,13,13,14,14-八甲基-4,12-二氧杂-8λ4-硫杂-3,13-二硅杂十五烷8-氧化物(1.227g,3mmol,1eq)、5-{3-[(3-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基乙炔基}-烟酸(1.053g,1eq)、DMAP(73.5mg,0.2eq)和EDCI(690mg,1.2eq)于无水DCE(30mL)中的溶液在60℃下加热3小时。然后将反应混合物用DCM稀释，依次用NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥。倾析上部澄清溶液，浓缩，并使油状残留物经受梯度柱色谱法(EtOAc-Hex1:100至1:3)，得到标题化合物，为白色泡沫状物(1.53g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.20(s,1H),9.07(d,J＝2.1Hz,1H),8.92(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(t,J＝2.1Hz,1H),8.14(t,J＝1.8Hz,1H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.77-7.79(m,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.31-7.34(m,1H),6.61(d,J＝1.2Hz,1H),3.70-3.76(m,6H),3.63-3.69(m,2H),2.35(s,3H),1.93-2.05(m,4H),0.86(s,18H),0.04(s,12H)
实施例14:
N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
在0℃下向N-[双(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺(1.48g,2.0mmol,1eq)于无水THF(40mL)中的溶液滴加四丁基氟化铵(8.23mL，于无水THF中1.0M，4.1eq)，并在该温度下搅拌反应物3小时。然后将反应物在室温下浓缩，并在饱和NaHCO3水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层用NH4Cl水溶液、盐水洗涤，最后用无水Na2SO4干燥。倾析有机层，浓缩，并使油状残留物经受梯度柱色谱法(EtOAc-Hex 1:1至MeOH-EtOAc 1:25)。浓缩产物洗脱级分得到标题化合物，为白色泡沫状物(574mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.20(s,1H),9.09(d,J＝1.8Hz,1H),8.92(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(t,J＝2.1Hz,1H),8.12(t,J＝1.6Hz,1H),7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.79-7.81(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.34(dt,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.61(d,J＝1.5Hz,1H),4.76(t,J＝5.3Hz,2H),3.69-3.75(m,2H),3.62-3.68(m,2H),3.54(q,J＝6.1Hz,4H),2.35(s,3H),1.88-2.00(m,4H)
制备15
6-氨基-N-[双(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
按类似于制备14中描述的方式，将8-亚氨基-2,2,3,3,13,13,14,14-八甲基-4,12-二氧杂-8λ4-硫杂-3,13-二硅杂十五烷8-氧化物和6-氨基-5-{3-[(3-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基乙炔基}-烟酸的混合物转化成标题化合物。
实施例15
6-氨基-N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺,
按类似于实施例14中描述的方式，将6-氨基-N-[双(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺转化成标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.13(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.07(t,J＝1.8Hz,1H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.73-7.76(m,1H),7.40-7.43(m,1H),7.35-7.39(m,1H),6.99(br.s.,2H),6.60(d,J＝1.5Hz,1H),4.74(t,J＝5.4Hz,2H),3.61-3.67(m,2H),3.55-3.60(m,2H),3.53(q,J＝6.1Hz,4H),2.35(s,3H),1.85-1.96(m,4H)
制备16
5-((3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸甲酯
按类似于实施例1中描述的方式，将5-((3-氨基苯基)乙炔基)烟酸甲酯和4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸转化成标题化合物。
制备17
5-((3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸
按类似于制备42中描述的方式，将5-((3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸甲酯转化成标题化合物。
制备18
N-[双(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-[(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]烟酰胺
按类似于制备14中描述的方式，将8-亚氨基-2,2,3,3,13,13,14,14-八甲基-4,12-二氧杂-8λ4-硫杂-3,13-二硅杂十五烷8-氧化物和5-((3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸的混合物转化成标题化合物
实施例16：
N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-[(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]烟酰胺
按类似于实施例14中描述的方式，将N-[双(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-[(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]烟酰胺转化成标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.65(s,1H),9.10(d,J＝2.1Hz,1H),8.93(d,J＝2.1Hz,1H),8.41(d,J＝1.8Hz,1H),8.39(t,J＝2.1Hz,1H),8.28(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),8.08(t,J＝1.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.80-7.83(m,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.76(t,J＝5.3Hz,2H),3.69-3.75(m,2H),3.62-3.68(m,2H),3.54(q,J＝6.1Hz,4H),1.89-2.00(m,4H)
制备19
5-((3-(3-甲基苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸甲酯
按类似于实施例1中描述的方式，将5-((3-氨基苯基)乙炔基)烟酸甲酯和3-甲基苯甲酸转化成标题化合物。
制备20
5-((3-(3-甲基苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸
按类似于制备42中描述的方式，将5-((3-(3-甲基苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸甲酯转化成标题化合物。
制备21
N-[双(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
按类似于制备14中描述的方式，将8-亚氨基-2,2,3,3,13,13,14,14-八甲基-4,12-二氧杂-8λ4-硫杂-3,13-二硅杂十五烷8-氧化物和5-((3-(3-甲基苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸的混合物转化成标题化合物
实施例17：
N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
按类似于实施例14中描述的方式，将N-[双(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺转化成标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.34(s,1H),9.10(d,J＝1.8Hz,1H),8.92(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(t,J＝2.1Hz,1H),8.11(t,J＝1.8Hz,1H),7.82-7.84(m,1H),7.79(s,1H),7.76(ddd,J＝6.0,2.1,1.9Hz,1H),7.42-7.47(m,3H),7.37(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.76(t,J＝5.3Hz,2H),3.69-3.75(m,2H),3.62-3.68(m,2H),3.54(q,J＝5.9Hz,4H),2.41(s,3H),1.89-2.00(m,4H)
制备22
5-((3-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸甲酯
按类似于实施例1中描述的方式，将5-((3-氨基苯基)乙炔基)烟酸甲酯和3-(三氟甲基)苯甲酸转化成标题化合物。
制备23
5-((3-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸
按类似于制备42中描述的方式，将5-((3-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸甲酯转化成标题化合物。
制备24
N-[双(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-[(3-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]烟酰胺
按类似于制备14中描述的方式，将8-亚氨基-2,2,3,3,13,13,14,14-八甲基-4,12-二氧杂-8λ4-硫杂-3,13-二硅杂十五烷8-氧化物和5-((3-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸的混合物转化成标题化合物。
实施例18：
N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-[(3-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]烟酰胺
按类似于实施例14中描述的方式，将N-[双(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-[(3-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]烟酰胺转化成标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.60(s,1H),9.10(d,J＝2.1Hz,1H),8.93(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(t,J＝2.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.28(d,J＝7.9Hz,1H),8.10(t,J＝1.6Hz,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.83-7.85(m,1H),7.81(t,J＝7.9Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.39-7.42(m,1H),4.76(t,J＝5.3Hz,2H),3.69-3.75(m,2H),3.62-3.68(m,2H),3.54(q,J＝5.9Hz,4H),1.88-2.00(m,4H)
