WO2005097118A1 - アルドステロン受容体拮抗剤 - Google Patents

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WO2005097118A1
WO2005097118A1 PCT/JP2005/006976 JP2005006976W WO2005097118A1 WO 2005097118 A1 WO2005097118 A1 WO 2005097118A1 JP 2005006976 W JP2005006976 W JP 2005006976W WO 2005097118 A1 WO2005097118 A1 WO 2005097118A1
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Shoji Fukumoto
Taiichi Ohra
Junichi Sakamoto
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel aldosterone receptor antagonist containing a compound having a dihydropyridin structure, which is useful as a prophylactic / therapeutic agent for hypertension, heart failure and the like.
  • Anoredosterone is the end product of the renin-angiotensin-anoredosterone system (RAAS), which binds to aldosterone receptors (hard corticoid receptor, MR), regulates water and electrolytes, contracts microvasculature, Excessive production and secretion of aldosterone may cause hypertension, congestive heart failure, arteriosclerosis, cerebral infarction, acute coronary disease, nephropathy, etc., due to its effects such as inducing blood and blood vessel inflammation and promoting tissue fibrosis. It has been suggested to be involved in the disease.
  • RAAS renin-angiotensin-anoredosterone system
  • Eplerenone a spironolactone having a steroid structure used in clinical practice, has an antihypertensive effect in hypertensive patients.
  • RALES Randomized Aldactone Evaluation Study
  • spironolactone reduced mortality in patients with severe heart failure (see New England Journal of Medicine, 1999, vol. 341, p. 709-717).
  • EPHESUS Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study shows that evrelenone reduces mortality and cardiovascular accidents in patients with myocardial infarction complicated by left ventricular dysfunction and heart failure (New England Journal of Medicine, 2003, Vol. 48, p. 1309-1321), respectively, and the usefulness of aldosterone receptor antagonists in the treatment of hypertension and heart failure has been established.
  • aldosterone receptor antagonists in addition to spironolatatone and eplerenone shown above, compounds having a steroid structure such as canrenone have been reported.
  • Examples of the compound having a loyd skeleton include a naphthalene derivative (see Biochemical Pharmacology, 1974, Vol. 23, p. 1493), a benzodiazepine derivative (see U.S. Pat. No. 4,251,443) and an indole derivative (see U.S. Pat. No. 419,953, see specification). .
  • the present invention provides a new drug useful for the prevention and treatment of cardiovascular diseases such as hypertension, heart failure, kidney disease, and arteriosclerosis.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having an aldosterone receptor antagonistic effect, and have found that a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof or a prodrug thereof unexpectedly has an excellent aldosterone receptor antagonistic effect.
  • the present invention was found, and based on this, the present invention was completed.
  • an aldosterone receptor antagonist comprising a compound having a dihydropyridine skeleton
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted Hydroxyl group, optionally substituted thiol group, optionally substituted amino group, optionally esterified carboxyl group, optionally substituted rubamoyl group, optionally substituted sulfamoyl Group, acyl group, cyano group or etro group,
  • R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted complex ring group or an acyl group;
  • R 6 is a fluorine atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally esterified oxyloxyl group, an optionally substituted olebamoyl group, an optionally substituted aromatic group or a cyano group; Represents a group,
  • Ar represents an aromatic group which may be substituted, or
  • R 1 and R 2 may be bonded to each other to form a ring which may be substituted, or R 3 and R 4 may be bonded to each other to form a ring which may be substituted R 1 and R 5 may combine with each other to form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring,
  • R 6 and Ar may combine with each other to form a condensed ring which may be substituted.
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, an acyl group, a cyano group or an alkylthio group which may be substituted; An aldosterone receptor antagonist as described above;
  • aldosterone receptor antagonist according to (2) above which is an R 2 force cyano group, an optionally esterified carboxyl group, or an optionally substituted forcebamoyl group; (5) The aldosterone receptor antagonist according to (2), wherein R 3 is a carboxyl group that may be esterified or a labamoyl group that may be substituted.
  • R 4 forces a hydrogen atom, an Yoi Amino group which may be also an alkyl group or a substituted substituted, (2) aldosterone receptor according antagonists;
  • R la, 1 23 Oyopi 1 ⁇ 411 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted Hydroxyl group, optionally substituted thiol group, optionally substituted amino Group, an optionally esterified alkoxy group, an optionally substituted alkamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an acyl group, a cyano group or a nitro group;
  • R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group,
  • Ar 1 represents a divalent aromatic group which may be substituted
  • Ar 2 and Ar 3 each independently represent an optionally substituted aromatic group
  • 18 ⁇ 18 ′ each independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • ⁇ 1 and ⁇ 2 are each independently a bond or an optionally substituted C
  • R 7 and Ar 2 may be bonded to each other to form a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring which may be substituted.
  • R la is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, an alkylthio group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, an acyl group or a cyano group.
  • R 2a is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted complex ring group, an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted force rubamoyl group, The compound according to the above (13), which is a acyl group, a cyano group or a nitro group;
  • R 7 is hydrogen atom or ⁇ Bok 4 alkyl group, the (1 3) The compound according;
  • a compound selected from or a salt thereof is selected from or a salt thereof;
  • the “compound having a dihydropyridine skeleton” in the present invention may be any compound as long as it has a dihydropyridine structure as a partial structure.
  • Examples of the dihydric pyridine include 1,2-dihydropyridine and 1,4-dihydropyridine, and among them, 1,4-dihydropyridine is preferably used.
  • 1,4-dihydropyridine has the formula: Four
  • Any compound having the structure represented by 1 may be used, and it may have 1 to 7 substituents at any of the 1- to 6-positions.
  • those having a substituent at the 4-position preferably, an aromatic group which may be substituted
  • compound (I) or a prodrug thereof is particularly preferable.
  • the compound (la) is a novel compound.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted complex.
  • the “halogen atom” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 includes, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 include, for example, an aliphatic chain hydrocarbon group and an alicyclic hydrocarbon group (Non-aromatic cyclic hydrocarbon group), aryl group (aromatic hydrocarbon group) and the like.
  • Examples of the “aliphatic chain hydrocarbon group” as an example of the hydrocarbon group include linear or branched aliphatic hydrocarbon groups such as an alkyl group, an alkyl group, and an alkyl group. Is mentioned.
  • examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butinole, isoptinole, sec-butinole, tert-butinole, n-pentyl, isopenpentole, neopentinole, 1-methylinolepropyl, n-methyl Hexinole, Isohexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylpropyl, 2-Ethylbutyl, n-Heptyl, 1-Methylphenol, 1-Ethynole Hexinole, n-octyl,
  • Alkyl groups include, for example, bier, aryl, isopropyl, 2-methanolinole, 1-propenyl, 2-methyl-l-l-propenyl, 1 butyl, 2-butyr, 3-buteninole, 2-ethylinole _ 1—buteninore, 2—methinole _ 2—putinore, 3—methinole 2—buteninole, 1—pente-nore, 2-pente-nore, 3 _pente-nore, 4 _pentenore, 4-methinole _ 3 _ pent two Honoré, 1 - to Kiseenore, 2 - hexenyl, 3 - to Kiseninore, 4 - to Kiseninore, 5 - C 2 _ 6 Anoreke alkenyl groups such as Kiseninore the like to.
  • alkyl group examples include ethynyl, 1-propyl, and 2-propynyl
  • alicyclic hydrocarbon group examples include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group.
  • cycloalkyl group for example, C ⁇ such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexinole, cyclopentinole, cyclooctinole, and cyclononyl.
  • C ⁇ such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexinole, cyclopentinole, cyclooctinole, and cyclononyl.
  • cycloalkyl groups for example, C ⁇ such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexinole, cyclopentinole, cyclooctinole, and cyclononyl.
  • Examples of the cycloalkenyl group include 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-inole, 2-cyclohexene-11-inole, and 3-cyclohexene C 3 — i such as 1-inole, 1-cyclopentene 1-inole, 1-cyclopentene 1-1-inlet, 1-cyclohexene 1-inole, and 1-cyclopentene hepten-1-inole. And cycloalkenyl groups.
  • the cycloalkadienyl group for example, '2, 4-cyclopentadiene-1 one Isure, 2, 4-cycloheteroalkyl Kisajen 1 Inore, 2, c 4 _ 6 cycloalkyl such Kisajen one 1 Iru to 5-cyclopropyl Alkadiele groups and the like.
  • the “aryl group” as an example of the hydrocarbon group includes a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group. Examples thereof include C 6 such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphthyl.
  • _ 1 4 Ariru group and the like are preferable, Hue - Le, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • Aryl groups and the like are particularly preferred.
  • hydrocarbon group examples include the above-mentioned alicyclic groups such as 1,2-dihydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthinole, indaninole, indeninole, dihydrobenzocycloheptenyl, and fluorenyl.
  • a bicyclic or tricyclic hydrocarbon group derived from the condensation of two or three identical or different rings (preferably two or more rings) constituting a group selected from a hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon group And the like.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' in the ⁇ hydrocarbon group '' in the substituent may have, for example,
  • (V) a mono- or dialkyl alkyl rubamoyl group (for example, N-methylcarbamoyl, N-ethynolecanolebamoyl, .N, N-dimethynolecanolebamoyl, N, N-getylcarbamoyl) etc; the alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alkoxy group), mono one or di- C 2 - 4 alkenyl Ichiriki Rubamoiru group (e.g., N- ⁇ Lil Scarpa moil etc.
  • the alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, or the like; Mono- or di-one Fueeru force Rubamoiru group, mono one or di- ⁇ Lal Kill carba Moinore group (e.g., mono- or di- benzylcarbamoyl, mono- one or Jifue phenethyl carba Moi mono- one or di- one C 7 _ i 0 Ararukiru such Le D-alkoxy monocarbonyl-dumbamoyl group, C- 4 alkylsulfoerux d-balkoxyl group, Ci-4 alkoxy dextumbamoyl group, aminocarbamoyl group, mono- or di-CL-4 alkyl group Minnow rubamoyl group, mono- or diphenyl / reaminocanolevamoyl group;
  • Mono- or di-one Fueeru force Rubamoiru group mono one
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • (X) a halogenated ⁇ ⁇ 4 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.), a C 4 alkoxy group optionally substituted by a hydroxy group, a carboxyl group; optionally substituted C 4 alkoxy group, - 4 alkoxy one carbonyl alkoxy group which may be substituted with groups, C I 4 alkoxy one Ji DOO 4 alkoxy group, - 4 alkoxy one C ⁇ 4 alkoxy one - 4 alkoxy Group;
  • (xii) optionally halogenated good phenyl group, Nono halogenated which may be full Eniru one C 4 alkyl group, optionally halogenated Hue - Lou C 2 - 4 Aruke - group, a halogenated A phenoxy group (eg, o—, m— or p-chlorophenoxy, o—, m— or p-promophenoxy), a pyridinoleoxy group, and the like.
  • Cycloalkyl group C 3 — i. A cycloalkyl mono- 4 alkoxy group,. Cycloalkyl ten I 4 alkyl group; (xiii) It may be halogenated.
  • Alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, etc.), it may be halogenated ⁇ 2 - 6 ⁇ alkenyl group (e.g., Bulle, Ariru, 2 Buteeru, 3 Buteyuru etc.) is halogenation May be.
  • 4 Alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n_butylthio, etc.), optionally substituted with hydroxy group, C ⁇ 4 alkyl group, even substituted with hydroxy group Good. 4 alkylthio groups;
  • ( xv ) a benzyloxy group or a benzylthio group, each of which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a carbonyl group, and a Ci- 4 alkoxy monopropyl group;
  • (xvii) optionally halogenated—a 4-alkylsulfiel group (eg, methylsnorrefinole, etylsnorrefinyl, etc.), a phen-norressolefininole group, a fenanolesulfinyl-ru C 4 alkyl group;
  • a 4-alkylsulfiel group eg, methylsnorrefinole, etylsnorrefinyl, etc.
  • halogenated may CL- 4 alkylsulfonyl group (e.g., methylcarbamoyl Noresunorehoe / Les, Echirusuruho - Le etc.), Hue Nino Les sulfo El group, Fueninoresuruho two Lou C 4 alkyl group;
  • CL- 4 alkylsulfonyl group e.g., methylcarbamoyl Noresunorehoe / Les, Echirusuruho - Le etc.
  • Hue Nino Les sulfo El group Hue Nino Les sulfo El group
  • Fueninoresuruho two Lou C 4 alkyl group e.g., methylcarbamoyl Noresunorehoe / Les, Echirusuruho - Le etc.
  • (xix) sulfamoyl group mono or dialkyl 4- sulfamoyl group (for example, methylaminosulfol, ethylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-getylaminosulfoel, etc .; the alkyl group, C androgenic atom, arsenic Dorokishi group may be substituted with C ⁇ 4 alkoxy group or the like); (XX) amino groups, C sheet 1 0 Ashiru primary amino group [e.g., C ⁇ 6 Arukanoi Ruamino group (eg, Horumiruamino, Asechiruamino, triflumizole Ruo b acetyl ⁇ amino, propyl Oninoreamino, Bibaroiruamino etc.), Benzoiruamino groups, C physician 6 Arukirusu Ruhoniruamino group (eg, me
  • a benzyloxycarponylamino group may be substituted with 4 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alky
  • a 4- to 6-membered cyclic amino group for example, 1-azetidur, 1-pyrrolidinino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-piperazinyl, etc.
  • a 4- to 6-membered cyclic amino-carbonyl group for example, 1-aze Tijurucarponyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinol-carpole, 1-piperazinylcarpoyl, etc.
  • 4- to 6-membered cyclic aminoamino-carboxyl porponinoleoxy group for example, 1-pyrrolidininolecarbonyloxy, piperidinocarboninoleoxy, monorefolinocarbonyloxy, thiomorpholinocarboxy-loxy, 1-piperazinylcarbonyloxy, etc.
  • (XXV) 5- to 10-membered heterocyclic group for example, 2- or 3-chloro, 2- or 3-furyl, 3-, 4-mono or 5-pyrazolyl, 2-, 4-mono or 5-thiazolyl , 3-, 4-mono- or 5-isothiazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 1,2,3- or 1,2,4-triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl, 2-, 3 — Or 4-pyridyl, 2-, 4-mono or 5-pyrimidyl, 3- or 4-pyridaziel, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, etc .; the heterocyclic group may be substituted by an alkyl group, etc.);
  • heterocyclic monocarbonyl groups eg, 2- or 3-Chenylcarboel, 2- or 3-furylcarboel, 3-, 41- or 5-birazolylcanolebonyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl carpoenole, 3-, 4-mono or 5-isothiazolyl canoleboninole, 2-, 4- or 5-oxazolinoleno carpoenole, 1, 2, 3, or 1-2 , 4-Triazolylcarbonyl, 1H- or 2H-tetrazolylcarboel, 2-, 3- or 4-Pyridylcarboel, 21,4- or 5-Pyrimidylcarbonyl, 3_ or 4 -Pyridagelcarbonyl, quinolylcanoleponinole, isoquinolinolecanolepo-noren, indolinolecarbinole, etc .; the heterocyclic group may be
  • hydrocarbon group may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) of these substituents at substitutable positions, and when it has 2 or more, the substituents may be the same or different. May be. ''
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 includes, for example, oxygen as an atom (ring atom) constituting a ring system. At least 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms Aromatic heterocyclic group, saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) and the like.
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, villazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, 1,2,4-oxaziazolyl, 1 , 3,4-oxadiazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazol / re, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group such as tetrazolyl, pyridyl, pyridazur, pyrimidinyl, pyrazil, triazinyl, etc., for example, benzofuranone, isobenzofuraninole, benzo [b] ceynole, indoly
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, oxilanil, azetidul, oxetaneure, chetanisle, pyrrolidinole, tetrahydrofurisle, thiolaenole, pyridyl, tetrahydropyrael, morpholyl, and thiomorpholinyl Or a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) such as piperazinyl; Part of the aromatic monocyclic heterocyclic group or aromatic condensed heterocyclic group described above, such as 2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, benzoviral, etc. Or a non-aromatic heterocyclic ring group in which all double bonds are saturated.
  • Examples of the substituent which the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by the length 1 , R 2 , R 3 ′ and R 4 may include, for example, R 1 , Examples include the same number of the same groups as the substituents that the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 2 , R 3 and R 4 may have, and the like.
  • amino group in the “optionally substituted amino group J”, the “optionally substituted hydroxyl group” and the “optionally substituted thiol group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 examples of the substituent which the hydroxyl group and the thiol group may have include, for example,
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • cyano groups Moyl group, optionally halogenated C ⁇ e alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trichloromethoxy, 2,2,2-trichloromethoxy) Ethoxy, etc.
  • a phenyl group the phenyl group is substituted with a halogen atom, a C ⁇ e alkyl group which may be non-progenated, an alkoxy group which may be non-progenation, etc.
  • a lower alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a naphthyl group which may be halogenated (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tert-butyl, pentyl) , etc
  • an alkyl group (optionally halogenated alkanoyl group (for example, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, trifluoroacetyl, trichloro acetyl, etc.)), a phenyl acetyl group (the phenyl group is a halogen atom , halogen have been down of which may be substituted with may be C 6 alkyl group), an optionally halogenated Benzoiru group, halogenated which may be -6 Arukinore Suruhoeru group (e.g., methanesulfonic - , Ethanesulfol, etc.), optionally halogenated benzenesnolephonyl, toluenesulfonyl, etc.];
  • halogenated alkanoyl group for example, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, trifluor
  • alkoxymonocarbonyl group which may be halogenated (e.g., methoxycarboel, ethoxy power / repoel, trinoleolome ethoxycarboegre, 2,2,2_trif 7-leo ethoxy power / levoninole, trichloro Methoxycanolepone, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbol, etc.), alkoxy-carbonyl group optionally substituted by phenyl group (eg, benzyloxycarbol, etc.);
  • (V) mono- or dialkyl carbamoyl groups eg, mono- or di-C 7 _ 1
  • aralkyl mono-carbamoyl groups such as mono- or di-benzylcarbamoyl), mono- or diphenethylcarbamoyl
  • heterocyclic group for example, the same as the “heterocyclic group” in the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group”;
  • imino Doyle group e.g., C i-6 Arukirui Mi Doyle group (eg, Horumirui Mi Doyle, Asechiruimi Doyle, etc.), C '- 6 alkoxy Kishiimi Doyle group, C i-6 Alkylthioimidoyl group, amidino group, etc.
  • cyclic amino group examples include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, thiomorpholino, morpholino, 1-piperadiel, and a lower alkyl group at the 4-position (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, te tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. d-e alkyl groups, etc.), aralkyl groups (eg, benzyl, phenethyl, etc. C? ⁇ .
  • aryl groups eg, phenyl, 1-naphthyl, 2 — 3 to 8 members such as 1-piperazinyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, etc. (preferably 5 To 6 membered) cyclic amino group.
  • the “optionally substituted rubamoyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 includes an unsubstituted rubamoyl group, an N-monosubstituted rubamoyl group, and N, N— And disubstituted rubamoyl groups.
  • Examples of the substituent of the “N-monosubstitution rubamoyl group” include a hydrocarbon group (for example, the same as the “hydrocarbon group” in the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon group”), A heterocyclic group (for example, the same as the “heterocyclic group” in the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group”), 1 to 2 C ⁇ e alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl) Isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.).
  • the hydrocarbon group and the heterocyclic group may have a substituent.
  • substituents examples include ⁇ an optionally substituted hydrocarbon '' represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4. And the same number of the same substituents as the substituents that the “hydrocarbon group” may have Etc. It is preferable that these substituents are the same or different and are substituted with 1 or 2 or 3 (preferably 1 or 2).
  • Aryl alkenyl group (preferably, fuel C 2 _ 4 alkenyl group, etc.) and the like, and these include a hydroxyl group, an amino group which may be substituted [The amino group is, for example, a 6 alkyl group, an acyl group (eg, 6 or an alkanol group, a benzoyl group, etc.), a carboxy group, or a C ⁇ alkoxy-carboyl group.
  • suitable substituents of the "heterocyclic group", a hydroxyl group, an optionally substituted amino group [ ⁇ A amino group is, for example, C ⁇ e alkyl group, Ashiru group (e.g., - 6 Arukanoiru group, A benzoyl group), a carboxyl group, or one or two C ⁇ alkoxy monovalent alkoxy groups as substituents. ], A halogen atom, a nitro group, a cyano group, and 1 to 5 halogen atoms. Examples include a 6 alkyl group (preferably, methyl, ethyl, etc.), and a 6 alkoxy group (preferably, methoxy, ethoxy, etc.) which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms.
  • N, N-disubstitution rubamoyl group means a rubamoyl group having two substituents on a nitrogen atom. Examples of the two substituents are each independently the above-mentioned “ And the same substituents as in the “N-monosubstitution rubamoyl group”. In some cases, two substituents may form a cyclic amine together with a nitrogen atom. Examples of such cyclic rubamoyl groups include 1-azetidinylcarbonyl and 1-pyrrolidinyl.
  • Lucarponyl piperidinocarbonyl, morpholinocarbo Thiol, thiomorpholinol phenol (sulfur atom may be oxidized), 1-piperazinylcarbonyl, and lower alkyl group at the 4-position (eg, methyl, ethyl, propyl / le, isopropyl, butyl) , Tert-butynole, pentinole, hexinole, etc.
  • aralkyl group eg, benzyl, phenethyl, etc., aralkyl group, etc.
  • aryl group eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl) 3-8 membered like C 6 _ 1 0 Ariru group
  • 1-piperazinylcarbonyl which may have a like equal
  • the “optionally substituted sulfamoyl group” represented by R 1 s R 2 , R 3 and R 4 includes, in addition to unsubstituted sulfamoyl groups, N-mono substituted sulfamoyl groups and N, N-diyl And substituted sulfamoyl groups.
  • Examples of the substituent of the “N-monosubstituted sulfamoyl group” include the same groups as the substituents of the “N-monosubstituted sulfamoyl group”.
  • N, N-disubstituted sulfamoyl group means a sulfamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and examples of the two substituents are each independently the above-mentioned “N— The same substituents as those in the "monosubstitution rubamoyl group” can be mentioned. In some cases, two substituents may form a cyclic amine together with a nitrogen atom. Examples of such a cyclic sulfamoyl group include 1-azetidyl sulfol, 1-pyrrolidul sulfol, and piperidino.
  • a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic aminosulfoyl group such as 1-piperazinylsulfol which may have an aryl group.
  • the “optionally esterified carboxyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 includes, in addition to a free carboxyl group, a lower alkoxy group And a propyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, and the like.
  • lower alkoxycarbonyl group examples include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbon, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, toxicoxycarbonyl, isobutoxycanoleponinole, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl And C 6 alkoxy monocarbonyl groups such as phenol, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycanoleponyl, neopentyloxycarbonyl, etc., among which methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc. And C 3 alkoxy-carboxy groups.
  • aryl / reoxycanolepoel group examples include, for example, phenoxycanolepo-nore,
  • C 6 — 12 aryloxycarbonyl groups such as 1-naphthoxycarbonyl and 2- naphthoxycarbol are preferred.
  • aralkyloxycarbonyl group examples include, for example, c 7 _ 1 Q aranolequinoleoxy-l-canolebenole group such as benzyloxycarbonyl and phenetinoleoxycanolepo-nole (preferably. Aryloxyalkoxycarbonyl group) is preferred.
  • the “lower alkoxycarboxy group”, “aryloxycarbonyl group”, and “aralkyloxycarbonyl group” may have a substituent, and the substituent may be R 1 .
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 2 , R 3 and R 4 there may be mentioned the same number of similar groups as the substituents that the “hydrocarbon group” may have, and the like.
  • the “acyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 includes a carboxylic acid-derived acyl group, a sulfinic acid-derived acyl group, a sulfonic acid-derived acyl group, and a phosphonic acid-derived acyl group And the like.
  • Examples of the “carboxylic acid-derived acyl group” include a hydrogen atom and an optionally substituted hydrocarbon group (for example, an “optionally substituted hydrocarbon represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ” Group) or an optionally substituted heterocyclic group (eg, For example, those in which the same groups as the "optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3, and R 4 ) are bonded to a carbonyl (one C (O) one) ,
  • a formyl group acetyl, propioel, butyryl, isoptyryl, valeryl, isopalerinole, pinoc leunore, hexanoyl, cyclobutanecarboel, cyclopentanecarbo-nore, cyclohexane / reponyl, crotoninole, trifle Norre Oro halogenated C 2 _ 8 also
  • the “sulfinic acid-derived acyl group” includes an optionally substituted hydrocarbon group (for example, an “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4) Or a heterocyclic group which may be substituted (for example, the same group as the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ) And sulfinyl (one S (O) one), for example, methanesulfenol, ethanesnorfjenole, proha. ⁇ ⁇ ⁇ , Cycloprono ⁇ ⁇ .
  • cyclopentane Suzo les Fini Honoré halogen of which do good chain or cyclic ⁇ 6 alkylsulfide el be groups such as hexane Sno reflex Ye Honoré cyclohexane, Ben Zensurufieru group, toluene sulfide El group No.
  • Examples of the ⁇ sulfonic group derived from sulfonic acid '' include an optionally substituted hydrocarbon group (for example, an ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4) A heterocyclic group which may be substituted (for example, the same group as the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ); Sulfonyl (1-S (O) 2- I) bonded to, for example, methanesulfo-noreth, ethanes-norefoni-le, prono ⁇ . Soonrehoni / Le, Cycloprono II.
  • an optionally substituted hydrocarbon group for example, an ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4
  • a heterocyclic group which may be substituted for example, the same group as the “optionally substituted heterocyclic group”
  • a toluenesulfonyl group examples include dimethylphosphono, acetylphosphono, diisopropylphosphono, dibutylphosphono, 2-oxo-1,3,2-dioxaphosphinan-1-yl, etc.
  • the "homocycle or heterocycle” includes, for example, (i) one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom; It preferably includes one or three aromatic heterocyclic rings or non-aromatic heterocyclic rings, and (ii) a cyclic hydrocarbon (homocyclic ring) composed of a carbon atom.
  • aromatic heterocyclic ring examples include, for example, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom (for example, , Pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, imidazonole, pyrazonole, triazozole, thiophene, furan, thiazonole, isotiazole, oxazole and isoxazole.
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom (for example, Pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, imidazonole, pyrazonole, triazozole, thiophene
  • non-aromatic heterocycle examples include, for example, a 5- to 9-membered (preferably 5- to 9-membered) group containing one to three hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom.
  • non-aromatic heterocycle eg, tetrahydropyridine, dihydropyridine, tetrahydropyrazine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydropyran, dihydropyropyrroquinone, dihydrodrathiophene, dihydrofuran, piperidine, pyridine Perazine, Hexahydridopyrimidine, Hexaide Oral pyridazine, Tetrahydridopyran, Morpholine, Pyrrolidine, Pyrazoline, Imidazolidine, Thiazoline, Isothiazoline, Oxazoline, Isooxazoline, Birazolidine, Tetrahydridrothiophene, Tetrahydrofuran Tetorahi mud thiazole, Tetorahi Doroi Sochi azole, Tetorahi Dorookisazoru, tetrahydropyridine,
  • cyclic hydrocarbon is, for example, 3 to 10 members (preferably Is a 5- to 9-membered, more preferably 5- or 6-membered) cyclic hydrocarbon and the like, for example, benzene, Ca ⁇ .
  • Cycloalkenes e.g., Shikuroputen, cyclopentyl pentene, cyclohexene, cycloheptene, Shikurootaten etc.
  • C 3 - 10 cycloalkyl Anorekan e.g., cyclobutane, cyclopentane, hexane consequent opening, heptane cyclohexane, cyclooctane, etc.
  • C 5 - 6 cycloalkenes e.g., cyclopentene, cyclohexene, etc. cyclohexane
  • C 5 is a cycloalkane - 6 cycloalkane (e.g., cyclohexane, consequent opening pentane, etc.) and the like are preferable .
  • substituents which the “ring” may have include, for example, “hydrocarbon group” in “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the same number of the same groups as the substituents that may have.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, an acyl group, a cyano group, an alkylthio group which may be substituted, and the like. More preferably, it may be substituted with a C 4 alkoxy group An alkoxy-carboxy group; a formyl group; a cyano group; a C ⁇ e alkylthio group which may be substituted with a substituent selected from a cyano group, a carbamoyl group and the like.
  • a cyano group an olepoxyl group which may be esterified, a rubamoyl group which may be substituted and the like are preferable. More preferred are a cyano group; an alkoxy monocarbonyl group which may be substituted by a C 4 alkoxy group, and the like.
  • a carboxyl group which may be esterified, a rubamoyl group which may be substituted and the like are preferable. More preferably, a C ⁇ e alkoxy monocarbonyl group which may be substituted by an alkoxy group; N—C 6 -1 () arylene rubamoyl group (the aryl group is substituted by an alkoxy group or the like) May be used).
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, Further, a diamino group or the like is preferable. More preferably,. And an alkyl group. Alternatively, an aromatic heterocyclic ring (preferably thiophene) which may be substituted with a substituent selected from an alkyl group, a —4 alkoxy mono-propyl group, or the like in which R 3 and R 4 are bonded, etc. To form .
  • R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an acyl group.
  • Examples of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 5 include the same as the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the like.
  • Examples of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 5 include the same groups as the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the like.
  • the “acyl group” represented by R 5 includes, for example, the same groups as the “acyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 .
  • R 5 is preferably a hydrogen atom, an acyl group, or the like, more preferably a hydrogen atom, an alkylsulfonyl group, or the like, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring examples include aromatic heterocyclic rings such as pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, imidazo mono-, pyrazono-le, triazo-no-le, thiazo-no-le, isothiazo-no-le, ox-azo-no-le, and iso-ox-a-zole; Drovirazine, Tetrahydropyrimidine, Tetrahydropyridazine, Dihydropiropyrrole, Piperidine, Piperazine, Hexahydropyrimidine, Hexadropropyridazine, Morpholine, Pyrrolidine, Pyrazoline, Imidazolidine, Non-aromatic heterocycles such as thiazoline, isothiazoline, oxazoline, isoxazoline, villazolidine, tetrahydrothiazole, tetrahydroisothiazole, tetra
  • R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, a rubamoyl group which may be substituted, and which may be substituted It represents an aromatic group or a cyano group.
  • alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” for R 6 , for example, “optionally substituted hydrocarbon group” for R 1 , R 2 , R 3 and R 4
  • the same groups as the “alkyl group” as an example of the “hydrocarbon group” can be mentioned, and an alkyl group is preferable.
  • Examples of the substituent which the “alkyl group” in the “optionally substituted alkyl group” represented by R 6 may have include, for example, R 1 , R 2 , R 3 and R 4
  • the same number of the same groups as the substituents that the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group which may be substituted” may have, and the like can be mentioned.
  • the “carboxyl group which may be esterified” represented by R 6 is, for example, the same as the “optionally esterified carboxyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the like.
  • Examples of the “optionally substituted carbamoyl group” represented by R 6 include the same groups as the “optionally substituted carbamoyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the like.
  • Examples of the “optionally substituted aromatic group” represented by R 6 include, for example, the same groups as the “optionally substituted aromatic group” represented by Ar described below.
  • R 6 is a hydrogen atom, an optionally halogenated alkyl group, or the like. Preferred, and among them, a hydrogen atom is more preferred.
  • Ar represents an aromatic group which may be substituted.
  • aromatic group in the “optionally substituted aromatic group” represented by Ar examples include (i) an aryl group (aromatic cyclic hydrocarbon group), and (ii) a carbon atom other than An aromatic heterocyclic group preferably containing one to three of one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and the like are included.
  • aryl group examples include the same groups as the “aryl group” as examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by I 1 , R 2 , R 3 and R 4. Can be
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, an “aromatic heterocyclic group” as an example of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ; Similar groups and the like can be mentioned.
  • Examples of the substituent which the aromatic group in the “optionally substituted aromatic group” represented by Ar may have include, for example, “substituted and substituted” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the same number of the same substituents as the substituents that the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” may have.
  • Ar is preferably an optionally substituted phenyl group or the like. More preferably, a halogen atom, Shiano group, Etro group, an amino group, a force Rubamoiruamino group, N - alkyl - force Rubamoiruamino group, N-C 6 10 Ariru - force Rubamoiru amino group (said Ariru group is substituted with a halogen atom And a phenyl group which may be substituted with a substituent selected from a C 6 alkylsulfonylamino group and the like.
  • R 6 and Ar may combine with each other to form a condensed ring which may be substituted.
  • fused ring in the “optionally substituted fused ring” is a non-aromatic fused ring
  • Condensed ring containing Ar for example, bi- or tricyclic such as 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, indane, benzocycloheptane, fluorene, etc. And bicyclic or tricyclic fused heterocycles such as 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, xanthene and 2,3-dihydrobenzothiophene.
  • Examples of the substituent which the “condensed ring” may have include, for example, a “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the same number of similar groups as the substituents that may have, and the like, and among them, an oxo group and the like are preferable.
  • a ring in which R 1 and R 2 are bonded, a ring in which R 3 and R 4 are bonded, a nitrogen-containing heterocyclic ring in which R 1 and R 5 are bonded, and a condensed ring in which R 6 and Ar are bonded are They may be formed at the same time.
  • R 1 force A hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally esterified carboxyl group, an acyl group, a cyano group or an optionally substituted alkylthio group (more preferably, a ⁇ 4 alkoxy group C ⁇ i which may be substituted with: an alkynole group; a d- 6 alkoxymonocarbonyl group; a formyl group; a cyano group; or a carbon which may be substituted with a substituent selected from a cyano group and a carbamoyl group.
  • t - 6 alkylthio group
  • R 2 force A cyano group, a carboxyl group which may be esterified, or a rubamoyl group which may be substituted (more preferably, a cyano group; or Ci- which may be substituted by a Ci-4 alkoxy group) e alkoxy-carboyl group)
  • R 3 force A carboxyl group which may be esterified or a rubamoyl group which may be substituted (more preferably, an alkoxy monocarbonyl group which may be substituted by a Ci-4 alkoxy group; or N_C 6 - 10 ⁇ Li one rule strength Rubamoi Le group (said Ariru group, 4 may be substituted with an alkoxy group)),
  • R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted diamino group (more preferably, an ⁇ . Alkyl group), Alternatively, R 3 and R 4 combine to form an aromatic heterocyclic ring (preferably thiophene) which may be substituted with a substituent selected from a C ⁇ A alkyl group and a ⁇ 4 alkoxycarbonyl group.
  • R 3 and R 4 combine to form an aromatic heterocyclic ring (preferably thiophene) which may be substituted with a substituent selected from a C ⁇ A alkyl group and a ⁇ 4 alkoxycarbonyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom or an acyl group (more preferably a hydrogen atom or an alkylsulfonyl group, particularly preferably a hydrogen atom),
  • R 6 force is a hydrogen atom
  • Ar force A optionally substituted fuel group (preferably, a halogen atom, a cyano group, an ethoxy group, an amino group, a carbamoylamino group, an N-C ⁇ alkyl thiol rubamoylamino group, an N-Ceyl.
  • a compound which is a carbamoylamino group (the aryl group may be substituted with a halogen atom) and a C 6 alkylsulfonylamino group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom.
  • R 1a , R 2a and R 4a each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group An optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, an optionally substituted amino group, an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group, Represents a sulfamoyl group, an acyl group, a cyano group or a nitro group which may be substituted.
  • R 1 a "halogen atom” represented by R 2 a and R 4 a, "optionally substituted hydrocarbon group", “optionally substituted heterocyclic group”, “optionally substituted A hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, an optionally substituted amino group, an optionally carboxyl group, an optionally substituted rubamoyl group,
  • the “optionally substituted sulfamoyl group” and “acyl group” include, for example, “halogen atom” and “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , respectively.
  • the R 1 a a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkylthio group, optionally esterified force even if Rupokishiru group, Ashiru group, Shiano group are preferable. More preferably, it may be substituted with c 4 alkoxy group.
  • R 2a represents an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted complex ring group, an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted rubamoyl group, an acyl group, Preference is given to cyano groups, nitro groups and the like. More preferably, esterified which may be force Rupokishiru group, optionally substituted force Rubamoi group, a Shiano group, particularly preferably Shiano group is the C bets 6 alkoxy one local Boniru group .
  • R 4 a a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, optionally substituted Yoi Amino group are preferable. More preferably,. And an alkyl group.
  • R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 The same groups as the “optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted complex ring group” can be mentioned.
  • the R 7, a hydrogen atom, - 4 alkyl group and the like are preferable, and hydrogen atom is more preferable.
  • a r 1 represents a divalent aromatic group which may be substituted.
  • the “optionally substituted divalent aromatic group” represented by A r 1 is Ar And a divalent group derived from the same group as the aforementioned “optionally substituted aromatic group”.
  • an optionally substituted divalent monocyclic aromatic group or the like is preferable, and among them, an optionally substituted fuyrene group, an ′ ′ optionally substituted chelene group or the like is more preferable, A phenylene group is particularly preferred.
  • the “nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring” in the “optionally substituted nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring” which may be formed by bonding R 7 and Ar 2 to each other is a condensed nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring.
  • aromatic heterocycle a r 2 laden ring
  • a carbon atom and 1 to 3 nitrogen atoms one or two kinds selected from nitrogen atom and oxygen atom in addition to it
  • nitrogen-containing heterocyclic ring examples include 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, indoline, 2,3-dihydro 1,3-benzoxazoline, 3,4-dihydro 2 H—1,4 monobenzoxazine And the like.
  • a r 2 and A r 3 are each independently a optionally substituted aromatic group.
  • the A r 2 and A r 3, each independently, is preferably such optionally substituted monocyclic aromatic group, among others, optionally substituted Fueyuru group are more favorable preferred, halogen atom , d 4 alkoxy group such as optionally phenyl group optionally substituted with a substituent selected from are particularly preferred.
  • R 8 and R 8 ′ each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • the “lower alkyl group” represented by R 8 and R 8 ′ includes, for example, the “carbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 R 2 , R 3 and R 4 .
  • Examples of the same group as the “alkyl group” as an example of the “hydrogen group” include a C 6 alkyl group.
  • R 8 and R 8 ′ are each preferably a hydrogen atom.
  • Y 1 and Y 2 each independently represent a bond or a C-2 alkylene group which may be substituted.
  • Ci-2 alkylene group represented by Y 1 and Y 2 include one CH 2 _, —CH 2 CH 2 —, one CH (CH 3 ) and the like.
  • Examples of the substituent that the “C ⁇ 2 alkylene group” in the “optionally substituted C 2 alkylene group” represented by Y 1 and Y 2 may have, for example, R 1 , R 2 , Examples include the same number of the same groups as the substituents that the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 3 and R 4 may have, and the like. As Y 1 and Y 2 , a bond is preferable.
  • the following compounds are preferred.
  • R la is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, an alkylthio group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, an acyl group or a cyano group (more preferably, a C 1 alkoxy group An optionally substituted 10 alkyl group or d_ 6 alkylthio group, particularly preferably atician 6 alkylthio group),
  • R 2a represents a hydrocarbon group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted, a lipoxyl group which may be esterified, a rubamoyl group which may be substituted, an acyl group, A cyano group or a -toro group (more preferably, a carboxyl group which may be esterified, a rubamoyl group or a cyano group which may be substituted, particularly preferably a cyano group or a C ⁇ e alkoxy-monocarbonyl group) Yes
  • R 4a represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted amino group (more preferably, . Alkyl group)
  • R 7 is a hydrogen atom or a Ci-4 alkyl group (more preferably, a hydrogen atom)
  • Ar 1 is a divalent monocyclic aromatic group which may be substituted (more preferably, a phenylene group which may be substituted or a phenylene group which may be substituted; Len group)
  • a r 2 and A r 3 are each independently, optionally substituted monocyclic aromatic group (more preferably, optionally substituted Hue - group, particularly preferably Contact halo gen atoms A phenyl group which may be substituted with a substituent selected from _ 4 alkoxy groups)
  • X is the formula:
  • R 8 and R 8 ' are hydrogen atoms
  • Y 1 and Y 2 are a bond
  • Examples of the salt of the compound having a dihydropyridine skeleton include a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a salt with a basic or acidic amino acid.
  • the metal salt include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt; an alkaline earth metal salt such as a calcium salt, a magnesium salt and a barium salt; an aluminum salt.
  • Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picolin, 2,6-alutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine]. And tert-ptynoleamine, cyclohexynoleamine, dicyclohexynoleamine, N, N, dibenzylethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Preferred examples of the salt with an organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesnolephonic acid, benzene Snorrephonic acid; — Salts with toluenesnorreonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, And salts with glutamic acid and the like.
  • salts are preferred.
  • inorganic compounds such as alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.) salt , Ammonium salts, etc.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid
  • examples thereof include salts with organic acids such as fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • a prodrug of a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof is a compound that is converted into a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof by a reaction with an enzyme or stomach acid under physiological conditions in a living body, that is, oxidation, reduction, or hydrolysis enzymatically. And the like, and a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof, and a compound having a dihydro'pyridine skeleton or a salt thereof by hydrolysis or the like caused by stomach acid or the like.
  • a compound in which the amino group of a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof is acylated, alkylated, or phosphorylated for example, a dihydropyridine skeleton
  • the amino group of the compound having the formula (I) or a salt thereof is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarboxylated, (5-methyl-21-oxo-1-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, Hydridylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compound, etc.
  • the compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, Oxidized compounds (for example, water
  • a lipoxyl group is esterified or amidated (for example, a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof has a carboxyl group that is esterified, phenylesterified, carboxymethylesterified, dimethylaminomethylesterified) , Bivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyshethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1-1,3-dioxolen-141-yl) Methyl esterification, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl esterification, methylamidated compound, etc.).
  • These compounds can be produced from a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof by a method known per se.
  • prodrugs of the compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. It may be a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof.
  • a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof or a prodrug thereof is a solvate (eg, a hydrate or the like). Both solvates and non-solvates (for example, non-hydrates) are included in the compounds having a dihydropyridine skeleton.
  • dihydric Doropirijin compound having a skeleton isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S 25 1 , etc.
  • a skeleton isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S 25 1 , etc.
  • compound (Ia) can be produced, for example, by the following method A or B.
  • Each compound described in the following reaction formulas may form a salt as long as the compound does not inhibit the reaction, and examples of such a salt include salts similar to the salt of compound (la).
  • compound (lib) It may be abbreviated as compound (lib).
  • a ′ represents a carboxyl group, a sulfo group, a sulfoamino group or an isocyanato group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • a salt thereof hereinafter sometimes abbreviated as compound (IIIb)
  • a reactive derivative thereof followed by alkylation, if desired, to give compound (la) Of which is Or
  • examples of the reactive derivative of a carbonyl group or a sulfo group include an active ester, an acid anhydride, an acid halide (eg, an acid chloride and the like) and the like.
  • a condensing agent in a solvent, preferably in the presence of a base.
  • the solvent include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and heptane; halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, and carbon tetrachloride; ether solvents such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; Acetonitrile, dimethylformamide, etc. are used
  • Bases include triethylenamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylene Organic amines such as n-diamine, tetramethinoleethylene diamine, and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] indene-7-cene are used.