制备25
5-((3-(3-氯-4-氟苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸甲酯
按类似于实施例1中描述的方式，将5-((3-氨基苯基)乙炔基)烟酸甲酯和3-氯-4-氟苯甲酸转化成标题化合物。
制备26
5-((3-(3-氯-4-氟苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸
按类似于制备42中描述的方式，将5-((3-(3-氯-4-氟苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸甲酯转化成标题化合物。
制备27
N-[双(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
按类似于制备14中描述的方式，将8-亚氨基-2,2,3,3,13,13,14,14-八甲基-4,12-二氧杂-8λ4-硫杂-3,13-二硅杂十五烷8-氧化物和5-((3-(3-氯-4-氟苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸的混合物转化成标题化合物。
实施例19：
N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
按类似于实施例14中描述的方式，将N-[双(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺转化成标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.48(s,1H),9.10(d,J＝2.1Hz,1H),8.92(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(t,J＝2.1Hz,1H),8.22(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H),8.08(t,J＝1.8Hz,1H),8.01(ddd,J＝8.8,4.7,2.3Hz,1H),7.80-7.82(m,1H),7.62(t,J＝8.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.39(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.76(t,J＝5.3Hz,2H),3.69-3.75(m,2H),3.62-3.68(m,2H),3.54(q,J＝5.9Hz,4H),1.88-2.00(m,4H)
制备28
5-((3-(2-氟-5-甲基苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸甲酯
按类似于实施例1中描述的方式，将5-((3-氨基苯基)乙炔基)烟酸甲酯和2-氟-5-甲基苯甲酸转化成标题化合物。
制备29
5-((3-(2-氟-5-甲基苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸
按类似于制备42中描述的方式，将5-((3-(2-氟-5-甲基苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸甲酯转化成标题化合物。
制备30
N-[双(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(2-氟-5-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
按类似于制备14中描述的方式，将8-亚氨基-2,2,3,3,13,13,14,14-八甲基-4,12-二氧杂-8λ4-硫杂-3,13-二硅杂十五烷8-氧化物和5-((3-(2-氟-5-甲基苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸的混合物转化成标题化合物。
实施例20：
N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(2-氟-5-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
按类似于实施例14中描述的方式，将N-[双(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(2-氟-5-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺转化成标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.53(s,1H),9.09(d,J＝1.8Hz,1H),8.93(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(t,J＝2.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(dd,J＝6.7,1.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.37-7.41(m,2H),7.25(dd,J＝9.8,8.7Hz,1H),4.76(t,J＝5.3Hz,2H),3.69-3.75(m,2H),3.61-3.67(m,2H),3.54(q,J＝5.9Hz,4H),2.35(s,3H),1.88-2.00(m,4H)
制备31
6-氨基-5-((3-(3-甲氧基苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸甲酯
按类似于实施例1中描述的方式，将6-氨基-5-((3-氨基苯基)乙炔基)烟酸甲酯和3-甲氧基苯甲酸转化成标题化合物。
制备32
6-氨基-5-((3-(3-甲氧基苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸
按类似于制备42中描述的方式，将6-氨基-5-((3-(3-甲氧基苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸甲酯转化成标题化合物。
制备33
6-氨基-N-[双(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
按类似于制备14中描述的方式，将8-亚氨基-2,2,3,3,13,13,14,14-八甲基-4,12-二氧杂-8λ4-硫杂-3,13-二硅杂十五烷8-氧化物和6-氨基-5-((3-(3-甲氧基苯甲酰胺基)苯基)乙炔基)烟酸的混合物转化成标题化合物。
实施例21：
6-氨基-N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
按类似于实施例14中描述的方式，将6-氨基-N-[双(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺转化成标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.68(br.s.,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.99(br.s.,1H),7.68(d,J＝6.5Hz,1H),7.58-7.63(m,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.21-7.30(m,2H),7.03(d,J＝5.6Hz,1H),6.93(br.s.,2H),5.03(br.s.,2H),3.82(s,3H),3.61-3.68(m,2H),3.54-3.60(m,2H),3.52(t,J＝6.2Hz,4H),1.85-1.96(m,4H)
制备34
6-氨基-5-((3-(间甲苯基氨甲酰基)苯基)乙炔基)烟酸甲酯
按类似于实施例1中描述的方式，将3-((2-氨基-5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸和间甲苯胺转化成标题化合物。
制备35
6-氨基-5-((3-(间甲苯基氨甲酰基)苯基)乙炔基)烟酸
按类似于制备42中描述的方式，将6-氨基-5-((3-(间甲苯基氨甲酰基)苯基)乙炔基)烟酸甲酯转化成标题化合物。
制备36
6-氨基-N-[双(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-[(3-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]烟酰胺
按类似于制备14中描述的方式，将8-亚氨基-2,2,3,3,13,13,14,14-八甲基-4,12-二氧杂-8λ4-硫杂-3,13-二硅杂十五烷8-氧化物和6-氨基-5-((3-(间甲苯基氨甲酰基)苯基)乙炔基)烟酸的混合物转化成标题化合物。
实施例22：
6-氨基-N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-[(3-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]烟酰胺
按类似于实施例14中描述的方式，将6-氨基-N-[双(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-[(3-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]烟酰胺转化成标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.25(s,1H),8.59(d,J＝2.1Hz,1H),8.26(t,J＝1.5Hz,1H),8.08(d,J＝2.3Hz,1H),7.93(ddt,J＝7.9,1.0,0.8Hz,1H),7.89(ddd,J＝7.8,1.3,1.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.56-7.59(m,2H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(br.s.,2H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),4.74(t,J＝5.3Hz,2H),3.64(ddd,J＝14.1,10.6,5.3Hz,2H),3.55-3.60(m,2H),3.53(q,J＝5.9Hz,4H),2.32(s,3H),1.85-1.96(m,4H)
制备37
5-(S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯
向二甲基亚砜亚胺(4g,43mmol,1eq)于无水乙腈(10mL)中的溶液中滴加N,N-二乙基三甲基甲硅烷基胺(12.6mL,1.5eq)。搅拌反应溶液并在70℃下加热1小时。然后将其浓缩并真空干燥，产生棕色油状物5.86g。将残留的TMS保护的二甲基亚砜亚胺(5.86g,35.5mmol)溶于无水THF(40mL)并冷却到-78℃。将所得到的溶液用正丁基锂(14.6mL,1.025eq)逐滴处理，并将所得到的反应混合物在-78℃下搅拌10分钟。在搅拌15分钟的同时将反应烧瓶从浴中提出来，接着添加六甲基磷酰胺(11.75mL,1.9eq)。将反应溶液冷却回到-78℃。然后在-78℃和剧烈搅拌下将其滴加到4-溴-原丁酸三甲酯(15.4g,1.5eq)的溶液当中。一小时过后，将反应物升至RT并搅拌2.5小时。通过将反应物倒入添加了2N aq HCl保持在pH约6的冰冷的水当中将其淬灭。将水相用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水(1X)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。倾析上部溶液并浓缩，产生不经纯化而使用的棕色油状物。
将在上述步骤中得到的棕色油状物溶于MeOH-H2O(10:1,22mL)。向此溶液中添加氟化铯(0.81g,0.15eq)。搅拌所得到的反应混合物并在50℃下加热3小时。然后将其减压蒸发以移除MeOH。将油状残留物在冷盐水与EtOAc之间分配。质谱表明所需产物主要保留在水相中。因此，用H2O(1X)萃取EtOAc层。然后将水层合并到盐水层，并将此水相用i-PrOH-CHCl3(1:4,2X)萃取。将有机层合并，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，产生3.2g量的棕色油状物。将粗的棕色油状物溶于MeOH-H2O(40:1,70mL)。然后将其冷却到0℃，接着添加催化量的吡啶鎓甲苯-4-磺酸盐。在0℃下搅拌反应物2小时后，将其减压浓缩，得到标题化合物，为不经进一步纯化而使用的棕色油状物(2.32g)。
制备38
5-{N-[(6-氨基-5-碘吡啶-3-基)羰基]-S-甲基磺亚胺酰基}戊酸甲酯