  • Examples of the condensing agent include condensing agents used for peptide synthesis, for example, dicyclohexyl carpoimide, getyl cyanophosphate, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide, and the like.
  • the compound (Ilia) is usually used in an amount of about 0.5 to about 2 mol, preferably about 1.0 to about 1.2, per 1 mol of the compound (IIa) or a reactive derivative thereof.
  • a base usually about 0.7 to about 5 mol, preferably about 1.0 to about 2.5 mol
  • a condensing agent when used, usually about 0.5 to about 5 mol.
  • Moles preferably about 1.0 to 2 moles.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C, preferably about 20 to 50 ° C
  • the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours, preferably about 1 to 5 hours. It is about.
  • the compound (lib) is generally used in an amount of about 0.5 to about 2 mol, preferably about 1.0 to about 1.2 mol, per 1 mol of the compound (II lb) or a reactive derivative thereof,
  • a base usually about 0.7 to about 5 moles, preferably about 1.0 to about 2.5 moles
  • a condensing agent when used, usually about 0.5 to about 5 moles, preferably about 1.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C, preferably about 20 to 50 ° C
  • the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours, preferably about 1 to 5 hours. It is about an hour.
  • a functional group convertible to the substituent for example, a carboxyl group, an amino group, a hydroxy group, a carbonyl group, a thiol group, an ester group, a sulfo group, a halogen atom, etc.
  • various compounds can be produced by converting a functional group by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the substituent when the substituent is a carboxyl group, it can be converted by a reaction such as esterification, reduction, amidation, or conversion to an optionally protected amino group.
  • the substituent when the substituent is an amino group, for example, amidation, sulfonylation, nitrosation, alkylation, It can be converted by reactions such as reeling and imidizing.
  • the substituent when the substituent is a hydroxy group, it can be converted by a reaction such as esterification, sulfamoylation, sulfuration, alkylation, arylation, oxidation, and halogenation.
  • the substituent When the substituent is a carbonyl group, it can be converted by a reaction such as reduction, oxidation, imination (including oximation, hydrazonation), (thio) ketalization, alkylideneation, thiocaronylation, and the like.
  • a reaction such as alkylation or oxidation.
  • the substituent When the substituent is an ester group, it can be converted by a reaction such as reduction or hydrolysis.
  • the substituent When the substituent is a sulfo group, it can be converted by a reaction such as sulfonamidation or reduction.
  • the substituent When the substituent is a halogen atom, it can be converted by various nucleophilic substitution reactions and various coupling reactions.
  • the starting compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxy group as a substituent, a protecting group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary.
  • Examples of the protecting group for an amino group include a formyl group, an optionally substituted C-e-alkyl group (for example, acetyl, ethylcarbyl, etc.), a phenylcarbonyl group, and d-6.
  • alkyl one O alkoxycarbonyl group e.g., main butoxy Kanorepo - Honoré, Etokishikanorepo two Honoré etc.
  • Hue Nino Les oxy Kano levo alkenyl group C 7 one 1 0
  • Ararukiru Ichiriki Lupo - Le group e.g., Benjirukarupo - Le etc.
  • a trityl group a phthaloyl group, an N, N-dimethylaminomethylene group and the like.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • a C-6 alkyl monocarbonyl group for example, methylcarbonyl, ethylcarboel, ptinolecarbonyl, etc.
  • the number of substituents is about 1 to 3.
  • the carboxyl-protecting group include, for example, C i which may have a substituent.
  • _ 6 alkyl groups for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc.
  • phenyl, trityl, silyl, etc. are used.
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), a formyl group, a C- 6 alkyl monoalkyl group (eg, acetyl, ethylcarbyl, butylcarbol, etc.), And the like, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • the protective group for the hydroxy group include, for example, a C- 6 alkyl group which may have a substituent (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl) etc.), Hue - Le group, C 7 - 1 0 Ararukiru group (e.g., benzyl etc.), formyl group, - 6 alkyl one carbonyl group (e.g., Asechiru, Echiru carbo - le, etc.), phenylalanine O propoxycarbonyl - Le group, Benzoiru group, C 7 _ i.
  • a substituent eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl
  • Hue - Le group e.g., methyl, ethyl, n-propyl,
  • An aralkyl carboxyl group for example, benzyl carboxyl
  • a pilar group for example, a pilar group, a furanyl group, a silyl group and the like are used.
  • substituents include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), - 6 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, n- propyl, etc.), phenyl group, -.
  • Aralkyl groups eg, benzyl, etc.
  • nitro groups, etc. are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method analogous thereto is used. Examples thereof include an acid, a base, a reduction, ultraviolet light, hydrazine, fuel hydrazine, sodium N-methyldithiol sodium rubamate, A method of treating with tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate or the like is used.
  • the compound (la) thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a means known per se, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, and high-performance liquid for preparative separation. Isolation and purification can be performed by using means such as chromatography (HPLC) and medium pressure preparative liquid chromatography (medium pressure preparative LC).
  • the salt of the compound (la) can be prepared by a known method, for example, by adding an inorganic or organic acid when the compound (la) is a basic compound, or by converting the compound (la) into an acidic compound. In the case of, it can be produced by adding an organic base or an inorganic base.
  • an optical isomer can exist in a compound having a dihydropyridine skeleton, both of these individual optical isomers and a mixture thereof are included in the compound having a dihydropyridine skeleton.
  • the aldosterone receptor antagonist of the present invention has low toxicity and is safe (for example, it is superior as a medicament in terms of acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.).
  • Aldosterone against animals especially mammals (eg, humans, monkeys, cats, pigs, pomas, pomas, mice, rats, monoremots, dogs, puppies, etc.), or by the presence of aldosterone. It is useful for the prevention or treatment of a disease or the like that develops or is accelerated by the factor induced by the presence of s.
  • Such diseases include, for example, essential hypertension, primary aldosteronism, fluid retention hypertension, hyporenin essential hypertension, malignant hypertension, renal vascular hypertension, hyperreninic hypertension, Pseudoaldosteronism, abnormal blood pressure circadian rhythm, sleep apnea syndrome, heart failure, acute heart failure, chronic heart failure, cardiomyopathy, congestive heart failure, cardiac hypertrophy, angina, myocarditis, arrhythmia, tachycardia, myocardial infarction, none Symptomatic cerebrovascular disease, transient ischemic attack, RIND, stroke, cerebral vascular dementia, hypertensive encephalopathy, cerebral infarction, cerebral edema, cerebral circulation disorder, recurrence and sequelae of cerebrovascular disorder (eg, neurological symptoms, Psychiatric symptoms, subjective symptoms, impaired activities of daily living, etc.), ischemic peripheral circulation disorder, intermittent, myocardial ischemia, venous insufficiency, progression of heart failure after
  • the aldosterone receptor antagonist of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound having a dihydropyridine skeleton alone or a pharmacologically acceptable carrier mixed according to a conventional method (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia).
  • Oral products such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules, liquids, emulsions, suspensions, injections, suppositories, sustained-release preparations, patches, etc. It can be safely administered parenterally or parenterally (eg, topically, rectally, intravenously, etc.).
  • the content of the pharmaceutical composition of a compound having a dihydrazide Doropirijin skeleton the total composition of from about 0. 0 1 to 1 1 wt 0/0, which is not preferably about 2 to 8 5% by weight.
  • the dose of the compound having a dihydropyridine skeleton varies depending on the administration subject, administration route, disease, etc.For example, when administered as an oral agent to an adult (body weight of about 60 kg) as a therapeutic agent for heart failure,
  • the compound having a dihydropyridine skeleton as an active ingredient is about 1 to 100 mg, preferably about 3 to 300, more preferably about 10 to 200, It can be administered once or several times daily.
  • the aldosterone receptor antagonist of the present invention includes antihypertensive agents, therapeutic agents for diabetes, therapeutic agents for diabetic complications, antihyperlipidemic agents, antiobesity agents, diuretics, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents and the like. It can be used in combination with an agent.
  • Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, oral sultan, candesanoletan cilexetinole, eprosanoletan, vanolesantan, tenoremisanoretan, Ilbesartan, tasosartan, olmesartan, etc.), calcium antagonists (eg, iliapine, difludipine, amronidipine, efonidipine, dicanoledipine, etc.), blockers (eg, carvedilol, propranolanole, nadolol, carteool, etc.) And the like.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors eg, captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonists eg, oral
  • antidiabetic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from the stomach of pigs and pigs; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast), ⁇ ; — Dalcosidase inhibitors (eg, poglipose, acarbose, miglitol, emidalitate, etc.), biguanides (eg, fuformin, metformin, buformin, etc.), insulin secretagogues [eg, sulfonylurea (eg, tolbutami) , Dalibenclamide, daliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glicloviramide, glimepiride, glibizide, gribuzole, etc.), repaglinide, senaglied, nateglied, mitiglinide or its calcium salt hydrate, GLP—1st class], Amylin And phosphatidylphosphatase inhibitors (e
  • Therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, enolorestat, zenarestat, zoponorestat, minanorestat, fidaleststat, SNK-860, CT-111, etc.), Neurotrophic factor (eg, NGF, NT-3, BDNF, etc.), neurotrophic factor production enhancer, PKC inhibitor (eg, LY-3333531, etc.), AGE inhibitor (eg, ALT 946, pimaagedin, Pilatoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT 766),
  • aldose reductase inhibitors eg, tolrestat, enolorestat, zenarestat, zoponorestat, minanorestat, fidaleststat, SNK-860, CT-111, etc.
  • Neurotrophic factor eg, NGF, NT-3, BDNF, etc.
  • PKC inhibitor eg,
  • EXO-226, etc. active oxygen scavenger (eg, thioctic acid, etc.), cerebrovascular dilator (eg,
  • antihyperlipidemic agents include statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, simpastatin, lovastatin, atorvastatin, flupastatin, cerivastatin, itapastazidi or salts thereof (eg, sodium salt, etc.) And the like, and squalene synthase inhibitors or fibrate-based compounds having a triglyceride lowering action (eg, bezafibrate, clofibrate, synfibrate, clinofibrate, etc.).
  • statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, simpastatin, lovastatin, atorvastatin, flupastatin, cerivastatin, itapastazidi or salts thereof (eg, sodium salt, etc.) And the like, and squalene synthase inhibitors or fibrate-based compounds having a triglyceride lowering action (eg,
  • anti-obesity agent examples include central anti-obesity drugs (eg, dexfunfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampuepramone, dexamphetamine, mazindol, phenolepropananolamine, clobenzolex, etc.), Knee lipase inhibitors (eg, orlistat, etc.), 3 agonists (eg, CL-3316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140, etc.), peptide anorectic drugs (eg, lebutin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecyst gonagoist (eg, lynch tryp, FPL-15849, etc.), etc. No.
  • central anti-obesity drugs eg, dexfunfluramine, fenfluramine, phentermin
  • Diuretics include, for example, xanthine derivatives (eg, sodium theoprolate salicylate, calcium theopromine salicylate, etc.), thiazide-based preparations (eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trichlormethiazide, hydrochloride thiazide, hydrophnophine) Remethiazide, Benthiphenol hydrochloride thiazide, penphnoretizide, polythiazide, methiclothiazide, etc., carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefurside, indapamide, etc.) ), Azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumemet, furosemide and the like.
  • xanthine derivatives eg,
  • Chemotherapeutic agents include, for example, alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin) , Adriamycin, etc.), plant-derived anticancer drugs (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin , Carpoplatin, ethopoxide and the like. Above all, a 5-fluorouracil derivative such as fluron or neoflururon is preferred.
  • immunotherapeutic agents examples include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), and genetic engineering techniques. Cytoin (eg, interferon, interleukin (IL), etc.), colony stimulating factor (eg, condyle granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), among others, IL-1 and IL-12, IL-112 and the like are preferred.
  • IL-1 and IL-12 IL-112 and the like
  • drugs that have been shown to have an effect of improving cachexia in animal models and clinically namely cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, etc.) [Cancer Research, Cancer Research, Vol. ⁇ 59 39, 1989], progesterone derivatives (eg, Megsterol acetate, etc.) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, Vol. 23, pp.
  • drugs that are usually used to treat heart failure such as digitalis, forcetecolamine (eg, dobutamine, dopamine, denopamine, zamoterol, etc.), nitrates (eg,
  • Ca-sensitive drugs eg, pimobendan, etc.
  • thrombolytics eg, t-PA, etc.
  • anticoagulants eg, heparin, perfuarin, etc.
  • antiplatelet drugs eg, aspirin, etc.
  • anti-arrhythmic Vasoactive agents eg, amiodarone
  • ⁇ - blockers eg, prazosin
  • atrial diuretic peptides eg, ⁇ inhibitors (eg, fasidotril), endothelin antagonists (eg, boce)
  • Vasopressin antagonists eg, conipaptan
  • the aldosterone receptor antagonist of the present invention when applied to each of the above diseases, it can be used in combination with a biological agent (eg, an antibody, a vaccine agent, etc.), or in combination with a gene therapy method or the like. Therefore, it can be applied as a combination therapy.
  • a biological agent eg, an antibody, a vaccine agent, etc.
  • antibodies and vaccine preparations include vaccine preparations against angiotensin II, vaccine preparations against CETP, CETP antibody, TNF o; antibodies against antibodies and other cytokines, amyloid] 3 vaccine preparation, type 1 diabetes vaccine ( For example, Peptor's DIA PEP-277, etc.), antibodies or vaccine preparations against cytokinin, renin'angiotensin-based enzymes and their products, antibodies or vaccines against enzymes or proteins involved in blood lipid metabolism Preparations, antibodies or vaccines relating to enzymes and proteins involved in coagulation and fibrinolysis in blood, and antibodies or vaccine preparations relating to proteins involved in glucose metabolism and insulin resistance.
  • gene therapy includes, for example, cytodynamics, therapy using genes related to renin'angiotensin enzymes and their products, and signal transduction systems such as receptors and adenylate cyclase.
  • Treatment using genes treatment using genes related to GRK such as j3 ARKct and] 3 arrestin, treatment using DNA decoys such as NF KB decoy, treatment using antisense, involved in blood lipid metabolism
  • Treatment using genes related to the enzymes and proteins involved eg, genes related to the metabolism, excretion, and absorption of cholesterol or triglyceride or HDL-cholesterol or blood phospholipids
  • peripheral vascular obstruction Therapy using genes related to enzymes and proteins involved in angiogenesis therapy (eg, growth factors such as HGF and VEGF) Treatment using a gene relating to a protein involved in Xie and insulin resistance, antisense, and the like to the site force in the TNF like.
  • various organ regeneration methods such as heart regeneration, kidney regeneration, Teng regeneration, blood vessel regeneration, bone marrow cells (eg, bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells, etc.) and other cells capable of differentiating into muscles (eg, embryonic stem cells) , Myoblasts, etc.) can be used in combination with vascular and myocardial neogenesis therapy.
  • the aldosterone receptor antagonist of the present invention has an excellent aldosterone receptor antagonistic activity and is advantageously used for preventing or treating cardiovascular diseases such as hypertension and heart failure.
  • a basic silica manufactured by Fuji Silica Chemical Co., Ltd.
  • DM100 100 or 200 mesh
  • NMR spectra are measured using a Varian Gemini 200, ercury 300 Statrometer or Bruker Biospin AVANCE 300 using tetramethyl / lesilane as internal or external reference, and chemical shift Is the ⁇ value and the coupling constant is in Hz.
  • IR spectra were measured with a Shimadzu FTIR-8200 PC spectrometer.
  • the numerical values shown in parentheses are the volume mixing ratios of the respective solvents. Further,% in the solution represents the number of g in 10 O ml of the solution.
  • the symbols in the reference examples have the following meanings.
  • ⁇ _Urara R (CDC1 3, 200 MHz) ⁇ : 2.43 (3 ⁇ , s), 2.45 (3H, s), 2.6 - 2.8 (4H, ra), 3.54 (3H, s), 3.7 - 3.8 (4H, ra) , 4.2-4.4 (1H, m), 6.68-8.32 (12H, m).
  • Dean-stark trap is a solution of 3-keto-n-ethyl hexanoate (3.95 g), 2-chlorobenzene aldehyde (3.5 g), piperidine (0.25 ml) and acetic acid (0.29 ml) in toluene (200 ml). The mixture was heated under reflux for 12 hours while removing water. After cooling the reaction solution to room temperature, the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 2-ethylbutyryl-3_ (2-chlorophenyl) ethyl acrylate as an oil.
  • N-methylmorpholine of 5-cyano-6-mercapto-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-4--fuel-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide synthesized in Reference Example 1 The title compound (0.18 g, 67%) was obtained as an oil using the same method as in Reference Example 11 using salt and odoacetonitrile.
  • the title compound (0.1 lg, 16%) was obtained as crystals according to a method similar to that of Reference Example 27 using 4-cyanobenzaldehyde in place of 3_-trobenzaldehyde.
  • Ethylmethyl 2,6-dimethyl-4_ (3-butoxyphenyl) -1,4-dihydroxypyridine-3,5-dicarboxylate (1.75 g) synthesized in Reference Example 26 was added to acetic acid (18 ml) and THF. (18 ml), zinc powder (9.5 g) was added at 50 ° C, and the mixture was stirred at 50 ° C for 15 minutes. After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference Example 33 4- (3-aminophenyl) _5-cyano-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) -1,4-dihydroxypyridine-3-carboxamide synthesized in 3 And the title compound (80 rag, 0%) was obtained as an amorphous powder using methyl isocyanic acid and a method similar to that of Reference Example 35.
  • Reference Example 33 was synthesized in 4 _ (3 - Aminofue - Le) - 5- Shiano -N - (2-main Tokishifue two Le) - 2 - methyl-6- (methylthio) - 1,4 - dihydric Doropirijin - 3- Carboxamide (0.1 lg) After stirring a mixture of trichloroacetyl isocyanic acid (56 mg) and THF (1 ml) for 30 minutes under a nitrogen stream, triethylamine (0.05 ml) and methanol (1 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 12 hours under a nitrogen stream. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound ( 83 mg, 75%) as an amorphous powder.
  • Reference Example 32 4- (3-Aminophenyl) -2,6-dimethyl_1,4-dihydropyridine-3,5-diethyl carboxylate (0.15 g), triethylamine (0.15 ml) and dichloromethane ( To the mixture (3 ml), methanesulfonyl chloride (0.04 ml) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes. After adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to the reaction solution under ice cooling, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The aqueous layer was neutralized by adding 10% hydrochloric acid to the residue, and then extracted with ethyl acetate.
  • Methyl 4,4-dimethoxy-3-oxobutanoate (7. Og), 3-dimethoxybenzaldehyde (6.0 g), piperidine (0.8 ml), acetic acid (0.46 ml) and toluene ( (120 ml) was heated to reflux for 3 hours while removing water with a Den-Stark trap. After cooling the reaction solution to room temperature, the organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of methyl 2- (dimethoxyacetyl) -3- (3-ethoxyphenyl) acrylate.
  • a mixture of the crude product of methyl 2- (dimethoxyacetyl) -3- (3-ditrophenyl) acrylate and tert-butyl 3-aminopt-2-ene acrylate (6.24 g) was mixed with a nitrogen stream at 70 ° C. After stirring at 30 ° C for 30 minutes, the mixture was stirred at 120 ° C for 150 minutes. After cooling the mixture to room temperature, it was dissolved in ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate.
  • Reference Example 3 was obtained from 2-cyano-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin pyridine-3,5-dicarboxylate 3-methyl-5-tert-butyl synthesized in Reference Example 40. According to a method similar to that of 2, the title compound (0.35 g, 76%) was obtained as crystals.
  • 1,1-Dimethoxy-4- (3-ditrophenyl) but-3-en-2-one (1.0 g) synthesized in Reference Example 6 and tert-butyl 3-aminobut-2-enoate (1.0 g) 0.63 g) of the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour under a nitrogen stream, and then stirred at 120 ° C. for 3 hours.
  • Reference Example 2 was synthesized in 67, 6 - dimethyl _4_ [2 - (methylthio) Fueeru "pyridine - 3, 5 - to Aseton (35 ml) solution of the dicarboxylic acid Echirumechiru (7. Og), periodate sodium (3.8 g) in water (35 ml) was added at room temperature and stirred for 24 hours. A solution of sodium periodate (0.8 g) in water (7 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 6 hours. A solution of sodium citrate (0.4 g) in water (3.5 ml) was added and stirred for 6 hours. After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated, and the residue was diluted with ethyl acetate.
  • the mixture was added at -65 ° C or lower and stirred at -65 ° C or lower for 15 minutes. Then, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the temperature was raised to room temperature. After evaporating the organic solvent under reduced pressure, the residue was extracted with methylene chloride, and the organic layer was dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with diisopropyl ether to give the title compound (5, 76 g, 82%). The title compound recrystallized from ethyl acetate showed the following melting points.
  • Ethylmethyl 2,4,6-trimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (l.Og) synthesized in Reference Example 71 was dissolved in concentrated sulfuric acid (8ral) at room temperature. After cooling, the mixture was cooled on ice and potassium nitrate was added at 4 ° C or less. The reaction solution was stirred for 15 minutes under ice-cooling, then heated to room temperature and stirred for 15 minutes. After the reaction solution was added to ice water, an aqueous solution of sodium hydroxide and a saturated aqueous solution of sodium carbonate were added to adjust the pH of the aqueous layer to pH 7, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 33 4- (3-Aminophenyl) _5-cyano-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) -1,4-dihydroxypyridine-3-caproloxamide synthesized in 3
  • the title compound (0.125 g, 91%) was obtained as an amorphous powder according to a method similar to that of Reference Example 35.
  • the recrystallized title compound had the following melting point.
  • Reference Examples 58 to 64 can be produced by a method known per se or a method analogous thereto, and can also be obtained as a commercial product.
  • the aldosterone receptor antagonist of the present invention (eg, a therapeutic agent for hypertension, etc.) can be produced, for example, by the following formulation.
  • ingredients (additives) other than the active ingredient may be those listed in the Japanese Pharmacopoeia, Japanese Pharmacopoeia Non-Pharmaceutical Standards or Pharmaceutical Excipient Standards.
  • the human MR gene was cloned using human kidney cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) as type III, and the nucleotide sequence of the human MR gene reported by Arriza et al. (Science 1987; 237: 268-275). Primer set prepared with reference to
  • the PCR method was performed using the human MR gene divided into two regions. Use DNA polymerase or pyrobest DNA polymerase in the PCR reaction.
  • the resulting PCR product was subjected to agarose gel electrophoresis, and a 1.7 kb DNA fragment containing the hMR gene (region (i)) and a 1.5 kb DNA fragment containing the hMR gene (region (ii)) were recovered from the gel.
  • Plasmid pB-hM by introducing into 4Blunt-T0P0 vector (Invitrogen) R (i) and pB-hMR (ii) were made. Furthermore, in order to obtain a full-length human MR gene, a 1.6 kb Xhol-Pvul fragment of pB-MR (i) and a 1.3 kb Pvul-Kpnl fragment of pB-hMR (ii) were combined with Xhol and pBlueScriptIISK + vectors. The plasmid was linked to the Kpnl site to create plasmid pB_hMR. '
  • tissue culture flask (co twelve Ngusha) in the C0S-1 cells 5xl0 to six seeded, and cultured for 24 hours in 5% C0 2 under 37 ° C.
  • Transfection was carried out using ribophenatamine (GIBC0 BRL). That is, pMCMVneo_hMR prepared in Test Example 2 of 125/1 lipofectamine, 100 ⁇ l of PLUS Reagent, 15 / ig was mixed with opti-MEM (GIBCO BRL) to prepare a transfusion mixture. 25 ml of the transfection mixture was added to the COS-1 cells, and the cells were cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 for 3 hours.
  • activated carbon DMEM medium containing 10% FCS treated with (Sigma) (Inbitoroji E down) was added 25 ml, was further incubated at 37 ° C, 5% C0 2 conditions. Twenty-four hours later, the cells were replaced with 50 ml of DMEM medium (Invitrogen) containing 5% FCS treated with activated charcoal, and further cultured at 37 ° C. under 0.5% CO 2 . After 48 hours, the transfected cells were collected and washed with TEG buffer (10 raM Tris-HCl (pH 7.2), 50 mM EDTA, 10% glycerol).
  • Cells are 1 ml TEGM buffer (10 mM Tris-HCl (pH 7.2), 1 raM EDTA, 10% glycerol, 7 ⁇ l / 100 ml ⁇ -mercaptoethanol, 10 raM Na molybdate, 1 mM M dithiothreitol, 2 tablets / lOOml Protease inhibitor Cocktail tablets (Roche)), frozen in liquid nitrogen for cell lysis, and thawed on ice. The extract was centrifuged at 228,000 xg at 4 ° C for 20 min to remove cell debris and stored at _80 ° C until use of the supernatant.
  • TEGM buffer 10 mM Tris-HCl (pH 7.2), 1 raM EDTA, 10% glycerol, 7 ⁇ l / 100 ml ⁇ -mercaptoethanol, 10 raM Na molybdate, 1 mM M dithiothreitol, 2 tablets / lOO
  • Test Example 4 Measurement of binding activity of compound to human MR 50.5 ⁇ l Assay system, prepared in Test Example 3. 1. Cell extract containing Omg / ml human MR protein, final concentration ⁇ ⁇ [ 3 H] Aldosterone (Amersham Pharmacia) and instructions The compound at the specified concentration was reacted at 4 ° C for 16 hours. The free label body was added with 35 ⁇ l of dextran (Amersham Pharmacia) and activated carbon (Sigma) coated with gelatin (Sigma), left at 4 ° C for 10 minutes, and centrifuged at 910 Xg for 10 minutes. . After centrifugation, 30 ⁇ of the supernatant was measured for radioactivity by Topcount (Packard).
  • Binding inhibitory activity of the compounds was a final concentration of 10nM [3 H] Aldost e rone 0% measurement value obtained by adding only a final concentration of 10nM [3 H] Aldosterone and measured values obtained by adding simultaneously a final concentration ⁇ Aldosterone 100% percentage was calculated.
  • Table 1 shows the percent inhibition at a compound concentration 10- 5 M. From this, it is clear that the aldosterone receptor antagonist of the present invention exhibits excellent aldosterone receptor antagonistic activity.
  • the aldosterone receptor antagonist of the present invention has excellent aldosterone receptor antagonistic activity and is advantageously used for the prevention or treatment of cardiovascular diseases such as hypertension and heart failure.
  • cardiovascular diseases such as hypertension and heart failure.

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Description

明細書
アルドステロン受容体拮抗剤
技術分野
本発明は、 高血圧症、 心不全等の予防 ·治療剤として有用な、 ジヒドロピリジ ン構造を有する化合物を含有してなる新規なアルドステロン受容体拮抗剤に関す る。
背景技術
ァノレドステロンは、 レニン一アンジォテンシンーァノレドステロン系 （R A A S ) の最終産物であり、 アルドステロン受容体 （硬質コルチコィ ド受容体、 M R ) に結合し、 水、 電解質の調整、 微小血管の収縮、 虚血、 血管の炎症惹起、 組織の 線維化の促進等の作用を発現することから、 アルドステロンの過剰な産生 ·分泌 が高血圧、 うつ血性心不全、 動脈硬化、 脳梗塞、 急性冠疾患、 腎症等の疾患に関 与することが示唆されている。 副腎からのアルドステロンの分泌が増加している 原発性アルドステロン症では高血圧症を生じ、 心 ·血管系、 腎臓の合併症が高頻 度で認められることが報告されている （Journal of Cl inical Endocrinology an d Metabolism, 2003年， 第 88卷， p. 2364- 2372参照） 。 また、 臨床で用いられて いるステロイド構造を有するスピロノラク トン、 ェプレレノンは高血圧症患者に おいて降圧作用を示す。 また、 大規模臨床試験、 RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)ではスピロノラクトンが重症心不全患者の死亡率を低下させ ること （New England Journal of Medicine, 1999年， 第 341卷， p. 709- 717参照 ) 、 EPHESUS (Eplerenone Post- AMI Heart Failure Efficacy and Survival Stu dy) ではエブレレノンが左室機能低下と心不全を合併する心筋梗塞患者の死亡率 、 心血管事故を減少させること （New England Journal of Medicine, 2003年， 第 48卷， p. 1309- 1321参照） がそれぞれ報告され、 アルドステロン受容体拮抗剤 の高血圧症 ·心不全治療における有用性が確立されてきている。
アルドステロン受容体拮抗剤としては、 上に示したスピロノラタ トン、 ェプレ レノンの他に、 カンレノン等ステロイ ド構造を有する化合物が報告され、 非ステ ロイド骨格の化合物としては、 ナフタレン誘導体 (Biochemical Pharmacology, 1974年， 第 23卷， p. 1493参照） 、 ベンゾジァゼピン誘導体 （米国特許第 4 2 5 1 4 4 3号明細書参照） 、 インドール誘導体 （米国特許第 4 1 7 9 5 0 3号明細書 参照） 等が報告されている。 .
—方、 ジヒドロピリジン誘導体はカルシウム拮抗剤として多くの化合物が報告 されており、 3位または 5位に力ルバモイル基を有するジヒドロピリジン誘導体 も、 国際公開第 9 9 / 4 1 2 3 1号パンフレツト、 米国特許第 4 7 0 7 4 7 9号 明細書、 米国特許第 4 7 5 3 9 3 6号明細書等で開示されているが、 ジヒドロピ リジン構造を有する化合物がアルドステロン受容体拮抗作用を有することはこれ まで知られていない。
発明の開示
本発明は、 高血圧症、 心不全、 腎疾患、 動脈硬化等の循環器系疾患の予防 ·治 療のために有用な新たな薬剤を提供するものである。
本発明者は、 アルドステロン受容体拮抗作用を有する化合物にっき鋭意検討し た結果、 ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩またはそのプロド ラッグが、 予想外にも、 優れたアルドステロン受容体拮抗作用を有することを見 い出し、 これに基づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) ジヒ ドロピリジン骨格を有する化合物を含有することを特徴とする、 アル ドステロン受容体拮抗剤；
( 2 ) ジヒ ドロピリジン骨格を有する化合物が、 式 （I ) ：
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R1 、 R2 、 R3 および R4 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されて いてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよいァ ミノ基、 エステル化されていてもよいカルボキ.シル基、 置換されていてもよい力 ルバモイル基、 置換されていてもよいスルファモイル基、 ァシル基、 シァノ基ま たはェトロ基を示し、
R5 は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複 素環基またはァシル基を示し、 '
R6 は、フ 素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 エステル化されていても _ よい力ルポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていても よい芳香族基またはシァノ基を示し、
Arは、 置換されていてもよい芳香族基を示し、 あるいは、
R1 と R2 とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、 R3 と R4 とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、 R1 と R5 とが互いに結合して置換されていてもよい含窒素複素環を形成してい てもよく、
R6 と A rとが互いに結合して置換されていてもよい縮合環を形成していてもよ い。 〕
で表される化合物もしくはその塩 （以下、 これらをまとめて化合物 （I ) と略称 する場合がある。 ） またはそのプロドラッグである、 上記 （1) 記載のアルドス テ口ン受容体拮抗剤；
(3) R1 力 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 エステル化されて いてもよいカルボキシル基、 ァシル基、 シァノ基または置換されていてもよいァ ルキルチオ基である、 上記 （2) 記載のアルドステロン受容体拮抗剤；
(4) R2 力 シァノ基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基または置 換されていてもよい力ルバモイル基である、 上記 （2) 記載のアルドステロン受 容体拮抗剤； (5) R3 ί エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されてい てもよい力ルバモイル基である、 上記 （2) 記載のアルドステロン受容体拮抗剤
(6) R4力 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基または置換されてい てもよぃァミノ基である、 上記 （2) 記載のアルドステロン受容体拮抗剤；
(7) R5 力 水素原子またはァシル基である、 上記 （2) 記載のアルドステロ ン受容体拮抗剤；
(8) R5 が水素原子である、 上記 （2) 記載のアルドステロン受容体拮抗剤；
(9) R6 が水素原子である、 上記 （2) 記載のアルドステロン受容体拮抗剤；
(10) A rが置換されていてもよいフエニル基である、 上記 （2) 記載のアル ドステロン受容体拮抗剤；
(1 1) 循環器系疾患の予防または治療剤である、 上記 （1) 記載のアルドステ 口ン受容体拮抗剤；
(12) 循環器系疾患が高血圧症または心不全である、 上記 （1 1) 記載のアル ドステロン受容体拮抗剤；
(1 3) 式 （I a) ：
Figure imgf000007_0001
〔式中、
Rl a、 1 23ぉょぴ1^411は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換 されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていて もよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよいアミノ 基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換されていてもよい力ルバ モイル基、 置換されていてもよいスルファモイル基、 ァシル基、 シァノ基または ニトロ を示し、
R7は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示し、
Ar 1は、 置換されていてもよい二価の芳香族基を示し、
Ar 2および Ar 3は、 それぞれ独立して、 置換されていてもよい芳香族基を示 し、
Xは
Figure imgf000008_0001
(式中、 1 8ぉょぴ1 8' は、 それぞれ独立して、 水素原子または低級アルキル 基を示す。 ）
からなる群より選ばれる式で表される二価の基を示し、
Υ1および Υ2は、 それぞれ独立して、 結合手または置換されていてもよい C卜
2ァノレキレン基を示し、 あるいは
R7と A r 2とが互いに結合して置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を 形成していてもよい。 〕
で表される化合物またはその塩 （以下、 これらをまとめて化合物 （l a) と略称 する場合がある。 ） ；
(14) Rl aが、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されてい てもよいアルキルチオ基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 ァシル 基またはシァノ基である、 上記 （1 3) 記載の化合物； (1 5) R2 aが、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複 素環基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されていてもよい力 ルバモイル基、 ァシル基、 シァノ基またはニトロ基である、 上記 （1 3) 記載の 化合物； ·
(16) R2 aが、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されてい てもよい力ルバモイル基またはシァノ基である、 上記 （1 3) 記載の化合物；
(1 7) R4 aが、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基または置換され ていてもよいアミノ基である、 上記 （1 3) 記載の化合物；
(18) R7が、 水素原子または〇卜4アルキル基である、 上記 （1 3) 記載の 化合物；
(1 9) R 7が水素原子である、 上記 （1 3) 記載の化合物；
(20) A r 1が置換されていてもよい二価の単環式芳香族基である、 上記 （1 3) 記載の化合物；
(21) 二価の単環式芳香族基が、 フエ二レン基またはチェ二レン碁である、 上 記 （20) 記載の化合物；
(22) A r 2が置換されていてもよい単環式芳香族基である、 上記 （1 3) 記 載の化合物；
(23) 単環式芳香族基がフ -ル基である、 上記 （22) 記載の化合物； (24) A r 3が置換されていてもよい単環式芳香族基である、 上記 （1 3) 記 載の化合物；
(25) 単環式芳香族基がフエニル基である、 上記 （24) 記載の化合物； (26) Xが、 式：
Figure imgf000009_0001
(式中の各記号は上記 （1 3) 記載と同意義を示す。 ） で表される二価の基であ る、 上記 （1 3) 記載の化合物； (27) Y1および Y2が結合手である、 上記 （1 3) 記載の化合物；
(28) 5-シァノ -4 -（4 -シァノフエニル） - Ν -（2-メ トキシフエュル） - 2， 6_ジメチ ル -1,4-ジヒ ド口ピリジン -3-カルボキサミ ド (参考例 24 ) 、
4- (3-ァミノフヱ二ル）- 5 -シァノ- Ν -（2-メ トキシフエニル） -2-メチル- 6 -（メチル チォ） -1,4 -ジヒドロピリジン _3 -カルボキサミ ド （参考例 3 3) 、
4 - [3- [ [ [ (2， 4-ジフノレオ口フエエル）ァミノ]カルボュル]ァミノ]フエ-ル]- 2, 6- ジメチル- 1， 4 -ジヒ ドロピリジン- 3， 5 -ジカルボン酸ェチルメチル (参考例 3 5) 、 および
5 -シァノ -4- [3-[[[ (2, 4-ジフルォ口フエニル）ァミノ]力ルポニル]ァミノ]フエ二 ル]- Ν- (2 -メ トキシフエエル）- 2 -メチル- 6- (メチルチオ）- 1, 4 -ジヒ ドロピリジン-
3-カルボキサミ ド (実施例 1 )
から選ばれる化合物またはその塩；
(29) 上記 （1 3) 記載の化合物のプロドラッグ；
(30) 上記 （1 3) 記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬 ；
(31) アルドステロン受容体拮抗剤である、 上記 （30) 記載の医薬；
(32) 循環器系疾患の予防または治療剤である、 上記 （30) 記載の医薬；
(33) 循環器系疾患が高血圧症または心不全である、 上記 （32) 記載の医薬 等に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明における 「ジヒドロピリジン骨格を有する化合物」 は、 部分構造として ジヒドロピリジン構造を有する化合物であれば如何なる化合物でもよい。 ジヒド 口ピリジンとしては、 1 , 2—ジヒ ドロピリジンおよび 1， 4ージヒ ドロピリジ ンが挙げられ、 中でも、 1， 4ージヒ ドロピリジンが好ましく用いられる。 1， 4ージヒドロピリジンとしては、 式： 4
Figure imgf000011_0001
1 で表される構造を有する化合物であれば如何なる化合物でもよく、 1位から 6位 の任意の位置に 1ないし 7個の置換基を有するものであってもよい。 中でも、 4 位に置換基 （好ましくは、 置換されていてもよい芳香族基） を有するものが好ま しく、 とりわけ、 化合物 （I ) またはそのプロドラッグが好ましい。
また、 化合物 （I ) のうち、 化合物 （l a) は新規化合物である。
以下、 式 （I ) の各記号について説明する。
上記式 （ I) 中、 R1 、 R2、 R3 および R4 は、 それぞれ独立して、 水素原 子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複 素環基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換 されていてもよいアミノ基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換 されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよいスルファモイル基、 ァ シル基、 シァノ基またはニトロ基を示す。
R1 、 R2 、 R3 および R4で示される 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。
R1 、 R2 、 R3 および R4で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 としては、 例えば、 脂肪族鎖式炭化水素基、 脂環式炭化 水素基 （非芳香族環状炭化水素基） 、 ァリール基 （芳香族炭化水素基） 等が挙げ られる。
炭化水素基の例としての 「脂肪族鎖式炭化水素基」 としては、 例えば、 アルキ ル基、 ァルケ-ル基、 アルキ-ル基等の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素 基が挙げられる。 ここで、 アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソ プロピル、 n—プチノレ、 イソプチノレ、 sec—プチノレ、 tert—プチノレ、 n—ペンチ ル、 ィソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 1—メチノレプロピル、 n—へキシノレ、 イソへ キシル、 1 , 1ージメチルプチル、 2 , 2—ジメ'チルプチル、 3 , 3—ジメチルブ チル、 3， 3—ジメチルプロピル、 2—ェチルプチル、 n—ヘプチル、 1ーメチ ノレへプチノレ、 1ーェチノレへキシノレ、 n—ォクチル、 1—メチルヘプチル、 ノ二ノレ 等の 。アルキル基 （好ましくは - 6アルキル基等） 等が挙げられる。
アルケュル基としては、 例えば、 ビエル、 ァリル、 イソプロぺニル、 2—メチ ノレァリノレ、 1—プロぺニル、 2—メチル一 1一プロぺニル、 1ーブテエル、 2― ブテュル、 3—ブテニノレ、 2—ェチノレ _ 1—ブテニノレ、 2—メチノレ _ 2—プテ- ノレ、 3—メチノレー 2—ブテニノレ、 1—ペンテ-ノレ、 2—ペンテ-ノレ、 3 _ペンテ -ノレ、 4 _ペンテ二ノレ、 4ーメチノレ _ 3 _ペンテ二ノレ、 1 —へキセェノレ、 2 —へ キセニル、 3 —へキセニノレ、 4 —へキセニノレ、 5 —へキセニノレ等の C 2 _ 6ァノレケ ニル基等が挙げられる。
アルキ-ル基としては、 例えば、 ェチニル、 1—プロピエル、 2—プロピニル
、 1一プチ二ノレ、 2一プチ二ノレ、 3—プチエル、 1—ペンチュル、 2—ペンチェ ノレ、 3—ペンチェノレ、 4一ペンチ二ノレ、 1 一へキシュル、 2—へキシュノレ、 3― へキシュル、 4一へキシェル、 5—へキシュル等の C 2 _ 6アルキエル基等が挙げ られる。
炭化水素基の例としての 「脂環式炭化水素基」 としては、 例えば、 シクロアル キル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジエニル基等の飽和または不飽和の 脂環式炭化水素基が挙げられる。
ここで、 シクロアルキル基としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル 、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シク口へプチノレ、 シクロォクチノレ、 シクロ ノニル等の C ^。シクロアルキル基等が挙げられる。
シクロアルケニル基としては、 例えば、 2—シクロペンテン一 1一ィル、 3一 シクロペンテン一 1ーィノレ、 2—シクロへキセン一 1 —ィノレ、 3—シクロへキセ ンー 1—ィノレ、 1—シクロプテン一 1—ィノレ、 1ーシクロペンテン一 1一イスレ、 1ーシク口へキセン一 1ーィノレ、 1ーシク口ヘプテン一 1ーィノレ等の c3— i。シク ロアルケエル基等が挙げられる。
シクロアルカジエニル基としては、 例えば、 ' 2， 4ーシクロペンタジェンー 1 一イスレ、 2 , 4—シクロへキサジェンー 1ーィノレ、 2， 5—シクロへキサジェン 一 1ーィル等の c4_6シクロアルカジエ-ル基等が挙げられる。
炭化水素基の例としての 「ァリール基」 としては、 単環式または縮合多環式芳 香族炭化水素基が挙げられ、 例えば、 フエエル、 ナフチル、 アントリル、 フエナ ントリル、 ァセナフチレ-ル等の C 6 _ 1 4ァリール基等が好ましく、 中でも、 フエ -ル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等の 。ァリール基等が特に好ましい。 また、 炭化水素基の例として、 1， 2—ジヒ ドロナフチル、 1， 2， 3， 4 - テトラヒ ドロナフチノレ、 インダニノレ、 インデニノレ、 ジヒ ドロべンゾシクロへプテ ニル、 フルォレニル等のように、 前記した脂環式炭化水素基および芳香族炭化水 素基から選ばれる基を構成する同一または異なった 2〜 3個の環 （好ましくは 2 種以上の環） の縮合から誘導される二または三環式炭化水素基等も挙げられる。
R 1、 R 2、 R 3 および R 4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基どしては、 例えば、
(i)ニトロ基；
(ii)ヒ ドロキシ基、 ォキ 基；
(iii)シァノ基；
(iv)力ルバモイル基 ；
(V)モノーまたはジ一じ アルキル一力ルバモイル基 (例えば、 N—メチルカル バモイノレ、 N—ェチノレカノレバモイノレ、. N , N—ジメチノレカノレバモイノレ、 N , N— ジェチルカルバモイル等；該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 4アルコキシ基等で置換されていてもよい） 、 モノ一またはジー C2— 4アルケニル 一力ルバモイル基 （例えば、 N—ァリルカルパモイル等；該ァルケ-ル基は、 ハ ロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基等で置換されていてもよい） 、 モノーまたはジ一フエエル力ルバモイル基、 モノ一またはジーァラルキルカルバ モイノレ基 (例、 モノーまたはジーベンジルカルバモイル、 モノ一またはジーフエ ネチルカルバモィル等のモノ一またはジ一 C 7 _ i 0ァラルキル一力ルバモィル基） 、 d— 4アルコキシ一カルボニル—力ルバモイル基、 Cい 4アルキルスルホエルー 力ルバモイル基、 C i - 4アルコキシ一力ルバモイル基、 アミノカルバモイル基、 モノーまたはジ一 C L - 4アルキルアミノー力ルバモイル基、 モノ一またはジーフ ェ二/レアミノカノレバモイノレ基；
(vi)カルボキシル基；
(vii) — 4アルコキシ—カルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボエル、 エトキシ カノレポエノレ、 プロポキシカノレポ-ノレ、 イソプロポキシカノレポュノレ等） ；
(viii)スルホ基；
(ix)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）' ；
(X)ハロゲン化されていてもよい〇ぃ4アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ、 ェトキ シ、 プロポキシ、 イソプロポキシ等） 、 ヒ ドロキシ基で置換されていてもよい C ト4アルコキシ基、 カルボキシル基で置換されていてもよい C 4アルコキシ基、 — 4アルコキシ一カルボニル基で置換されていてもよい アルコキシ基、 C ぃ4アルコキシ一じト4アルコキシ基、 — 4アルコキシ一 C ^ 4アルコキシ一 - 4アルコキシ基；
(xi)フエノキシ基、 フエノキシ一 アルキル基、 フエノキシ一 4アルコキ シ基、 C i _ 4アルキル一カルボニルォキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 モノ一ま たはジ— C i _ 4アルキル一力ルバモイルォキシ基；