将5-(S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯(2.32g)的溶液溶于无水DMF(30mL)并向此溶液中添加5-碘-6-氨基-烟酸(3.17g,～1eq)、二异丙基乙胺(4.2mL,2eq)和BOP(5.85g,1.1eq)。将反应混合物在70℃下加热1小时，然后在EtOAc与aq NH4Cl之间分配。将有机层分离，依次用aq NH4Cl(1X)、饱和aq NaHCO3(1X)、盐水(1X)洗涤，并用无水Na2SO4干燥过夜。倾析上部溶液层，浓缩，并使棕色油状残留物经受柱色谱法(丙酮-CHCl3 1:100至MeOH-丙酮-CHCl3 1:2:50)。浓缩产物洗脱级分得到标题化合物，为淡黄颜色的泡沫状物(2.65g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.52(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),6.72(br.s.,2H),3.52-3.63(m,5H),3.38(s,3H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),1.61-1.86(m,4H)
实施例23
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯，
将5-{N-[(6-氨基-5-碘吡啶-3-基)羰基]-S-甲基磺亚胺酰基}戊酸甲酯(565mg,1.28mmol)于无水DMF(7mL)中的溶液用无水氮脱气，然后在无水氮气氛下向溶液中添加3-甲基-呋喃-2-甲酸(3-乙炔基-苯基)-酰胺(376.5mg,1.3eq)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(90.3mg,0.1eq)、三苯基膦(8.4mg,0.025eq)、三乙胺(0.75mL,4eq)，最后是碘化铜(I)(50mg,0.2eq)。将反应混合物在RT下搅拌约15分钟，然后在饱和aq NaHCO3与EtOAc之间分配。将有机层用饱和aq NaHCO3再洗涤一次，然后用aq NH4Cl(1X)、盐水(1X)洗涤，并用无水Na2SO4干燥过夜。倾析上部溶液层并浓缩。使油状残留物经受梯度柱色谱法。浓缩产物洗脱级分得到标题化合物，为白色泡沫状物(480mg,70％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.12(s,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.08(t,J＝1.8Hz,1H),8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(dd,J＝1.7,0.4Hz,1H),7.72-7.75(m,1H),7.40-7.42(m,1H),7.34-7.39(m,1H),6.98(br.s.,2H),6.60(dd,J＝1.7,0.4Hz,1H),3.51-3.65(m,5H),3.40(s,3H),2.40(t,J＝7.4Hz,2H),2.35(s,3H),1.75-1.88(m,2H),1.66-1.72(m,2H)
实施例24
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸
在0℃下向5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯(367mg,0.68mmol)于THF(13mL)中的溶液中滴加1N aq KOH(3.42mL,5eq)。在0℃下搅拌反应物20分钟，然后在RT下搅拌反应物4小时。然后将其冷却回到0℃，并滴加2N aq HCl以将pH调节到约5～6。然后将混合物在RT下蒸发以移除大部分THF。然后将油状残留物在aq NH4Cl与CHCl3之间分配。分离氯仿层，接着用盐水(1X)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥过夜。倾析上部澄清溶液，浓缩，并使其经受梯度柱色谱法(MeOH-DCM 1:500至1:9)。收集相应的产物级分，浓缩，并在搅拌下用EtOAc处理。经过滤得到标题化合物，为白色固体(238mg,67％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.10(br.s.,1H),10.13(s,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.08(t,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.73-7.76(m,1H),7.40-7.43(m,1H),7.35-7.39(m,1H),6.98(br.s.,2H),6.60(d,J＝1.5Hz,1H),3.53-3.64(m,2H),3.40(s,3H),2.35(s,3H),2.27(t,J＝6.9Hz,2H),1.76-1.86(m,2H),1.62-1.68(m,2H)
制备39
5-[N-({6-氨基-5-[(3-氨基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯
在无水氮气氛下向含有于无水DMF(10mL)中的5-{N-[(6-氨基-5-碘吡啶-3-基)羰基]-S-甲基磺亚胺酰基}戊酸甲酯(2.0g,4.56mmol,1eq)、3-乙炔基苯胺(0.715mL,1.5eq)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(320mg,0.1eq)的反应容器中添加三乙胺(2.54mL,4eq)和碘化铜(I)(173mg,0.2eq)。将反应混合物在RT下搅拌15分钟，然后在饱和aq NaHCO3与EtOAc之间分配。将有机层分离，用aq NH4Cl(1X)和盐水(1X)洗涤，接着用无水Na2SO4干燥。倾析上部澄清液，浓缩，并使棕色油状残留物两次经受梯度柱色谱法(EtOAc-Hex从1:3至MeOH-EtOAc-Hex 1:30:6)。浓缩产物洗脱级分得到标题化合物，为白色泡沫状物(1.32g,68％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.04(t,J＝8.0Hz,1H),6.85(s,2H),6.78-6.81(m,2H),6.58-6.61(m,1H),5.20(s,2H),3.52-3.64(m,5H),3.40(s,3H),2.40(t,J＝7.3Hz,2H),1.75-1.87(m,2H),1.65-1.73(m,2H)
实施例25
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(2-氟-5-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯
在60℃下向5-[N-({6-氨基-5-[(3-氨基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯(85.6mg,0.2mmol,1eq)和2-氟-5-甲基苯甲酸(32.7mg,1.05eq)于二氯乙烷(2mL)中的混合物中添加催化量的DMAP(5mg,0.2eq)和EDCI(46.1mg,1.2eq)。在该温度下搅拌反应物4h，然后冷却到室温。然后将其在EtOAc与饱和aq NaHCO3之间分配。将有机层用aq NH4Cl、盐水进一步洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。倾析有机层，浓缩，并使残留物经受梯度柱色谱法(EtOAc-Hex 1:4至纯EtOAc)。浓缩含有产物的级分得到标题化合物，为白色泡沫状物(92mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.46(s,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.46-7.49(m,1H),7.43-7.46(m,1H),7.36-7.42(m,2H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.00(br.s.,2H),3.53-3.64(m,5H),3.40(s,3H),2.40(t,J＝7.3Hz,2H),2.35(s,3H),1.75-1.86(m,2H),1.66-1.72(m,2H)
实施例26
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯
按类似于实施例25中描述的方式，将5-[N-({6-氨基-5-[(3-氨基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯和3-甲基苯甲酸偶联，得到标题化合物，为白色泡沫状物(82mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.29(s,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.01-8.10(m,2H),7.72-7.82(m,3H),7.35-7.47(m,4H),6.99(br.s.,2H),3.52-3.66(m,5H),3.40(s,3H),2.36-2.44(m,5H),1.74-1.87(m,2H),1.65-1.73(m,2H)
实施例27
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯
按类似于实施例25中描述的方式，将5-[N-({6-氨基-5-[(3-氨基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯和2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸偶联，得到标题化合物，为白色泡沫状物(74mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.70(s,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(dd,J＝6.1,2.0Hz,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),8.00(br.s.,2H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(t,J＝9.0Hz,1H),7.47-7.49(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.02(br.s.,2H),3.53-3.64(m,5H),3.40(s,3H),2.40(t,J＝7.3Hz,2H),1.76-1.86(m,2H),1.65-1.72(m,2H)
实施例28
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯
按类似于实施例25中描述的方式，将5-[N-({6-氨基-5-[(3-氨基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯和3-(三氟甲基)苯甲酸偶联，得到标题化合物，为白色泡沫状物(78mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.56(s,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(s,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.46-7.49(m,1H),7.42-7.45(m,1H),7.01(br.s.,2H),3.53-3.64(m,5H),3.41(s,3H),2.40(t,J＝7.3Hz,2H),1.75-1.87(m,2H),1.66-1.73(m,2H)
实施例29
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯
按类似于实施例25中描述的方式，将5-[N-({6-氨基-5-[(3-氨基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯和4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸偶联，得到标题化合物，为白色固体(74mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.61(s,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.41(d,J＝1.5Hz,1H),8.28(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.03-8.06(m,2H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.47-7.49(m,1H),7.42-7.45(m,1H),7.01(br.s.,2H),3.53-3.64(m,5H),3.40(s,3H),2.40(t,J＝7.3Hz,2H),1.75-1.87(m,2H),1.69(qd,J＝7.4,7.2Hz,2H)
实施例30
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯
按类似于实施例25中描述的方式，将5-[N-({6-氨基-5-[(3-氨基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯和3-甲氧基苯甲酸偶联，得到标题化合物，为白色固体(75mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.30(s,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.03-8.07(m,2H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.46(dd,J＝15.1,7.3Hz,2H),7.39-7.42(m,1H),7.18(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.00(br.s.,2H),3.85(s,3H),3.53-3.64(m,5H),3.40(s,3H),2.40(t,J＝7.3Hz,2H),1.75-1.86(m,2H),1.66-1.72(m,2H)
实施例31
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯
按类似于实施例25中描述的方式，将5-[N-({6-氨基-5-[(3-氨基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯和3,4-二甲氧基苯甲酸偶联，得到标题化合物，为白色泡沫状物(102mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.15(s,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.03-8.05(m,2H),7.77(ddd,J＝7.8,1.8,1.6Hz,1H),7.64(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.38-7.44(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(br.s.,2H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.53-3.64(m,5H),3.40(s,3H),2.40(t,J＝7.3Hz,2H),1.75-1.86(m,2H),1.66-1.72(m,2H)
制备40
3-甲基-呋喃-2-甲酸(3-乙炔基-苯基)-酰胺
向3-乙炔基苯胺(1.2mL,11.2mmol,1.0eq)于无水DMF(25mL)中的溶液中添加3-甲基-呋喃-2-甲酸(1.84g,1.3eq)、二异丙基乙胺(7.85mL,4.0eq)和BOP(6.72g,1.35eq)。在60℃下加热反应溶液两小时后，将其冷却到室温，用EtOAc稀释，依次用NH4Cl水溶液、水、盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥。倾析澄清的溶液，浓缩，并使黄色油状残留物经受柱色谱法(EtOAc-Hex从1:100至1:10)。浓缩产物洗脱级分，得到标题化合物，为黄色油状物。
制备41
6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酸甲酯
向3-甲基-呋喃-2-甲酸(3-乙炔基-苯基)-酰胺(～1.3eq)于无水DMF(25mL)中的溶液中添加2-氨基-3-碘-5-烟酸甲酯(2.4g,8.63mmol,1eq)。将所得到的溶液首先用干燥的氮脱气若干次，然后依次用三乙胺(4.82mL,4eq)、碘化铜(I)(329mg,0.2eq)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(605mg,0.1eq)处理。将反应混合物在RT下搅拌10分钟，然后在饱和aqNaHCO3与CHCl3之间分配。将有机层分离，用aq NH4Cl(1X)和盐水(1X)洗涤，接着用无水Na2SO4干燥。倾析上部澄清液，浓缩，并用EtOAc-Hex(1:1)处理固体残留物。在室温下搅拌混合物2小时后，将其过滤，并使所得到的棕色固体经受梯度柱色谱法(从CHCl3至MeOH-CHCl31:20)。浓缩含有产物的级分，得到标题化合物，为白色固体(1.82g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.13(s,1H),8.53(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(t,J＝1.7Hz,1H),8.02(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.72-7.75(m,1H),7.41-7.43(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.24(br.s.,2H),6.61(d,J＝1.5Hz,1H),3.80(s,3H),2.35(s,3H)
制备42
6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酸
在RT和搅拌条件下向6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酸甲酯(1.82g,4.85mmol,1eq)于MeOH-H2O(100mL,3:1)中的溶液中添加氢氧化钾(2.72g,10eq)。将混合物在65℃下加热2小时，此时观察到棕色溶液。将反应混合物浓缩以移除大部分甲醇。将所得到的溶液冷却到0℃并添加浓HCl，直到pH为3左右，这时形成白色沉淀物。通过过滤收集已形成的固体，用水冲洗并干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.75g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.62(br.s.,1H),10.13(s,1H),8.51(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(dt,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.33-7.44(m,2H),7.13(br.s.,2H),6.60(d,J＝1.6Hz,1H),2.35(s,3H)
实施例32
(S)-5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯
向(S)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯(130mg,0.672mmol,1.2eq)于无水DMF(3mL)中的溶液中添加6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酸(200mg,0.554mmol,1.0eq)、二异丙基乙胺(0.2mL,2.0eq)和BOP(270mg,1.1eq)。将反应溶液在60℃下加热三小时后，将其冷却到室温，用EtOAc稀释，用NH4Cl水溶液、水、盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥。倾析澄清的溶液，浓缩，并使棕色油状残留物经受柱色谱法(EtOAc-Hex从1:4至6:1)。收集相应的产物级分，减压浓缩，并与EtOAc-Hex(1:9)一起研磨残留物。通过过滤收集通过刮擦形成的固体并干燥，得到标题化合物，为白色固体(155mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.13(s,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(t,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(dt,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.33-7.44(m,2H),6.98(br.s.,2H),6.60(d,J＝1.6Hz,1H),3.49-3.68(m,5H),3.41(s,3H),2.40(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),1.62-1.89(m,4H)
实施例33
(R)-5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯
按类似于实施例32中描述的方式，使(R)-5-(S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯和6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酸反应以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.13(s,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(t,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(dt,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.33-7.44(m,2H),6.98(br.s.,2H),6.60(d,J＝1.6Hz,1H),3.49-3.68(m,5H),3.41(s,3H),2.40(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),1.62-1.89(m,4H)
制备43
3-{[2-氨基-5-({[(5-甲氧基-5-氧代戊基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]氨基}羰基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲酸
向5-{N-[(6-氨基-5-碘吡啶-3-基)羰基]-S-甲基磺亚胺酰基}戊酸甲酯(1.119g,1.0eq)和3-乙炔基苯甲酸(0.47g,1.2eq)于无水DMF(10mL)中的氮脱气溶液中添加三乙胺(1.42mL,4eq)、碘化铜(I)(97mg,0.2eq)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(179mg,0.1eq)。将反应混合物在RT下搅拌30分钟，然后在i-PrOH-CHCl3(1:5)与aq NH4Cl之间分配。使用10％aq KHSO4将水层的pH调节至3。分离水层并用i-PrOH-CHCl3(1:5)再萃取一次。合并所有的有机层，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。倾析有机相，浓缩，并使棕色油状残留物经受梯度柱色谱法[从CHCl3至MeOH-CHCl3(1:9)]。收集含有产物的级分，浓缩，并与i-PrOH一起研磨固体残留物。通过过滤收集所形成的固体，得到标题化合物，为微黄色固体(853mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:13.19(br.s.,1H),8.57(br.s.,1H),8.26(s,1H),8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(dd,J＝11.5,8.0Hz,2H),7.51-7.59(m,1H),7.10(br.s.,2H),3.49-3.68(m,5H),3.40(s,3H),2.40(t,J＝7.1Hz,2H),1.61-1.90(m,4H)
实施例34
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯
在50℃下向3-{[2-氨基-5-({[(5-甲氧基-5-氧代戊基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]氨基}羰基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲酸(80mg,0.175mmol,1eq)和间甲苯胺(37.4mg,2.0eq)于二氯乙烷(1.5mL)中的混合物中添加催化量的DMAP(4.3mg,0.2eq)和EDCI(40.3mg,1.2eq)。在该温度下搅拌反应物3h。然后将其在EtOAc与饱和aq NaHCO3之间分配。将有机层用aq NH4Cl、盐水进一步洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。倾析有机溶液，浓缩，并使残留物经受梯度柱色谱法(EtOAc-Hex 1:7至纯EtOAc)。浓缩含有产物的级分得到标题化合物，真空干燥后为白色泡沫状物(72mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.25(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.26(t,J＝1.5Hz,1H),8.08(d,J＝2.3Hz,1H),7.93(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.89(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.56-7.60(m,2H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(br.s.,2H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),3.54-3.64(m,5H),3.41(s,3H),2.40(t,J＝7.3Hz,2H),2.32(s,3H),1.75-1.87(m,2H),1.66-1.72(m,2H)