(xii)ハロゲン化されていてもよいフエニル基、 ノヽロゲン化されていてもよいフ ェニル一C 4アルキル基、 ハロゲン化されていてもよいフエ-ルー C 2 - 4ァルケ -ル基、 ハロゲン化されていてもよいフエノキシ基 （例えば、 o— , m—または p—クロロフエノキシ、 o—， m—または p—プロモフエノキシ等） 、 ピリジノレ ォキシ基、 。シクロアルキル基、 C 3— i。シクロアルキル一じ 4アルコキシ 基、 。シクロアルキル一〇ぃ4アルキル基； (xiii)ハロゲン化されていてもよい。 アルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル 、 プロピル、 イソプロピル、 プチル等） 、 ハロゲン化されていてもよい〇2— 6ァ ルケニル基 (例えば、 ビュル、 ァリル、 2ーブテエル、 3ーブテュル等) 、 ハロ ゲン化されていてもよい。 4アルキルチオ基，（例えば、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n _プチルチオ等） 、 ヒ ドロキシ基 で置換されていてもよい C ^ 4アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換されていてもよ い。 4アルキルチオ基；
(xiv)メルカプト基、 チォキソ基；
(xv)ハ口ゲン原子、 力ルポキシル基おょぴ C i - 4アルコキシ一力ルポ-ル基から 選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 ベンジルォキシ基またはベン ジルチオ基；
(xvi)ハロゲン化されていてもよいフエ二ルチオ基、 ピリジルチオ基、 フエ-ル チォ— C 4アルキル基、 ピリジルチオ一 C 4アルキル基；
(xvii)ハロゲン化されていてもよい — 4アルキルスルフィエル基 （例えば、 メ チルスノレフィ二ノレ、 ェチルスノレフィニル等) 、 フエ-ノレスゾレフィ二ノレ基、 フエ二 ノレスルフィ -ルー C 4アルキル基；
(xvii i)ハロゲン化されていてもよい C L— 4アルキルスルホニル基 (例えば、 メチ ノレスノレホェ/レ、 ェチルスルホ -ル等） 、 フエニノレスルホエル基、 フエニノレスルホ 二ルー C 4アルキル基；
(xix)スルファモイル基、 モノーまたはジー Cい 4アルキル一スルファモイル基 ( 例えば、 メチルアミノスルホ -ル、 ェチルアミノスルホニル、 N , N—ジメチル ァミノスルホニル、 N , N—ジェチルアミノスルホエル等；該アルキル基は、 ハ ロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 C ^ 4アルコキシ基等で置換されていてもよい） ； (XX)アミノ基、 Cト 1 0ァシル一アミノ基 [例えば、 C ^ 6アルカノィルァミノ基 (例、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 トリフルォロアセチルァミノ、 プロピ ォニノレアミノ、 ビバロイルァミノ等） 、 ベンゾィルァミノ基、 Cい 6アルキルス ルホニルァミノ基 （例、 メタンスルホエルァミノ、 トリフルォロメタンスルホ二 ルァミノ等) 、 c 6— 1 0ァリールスルホニルァミノ基 (例、 ベンゼンスルホ -ルァ ミノ、 トルエンスルホニルァミノ等） ；該 C ^ i oァシル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシル基等で置換されていてもよい] 、 ベンジルォキシカル ポニルアミノ基、 ハロゲン化されていてもよい' アルコキシ一カルボ-ルァ ミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 モノーまたはジー — 4アルキル一力ルバモイ ルァミノ基 （例、 N—メチルカルバモイルァミノ等） 、 モノーまたはジー C6 _ 1 0 ァリール一力ルバモイルァミノ基 (例、 N—フエエル力ルバモイルァミノ等；該 ァリール基は、 ハロゲン原子等で置換されていてもよい） 、 カルボキシァミノ基 (xxi)モノーまたはジー 4アルキルーァミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチ ルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等；該アルキル基は、 ハロゲン原子 、 ヒ ドロキシ基、 。 4アルコキシ基等で置換されていてもよい） 、 フエニルァ ミノ基、 ベンジルァミノ基；
(xxii) 4ないし 6員環状アミノ基 （例えば、 1ーァゼチジュル、 1 _ピロリジニ ノレ、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 1ーピペラジニル等） 、 4ない し 6員環状ァミノ一カルボニル基 （例えば、 1—ァゼチジュルカルポニル、 1— ピロリジニルカルボニル、 ピペリジノカルボニル、 モルホリノカルボニル、 チォ モルホリノ力ルポ-ル、 1ーピペラジニルカルポ-ル等） 、 4ないし 6員環状ァ ミノ一力ルポニノレオキシ基 （例えば、 1一ピロリジニノレカルボニルォキシ、 ピぺ リジノカルボニノレオキシ、 モノレホリノカルボニルォキシ、 チオモルホリノカルボ -ルォキシ、 1ーピペラジニルカルボニルォキシ等） 、 4ないし 6員環状アミノ 一カルボ-ルーアミノ基 （例えば、 1一ピロリジニルカルポ-ルァミノ、 ピペリ ジノカルボニルァミノ、 モルホリノカルボエルァミノ、 チオモルホリノカルボェ ルァミノ、 1ーピペラジニルカルボニルァミノ等） 、 4ないし 6員環状ァミノ一 スルホニル基 （例えば、 1—ピロリジニルスルホニル、 ピペリジノスルホニル、 モルホリノスルホエル、 チオモルホリノスルホエル、 1ーピぺラジュルスルホ- ル等） 、 4ないし 6員環状アミノー — 4アルキル基； (xxiii)ハロゲン原子、 カルポキシル基および C i— 4アルコキシ一力ルポ-ル基か ら選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 ァシル基 （例えば、 ホルミル、 ァセチル等のハロゲン化されていてもよい C 2 _ 6アル力ノィル基等） またはベンゾィル基； ，
(xxiv)ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾィル基；
(XXV) 5ないし 1 0員複素環基 （例えば、 2—または 3—チェ-ル、 2—または 3—フリル、 3—， 4一または 5—ピラゾリル、 2—， 4一または 5—チアゾリ ル、 3—， 4一または 5—イソチアゾリル、 2—， 4 _または 5—ォキサゾリル 、 1， 2 , 3—または 1， 2， 4一トリァゾリル、 1 H—または 2 H—テトラゾ リル、 2—, 3—または 4—ピリジル、 2—， 4一または 5—ピリミジル、 3— または 4ーピリダジエル、 キノリル、 イソキノリル、 インドリル等；該複素環基 は、 アルキル基等で置換されていてもよい） ；
(xxvi) 5ないし 1 0員複素環一カルボニル基 （例えば、 2—または 3—チェニル カルボエル、 2—または 3—フリルカルボエル、 3—， 4一または 5—ビラゾリ ルカノレボニル、 2—， 4一または 5—チアゾリルカルポェノレ、 3—， 4一または 5—イソチアゾリルカノレボニノレ、 2—， 4 _または 5—ォキサゾリノレカルポェノレ 、 1 , 2 , 3—または 1， 2， 4—トリァゾリルカルボニル、 1 H—または 2 H ーテトラゾリルカルポエル、 2—, 3—または 4一ピリジルカルボエル、 2一, 4一または 5—ピリ ミジルカルポニル、 3 _または 4ーピリダジェルカルボニル 、 キノリルカノレポ二ノレ、 イソキノリノレカノレポ-ノレ、 インドリノレカルボ二ノレ等；該 複素環基は、 C Hアルキル基等で置換されていてもよい） ；
(xxvii)ヒ ドロキシィミノ基、 C — 4アルコキシィミノ基、 C 6— 1 0ァリール基 （例 えば、 1一または 2 _ナフチル等） ；
(xxviii)ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分;! ¾状の — 4アルキレンジ ォキシ基 (例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 プロピレンジォキシ
、 テトラフルォロエチレンジォキシ等) ；
(xxix)一 Y i— X二 Y 2— A r 3で表される基 （式中の各記号は前記の記載と同意 義であり、 その説明は後述する。 ）
等が挙げられる。 該 「炭化水素基」 は、 置換可能な位置に、 これらの置換基を 1 ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） 有していてもよく、 2以上を有する場合 、 置換基は同一でも異なっていてもよい。 ' '
R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 に おける 「複素環基」 としては、 例えば、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好 ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好 ましくは 1ないし 2個） 含む芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複 素環基 （脂肪族複素環基） 等が挙げられる。
「芳香族複素環基」 としては、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロ リル、 ォキサ ゾリル、 ィソォキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 ィミダゾリル、 ビラ ゾリル、 1 , 2 , 3—ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 4一ォキサジァゾリル、 1， 3 , 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1 , 2， 3—チアジアゾリ/レ、 1， 2 , 4—チアジアゾリル、 1， 3， 4ーチアジアゾリル、 1 , 2， 3—トリアゾリ ル、 1， 2 , 4一トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジュル、 ピリ ミジニル、 ピラジュル、 トリアジニル等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基 例えば、 ベンゾフラ二ノレ、 イソベンゾフラ二ノレ、 ベンゾ 〔b〕 チェ二ノレ、 インド リル、 イソインドリル、 1 H—インダゾリル、 ベンズイ ミダゾリル、 ベンゾォキ サゾリル、 1， 2—べンゾイソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 1 , 2—ベン ゾイソチアゾリル、 1 H—べンゾトリァゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シン ノリ-ル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジュル、 ナフチリジニル、 プ リニル、 プテリジニル、 カルバゾリル、 α—力ルポリニル、 J3—カルボリニル、 y—力ノレボリ二 Λ^、 アタリジニノレ、 フエノキサジニノレ、 フエノチアジ二ノレ、 フエ ナジュノレ、 フエノキサチイ二ノレ、 チアントレェノレ、 フエナトリジニノレ、 フエナト 口リニル、 インドリジ -ル、 ピロ口 〔1， 2— b〕 ピリダジニル、 ピラゾ口 〔1 ， 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1 , 2 - a ] ピリジル、 イミダゾ 〔1， 5— a 〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1 , 2— b〕 ピリダジエル、 イミダゾ 〔1 , 2— a〕 ピ リミジニル、 1， 2， 4一トリァゾロ 〔4， 3 - a ] ピリジル、 1， 2， 4—ト リアゾロ 〔4， 3— b〕 ピリダジニル等の 8〜 1 6員 （好ましくは 8〜 1 2員） の芳香族縮合複素環基 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素 環基がベンゼン環と縮合した複素環基または前記した 5ないし 6員の芳香族単環 式複素環基の同一または異なつた複素環 2個が縮合した複素環基であり、 より好 ましくは前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した 複素環基である） 等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」 としては、 例え 、 ォキシラニル、 ァゼチジュル、 ォキ セタュノレ、 チェタニスレ、 ピロリジニノレ、 テトラヒ ドロフリスレ、 チォラエノレ、 ピぺ リジル、 テトラヒドロピラエル、 モルホリ -ル、 チオモルホリニル （硫黄原子は 酸化されていてもよい） 、 ピペラジニル等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜 6員） の 飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等や、 あるいは 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノリル、 1 , 2， 3 , 4—テト ラヒドロイソキノリル、 ベンゾビラ-ル等のように前記した芳香族単環式複素環 基または芳香族縮合複素環基の一部または全部の二重結合が飽和した非芳香族複 素環基等が挙げられる。
尺1 、 R 2、 R 3 'および R 4 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 に おける 「複素環基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化 水素基」 が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基等が挙げられる。
R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 で示される 「置換されていてもよいアミノ基 J 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されていてもよいチオール基」 におけ るァミノ基、 水酸基おょぴチオール基がそれぞれ有していてもよい置換基として は、 例えば、
(i)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 シァノ基、 力ルバ モイル基、 ハロゲン化されていてもよい C ^ eアルコキシ基 （例えば、 メ トキシ 、 エトキシ、 トリフルォロメ トキシ、 2， 2， 2—トリフルォロエドキシ、 トリ クロロメ トキシ、 2 ， 2 , 2—トリクロ口エトキシ等） 、 フエ-ル基 （該フエ- ル基は、 ハロゲン原子、 ノヽロゲン化されていてもよい C ^ eアルキル基、 ノヽロゲ ン化されていてもよい アルコキシ基等で置換されていてもよい） およびハ ロゲン化されていてもよいナフチル基から選ばれる置換基等で置換されていても よい低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル等の〇 6アルキル基等) ； (ii)ハロゲン化されていてもよいフエ二ノレ基；
(iii)ァシル基 [ハロゲン化されていてもよい アルカノィル基 (例、 ホルミ ル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピバロィル、 トリフルォロアセチル、 トリクロ口 ァセチル等) 、 フエ二ルーァセチル基 （該フエニル基は、 ハロゲン原子、 ハロゲ ン化されていてもよい C 6アルキル基等で置換されていてもよい） 、 ハロゲン 化されていてもよいベンゾィル基、 ハロゲン化されていてもよい ー6アルキノレ スルホエル基 （例、 メタンスルホ -ル、 エタンスルホ-ル等） 、 ハロゲン化され ていてもよいベンゼンスノレホニル基、 トルエンスルホ -ル基等] ；
(iv)ハロゲン化されていてもよい d— 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキ シカルボエル、 エトキシ力/レポエル、 トリフノレオロメ トキシカルボエグレ、 2 , 2 , 2 _トリフ 7レオ口エトキシ力/レボニノレ、 トリクロロメ トキシカノレポ-ノレ、 2 , 2， 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル等） 、 フエ-ル基で置換されていてもよ い アルコキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルボ-ル等） ；
(V)モノ一またはジーァラルキル力ルバモイル基 (例、 モノ一またはジーベンジ ルカルバモイノレ、 モノーまたはジーフエネチルカルバモイル等のモノーまたはジ 一 C 7 _ 1 ()ァラルキル一力ルバモイル基） ；
(vi)複素環基 （例えば、 前記した 「置換されていてもよい複素環基」 における 「 複素環基」 と同様のもの等） ；
等が挙げられる。 置換基としての 「置換されていてもよいアミノ基」 における 厂 アミノ基」 は、 置換されていてもよいイミ ドイル基 （例えば、 C i— 6アルキルィ ミ ドイル基 (例、 ホルミルィ ミ ドイル、 ァセチルイミ ドイル等） 、 C ' - 6アルコ キシイミ ドイル基、 C i— 6アルキルチオイミ ドイル基、 アミジノ基等） 、 1〜2 個の C ^ eアルキル基で置換されていてもよいァミノ基等で置換されていてもよ い。
また、 置換基としての 「置換されていてもよいアミノ基」 においては、 2個の 置換基が窒素原子と一緒になつて 「環状アミノ基」 を形成していてもよく、 この 様な場合の環状アミノ基としては、 例えば、 1—ァゼチジニル、 1 一ピロリジニ ル、 ピペリジノ、 チオモルホリノ、 モルホリノ、 1ーピペラジエル、 およぴ 4位 に低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 te rtーブチル、 ペンチル、 へキシル等の d— eアルキル基等) 、 ァラルキル基 （例 、 ベンジル、 フエネチル等の C ? ^。ァラルキル基等） 、 ァリール基 （例、 フエ二 ル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル等の C e ^。ァリール基等) 等を有していてもよ い、 1—ピペラジニル、 1 一ピロリル、 1 一イミダゾリル等の 3〜8員 （好まし くは 5〜 6員） の環状アミノ基等が挙げられる。
R 1 、 R 2、 R 3 および R 4 で示される 「置換されていてもよい力ルバモイル 基」 としては、 無置換の力ルバモイル基のほか、 N—モノ置換力ルバモイル基お よび N， N—ジ置換力ルバモイル基が挙げられる。
「N—モノ置換力ルバモイル基」 の置換基としては、 例えば、 炭化水素基 （例 えば、 前記した 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 と 同様のもの等） 、 複素環基 （例えば、 前記した 「置換されていてもよい複素環基 」 における 「複素環基」 と同様のもの等） 、 1〜2個の C ^ eアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 tert—ブチル 、 ペンチル、 へキシル等） で置換されていてもよいアミノ基等が挙げられる。 該 炭化水素基および複素環基は置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 例えば、 R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 で示される 「置換されていてもよい炭化水 素基」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基 等が挙げられる。 また、 これらの置換基は、 同一または異なって 1または 2ない し 3個 （好ましくは 1または 2個） 置換しているのが好ましい。
上記 「置換されていてもよい炭化水素基」 の好適な例としては、 Cい 6アルキ ル基、 C2 -' 6ァルケ-ル基、 C 3— 6シクロアルキル基、 〇6 。ァリール基、 C 7— 1 0 ァラルキル基 （好ましくはフエ二ルー。 アルキル基等） 、 C 8— i。ァリールァ ルケニル基 （好ましくはフエエルー C2 _ 4アルケニル基等） 等であり、 これらは 、 水酸基、 置換されていてもよいアミノ基 [該ァミノ基は、 例えば、 6アル キル基、 ァシル基 （例、 6アルカノィル基、 ベンゾィル基等） 、 カルボキシ ル基、 C ^一アルコキシ一カルボエル基の 1または 2個を置換基として有して いてもよい。 ] 、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 1ないし 5個のハロゲン 原子で置換されていてもよい C ^ eアルキル基 （好ましくは、 メチル、 ェチル等 ) 、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルコキシ基 （ 好ましくは、 メ トキシ、 エトキシ等） 等で置換されていてもよい。 また、 「複素 環基」 の好適な置換基としては、 水酸基、 置換されていてもよいアミノ基 [該ァ ミノ基は、 例えば、 C ^ eアルキル基、 ァシル基 （例、 - 6アルカノィル基、 ベ ンゾィル基等） 、 カルボキシル基、 C ^一アルコキシ一力ルポエル基の 1また は 2個を置換基として有していてもよい。 ] 、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ 基、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい。 6アルキル基 （好 ましくは、 メチル、 ェチル等） 、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換されていて もよい 6アルコキシ基 （好ましくは、 メ トキシ、 エトキシ等） 等が挙げられ る。
「N， N—ジ置換力ルバモイル基」 は、 窒素原子上に 2個の置換基を有する力 ルバモイル基を意味し、 該 2個の置換基の例としては、 それぞれ独立して、 上記 した 「N—モノ置換力ルバモイル基」 における置換基と同様のものが挙げられる 。 また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミンを形成する場合もあ り、 このような環状力ルバモイル基としては、 例えば、 1ーァゼチジニルカルポ ニル、 1—ピロリジニルカルポニル、 ピぺリジノカルボニル、 モルホリノカルボ ニル、 チオモルホリノ力ルポ-ル （硫黄原子は酸化されていてもよい） 、 1ーピ ペラジニルカルポニル、 および 4位に低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プ ロピ /レ、 イソプロピル、 プチル、 tert—ブチノレ、 ペンチノレ、 へキシノレ等の〇ぃ6 アルキル基等） 、 ァラルキル基 (例、 ベンジル、 フエネチル等の 。ァラルキ ル基等） 、 ァリール基 （例、 フエニル、 1一ナフチル、 2 _ナフチル等の C 6 _ 1 0 ァリール基等） 等を有していてもよい 1—ピペラジニルカルボニル等の 3〜 8員
(好ましくは 5〜6員） の環状アミノカルポニル基等が挙げられる。
R 1 s R 2 、 R 3 および R 4 で示される 「置換されていてもよいスルファモイ ノレ基」 としては、 無置換のスルファモイル基のほか、 N—モノ匱換スルファモイ ル基および N， N—ジ置換スルファモイル基が挙げられる。
「N—モノ置換スルファモイル基」 の置換基としては、 「N—モノ置換力ルバ モイル基」 の置換基と同様の基等が挙げられる。
「N, N—ジ置換スルファモイル基」 は、 窒素原子上に 2個の置換基を有する スルファモイル基を意味し、 該 2個の置換基例としては、 それぞれ独立して、 上 記した 「N—モノ置換力ルバモイル基」 における置換基と同様のものが挙げられ る。 また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミンを形成する場合も あり、 このような環状スルファモイル基としては、 例えば、 1—ァゼチジュルス ルホエル、 1—ピロリジュルスルホエル、 ピペリジノスルホエル、 モルホリノス ルホニル、 チオモルホリノスルホエル （硫黄原子は酸化されていてもよい） 、 1 一ピぺラジェルスルホニル、 および 4位に低級アルキル基 (例、 メチル、 ェチル
、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert—ブチノレ、 ペンチル、 へキシノレ等の C 丄- 6アルキル基等） 、 ァラルキル基 （例、 ベンジル、 フエネチル等の C 7 _ 1 0ァラ ルキル基等） 、 ァリール基 （例、 フエニル、 1 _ナフチル、 2—ナフチル等の C
。ァリール基等） 等を有していてもよい 1—ピペラジニルスルホ -ル等の 3〜 8員 （好ましくは 5 ~ 6員） の環状アミノスルホエル基等が挙げられる。
R 1 , R 2 、 R 3 および R 4 で示される 「エステル化されていてもよいカルボ キシル基」 としては、 遊離のカルボキシル基のほか、 例えば、 低級アルコキシ力 ルポ-ル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシ力ルポ-ル基等が 挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」 としては、 例えば、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボエル、 プロポキシカルボニル、 ィソプロポキシカルボニル、 プトキ シカルボ二ノレ、 イソブトキシカノレポ二ノレ、 sec—ブトキシカルボニル、 tert—ブ トキシカノレポ二ノレ、 ペンチルォキシカルボ二ノレ、 イソペンチルォキシカノレポニル 、 ネオペンチルォキシカルポニル等の C 6アルコキシ一力ルボュル基等が挙げ られ、 中でも、 メ トキシカルボニル、 ェトキシカルボニル、 プロポキシカルボ二 ル等の C 3アルコキシ一カルボ-ル基等が好ましい。
「ァリ一/レオキシカノレポエル基」 としては、 例えば、 フエノキシカノレポ-ノレ、
1—ナフトキシカルボニル、 2—ナフトキシカルボエル等の C 6 _ 1 2ァリ一ルォキ シ一カルボニル基等が子ましい。
「ァラルキルォキシカルポニル基」 としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボ 二ノレ、 フエネチノレオキシカノレポ-ノレ等の c7_ 1 Qァラノレキノレオキシ一カノレボェノレ基 等 (好ましくは、 。ァリ一ルー アルコキシ一カルボニル基等) が好ま しい。
該 「低級アルコキシカルボ-ル基」 、 「ァリールォキシカルボニル基」 、 「ァ ラルキルォキシカルボ二ル基」 は置換基を有していてもよく、 その置換基として は、 R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基 」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基等が 挙げられる。
R 1 , R 2 、 R 3 および R 4 で示される 「ァシル基」 としては、 カルボン酸由 来のァシル基、 スルフィン酸由来のァシル基、 スルホン酸由来のァシル基、 ホス ホン酸由来のァシル基等が挙げられる。
該 「カルボン酸由来のァシル基」 としては、 水素原子、 置換されていてもよい 炭化水素基 （例えば、 R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 で示される 「置換されていて もよい炭化水素基」 と同様の基等） または置換されていてもよい複素環基 （例え ば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の基等） とカルボ-ル （一 C (O) 一） とが結合したもの、 例えば、 ホル ミル基； ァセチル、 プロピオエル、 ブチリル、 ィソプチリル、 バレリル、 イソパ レリノレ、 ピノくロイノレ、 へキサノィル、 シクロブタンカルボエル、 シクロペンタン カルボ-ノレ、 シク口へキサン力/レポニル、 クロ トニノレ、 ト リフノレオロアセチノレ等 のハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状の C2_8アルカノィル基；ベン ゾィル基、 ニコチノィル基、 イソニコチノィル基等が挙げられ、 中でも、 ァセチ ル、 プロピオ-ル、 プチリル、 バレリル、 ビバロイル等の C2 5アルカノィル基 等が好ましい。
該 「スルフィン酸由来のァシル基」 としては、 置換されていてもよい炭化水素 基 （例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい炭 化水素基」 と同様の基等） または置換されていてもよい複素環基 （例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の 基等） とスルフィニル （一 S (O) 一） とが結合したもの、 例えば、 メタンスル フイエノレ、 エタンスノレフイエノレ、 プロハ。ンスノレフィ二ノレ、 シクロプロノヽ。ンスノレフ イニスレ、 シクロペンタンスゾレフィニノレ、 シクロへキサンスノレフイエノレ等のハロゲ ン化されていてもよい鎖状もしくは環状の〇 6アルキルスルフィエル基、 ベン ゼンスルフィエル基、 トルエンスルフィエル基等が挙げられる。
該 「スルホン酸由来のァシル基」 としては、 置換されていてもよい炭化水素基 (例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい炭化 水素基」 と同様の基等） または置換されていてもよい複素環基 （例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の基 等） とスルホニル （一 S (O) 2 一） とが結合したもの、 例えば、 メタンスルホ -ノレ、 エタンスノレホニ レ、 プロノヽ。ンスノレホニ/レ、 シクロプロノヽ。ンスノレホェ /レ、 シ クロペンタンスルホニル、 シクロへキサンスルホニル等のハロゲン化されていて もよい鎖状もしくは環状の。 6アルキルスルホニル基、 ベンゼンスルホニル基
、 トルエンスルホニル基等が挙げられる。 該 「ホスホン酸由来のァシル基」 としては、 例えば、 ジメチルホスホノ、 ジェ チルホスホノ、 ジイソプロピルホスホノ、 ジブチルホスホノ、 2—ォキシドー 1 ， 3 , 2—ジォキサホスフィナン一 2—ィル等の、 環を形成していてもよい （モ ノーもしくはジーじト アルキル） 一ホスホノ基等が挙げられる。 ' R 1 と R 2 、 R 3 と R 4 とが互いに結合して形成していてもよい 「置換されて いてもよい環」 における 「環」 は、 同素環または複素環のいずれであってもよく 、 該 「同素環または複素環」 には、 例えば、 （i) 炭素原子以外に、 窒素原子、 硫黄原子おょぴ酸素原子から選ばれた 1種または 2種のへテロ原子を、 好ましく は 1個ないし 3個含む芳香族複素環または非芳香族複素環、 および （ii)炭素原 子からなる環状炭化水素 （同素環） 等が含まれる。
該 「芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 6員の芳 香族複素環 （例えば、 ピリジン、 ピラジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 ピロール 、 イ ミダゾーノレ、 ピラゾーノレ、 ト リァゾーゾレ、 チォフェン、 フラン、 チアゾーノレ 、 ィソチアゾール、 ォキサゾールおよびイソォキサゾール等） 等が挙げられる。 該 「非芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原 子おょぴ硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 9員 （ 好ましくは 5または 6員） の非芳香族複素環 （例えば、 テトラヒドロピリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒ ドロピラジン、 テトラヒ ドロピリ ミジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 ジヒ ドロピラン、 ジヒ ドロピロ一ノレ、 ジヒ ドロチォフェン、 ジ ヒ ドロフラン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 へキサヒ ドロピリミジン、 へキサヒ ド 口ピリダジン、 テトラヒ ドロピラン、 モルホリン、 ピロリジン、 ピラゾリン、 ィ ミダゾリジン、 チアゾリン、 イソチアゾリン、 ォキサゾリン、 イソォキサゾリン 、 ビラゾリジン、 テトラヒ ドロチォフェン、 テトラヒ ドロフラン、 テトラヒ ドロ チアゾール、 テトラヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒ ドロォキサゾール、 テトラ ヒドロイソキサゾール等） 等が挙げられる。
該 「環状炭化水素 （同素環） 」 としては、 例えば、 3ないし 1 0員 （好ましく は、 5ないし 9員、 より好ましくは 5または 6員） の環状炭化水素等が挙げられ 、 例えば、 ベンゼン、 Ca^。シクロアルケン （例えば、 シクロプテン、 シクロぺ ンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロオタテン等） 、 C3— 10シクロ ァノレカン (例えば、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シク口へキサン、 シクロへ プタン、 シクロオクタン等） 等が挙げられる。 シクロアルケンとしては、 C5-6 シクロアルケン （例えば、 シクロペンテン、 シクロへキセン等） 等が好ましく、 シクロアルカンとしては C5— 6シクロアルカン (例えば、 シクロへキサン、 シク 口ペンタン等） 等が好ましい。
該 「環」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 R1、 R2、 R3 およ ぴ R4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基等が挙げられる。
R1 としては、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 エステル化され ていてもよいカルボキシル基、 ァシル基、 シァノ基、 置換されていてもよいアル キルチオ基等が好ましい。 より好ましくは、 C 4アルコキシ基で置換されてい てもよい
Figure imgf000027_0001
アルコキシ一カルボ-ル基；ホルミル基；シ ァノ基；シァノ基、 力ルバモイル基等から選ばれる置換基で置換されていてもよ い C^eアルキルチオ基等である。
R2 としては、 シァノ基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換 されていてもよい力ルバモイル基等が好ましい。 より好ましくは、 シァノ基； C 4アルコキシ基で置換されていてもよい アルコキシ一カルボニル基等であ る。
R3 としては、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されていて もよい力ルバモイル基等が好ましい。 より好ましくは、 アルコキシ基で置 換されていてもよい C^eアルコキシ一カルボニル基； N— C6— 1()ァリ一ルー力 ルバモイル基 （該ァリール基は、 アルコキシ基等で置換されていてもよい ) 等である。
R4 としては、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていて もよぃァミノ基等が好ましい。 より好ましくは、 。アルキル基等である。 あるいは、 R3と R4とが結合して、 アルキル基、 — 4アルコキシ一力 ルポ-ル基等から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族複素環 （好まし くはチォフェン） 等を形成する。 .
上記式 （ I ) 中、 R5 は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換 - されていてもよい複素環基またはァシル基を示す。
R5 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される- 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様 の基等が挙げられる。
R5 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の基 等が挙げられる。
R5 で示される 「ァシル基」 としては、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「ァシル基」 と同様の基等が挙げられる。
R5 としては、 水素原子、 ァシル基等が好ましく、 水素原子、 アルキル スルホニル基等がより好ましく、 中でも、 水素原子がより好ましい。
R1 と R5 とが互いに結合して形成していてもよい 「置換されていてもよい含 窒素複素環」 における 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 炭素原子および 1な いし 3個の窒素原子を含み、 それ以外に硫黄原子およぴ酸素原子から選ばれた 1 種または 2種のへテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 5ないし 9員 （好ま ' しくは 5または 6員） の含窒素複素環等が挙げられる。 該含窒素複素環としては 、 例えば、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピロール、 イミダゾ 一ノレ、 ピラゾーノレ、 トリァゾーノレ、 チアゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 ォキサゾーノレ 、 イソォキサゾール等の芳香族複素環；テトラヒ ドロピリジン、 ジヒ ドロピリジ ン、 テトラヒ ドロビラジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリダジン 、 ジヒ ドロピロ一ノレ、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 へキサヒ ドロピリミジン、 へキ サヒ ドロピリダジン、 モルホリン、 ピロリジン、 ピラゾリン、 イミダゾリジン、 チアゾリン、 イソチアゾリン、 ォキサゾリン、 イソォキサゾリン、 ビラゾリジン 、 テトラヒ ドロチアゾール、 テトラヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒ ドロォキサ ゾール、 テトラヒ ドロイソキサゾール等の非芳香族複素環が挙げられる。
該 「含窒素複素環」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭 化水素基」 が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基等が挙げられる。 上記式 （ I) 中、 R6 は、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 エス テル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基 、 置換されていてもよい芳香族基またはシァノ基を示す。
R6 で示される 「置換されていてもよいアルキル基」 における 「アルキル基」 としては、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていても よい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 の例としての 「アルキル基」 と同様の 基等が挙げられ、 アルキル基が好ましい。
R6 で示される 「置換されていてもよいアルキル基」 における 「アルキル基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示 される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が有してい てもよい置換基と同様の数の同様の基等が挙げられる。
R6 で示される 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 としては、 例 えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「エステル化されていてもよい力 ルポキシル基」 と同様の基等が挙げられる。
R6 で示される 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい力ルバモイル基 」 と同様の基等が挙げられる。
R6 で示される 「置換されていてもよい芳香族基」 としては、 例えば、 後述す る A rで示される 「置換されていてもよい芳香族基」 と同様の基等が挙げられる
R6 としては、 水素原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキル基等が 好ましく、 中でも、 水素原子がより好ましい。
上記式 （ I ) 中、 Arは、 置換されていてもよい芳香族基を示す。
A rで示される 「置換されていてもよい芳香族基」 における芳香族基としては 、 例えば、 （i)ァリール基 （芳香族環状炭化水素基） 、 および、 （ii)炭素原子以 外に、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1種または 2種のへテロ 原子を、 好ましくは 1個ないし 3個含む芳香族複素環基等が挙げられる。
該 「ァリール基」 としては、 例えば、 I 1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の例としての 「ァリール基」 と同様の基等 が挙げられる。
該 「芳香族複素環基」 としては、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示さ れる 「置換されていてもよい複素環基」 の例としての 「芳香族複素環基」 と同様 の基等が挙げられる。
Arで示される 「置換されていてもよい芳香族基」 における芳香族基が有して いてもよい置換基としては、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「 置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい 置換基と同様な数の同様の基等が挙げられる。
Ar としては、 置換されていてもよいフエ-ル基等が好ましい。 より好ましく は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 エトロ基、 アミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 N — アルキル—力ルバモイルァミノ基、 N— C6 10ァリール—力ルバモイル アミノ基 （該ァリール基は、 ハロゲン原子等で置換されていてもよい） 、 C 6 アルキルスルホニルァミノ基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいフエ エノレ基等である。
R6 と Ar とが互いに結合して置換されていてもよい縮合環を形成していても よい。 .
該 「置換されていてもよい縮合環」 における 「縮合環」 は、 非芳香族の縮合環
(Arを含んだ縮合環） であり、 例えば、 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタ レン、 インダン、 ベンゾシクロヘプタン、 フルオレン等のような二または三環式 の環状炭化水素、 クマラン、 インドリン、 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノリ ン、 キサンテン、 2, 3—ジヒ ドロベンゾチォフェン等の二または三環式の縮合 複素環等が挙げられる。
該 「縮合環」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 R1、 R2、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素 基」 が有していてもよい置換基と同様の数の同様の基等が挙げられ、 中でも、 ォ キソ基等が好ましい。
R1 と R2 とが結合した環、 R3 と R4 とが結合した環、 R1 と R5 とが結 合した含窒素複素環、 および R6 と Ar とが結合した縮合環は、 同時に形成され ていてもよい。
化合物 （ I) としては、 以下の化合物が好ましい。
R1 力 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 エステル化されていても よいカルボキシル基、 ァシル基、 シァノ基または置換されていてもよいアルキル チォ基 （より好ましくは、 。^4アルコキシ基で置換されていてもよい C^ i。ァ ルキノレ基； d— 6アルコキシ一カルボニル基；ホルミル基； シァノ基；または、 シァノ基および力ルバモイル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい Ct - 6アルキルチォ基） であり、
R2 力 シァノ基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換され ていてもよい力ルバモイル基 （より好ましくは、 シァノ基；または、 Ci— 4アル コキシ基で置換されていてもよい Ci-eアルコキシ一カルボエル基） であり、
R3 力 エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよ い力ルバモイル基 （より好ましくは、 Ci— 4アルコキシ基で置換されていてもよ い アルコキシ一カルボニル基； または、 N_ C6— 10ァリ一ルー力ルバモイ ル基 （該ァリール基は、 4アルコキシ基で置換されていてもよい） ） であり 、
R4 力 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよ ぃァミノ基 （より好ましくは、 丄。アルキル基） であり、 あるいは、 R3と R4とが結合して、 C^Aアルキル基および〇 4アルコキシ一 カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族複素環 （好まし くはチォフェン） を形成し、
R5 力 水素原子またはァシル基 （より好ましくは、 水素原子または アル キルスルホニル基、 特に好ましくは、 水素原子） であり、
R6 力 水素原子であり、
Ar力 置換されていてもよいフエエル基 （より好ましくは、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 エトロ基、 アミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 N— C^ アルキル一力 ルバモイルァミノ基、 N— Ce^。ァリール一力ルバモイルァミノ基 （該ァリール 基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） および C 6アルキルスルホニル ァミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフ -ル基） である、 化合物。
以下、 式 （I a) の各記号について説明する。
上記式 （ l a) 中、 R1 a 、 R2 a および R 4 a は、 それぞれ独立して、 水素 原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい 複素環基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置 換されていてもよいアミノ基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置 換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよいスルファモイル基、 ァシル基、 シァノ基またはニトロ基を示す。
R1 a、 R2 a および R4 a で示される 「ハロゲン原子」 、 「置換されていて もよい炭化水素基」 、 「置換されていてもよい複素環基」 、 「置換されていても よい水酸基」 、 「置換されていてもよいチオール基」 、 「置換されていてもよい アミノ基」 、 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 、 「置換されてい てもよい力ルバモイル基」 、 「置換されていてもよいスルファモイル基」 および 「ァシル基」 としては、 それぞれ、 例えば、 R1、 R2、 R3 および R4 で示さ れる 「ハロゲン原子」 、 「置換されていてもよい炭化水素基」 、 「置換されてい てもよい複素環基」 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されていてもよ ぃチオール基」 、 「置換されていてもよいアミノ基」 、 「エステル化されていて もよい力ルポキシル基」 、 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 、 「置換さ れていてもよいスルファモイル基」 および 「ァシル基」 と同様の基等が挙げられ る。 '
R1 aとしては、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されてい てもよいアルキルチオ基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 ァシル 基、 シァノ基等が好ましい。 より好ましくは、 c 4アルコキシ基で置換されて いてもよい 。アルキル基、 〇ト6アルキルチオ基等であり、 特に好ましくは C^ 6アルキルチオ基等である。
R2 aとしては、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複 素環基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されていてもよい力 ルバモイル基、 ァシル基、 シァノ基、 ニトロ基等が好ましい。 より好ましくは、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイ ル基、 シァノ基等であり、 特に好ましくは、 シァノ基、 Cト 6アルコキシ一カル ボニル基等である。
R4 aとしては、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されてい てもよぃァミノ基等が好ましい。 より好ましくは、 。アルキル基等である。 上記式 （ I a) 中、 R7は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基また は置換されていてもよい複素環基を示す。
R7で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていて もよい複素環基」 としては、 それぞれ、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で 示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複 素環基」 と同様の基等が挙げられる。
R7としては、 水素原子、 — 4アルキル基等が好ましく、 中でも、 水素原子 がより好ましい。
上記式 （l a) 中、 A r 1は、 置換されていてもよい二価の芳香族基を示す。
A r 1で示される 「置換されていてもよい二価の芳香族基」 としては、 Arで 示される 「置換されていてもよい芳香族基」 と同様の基等から由来した二価の基 等が挙げられる。
A r 1としては、 置換されていてもよい二価の単環式芳香族基等が好ましく、 中でも、 置換されていてもよいフエユレン基、 '置換されていてもよいチェエレン 基等がより好ましく、 フエ-レン基が特に好ましい。
R 7と A r 2とが互いに結合して形成していてもよい 「置換されていてもよい 含窒素非芳香族複素環」 における 「含窒素非芳香族複素環」 は、 縮合した含窒素 非芳香族複素環 （A r 2を含んだ環） であり、 例えば、 炭素原子および 1ないし 3個の窒素原子を含み、 それ以外に硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1種ま たは 2種のへテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 5ないし 9員 （好ましく は 5または 6員） の含窒素非芳香族複素環等と芳香環が縮合した環等が挙げられ る。 該含窒素複素環としては、 例えば、 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロキノリン 、 インドリン、 2 , 3—ジヒ ドロー 1 , 3—べンズォキサゾリン、 3， 4ージヒ ドロー 2 H— 1 , 4一べンズォキサジン等が挙げられる。
上記式 （l a ) 中、 A r 2および A r 3は、 それぞれ独立して、 置換されてい てもよい芳香族基を示す。
A r 2および A r 3で示される 「置換されていてもよい芳香族基」 としては、 A rで示される 「置換されていてもよい芳香族基」 と同様の基等が挙げられる。
A r 2および A r 3としては、 それぞれ独立して、 置換されていてもよい単環 式芳香族基等が好ましく、 中でも、 置換されていてもよいフエュル基等がより好 ましく、 ハロゲン原子、 d 4アルコキシ基等から選ばれる置換基で置換されて いてもよいフエニル基等が特に好ましい。
上記式 （l a ) 中、 Xは、
Figure imgf000035_0001
(式中、 R8および R8' は、 それぞれ独立して、 水素原子または低級アルキル 基を示す。 ） からなる群より選ばれる式で表される二価の基を示す。
ここで、 R8および R8' で示される 「低級アルキル基」 としては、 例えば、 R1 R2、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 に おける 「炭化水素基」 の例としての 「アルキル基」 と同様の基等が挙げられ、 C 6アルキル基が好ましい。
Xとしては、 式：
Figure imgf000035_0002
(式中の記号は上記と同意義を示す。 ） で表される二価の基等が好ましい。 ここ
'で、 R8および R8' としては、 水素原子が好ましい。
上記式 （l a) 中、 Y1および Y2は、 それぞれ独立して、 結合手または置換 されていてもよい C — 2アルキレン基を示す。
Y1および Y2で示される 「置換されていてもよい Ci— 2アルキレン基」 とし ては、 一 CH2_、 — CH2CH2—、 一 CH (CH3) 一等が挙げられる。
Y1および Y2で示される 「置換されていてもよい C 2アルキレン基」 にお ける 「Cぃ2アルキレン基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 R1 、 R2、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 におけ る 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様の数の同様の基等が挙げられ る。 Y1および Y2としては、 結合手が好ましい。
化合物 （ l a) としては、 以下の化合物が好ましい。
Rl aが、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよい アルキルチオ基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 ァシル基または シァノ基 （より好ましくは、 C1 アルコキシ基で置換されていてもよい 10 アルキル基または d_6アルキルチオ基、 特に好ましくは „6アルキルチオ基） であり、
R2 aが、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイ ル基、 ァシル基、 シァノ基または-トロ基 （より好ましくは、 エステル化されて いてもよいカルボキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基またはシァノ 基、 特に好ましくは、 シァノ基または C^eアルコキシ一カルボニル基） であり
R4 aが、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基または置換されていても よいアミノ基 （より好ましくは、
Figure imgf000036_0001
。アルキル基） であり、
R7が、 水素原子または Ci-4アルキル基 （より好ましくは、 水素原子） であり
Ar 1が、 置換されていてもよい二価の単環式芳香族基 （より好ましくは、 置換 されていてもよいフエ二レン基または置換されていてもよいチェエレン基、 特に 好ましくは、 フエ二レン基） であり、
A r 2および A r 3が、 それぞれ独立して、 置換されていてもよい単環式芳香族 基 （より好ましくは、 置換されていてもよいフエ-ル基、 特に好ましくは、 ハロ ゲン原子おょぴ _4アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい フエ-ル基） であり、
Xが、 式：
Figure imgf000037_0001
(式中の各記号は上記と同意義を示す。 ） で表される二価の基 （より好ましくは
、 R 8および R 8 'は水素原子） であり、
Y 1および Y 2が結合手である、
化合物。
ジヒドロピリジン骨格を有する化合物の塩は、 例えば、 金属塩、 アンモ-ゥム 塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸 との塩等が挙げられる。 金属塩の好適な例としては、 例えば、 ナトリウム塩、 力 リウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等の アルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。 有機塩基との塩の好適な 例としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 2， 6ールチジン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノー ルァミン、 トロメタミン [トリス (ヒ ドロキシメチル) メチルァミン] 、 tert- プチノレアミン、 シクロへキシノレアミン、 ジシクロへキシノレアミン、 N , N，ージ ベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例とし ては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フ タル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リン ゴ酸、 メタンスノレホン酸、 ベンゼンスノレホン酸、 ； — トルエンスノレホン酸等との 塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば、 アルギニ ン、 リジン、 オル二チン等との塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例と しては、 例えば、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能基 を有する場合にはアルカリ金属塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アル力 リ土類金属塩 （例、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等） 等の無機塩 、 アンモニゥム塩等、 また、 化合物内に塩基性官能基を有する場合には、 例えば 、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸との塩、 または酢酸、 フタ ル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メタン スルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩のプロドラッグは、 生体 内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応によりジヒドロピリジン骨格を 有する化合物もしくはその塩に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こしてジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩に変 化する化合物、 胃酸等により加水分解等を起こしてジヒドロ'ピリジン骨格を有す る化合物もしくはその塩に変化する化合物をいう。 ジヒドロピリジン骨格を有す る化合物もしくはその塩のプロドラッグとしては、 ジヒ ドロピリジン骨格を有す る化合物もしくはその塩のアミノ基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化された化 合物 （例えば、 ジヒ ドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩のアミノ基 がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボ-ル化、 （5—メチル - 2一ォキソ一 1 , 3 _ジォキソレン一 4—ィル) メ トキシカルボニル化、 テト ラヒ ドロフラ -ル化、 ピロリジルメチル化、 ピバロィルォキシメチル化、 t e r t一ブチル化された化合物等） 、 ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくは その塩の水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例 えば、 ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩の水酸基がァセチル 化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシェル化、 フマリル 化、 ァラエル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物等） 、 あるい は、 ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩の力ルポキシル基がェ ステル化、 アミ ド化された化合物 （例えば、 ジヒ ドロピリジン骨格を有する化合 物もしくはその塩のカルボキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォ キシメチルエステル化、 ェトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジ ルエステル化、 （ 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルエステル化、 1 - (シク口へキシルォキシカルボニルォキシ) ェチルエス テル化、 メチルアミ ド化された化合物等） 等が挙げられる。 これらの化合物は自 体公知の方法によってジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩から 製造することができる。 ·
また、 ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩のプロドラッグは 、 広川書店 1 9 90年刊 「医薬品の開発」 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 98頁 に記載されているような、 生理的条件でジヒドロピリジン骨格を有する化合物も しくはその塩に変化するものであってもよい。
また、 ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩またはそのプロド ラッグ （以下、 これらをまとめてジヒ ドロピリジン骨格を有する化合物と略称す る場合がある） は溶媒和物 （例えば、 水和物等） であってもよく、 溶媒和物およ び無溶媒和物 （例えば、 非水和物等） のいずれもジヒドロピリジン骨格を有する 化合物に包含されるものである。
また、 ジヒ ドロピリジン骨格を有する化合物は同位元素 （例、 3H, 14C, 35S 251等） 等で標識されていてもよい。
ジヒ ドロピリジン骨格を有する化合物 （以下に述べる、 式 （ I I a) および （ l i b) で表される化合物を含む） は、 例えば、 参考例に記載された方法、 また は A. Ha n t z s c h, J u s t u s L i e v i g s An n. C h em.