实施例35
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯
按类似于实施例34中描述的方式，使3-{[2-氨基-5-({[(5-甲氧基-5-氧代戊基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]氨基}羰基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲酸和2-氟-5-甲基苯胺反应以得到标题化合物，为澄清油状物(89mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.14(s,1H),8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.27(t,J＝1.6Hz,1H),8.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.95(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.90(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.18(dd,J＝10.3,8.4Hz,1H),7.04-7.13(m,3H),3.53-3.64(m,5H),3.40(s,3H),2.40(t,J＝7.3Hz,2H),2.31(s,3H),1.75-1.86(m,2H),1.66-1.72(m,2H)
实施例36
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(5-叔丁基异噁唑-3-基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯
按类似于实施例34中描述的方式，使3-{[2-氨基-5-({[(5-甲氧基-5-氧代戊基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]氨基}羰基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲酸和5-(叔丁基)异噁唑-3-胺反应以得到标题化合物，为澄清油状物(70mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.40(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.31(t,J＝1.5Hz,1H),8.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.91(dt,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(br.s.,2H),6.73(s,1H),3.53-3.64(m,5H),3.41(s,3H),2.40(t,J＝7.3Hz,2H),1.75-1.86(m,2H),1.65-1.73(m,2H),1.33(s,9H)
实施例37
5-{N-[(6-氨基-5-{[3-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}吡啶-3-基)羰基]-S-甲基磺亚胺酰基}戊酸甲酯
将5-[N-({6-氨基-5-[(3-氨基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯(85.6mg,0.2mmol,1eq)和异氰酸2-氟-5-甲基苯酯(29μL,1.1eq)于无水DMF(2mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应物用EtOAc稀释，依次用aq NH4Cl、饱和aqNaHCO3、盐水洗涤，最后用硫酸钠干燥。倾析澄清的溶液，浓缩，并使油状残留物经受梯度柱色谱法(EtOAc-Hex从1:1至纯EtOAc)。浓缩含有产物的级分得到标题化合物，为白色泡沫状物(86.2mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.14(s,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.54(d,J＝2.2Hz,1H),8.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.38-7.40(m,1H),7.30-7.35(m,2H),7.11(dd,J＝11.3,8.4Hz,1H),6.99(br.s.,2H),6.79-6.83(m,1H),3.53-3.64(m,5H),3.41(s,3H),2.40(t,J＝7.3Hz,2H),2.27(s,3H),1.75-1.87(m,2H),1.65-1.73(m,2H)
实施例38
5-{N-[(6-氨基-5-{[3-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}吡啶-3-基)羰基]-S-甲基磺亚胺酰基}戊酸甲酯
按类似于实施例37中描述的方式，使5-[N-({6-氨基-5-[(3-氨基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯和异氰酸5-甲基苯酯偶联。纯化粗反应产物得到标题化合物，为白色泡沫状物(78.8mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.74(br.s.,1H),8.66(br.s.,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.41(dt,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.28-7.34(m,3H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H),6.98(br.s.,2H),6.80(d,J＝7.3Hz,1H),3.53-3.64(m,5H),3.40(s,3H),2.40(t,J＝7.3Hz,2H),2.28(s,3H),1.75-1.86(m,2H),1.66-1.73(m,2H)
制备44
叔丁基二甲基(3-(甲硫基)丙氧基)硅烷
将3-(甲硫基)-1-丙醇(10.52mL,0.1mol,1.0eq)于无水DMF(50mL)中的溶液添加叔丁基二甲基氯硅烷(25g,1.6eq)和咪唑(27.5g,4.0eq)。将所得到的反应溶液在室温下搅拌1小时。然后将其用EtOAc稀释，接着依次用水(2X)和盐水(1X)洗涤，最后用无水硫酸钠干燥。倾析上清液，浓缩，并使油状残留物经受柱色谱法(从纯己烷至EtOAc-hex 1:50)。浓缩含有化合物的级分，得到标题化合物，为定量收率的澄清油状物。
制备45
叔丁基二甲基(3-(甲基亚磺酰基)丙氧基)硅烷
在0℃下将叔丁基二甲基(3-(甲硫基)丙氧基)硅烷(0.1mol)于水/MeOH(3:2,500mL)中的溶液添加(偏)高碘酸钠(～30g)。先将反应混合物在0℃下搅拌20小时，然后在室温下搅拌3小时。然后过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液以移除大部分有机溶剂。然后用CHCl3(2X)萃取水相残留物，并用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。倾析有机相并浓缩，产生为油状物的标题化合物，其经静置固化得到白色固体(17.65g)。
制备46
叔丁基二甲基(3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基)硅烷
向含有于无水二氯甲烷(500mL)中的2,2,2-三氟乙酰胺(17.43g)、氧化镁(12.1g)和乙酸铑(II)(0.99g)的1-L圆底烧瓶中添加叔丁基二甲基(3-(甲基亚磺酰基)丙氧基)硅烷(17.65g)和(二乙酰氧基碘)苯(36.1g)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌24小时，然后通过硅藻土短垫过滤。浓缩滤液，将棕色油状残留物溶于MeOH(～500mL)，并添加碳酸钾(51.7g)。将反应混合物在RT下搅拌2小时。然后通过硅藻土垫过滤混合物，将垫用MeOH洗涤，并浓缩滤液。用DCM-EtOAc(4:1)处理所得到的软的棕色固体，将混合物在室温下搅拌1小时，然后将其再次通过由硅胶和硅藻土组成的垫过滤。将垫先用DCM-EtOAc(2:1)洗涤，然后仅用纯EtOAc洗涤。浓缩滤液并使棕色油状残留物经受柱色谱法(EtOAc-Hex 1:2至纯EtOAc)。浓缩产物洗脱级分得到标题化合物，为浅棕色油状物(12.3g)。
制备47
N-[(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
在氮气氛下向叔丁基二甲基(3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基)硅烷(1.07g,4.25mmol,1eq)于无水DMF(8mL)中的溶液中添加5-{3-[(3-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基乙炔基}-烟酸(1.54g,1.05eq)、二异丙基乙胺(1.50mL,2.0eq)和BOP(2.13g,1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用EtOAc稀释。将其依次用NH4Cl水溶液(2X)、饱和NaHCO3水溶液(1X)和盐水(1X)洗涤。最后将其用无水Na2SO4干燥。倾析上清液，浓缩，并使油状残留物经受柱色谱法(EtOAc-Hex1:4至1:2)。浓缩产物洗脱级分得到标题化合物，为白色泡沫状物(2.05g)。
实施例39
N-[(3-羟丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
在0℃下向N-[(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺(2.05g)于无水THF(70mL)中的溶液中滴加四丁基氟化铵(8.92mL,2.1eq)。在0℃下进一步搅拌反应物约2小时后，将其在室温下减压浓缩，然后在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层分离，用NH4Cl水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。倾析澄清的溶液，浓缩，并使油状残留物经受梯度柱色谱法(EtOAc-Hex 1:1至10:1)。浓缩产物洗脱级分得到标题化合物，为白色泡沫状物(1.34g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.20(s,1H),9.09(d,J＝2.1Hz,1H),8.92(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(t,J＝2.1Hz,1H),8.12(t,J＝1.8Hz,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.79-7.81(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.34(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.61(d,J＝1.6Hz,1H),4.77(t,J＝5.3Hz,1H),3.61-3.72(m,2H),3.55(q,J＝5.9Hz,2H),3.51(s,3H),2.35(s,3H),1.92-2.02(m,2H)
制备48
[S(R)]-(1R,2S)-1-(2,4,6-三甲基苯基磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基甲烷亚磺酸酯
通过Han,Z.等人Tetrahedron 61(2005)6386-6408描述的方法制备试剂(2S,3aR,8aS)-3-(均三甲苯基磺酰基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[1,2-d][1,2,3]噁噻唑2-氧化物(3.9g,10.3mmol)。将(2S,3aR,8aS)-3-(均三甲苯基磺酰基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[1,2-d][1,2,3]噁噻唑2-氧化物(3.9g,10.3mmol)于THF(40mL)中的溶液冷却到-78℃并用MeMgBr(于醚中3.0M，4.1mL,12.4mmol)缓慢处理。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，并用饱和NaHCO3(30mL)淬灭。将有机相分离，并用EtOAc(2x 40mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过色谱法(EtOAc/己烷)纯化。浓缩产物洗脱级分得到标题化合物(2.7g,67％)。