， 21 5, 1 (1 882) 、 A l v i l s S a s i n s a n d G u n a r s Du b u r s , He t e r o c y c l e s , 27, 26 9 (1 988) N 米国特許第 4707479号明細書もしくは米国特許第 475 3 936号明細書 等に記載の方法に準じて製造することができる。
特に、 化合物 （I a) は、 例えば、 以下に示す方法 Aまたは Bで製造すること ができる。 以下の反応式に記載された各化合物は、 反応を阻害しないのであれば 、 塩を形成していてもよく、 かかる塩としては、 化合物 （ l a) の塩と同様の塩 等が挙げられる。
方法 A：
Figure imgf000040_0001
式 （I I a) 〔式中、 Aはカルボキシル基、 スルホ基またはイソシアナト基を 示し、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩 （以 下、 化合物 （I I a) と略称する場合がある。 ） またはその反応性誘導体と、 式
(I l i a) 〔式中、 Bは水酸基、 式： HN (R8) —で表される基または式： HN (R8' ) 一で表される基を示し、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表 される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （I l i a) と略称する場合がある。 ) とを反応させた後、 所望によりアルキル化することによって、 化合物 （I a) のうち、 Xが
Figure imgf000040_0002
である化合物を製造することができる,
方法 B ：
Figure imgf000041_0001
(lib) · (Illb)
式 （ I I b ) 〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （以下
、 化合物 （ l i b ) と略称する場合がある。 ） と、 式 （I I I b ) 〔式中、 A ' はカルボキシル基、 スルホ基、 スルホアミノ基またはイソシアナト基を示し、 他 の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩 （以下、 化合 物 （ I I I b ) と略称する場合がある。 ） またはその反応性誘導体とを反応させ た後、 所望によりアルキル化することによって、 化合物 （ l a ) のうち、 が
Figure imgf000041_0002
または
である化合物を製造することができる。
方法 Aまたは Bにおいて、 力ルポキシル基またはスルホ基の反応性誘導体とし ては、 例えば、 活性エステル、 酸無水物、 酸ハライ ド （例、 酸クロライ ド等） 等 が挙げられる。
これらの反応は、 溶媒中、 好ましくは塩基存在中、 縮合剤を用いることにより 有利に行うことができる。 溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプ タン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四 塩化炭素等のハロゲン系溶媒；ェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン等のエーテル系溶媒； ァセ トニトリル、 ジメチルホルムアミ ド等が用いられる
。 塩基としては、 トリエチノレアミン、 4ージメチルァミノピリジン、 トリエチレ ンジァミン、 テトラメチノレエチレンジァミン、 1， 8—ジァザビシクロ 〔5, 4 ， 0〕 ゥンデ一 7—セン等の有機アミン類が用いられる。 縮合剤としては、 ぺプ チド合成に用いられる縮合剤が挙げられ、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジィ ミ ド、 シァノリン酸ジェチル、 1ーェチルー 3— ( 3ージメチルァミノプロピル ) カルポジイミ ド等が挙げられる。
方法 Aにおいて、 化合物 （ I I a) またはその反応誘導体約 1モルに対し、 化 合物 （I l i a) を、 通常、 約 0. 5から約 2モル、 好ましくは約 1. 0から約 1. 2モル用い、 塩基を用いる場合、 通常、 約 0. 7から約 5モル、 好ましくは 約 1. 0から約 2. 5モル用い、 縮合剤を用いる場合、 通常、 約 0. 5力ゝら約 5 モル、 好ましくは約 1. 0から 2モル用いる。 反応温度は、 通常、 約 0から 10 0°C、 好ましくは約 20から 50°Cであり、 反応時間は、 通常、 約 0. 5力 ら 2 4時間、 好ましくは約 1カゝら 5時間程度である。
方法 Bにおいて、 化合物 （I I l b) またはその反応誘導体約 1モルに対し、 化合物 （l i b) を、 通常、 約 0. 5から約 2モル、 好ましくは約 1. 0から約 1. 2モル用い、 塩基を用いる場合、 通常、 約 0. 7から約 5モル、 好ましくは 約 1. 0から約 2. 5モル用い、 縮合剤を用いる場合、 通常、 約 0. 5から約 5 モル、 好ましくは約 1. 0から 2モル用いる。 反応温度は、 通常、 約 0から 10 0°C、 好ましくは約 20から 50°Cであり、 反応時間は、 通常、 約 0. 5カゝら 2 4時間、 好ましくは約 1カゝら 5時間程度である。
化合物 （l a) が有する置換基において、 その置換基に変換可能な官能基 （例 えば、 カルボキシル基、 アミノ基、 ヒ ドロキシ基、 カルポニル基、 チオール基、 エステル基、 スルホ基、 ハロゲン原子等） が存在する場合、 自体公知の方法又は それに準ずる方法によって官能基を変換することにより種々の化合物を製造する ことができる。
例えば、 置換基がカルボキシル基の場合、 エステル化、 還元、 アミ ド化、 保護 されていてもよいアミノ基への変換等の反応により変換可能である。 置換基がァ ミノ基の場合、 例えば、 アミ ド化、 スルホニル化、 ニトロソ化、 アルキル化、 了 リール化、 イミ ド化等の反応により変換可能である。 置換基がヒドロキシ基の場 合、 エステル化、 力ルバモイル化、 スルホュル化、 アルキル化、 ァリール化、 酸 化、 ハロゲン化等の反応により変換可能である。 置換基がカルポニル基の場合、 還元、 酸化、 イミノ化 （ォキシム化、 ヒドラゾン化を含む） 、 （チォ） ケタール 化、 アルキリデン化、 チォカルポニル化等の反応により変換可能である。 置換基 がチオール基の場合、 アルキル化、 酸化等の反応により変換可能である。 置換基 がエステル基の場合、 還元、 加水分解等の反応により変換可能である。 置換基が スルホ基の場合、 スルホンアミド化、 還元等の反応により変換可能である。 置換 基がハロゲン原子の場合、 各種求核置換反応、 各種カップリング反応等により変 換可能である。
原料化合物が置換基としてアミノ基、 カルボキシル基、 ヒドロキシ基を有する 場合、 これらの基にぺプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入さ れたものであってもよく、 反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目 的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい 、 C i— eアルキル力ルポ-ル基 (例えば、 ァセチル、 ェチルカルボエル等) 、 フ ェニルカルボニル基、 d— 6アルキル一ォキシカルボニル基 （例えば、 メ トキシ カノレポ-ノレ、 ェトキシカノレポ二ノレ等) 、 フエニノレオキシカノレボニル基、 C 7一 1 0 ァラルキル一力ルポ-ル基 (例えば、 ベンジルカルポ-ル等） 、 トリチル基、 フ タロイル基、 N , N—ジメチルアミノメチレン基等が用いられる。 これらの置換 基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 C — 6ァ ルキル一カルボニル基 (例えば、 メチルカルボニル、 ェチルカルポエル、 プチノレ カルボ二ル等） 、 ニトロ基等が用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい、 C i
_ 6アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n— プチル、 tert—プチル等） 、 フエニル基、 トリチル基、 シリル基等が用いられる 。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素） 、 ホルミル基、 C — 6アルキル一力ルポニル基 (例えば、 ァセチル、 ェチル カルボ-ル、 ブチルカルボ-ル等） 、 エトロ基等が用いられ、 置換基の数は 1な いし 3個程度である。 - ヒ ドロキシ基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい、 C — 6 アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—ブチ ル、 tert—ブチル等） 、 フエ-ル基、 C 7— 1 0ァラルキル基 （例えば、 ベンジル 等） 、 ホルミル基、 — 6アルキル一カルボニル基 （例えば、 ァセチル、 ェチル カルボ-ル等) 、 フエニルォキシカルボ-ル基、 ベンゾィル基、 C 7 _ i。ァラル キル一カルボ-ル基 （例えば、 ベンジルカルポ-ル等） 、 ピラエル基、 フラニル 基、 シリル基等が用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば 、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 — 6アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル 、 n—プロピル等） 、 フエニル基、 — 。ァラルキル基 （例えば、 ベンジル等 ) 、 ニトロ基等が用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個程度である.。
また、 保護基の除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じた方法が用 いられるが、 例えば、 酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒ ドラジン、 フエエルヒ ドラジ ン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフル オリ ド、 酢酸パラジウム等で処理する方法が用いられる。
このようにして得られる化合物 （ l a ) は、 反応混合物から自体公知の手段、 例えば、 抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 蒸留、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 分取用高速液体クロマトグラフィー （H P L C ) 、 中 圧分取液体クロマトグラフィー （中圧分取 L C ) 等の手段を用いることによって 、 単離、 精製することができる。
化合物 （ l a ) の塩は、 それ自体公知の手段に従い、 例えば、 化合物 （l a ) が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、 あるい は化合物 （ l a ) が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加える ことによって製造することができる。 ジヒドロピリジン骨格を有する化合物に光学異性体が存在し得る場合、 これら 個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれもジヒ ドロピリジン骨格を有する 化合物に包含される。
本発明のアルドステロン受容体拮抗剤は、 低毒性で安全であり （例えば、 急性 毒性、 慢性毒性、 遺伝毒性、 生殖毒性、 心毒性、 薬物相互作用、 癌原性等の点か ら医薬としてより優れており） 、 動物とりわけ哺乳動物 （例えば、 ヒ ト、 サル、 ネコ、 ブタ、 ゥマ、 ゥシ、 マウス、 ラット、 モノレモット、 ィヌ、 ゥサギ等）に対 して、 アルドステロンの存在により、 もしくはアルドステロンが存在すると誘発 される因子により、 発症するか、 または発症が促進される疾患等の予防または治 療に有用である。 このような疾患としては、 例えば、 本態性高血圧症、 原発性ァ ルドステロン症、 体液貯留型高血圧症、 低レニン性本態性高血圧症、 悪性高血圧 症、 腎血管性高血圧症、 高レニン性高血圧症、 偽アルドステロン症、 血圧日内変 動異常、 睡眠時無呼吸症候群、 心不全、 急性心不全、 慢性心不全、 心筋症、 鬱血 性心不全、 心肥大、 狭心症、 心筋炎、 不整脈、 頻脈、 心筋梗塞、 無症候性脳血管 障害、 一過性脳虚血発作、 RIND、 脳卒中、 脳血管性痴呆、 高血圧性脳症、 脳梗塞 、 脳浮腫、 脳循環障害、 脳血管障害の再発および後遺症 （例、 神経症候、 精神症 候、 自覚症状、 日常生活動作障害等） 、 虚血性末梢循環障害、 間欠性は行、 心筋 虚血、 静脈機能不全、 心筋梗塞後の心不全進行、 末期腎不全、 腎疾患 （例、 腎炎 、 糸球体腎炎、 IgA腎症、 進行性腎症、 糸球体硬化症、 腎不全、 血栓性微小血管 症、 透析の合併症、 放射線照射による腎症を含む臓器障害等） 、 ァテローム性を 含む動脈硬化症 （例、 動脈瘤、 冠動脈硬化症、 脳動脈硬化症、 末梢動脈硬化症等 ) 、 血管肥厚、 インターペンション （例、 経皮的冠動脈形成術、 ステント留置、 冠動脈内視鏡、 血管内超音波、 冠注血栓溶解療法等） 後の血管肥厚または閉塞お よび臓器障害、 バイパス手術後の血管再閉塞 ·再狭窄、 移植後の赤血球增加症 - 高血圧■臓器障害■血管肥厚、 移植後の拒絶反応、 眼疾患 （例、 緑内障、 高眼圧 症等） 、 血栓症、 多臓器不全、 内皮機能障害、 高血圧性耳鳴り、 その他の循環器 系疾患 （例、 深部静脈血栓症、 閉塞性末梢循環障害、 閉塞性動脈硬化症、 閉塞性 血栓性血管炎、 虚血性脳循環障害、 レイノ一病、 バージャ一病等） 、 代謝症候群 、 糖尿病、 糖尿病性合併症 （例、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性神経 障害等） 、 代謝 ·栄養障害 （例、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 高コレステロール 血症、 高尿酸血症、 低カリウム血症、 高ナトリ.ゥム血症等） 、 神経変性疾患 （例 、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症、 エイズ脳症等） 、 中枢神経障害 （例、 脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症 '合併症、 頭 部外傷、 脊椎損傷、 脳浮腫、 知覚機能障害、 知覚機能異常、 自律神経機能障害、 自律神経機能異常、 多発性硬化症等） 、 痴呆症、 記憶障害、 意識障害、 健忘症、 不安症状、 緊張症状、 不快精神状態、 精神疾患 （例、 うつ病、 てんかん、 アルコ ール依存症等） 、 炎症性疾患 （例、 慢性関節リウマチ、 変形性関節炎、 リウマチ 様脊髄炎、 骨膜炎等の関節炎；手術■外傷後の炎症；腫脹の緩解；咽頭炎；膀胱 炎；肺炎；アトピー性皮膚炎；クローン病、 潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；髄 膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、 珪肺、 肺サルコィドーシス、 肺結核等の炎症性肺疾 患等） 、 アレルギー疾患 （例、 アレルギー性鼻炎、 結膜炎、 消化管アレルギー、 花粉症、 アナフィラキシー等) 、 慢性閉塞性肺疾患、 間質性肺炎、 カリニ肺炎、 膠原病 （例、 全身性エリテマトーデス、 強皮症、 多発動脈炎等） 、 肝臓疾患 （例 、 慢性を含む肝炎、 肝硬変等） 、 門脈圧亢進症、 消化器疾患 （例、 胃炎、 胃潰瘍 、 胃癌、 胃手術後障害、 消化不良、 食道潰瘍、 瞵炎、 大腸ポリープ、 胆石症、 痔 疾患、 食道や胃の静脈瘤破裂等） 、 血液 ·造血器疾患 （例、 赤血球増加症、 血管 性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 播種性血管内凝固症候群、 多発性骨髄症等） 、 骨疾患 （例、 骨折、 再骨折、 骨粗鬆症、 骨軟化症、 骨ペーチエツト病、 硬直性 脊髄炎、 慢性関節リウマチ、 変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関 節組織の破壊等） 、 固形腫瘍、 腫瘍 （例、 悪性黒色腫、 悪性リンパ腫、 消化器 （ 例、 胃、 腸等） 癌等） 、 癌およびそれに伴う悪液質、 癌の転移、 内分泌疾患 （例 、 アジソン病、 クッシング症候群、 褐色細胞腫、 原発性アルドステロン症等） 、 クロイツフェルト一ヤコブ病、 泌尿器■男性性器疾患 （例、 膀胱炎、 前立腺肥大 症、 前立腺癌、 性感染症等） 、 婦人科疾患 （例、 更年期障害、 妊娠中毒、 子宮内 膜症、 子宮筋腫、 卵巣疾患、 乳腺疾患、 性感染症等） 、 環境 ·職業性因子による 疾患 （例、 放射線障害、 紫外線 ·赤外線 · レーザー光線による障害、 高山病等） 、 呼吸器疾患 （例、 かぜ症候群、 肺炎、 喘息、 肺高血圧症、 肺血栓 ·肺塞栓等） 、 感染症 （例、 サイ トメガロウィルス、 インフ.ルェンザウィルス、 ヘルぺスウイ ルス等のウィルス感染症、 リケッチア感染症、 細菌感染症等） 、 毒血症 （例、 敗 血症、 敗血症性ショック、 内毒素性ショック'、 グラム陰性敗血症、 トキシンショ ック症候群等） 、 耳鼻咽喉疾患 （例、 メヌエル症候群、 耳鳴り、 味覚障害、 めま い、 平衡障害、 嚥下障害等） 、 皮膚疾患 （例、 ケロイド、 血管腫、 乾癬等） 、 透 析低血圧、 重症筋無力症、 慢性疲労症候群等の全身疾患が挙げられ、 本発明のァ ルドステロン受容体拮抗剤はカルシウム拮抗剤が十分な薬効を示さない疾患に対 しても優れた予防 ·治療効果を示す。
本発明のアルドステロン受容体拮抗剤は、 ジヒ ドロピリジン骨格を有する化合 物を単独で、 または常法 （例えば、 日本薬局方記載の方法等） に従って、 薬理学 的に許容される担体を混合した医薬組成物、 例えば、 錠剤 （糖衣錠、 フィルムコ 一ティング錠を含む） 、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射 剤、 坐剤、 徐放剤、 貼布剤等として、 経口的または非経口的 （例、 局所、 直腸、 静脈投与等） に安全に投与することができる。
ジヒ ドロピリジン骨格を有する化合物の医薬組成物中の含有量は、 組成物全体 の約 0 . 0 1ないし 1 1重量0 /0、 好ましくは約 2ないし 8 5重量％である。 ジヒ ドロピリジン骨格を有する化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 疾 患等によっても異なるが、 例えば、 心不全治療剤として、 成人 （体重約 6 0 k g ) に対し、 経口剤として投与する場合、 有効成分であるジヒドロピリジン骨格を 有する化合物 （例えば化合物 （I ) 等） として約 1ないし 1 0 0 O mg、 好ましく は約 3ないし 3 0 0、 さらに好ましくは約 1 0ないし 2 0 0であって、 1日 1な いし数回に分けて投与することができる。
本発明のアルドステロン受容体拮抗剤は、 降圧剤、 糖尿病治療剤、 糖尿病性合 併症治療剤、 抗高脂血症剤、 抗肥満剤、 利尿剤、 化学療法剤、 免疫療法剤等の薬 剤と組み合わせて用 、ることができる。
降圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェナ ラプリル、 デラプリル等） 、 アンジォテンシン II拮抗剤 （例、 口サルタン、 カン デサノレタン シレキセチノレ、 ェプロサノレタン、 .バノレサンタン、 テノレミサノレタン、 ィルベサルタン、 タソサルタン、 オルメサルタン等) 、 カルシウム拮抗剤 (例、 マ-ジピン、 二フエジピン、 アムロニジピン、 エホニジピン、 二カノレジピン等） 、 遮断薬 (例、 カルベジロール、 プロプラノローノレ、 ナドロール、 カルテオ口 ール等） 等が挙げられる。
糖尿病治療剤としては、 インスリ ン製剤 （例、 ゥシ、 ブタの膝臓から抽出され た動物インスリン製剤；大腸菌、 イース トを用い、 遺伝子工学的に合成したヒ ト インスリン製剤等） 、 ο;—ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ポグリポース、 ァカルボ ース、 ミグリ トール、 エミダリテート等） 、 ビグアナイド剤 （例、 フ: ンホルミ ン、 メ トホルミン、 ブホルミン等) 、 インスリン分泌促進剤 [例、 スルホニルゥ レア剤 (例、 トルブタミ ド、 ダリベンクラミ ド、 ダリクラジド、 クロルプロパミ ド、 トラザミ ド、 ァセトへキサミ ド、 グリクロビラミ ド、 グリメピリ ド、 グリビ ザィ ド、 グリブゾール等） 、 レパグリ二ド、 セナグリェド、 ナテグリエド、 ミチ グリニドまたはそのカルシウム塩水和物、 GLP— 1等] 、 アミリンァゴ-スト (例、 プラムリンチド等） 、 フォスフォチ口シンフォスファターゼ阻害剤 （例、 バナジン酸等） 等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、 アルドース還元酵素阻害剤 （例、 トルレスタ ッ ト、 エノ ノレレスタツト、 ゼナレスタツト、 ゾポノレレスタツト、 ミナノレレスタツ ト、 フィダレスタツ ト、 SNK— 860、 CT一 1 1 2等） 、 神経栄養因子 （例 、 NGF、 NT— 3、 BDNF等） 、 神経栄養因子産生促進薬、 PKC阻害剤 （ 例、 LY— 3 3 35 3 1等） 、 AGE阻害剤 （例、 ALT 946、 ピマゲジン、 ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥム ブロマイ ド （ALT 766) 、