制备49
(R)-((3-(甲基亚磺酰基)丙氧基)甲基)苯
将[S(R)]-(1R,2S)-1-(2,4,6-三甲基苯基磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基甲烷亚磺酸酯(2.7g,6.86mmol)于THF(30mL)中的溶液冷却到-78℃，然后用3-(苄氧基)丙基溴化镁(20mL,0.41M,8.19mmol)缓慢处理。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，经20min升至-10℃，并用饱和NaHCO3(30mL)淬灭。将有机相分离，并用EtOAc(2x 50mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过色谱法(EtOAc/己烷)纯化。浓缩产物洗脱级分得到标题化合物(0.92g,63.7％,69.7％ee)。
制备50
(R)-{[3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基]甲基}苯间硝基苯磺酸酯
将(R)-((3-(甲基亚磺酰基)丙氧基)甲基)苯(0.50g,2.36mmol,1eq.)的混合物溶于DCM(15mL)，接着添加NsNH2(0.71g,3.53mmol,1.5eq.)和PhIO(0.77g,03.53mol,1.5eq.)。将反应混合物在室温下搅拌10min，接着添加Rh2(OAc)4(30mg,0.07mmol,0.03eq.)，搅拌1.5小时并过滤。将滤饼用DCM(30mL)浆化。浓缩合并的DCM得到油状产物，将其用己烷再浆化得到粗产物(0.26g)，将粗产物从MeOH/DCM中重结晶，得出标题化合物(0.148g,15％,98％ee)。
制备51
(R)-{[3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基]甲基}苯
将(R)-{[3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基]甲基}苯间硝基苯磺酸酯(0.51g,1.24mmol)、PhSH(0.22g,1.98mmol)和Cs2CO3(0.73g,2.23mmol)于CH3CN(10mL)中的混合物在46℃下搅拌过夜，过滤，浓缩，并通过色谱法(EtOAc/MeOH)纯化，得到标题化合物(0.26g,>99％ee)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)d＝7.37-7.34(m,2H,o),7.34-7.31(m,2H,o),7.31-7.27(m,1H),4.47(s,2H),3.62(s,1H),3.53(t,J＝6.3Hz,2H),3.08(dd,J＝7.5,8.5Hz,2H),2.88(s,3H),2.03-1.91(m,2H)
制备52
(R)-3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙-1-醇
将放置有于用氮鼓泡的二噁烷(4.0M,0.5mL,1eq)中的(R)-{[3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基]甲基}苯(459.23mg,2mmol,1eq)、EtOH(10mL)、Pd/C(10wt.％,92mg,0.3eq)和HCl的50mL圆底烧瓶附连氢气球，并将反应混合物在室温下搅拌两小时。然后将整个混合物转移到具有乙醇(10mL)的加压烧瓶当中，添加另外量的Pd/C(0.2eq)，并将整个混合物在Parr上在60PSI下氢化2小时。然后向反应体系中再次添加Pd/C(0.3eq)，并使反应物经受70PSI达18小时。然后通过硅藻土和硅胶垫过滤反应混合物，用甲醇冲洗并浓缩滤液，产生标题化合物，为黄色油状物(365mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.60(br.s.,1H),4.38(br.s.,2H),3.82-3.93(m,2H),3.69(s,3H),3.50-3.58(m,2H),1.91-2.03(m,2H)
实施例40
(R)-N-[(3-羟丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
向5-{3-[(3-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基乙炔基}-烟酸(173mg,0.5mmol,1eq)、(R)-3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙-1-醇(200mg,2.3eq)和二异丙基乙胺(0.26mL,3eq)于无水DMF(3mL)中的溶液中添加BOP(251mg,1.1eq)。在室温下搅拌反应物15分钟后，将其在乙酸乙酯与氯化铵水溶液之间分配。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。倾析上部液体，浓缩，并使油状残留物经受梯度柱色谱法。浓缩产物洗脱级分得到标题化合物，为白色泡沫状物(162.7mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.20(s,1H),9.09(d,J＝1.8Hz,1H),8.92(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(t,J＝2.1Hz,1H),8.12(t,J＝1.8Hz,1H),7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.79-7.81(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.34(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.61(d,J＝1.2Hz,1H),4.77(t,J＝5.3Hz,1H),3.60-3.72(m,2H),3.55(q,J＝5.9Hz,2H),3.51(s,3H),2.35(s,3H),1.92-2.02(m,2H)
制备53
[S(R)]-(1R,2S)-1-(2,4,6-三甲基苯基磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基3-(苄氧基)丙烷-1-亚磺酸酯
通过Han,Z.等人Tetrahedron 61(2005)6386-6408描述的方法制备试剂(2S,3aR,8aS)-3-(均三甲苯基磺酰基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[1,2-d][1,2,3]噁噻唑2-氧化物(3.9g,10.3mmol)。在-78℃下向(2S,3aR,8aS)-3-(均三甲苯基磺酰基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[1,2-d][1,2,3]噁噻唑2-氧化物(3.79g,10.3mmol)于THF(40mL)中的溶液中缓慢添加3-(苄氧基)丙基溴化镁(30ml,0.41M,12.4mmol,1.2eq)。将反应混合物在-70℃下搅拌1h，并用饱和NaHCO3(30mL)淬灭，用EtOAc(3x 50mL)稀释。将有机相分离，用饱和aq.NaCl(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(3.0g,55.1％)。
制备54
(S)-((3-(甲基亚磺酰基)丙氧基)甲基)苯
在-78℃下向[S(R)]-(1R,2S)-1-(2,4,6-三甲基苯基磺酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基3-(苄氧基)丙烷-1-亚磺酸酯(3.0g,5.69mmol)于THF(30mL)中的溶液中缓慢添加MeMgBr(于醚中3.0M，2.85ml,8.55mmol)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，用饱和NaHCO3(30mL)淬灭。将有机相分离并用EtOAc(2x 40mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过色谱法(EtOAc/己烷)纯化。浓缩产物洗脱级分得到标题化合物(1.09g,90％,87.4％ee)。
制备55
(S)-((3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基)甲基)苯间硝基苯磺酸酯
将(S)-((3-(甲基亚磺酰基)丙氧基)甲基)苯(0.5g,2.36mmol,1eq.)的溶液溶于DCM(1.5L)，接着添加NsNH2(0.71g,3.53mmol,1.5eq.)和PhIO(0.77g,03.53mol,1.5eq.)。将反应混合物在室温下搅拌10min，接着添加Rh2(OAc)4(30mg,0.07mmol,0.03eq.)，搅拌1.5小时并过滤。用DCM(30mL)浆化滤饼。将合并的DCM浓缩，得到油状产物，将其用己烷再浆化，得到粗的标题化合物(0.26g)，将其从MeOH/DCM中重结晶，得出标题化合物(0.141g,15％,97.78％ee)。
制备56
(S)-((3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基)甲基)苯
将(S)-((3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基)甲基)苯间硝基苯磺酸酯(0.45g,1.09mmol)和Cs2CO3(0.64g,1.96mmol)于CH3CN(10mL)中的混合物在46℃下搅拌过夜，过滤，浓缩，并通过色谱法(EtOAc/MeOH)纯化，得出标题化合物(0.25g,>99％ee)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.37-7.34(m,2H,o),7.35-7.32(m,2H,o),7.31-7.27(m,1H),4.47(s,2H),3.63(s,1H),3.53(t,J＝6.3Hz,2H),3.09(dd,J＝7.5,8.5Hz,2H),2.88(s,3H),2.02-1.93(m,2H)
制备57
(S)-3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙-1-醇
按类似于制备52中描述的方式，将(S)-((3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基)甲基)苯转化成标题化合物。
实施例41
(S)-N-[(3-羟丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
按类似于实施例40中描述的程序的方式，将5-{3-[(3-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基乙炔基}-烟酸和(S)-3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙-1-醇转化成标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝10.20(s,1H),9.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.92(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(t,J＝2.1Hz,1H),8.12(t,J＝1.7Hz,1H),7.81(d,J＝1.7Hz,1H),7.81-7.79(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.34(td,J＝1.3,7.7Hz,1H),6.61(d,J＝1.6Hz,1H),4.78(t,J＝5.3Hz,1H),3.73-3.60(m,2H),3.55(q,J＝6.0Hz,2H),3.51(s,3H),2.35(s,3H),2.04-1.91(m,2H)
实施例42
6-氨基-N-[(3-羟丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺
按类似于实施例40中描述的程序的方式，将6-氨基-5-{3-[(3-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基乙炔基}-烟酸和3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙-1-醇转化成标题化合物。
通过采用以下测定法产生本发明的化合物的生物学数据。
VEGFR2激酶测定
在用75μg/孔的于10mM磷酸盐缓冲盐水(PBS),pH 7.4中的聚-Glu-Tyr(4:1)涂布过夜的96孔微量滴定板中进行生化KDR激酶测定。将涂布板用2ml/孔的PBS+0.05％Tween-20(PBS-T)洗涤，通过用含1％BSA的PBS温育封闭，然后在开始反应之前用2ml/孔的PBS-T洗涤。反应以在激酶缓冲液(50mM Hepes缓冲液pH 7.4,20mM MgCl2,0.1mM MnCl2和0.2mMNa3VO4)中含有2.7μM ATP的100μL反应体积进行。将测试化合物在100％DMSO中重构并添加到反应物中，得到5％的最终DMSO浓度。通过添加20ul/孔的激酶缓冲液引发反应，所述激酶缓冲液含有200-300ng纯化的胞质结构域KDR蛋白(BPS Bioscience,San Diego,CA)。在30℃温育15分钟后，用2ml/孔的PBS-T洗涤反应物。将在PBS-T中1:10,000稀释的单克隆抗-磷酸酪氨酸抗体-过氧化物酶缀合物100μl添加到孔中达30分钟。在用PBS-Tween-20每孔2ml洗涤后，向孔中添加100μl于含过氧化氢脲的磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液中的邻苯二胺二盐酸盐达7-10分钟作为过氧化物酶的比色底物。通过向每个孔中添加100μl的2.5N H2SO4终止反应并使用设置在492nm的微孔板ELISA读数器进行读数。直接由光密度(任意单位)对化合物浓度的曲线图减去空白值后计算出化合物抑制的IC50值。
VEGFR2细胞测定
自动FLIPR(荧光成像板读数器)技术用于筛选在荧光染料加载的内皮细胞中VEGF诱导的细胞内钙水平增加的抑制剂。在37℃/5％CO2下将HUVEC(人脐静脉内皮细胞)(Clonetics)接种在384孔纤连蛋白涂布的黑壁板中过夜。在37℃下将细胞用钙指示剂Fluo-4加载45分钟。洗涤细胞2次(Elx405,Biotek Instruments)以除去细胞外的染料。为了筛选，将细胞用测试剂以单一浓度(10uM)或以0.0001至10.0uM的浓度范围预温育30分钟，接着进行VEGF165刺激(10ng/mL)。使用冷却的CCD相机在所有384个孔中同时测量在516nm处的荧光变化。通过测定未刺激的、刺激的和药物处理的样品的最大-最小荧光水平产生数据。由在缺乏抑制剂情况下的VEGF刺激的响应的抑制％来计算测试化合物的IC50值。
PDGFRβ激酶测定
在用75μg的于10mM磷酸盐缓冲盐水(PBS),pH 7.4中的聚-Glu-Tyr(4:1)涂布过夜的96孔微量滴定板中进行生化PDGFRβ激酶测定。将涂布板用2ml/孔的PBS+0.05％Tween-20(PBS-T)洗涤，通过用含1％BSA的PBS温育封闭，然后在开始反应之前用2ml/孔的PBS-T洗涤。反应以在激酶缓冲液(50mM Hepes缓冲液pH 7.4,20mM MgCl2,0.1mM MnCl2和0.2mMNa3VO4)中含有36μM ATP的100μL反应体积进行。将测试化合物在100％DMSO中重构并添加到反应物中，得到5％的最终DMSO浓度。通过添加20ul/孔的激酶缓冲液引发反应，所述激酶缓冲液含有200-300ng纯化的胞质结构域PDGFR-b蛋白(Millipore)。在30℃温育60分钟后，用2ml/孔的PBS-T洗涤反应物。将在PBS-T中1:10,000稀释的单克隆抗-磷酸酪氨酸抗体-过氧化物酶缀合物100μl添加到孔中达30分钟。在用PBS-Tween-20每孔2ml洗涤后，向孔中添加100μl于含过氧化氢脲的磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液中的邻苯二胺二盐酸盐达7-10分钟作为过氧化物酶的比色底物。通过向每个孔中添加100μl的2.5N H2SO4终止反应并使用设置在492nm的微孔板ELISA读数器进行读数。直接由光密度(任意单位)对化合物浓度的曲线图减去空白值后计算出化合物抑制的IC50值。
PDGFRβ细胞测定
自动FLIPR(荧光成像板读数器)技术用于筛选在荧光染料加载的内皮细胞中PDGF诱导的细胞内钙水平增加的抑制剂。在37℃/5％CO2下将NHDF-Ad(正常人类皮肤成纤维细胞，成年(Normal Human Dermal Fibroblasts,Adult)；Lonza)接种在384孔纤连蛋白涂布的黑壁板中过夜。在37℃下将细胞用钙指示剂Fluo-4加载45分钟。洗涤细胞2次(Elx405，Biotek Instruments)以除去细胞外的染料。为了筛选，将细胞用测试剂以单一浓度(10uM)或以0.0001至10.0uM的浓度范围预温育30分钟，接着进行PDGF-BB刺激(30ng/mL)。使用冷却的CCD相机在所有384个孔中同时测量在516nm处的荧光变化。通过测定未刺激的、刺激的和药物处理的样品的最大-最小荧光水平产生数据。由在缺乏抑制剂情况下的PDGF-BB刺激的响应的抑制％来计算测试化合物的IC50值。
各种化合物的生物学结果示于下表6-10。
从上表中可以看出，所有的化合物对VEGFR2和PDGFRβ相当有效。特别是，实施例23、26、30、32、33和34的化合物是优选的，因为当在VEGF渗透模型中通过玻璃体内注射给药时它们具有良好的体内功效(参见参见J.L.Edelmen，Experimental Eye Research 80(2005),249-258)。实施例39至41的化合物也是优选的，因为当在局部角膜血管生成模型中通过局部递送施用时它们具有良好的功效(“Inhibition of CornealNeovascularization by Topical Bevacizumab(Anti-VEGF)and Sunitinib(Anti-VEGFand Anti-PDGF)in an Animal Model”，Juan J.Perez-Sanonja等人，American Journalof Ophthalmology(2010),150(4),519-528)。特别是，实施例41是最优选的，因为其在上述角膜新生血管化模型中显示出最大程度的局部功效。
本发明的范围并不限于所例举的实施方案，这些所例举的实施方案仅旨在对本发明的单方面进行说明。实际上，本领域技术人员由前述说明书将显而易见本发明除了本文描述的方面之外的各种修改方式。这类修改旨在属于所附权利要求的范围之内。
本文引用的所有参考文献均以全文引用的方式并入。并且，可通过这类参考文献中公开的各种体外和体内测定法测试本发明的化合物以验证要求保护的效用。

Claims (20)

1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z是
其中X不存在或X选自O、NH和CH2；
R选自氢、氨基和低级烷基，
R1选自氢、卤素、低级烷基、CF3、烷氧基、OCF3、CN和N(R5)2
R2选自氢、氨基和低级烷基，
R3和R4独立地选自氢、C1至C8烷基、(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)R7、(CR5R6)aC(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R5)C(O)OR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R7)2，其中N(R7)2可合起来形成任选用一个或多个R5取代的3至7元杂环，且其中当R3和R4中的一个选自(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aC(O)N(R7)和(CR5R6)aN(R7)2时，则另一个不能是芳基，或；
R3和R4可与硫原子合起来形成任选被一个或多个R9取代的含有一个或多个杂原子的4至7元杂环。
R5选自氢、C1至C8烷基、氟、羟基、羟甲基、COCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH和CH2CH2OCH2CH2OH；
R6选自氢、C1至C8烷基、羟基和氟；
R7选自氢、C1至C8烷基、氟、羟基、羟甲基、COCH3、CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH；
R9选自氢、C1至C8烷基、(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)R7、(CR5R6)aC(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R5)C(O)OR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R7)2、(CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)N(R7)2，其中N(R7)2可合起来形成含有一个或多个杂原子的3至7元杂环；
Ar1和Ar2独立地选自
其中R8选自氢、烷基、氨基、羟基、烷氧基、卤素和CF3，且
a是0或1至4的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Ar1是苯基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Ar2选自苯基、呋喃基、噁唑基、二嗪基及其单和二取代的衍生基团，其中所述取代基可选自卤素、烷基、烷基氧基和三氟甲基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述Ar2取代基选自氟、氯、甲基、乙基、甲基氧基、叔丁基氧基和三氟甲基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中Ar2选自3-甲基呋喃基、2-氟5-甲基苯基、4-氯5-叔丁基苯基、3-甲氧基苯基和5-丁基噁唑基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R2是H。
7.如权利要求1所述的化合物，其选自
6-氨基-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)-N-(1-氧撑四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)烟酰胺、
6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)-N-(1-氧撑四氢-1H-1λ4-噻吩-1-亚基)烟酰胺、
6-氨基-5-({3-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]烟酰胺、
6-氨基-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(2-氟-5-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
6-氨基-N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]氨基}苯基)乙炔基]烟酰胺、
N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-{[3-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}烟酰胺、
N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-{[3-({[(2-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}烟酰胺、
N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-{[3-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}烟酰胺、
N-[二甲基(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-{[3-({[(4-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}烟酰胺、
6-氨基-N-{[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基](甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基}-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
N-[(3-{4-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
6-氨基-N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-[(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]烟酰胺、
N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-[(3-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]烟酰胺、
N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(2-氟-5-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
6-氨基-N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
6-氨基-N-[双(3-羟丙基)(氧撑)-λ4-硫烷亚基]-5-[(3-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]烟酰胺、
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸、
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(2-氟-5-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯、
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯、
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯、
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
(S)-5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
(R)-5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯、
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯、
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(5-叔丁基异噁唑-3-基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯、
5-{N-[(6-氨基-5-{[3-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}吡啶-3-基)羰基]-S-甲基磺亚胺酰基}戊酸甲酯、
5-{N-[(6-氨基-5-{[3-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}吡啶-3-基)羰基]-S-甲基磺亚胺酰基}戊酸甲酯、
N-[(3-羟丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
(R)-N-[(3-羟丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
(S)-N-[(3-羟丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺，和
6-氨基-N-[(3-羟丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺；或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其选自
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸、
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(2-氟-5-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基(戊酸甲酯)、
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯、
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯、
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯、
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
(S)-5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
(R)-5-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}-S-甲基磺亚胺酰基)戊酸甲酯、
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯、
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯、
5-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(5-叔丁基异噁唑-3-基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)-S-甲基磺亚胺酰基]戊酸甲酯、
5-{N-[(6-氨基-5-{[3-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}吡啶-3-基)羰基]-S-甲基磺亚胺酰基}戊酸甲酯，和
5-{N-[(6-氨基-5-{[3-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}吡啶-3-基)羰基]-S-甲基磺亚胺酰基}戊酸甲酯；或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其选自
N-[(3-羟丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺、
(R)-N-[(3-羟丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺，和
(S)-N-[(3-羟丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺，和
6-氨基-N-[(3-羟丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺；或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其是(S)-N-[(3-羟丙基)(甲基)氧撑-λ4-硫烷亚基]-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)烟酰胺，或其药学上可接受的盐。
11.一种治疗与不受调节的酪氨酸激酶信号转导有关的疾病的方法，所述方法包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的至少一种式I的化合物
或其药学上可接受的盐的步骤，其中：
Z是
其中X不存在或X选自O、NH和CH2；
R选自氢、氨基和低级烷基，
R1选自氢、卤素、低级烷基、CF3、烷氧基、OCF3、CN和N(R5)2
R2选自氢、氨基和低级烷基，R3和R4独立地选自氢、C1至C8烷基、(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)R7、(CR5R6)aC(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R5)C(O)OR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R7)2，其中N(R7)2可合起来形成任选用一个或多个R5取代的3至7元
杂环，且其中当R3和R4中的一个选自(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aC(O)N(R7)和(CR5R6)aN(R7)2时，则另一个不能是芳基，或；
R3和R4可与硫原子合起来形成任选被一个或多个R9取代的含有一个或多个杂原子的4至7元杂环；
R5选自氢、C1至C8烷基、氟、127ydroxyl、羟甲基、COCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH和CH2CH2OCH2CH2OH；
R6选自氢、C1至C8烷基、羟基和氟；
R7选自氢、C1至C8烷基、氟、羟基、羟甲基、COCH3、CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH；
R9选自氢、C1至C8烷基、(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)R7、(CR5R6)aC(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R5)C(O)OR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R7)2、(CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)N(R7)2，其中N(R7)2可合起来形成含有一个或多个杂原子的3至7元杂环；
Ar1和Ar2独立地选自
其中R8选自氢、烷基、氨基、羟基、烷氧基、卤素和CF3，且
a是0或1至4的整数。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述疾病选自癌症、血管增生性病症、纤维化病症、系膜细胞增生性病症和代谢性疾病。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述血管增生性病症选自糖尿病性视网膜病变、渗出性与年龄有关的黄斑变性、早产儿的视网膜病变、翼状胬肉、红斑痤疮、关节炎和再狭窄。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述纤维化病症选自肝硬化和动脉粥样硬化。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述系膜细胞增生性病症选自肾小球性肾炎、糖尿病性肾病变、恶性肾硬化、血栓性微血管病变综合症、移植排斥和肾小球病变。
16.如权利要求12所述的方法，其中所述代谢性疾病选自银屑病、糖尿病、伤口愈合及神经变性疾病。
17.如权利要求12所述的方法，其中所述疾病是眼科疾病。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述眼科疾病选自翼状胬肉、与自动发炎的翼状胬肉有关的充血、切除外科手术之后的复发性翼状胬肉、用以防止切除后的复发性翼状胬肉的预防性治疗、接近视轴的进行性翼状胬肉、与翼状胬肉相关的慢性低度充血、角膜新生血管化、新生血管性青光眼、虹膜新生血管化、慢性过敏性结膜炎、眼红斑痤疮、睑结膜炎、复发性巩膜外层炎、干燥性角结膜炎、眼移植物抗宿主病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、增生性糖尿病性视网膜病变、渗出性或新生血管性与年龄有关的黄斑变性、患有干性与年龄有关的黄斑变性的高危眼、与视网膜静脉阻塞相关的新生血管性疾病、与以下相关的新生血管性疾病：病理性近视、弹性假黄瘤、视神经脉络膜小疣、外伤性脉络膜破裂、特发性病因、推测的眼组织胞浆菌病综合症和早产儿视网膜病变。
19.如权利要求12所述的方法，其中所述疾病是选自日光灼伤、湿疹、银屑病和接触性皮炎的皮肤病学适应症。
20.一种药物组合物，其包含药学上有效量的至少一种式I的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
Z是
其中X不存在或X选自O、NH和CH2；
R选自氢、氨基和低级烷基，
R1选自氢、卤素、低级烷基、CF3、烷氧基、OCF3、CN和N(R5)2
R2选自氢、氨基和低级烷基，R3和R4独立地选自氢、C1至C8烷基、(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)R7、(CR5R6)aC(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R5)C(O)OR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R7)2，其中N(R7)2可合起来形成任选用一个或多个R5取代的杂环，且其中当R3和R4中的一个选自(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aC(O)N(R7)和(CR5R6)aN(R7)2时，则另一个不能是芳基，或；
R3和R4可与硫原子合起来形成任选被一个或多个R9取代的4至7元碳环或含有一个或多个杂原子的杂环。
R5选自氢、C1至C8烷基、氟、羟基、羟甲基、COCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH和CH2CH2OCH2CH2OH；
R6选自氢、C1至C8烷基、羟基和氟；
R7选自氢、C1至C8烷基、氟、羟基、羟甲基、COCH3、CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH；
R9选自氢、C1至C8烷基、(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)R7、(CR5R6)aC(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R5)C(O)OR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R7)2、(CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)N(R7)2，其中N(R7)2可合起来形成含有一个或多个杂原子的杂环；
Ar1和Ar2独立地选自
其中R8选自氢、烷基、氨基、羟基、烷氧基、卤素和CF3，且
a是0或1至4的整数，和药学上可接受的载体或赋形剂。
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