EXO— 226等） 、 活性酸素消去薬 （例、 チォク ト酸等） 、 脳血管拡張剤 （例
、 チアプリ ド、 メキシレチン等） 等が挙げられる。 抗高脂血症剤としては、 コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物 （ 例、 プラバスタチン、 シンパスタチン、 ロバスタチン、 ァ トルバスタチン、 フル パスタチン、 セリバスタチン、 イタパスタチジまたはそれらの塩 （例、 ナトリウ ム塩等） 等） 、 スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリ ド低下作用を有 するフイブラート系化合物 （例、 ベザフイブラート、 クロフイブラート、 シンフ イブラート、 クリノフイブラート等） 等が挙げられる。
抗肥満剤としては、 例えば、 中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフ ンフルラミン、 フェンフルラミン、 フェンテルミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキサ ンフエタミン、 マジンドール、 フエエノレプロパノーノレアミン、 クロべンゾレック ス等） 、 膝リパーゼ阻害薬 （例、 オルリスタツト等） 、 3ァゴ-スト （例、 C L— 3 16 243、 SR— 5 86 1 1— A、 UL— TG— 307、 SB— 226 552, A J— 96 77、 BMS— 1 96085、 AZ 40140等） 、 ベプチ ド性食欲抑制薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子） 等） 、 コレシ ス トキュンァゴニス ト （例、 リンチトリプト、 F P L— 1 5849等） 等が挙げ られる。
利尿剤としては、 例えば、 キサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテオ プロミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン等） 、 チアジド系製剤 （例、 ェチ アジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒ ドロクロ口チアジド、 ヒ ドロフノレメチアジド、 ベンチノレヒ ドロクロ口チアジド、 ペンフノレチジド、 ポリ チアジド、 メチクロチアジド等） 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセタゾラミ ド等 ) 、 クロルベンゼンスルホンァミ ド系製剤 (例、 クロルタリ ドン、 メフルシド、 インダパミ ド等） 、 ァゾセミ ド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレタニド、 ブ メタ-ド、 フロセミ ド等が挙げられる。
化学療法剤としては、 例えば、 アルキル化剤 （例、 サイクロフォスフアミ ド、 ィフォスフアミ ド等） 、 代謝拮抗剤 （例、 メソトレキセート、 5—フルォロウラ シル等） 、 抗癌性抗生物質 （例、 マイ トマイシン、 アドリアマイシン等） 、 植物 由来抗癌剤 （例、 ビンクリスチン、 ビンデシン、 タキソール等） 、 シスブラチン 、 カルポプラチン、 ェトポキシド等が挙げられる。 中でも、 5—フルォロウラシ ル誘導体であるフルッロンあるいはネオフルッロン等が好ましい。
免疫療法剤としては、 例えば、 微生物または細菌成分 （例、 ムラミルジぺプチ ド誘導体、 ピシバニール等） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例、 レンチナン、 シ ゾフィラン、 クレスチン等) 、 遺伝子工学的手法で得られるサイト力イン (例、 ィンターフェロン、 インターロイキン （I L) 等） 、 コロニー刺激因子 （例、 顆 粒球コロニー刺激因子、 エリスロポエチン等） 等が挙げられ、 中でも、 I L— 1 、 I L一 2、 I L一 1 2等が好ましい。 さらに、 動物モデルや臨床で悪液質改善 作用が認められている薬剤、 すなわち、 シクロォキシゲナーゼ阻害剤 （例、 イン ドメタシン等） 〔キャンサー . リサーチ （Cancer Research) 、 第 49巻、 59 35〜 59 39頁、 1 989年〕 、 プロゲステロン誘導体 （例、 メグステロール アセテート等） 〔ジャーナル 'ォブ 'クリエカル 'オンコロジ一 （Journal of C linical Oncology) 、 第 1 2卷、 .21 3〜 225頁、 1 9 94年〕 、 糖質ステ口 ィド (例、 デキサメサゾン等） 、 メ トクロプラミ ド系薬剤、 テトラヒドロカンナ ビノール系薬剤 （文献はいずれも上記と同様） 、 脂肪代謝改善剤 （例、 エイコサ ペンタエン酸等） 〔プリティシュ 'ジャーナノレ 'ォブ 'キャンサー （British Jo urnal of Cancer) 、 第 68卷、 3 14〜 3 1 8頁、 1 993年〕 、 成長ホルモ ン、 I GF— 1、 あるいは悪液質を誘導する因子である TNF_ a、 L I F、 I L— 6、 オンコスタチン Mに対する抗体等も本発明医薬と併用することができる 。
さらに、 通常、 心不全治療に用いられる薬剤、 例えば、 ジギタリス、 力テコラ ミン （例、 ドブタミン、 ドパミン、 デノパミン、 ザモテロール等） 、 硝酸薬 （例
、 ニトログリセリン等） 、 ヒ ドララジン、 PDE阻害薬 （例、 ミルリノン等） 、
C a感受性增加薬 （例、 ピモベンダン等) 、 血栓溶解薬 （例、 t- PA等） 、 抗凝固 薬 （例、 へパリン、 ヮルフアリン等） 、 抗血小板薬 （例、 アスピリン等） 、 抗不 整脈薬 （例、 アミオダロン等） 、 α遮断薬 （例、 プラゾシン等） 、 心房利尿ぺプ チド、 ΝΕΡ阻害薬 （例、 ファシドトリル等） 、 エンドセリン拮抗薬 （例、 ボセ ンタン等） 、 バソプレシン拮抗薬 （例、 コニパプタン等） 、 マトリ ックスメタ口 プロテアーゼ阻害薬等も挙げられる。
さらに、 本発明のアルドステロン受容体拮抗剤を上記各疾患に適用する際に、 生物製剤 （例、 抗体、 ワクチン製剤等） と併用することも可能であり、 また、 遺 伝子治療法等と組み合わせて、 併用療法として適用することも可能である。 抗体 およびワクチン製剤としては、 例えば、 アンジォテンシン IIに対するワクチン製 剤、 CETPに対するワクチン製剤、 CETP抗体、 TNF o;抗体や他のサイトカインに対 する抗体、 アミロイド ]3ワクチン製剤、 1型糖尿病ワクチン （例、 Peptor社の DIA PEP- 277等） 等の他、 サイト力イン、 レニン 'アンジォテンシン系酵素およびそ の産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、 血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白 に対する抗体あるいはワクチン製剤、 血中の凝固 ·線溶系に関与する酵素や蛋白 に関する抗体あるいはワクチン、 糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対 する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。 また、 遺伝子治療法としては、 例えば、 サイト力イン、 レニン 'アンジォテンシン系酵素およびその産物に関連 する遺伝子を用いた治療法、 受容体やアデ二レートサイクレース等のシグナル 伝達系に関連する遺伝子を用いた治療法、 j3 ARKctや ]3アレスチン等 GRKと関連 する遺伝子を用いた治療法、 NF K Bデコイ等の DNAデコイを用いる治療方法、 アン チセンスを用いる治療方法、 血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝 子 （例えば、 コレステロールまたはトリグリセリ ドまたは HDL-コレステロールま たは血中リン脂質の代謝、 ***、 吸収に関連する遺伝子等） を用いた治療法、 末 梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白 （例えば、 H G F , V E G F等の増殖因子等） に関連する遺伝子を用いた治療法、 糖代謝やイン スリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、 TNF等のサイト 力インに対するアンチセンス等が挙げられる。 また、 心臓再生、 腎再生、 滕再生 、 血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞 （例、 骨髄単核細胞、 骨髄幹細胞等） や 筋肉への分化能を有する他の細胞 '(例、 胚幹細胞、 筋芽細胞等） の移植を利用し た血管および心筋新生療法と併用することも可能である。 本発明のアルドステロン受容体拮抗剤は優れたアルドステロン受容体拮抗作用 を有し、 高血圧症 ·心不全等の循環器系疾患の予防または治療に有利に用いられ る。
実施例
本発明をさらに以下の参考例、 実施例および実験例で詳しく説明するが、 これ らの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、 'また本発明の範囲 を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は T L C ( Thin L ayer Ch roraatography, 薄層クロマトグラフィー） による観察下に行なわれた。 T L C観 察においては、 T L Cプレートとしてメルク （Merck) 社製の 6 0 F 2 5 4 また は富士シリシァ化学社製の N Hを、 展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィー で溶出溶媒として用いられた溶媒を、 検出法として U V検出器を採用した。 カラ ム用シリ力ゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル 6 0 ( 7 0ないし 2 3 0メッ シュ） またはキーゼルゲル 6 0 ( 2 3 0ないし 4 0 0メッシュ） 、 もしくは和光 純薬社製ヮコーゲル C— 3 0 0 ( 4 5〜7 5 μ Μ) を用いた。 カラム用塩基性シ リカゲルは富士シリシァ化学社製の塩基性シリカ Ν Η— D M 1 0 2 0 ( 1 0 0な いし 2 0 0メッシュ） を用いた。 NM Rスペクトルは内部または外部基準として テトラメチ /レシランを用いてバリアン G emini 2 0 0型、 ercury 3 0 0型スぺ タトロメーター、 あるいはブルカー 'バイオスピン社 AVANCE 3 0 0で測定し、 化学シフ トを δ値で、 カップリング定数を Hzで示した。 I Rスペク トルは島津 F T I R— 8 2 0 0 P C型スぺクトロメーターで測定した。 混合溶媒において （ ) 内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。 また溶液における％は溶液 1 0 O ml中の g数を表わす。 また参考例中の記号は次のような意味である。
s ： シングレッ ト (singlet)
d ：ダプレッ ト （doublet)
t ： トリプレッ ト （triplet)
q ： クヮノレテツ ト (quartetj dd ダブル ダブレット （double doublet)
dt ダブル トリプレット （double triplet)
dq ダブル クヮノレテツ卜 (double quartet)
ddd ダブル ダブル ダブレット （double double doublet)
td トリプル ダブレツト （triple doublet)
tt ト リプノレ ト リプレッ ト （triple triplet)
m マノレチプレット （multiplet)
br ブロード （broad)
brs ブロード シングレット (broad singlet)
J 力ップジング定数 (coupling constant)
W S C 水溶性カルポジィミ ド
T H F テトラヒ ドロフラン
DM F ジメチルホノレムアミ ド
D M S O ジメチノレス/レホキシド
参考例 1
5-シァノ -6-メルカプト- N- (2-メ トキシフエ二ル）- 2 -メチル- 4-フェニノレ一 1, 4_ジ ヒ ドロピリジン - 3-力ルポキサミ ドの N-メチルモルホリン塩
N -（2-メ トキシフエニル）_3 -ォキソブタンアミ ド (5. 2g)、 ベンズアルデヒ ド（2. 65g)、 ピぺリジン（0. 25ml)および酢酸（0. 29ml)のトルエン（200ml)溶液を Dean - st ark trapで水を除去しながら 12時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却後、 有機 層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮して、 2-ァセチ ル- N- (2 -メ トキシフエニル） - 3-フエュルアクリルアミ ド（8. 3g)を油状物として得- た。 2-ァセチル- N- (2-メ トキシフエ二ル）- 3-フエ-ルアクリルアミ ド（8, 3g)、 2- シァノチオアセタミ ド（2. 5g)およぴ N-メチルモルホリン（2. 75ml)のエタノール（5 0ml)溶液を室温で 15時間かき混ぜ、 析出した結晶をろ取し、 エタノール一へキサ ンで洗浄して、 5-シァノ- 6-メルカプト- N- (2-メ トキシフエニル） -2-メチル -4 -フ ェニル- 1， 4 -ジヒ ドロピリジン _3 -カルボキサミ ドの N-メチルモルホリン塩（8. 98g )を淡黄色の固体として得た。 この固体を精製せず、 次の反応に用いた。
ー麗 R(CDC13， 200 MHz) δ： 2.43 (3Η, s)， 2.45 (3H, s)， 2.6 - 2.8 (4H, ra) ， 3.54 (3H， s)， 3.7 - 3.8 (4H, ra), 4.2 - 4.4 (1H, m), 6.68 一 8.32 (12H， m). ·
参考例 2
,4- (2 -クロロフエエル）- 5-シァノ- 6-メルカプト - 2-プロピル _1，'4 -ジヒ ドロピリジ ン- 3-カルボン酸ェチルのピペリジン塩
3—ケト -n -へキサン酸ェチル（3.95g)、 2 -クロ口べンズアルデヒ ド（3.5g)、 ピ ペリジン（0.25ml)および酢酸（0.29ml)のトルエン（200ml)溶液を Dean- stark trap で水を除去しながら 12時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却後、 有機層を食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮して、 2 -プチリル- 3_ (2 -ク ロロフエニル）ァクリル酸ェチルを油状物として得た。 2 -プチリル- 3- (2-ク口口 フエニル）アクリル酸ェチル（2.8g)、 2-シァノチオアセタミ ド（l.Og)およぴピぺ リジン（1.0ml)のエタノール（8ml)溶液を室温で 2時間かき混ぜ、 析出した結晶を ろ取し、 エタノール -へキサンで洗浄して、 4-(2 -クロ口フエニル） -5 -シァノ- 6 - メルカプト- 2_プロピル- 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルポン酸ェチルのピペリジ ン塩 (0.95g)を淡黄色の固体として得た。 この固体を精製せず、 次の反応に用い た。 '
参考例 3
2 -ァセチル -3- (3 -シァノフエエル） - N -（2 -メ トキシフエエル）ァクリルァ
Figure imgf000054_0001
N -（2-メ トキシフエニル） - 3 -ォキソブタンアミ ド（2.0g)、 3_シァノベンズアル デヒド（1.3g)、 ピぺリジン（0. lml)、 酢酸（0.11ml)およびトルエン（80ml)の混合 物を Dean- Stark trapで水を除去しながら 12時間加熱還流した。 反応液を室温に 冷却後、 有機層を、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムにて乾 燥後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残さを酢酸ェチルージイソプロピルエーテ ルより結晶化させて、 標題化合物（1.6g, 53%)を結晶として得た。
融点 145— 150°C。 '
LH -應 R(CDC13, 300 MHz) δ： 2.52 (3Η, s)， 3.77 (3H, s) , 6.87 (1H， dd, J=8 .1, 1.1 Hz), 6.97 ― 7.17 (2H, m), 7.41 - 7.52 (1H m), 7.' 59 (1H， s)， 7.61 一 7.68 (1H, m), 7.77 - 7.88 (2H, ra), 8.13 (1H， s), 8.39 (1H, dd, J=7.9,
1.5 Hz).
参考例 4
2 -ァセチル- 3 -（4-シァノフエエル） -N-(2-メ トキシフエニル）アクリルアミ ド
Figure imgf000055_0001
N-(2-メ トキシフエ-ル）- 3-ォキソブタンアミ ド (2.0g)、 4 -シァノベンズアル デヒド（1.3g)、 ピぺリジン（0. lml)、 酢酸（0.11ml)およびトルエン（80ml)の混合 物を Dean- Stark trapで水を除去しながら 12時間加熱還流した。 反応液を室温に 冷却後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥 後、 溶媒を減圧下留去して、 標題化合物の粗生成物（3.0g， 97%)を結晶として得 た。 標題化合物の粗生成物は、 精製せずに次の反応に用いた。
融点 158— 170。C。
-麗 R(CDC13, 300 MHz) δ： 2.52 (3Η, s), 3.75 (3H, s)， 6.87 (1H， dd, J=8 .1， 1.3 Hz), 6.97 ― 7.06 (1H， m), 7.07 一 7.17 (1H, m)， 7.59 一 7.69 (4H, m), 7.62 (1H, s)， 8.11 (1H， s)， 8.40 (1H， dd, J=8.1， 1.7 Hz).
参考例 5
2 -ァセチル- N- (2 -メ トキシフエニル） -3-フエ二ルァクリルアミ ド
Figure imgf000056_0001
N -（2-メ トキシフエエル）- 3 -ォキソブタンアミ ド（2. 0g)、 ベンズアルデヒ ド（1. 06g)、 ピぺリジン（0. lml)、 酢酸（0. 11ml)およびトルエン（80ml)の混合物を Dean - Stark trapで水を除去しながら 12時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却後、 水 、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧下留去 して、 標題化合物の粗生成物（2. 8g， 98%)を油状物として得た。 標題化合物の粗 生成物は、 精製せずに次の反応に用いた。
参考例 6
1, 1 -ジメ トキシ- 4- (3-ェト口フエ二ノレ）プタ- 3-ェン- 2-オン
Figure imgf000056_0002
3 -ェトロべンズアルデヒ ド（4.
Figure imgf000056_0003
ヒ ドジメチルァセタ ル（3. 4g)のメタノール（40ml)溶液に、 1N -水酸化ナトリゥム水溶液（0. 7ml)を室温 下加え、 窒素気流下、 48時間撹拌後、 6時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮 し、 残さに水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し 、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =4： 1)にて精製して、 標 題化合物（3. lg, 47%)を油状物として得た。
^-NMR CCDClg , 300 MHz) δ 3. 49 (6Η, s)， 4. 72 (1H， s)， 7. 19 (1H, d, J=16 . 1 Hz) , 7. 60 (1H, t, J=7. 9 Hz) , 7. 80 (1H, d, J=16. 1 Hz) , 7. 89 (1H, d， J= 7. 9 Hz) , 8. 21 一 8. 29 (1H, m)， 8. 47 (1H, dd, J=l. 8 Hz) .
参考例 7
4- (3-二ト口フエ二ル）- 2-ォキソブタ- 3-ェン酸メチル
Figure imgf000057_0001
3-二トロべンズアルデヒ ド（15g)およびピルビン酸（8. 8g)をメタノール（120ml) に溶かし、 炭酸ナトリウム（l lg)の水（120ml)溶液を加え、 75°Cで 90分間加熱還流 した。 反応液を氷冷し、 生じた結晶をろ取し、 メタノールおよ'ぴジェチルエーテ ルで洗浄して、 4- (3-ニトロフエ二ル）- 2 -ォキソブタ -3-ェン酸ナトリウム（17. 5g )を得た。 4 -（3-ニトロフエ二ル）- 2-ォキソブタ- 3-ェン酸ナトリウム（17. 5g)、 ョ ゥ化メチル（5. 4ml)および DMSO (90ml)の混合物に、 炭酸カリゥム（2. 0g)を室温下 で加え、 12時間撹拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルと THFの混合液で抽出 し、 有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナト リウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 生じた結晶を酢酸ェチルで洗浄して 、 標題化合物（2. 6g， 11%)を結晶として得た。
融点 170— 172° (：。
1 H-NMR (DMS0-d6 , 300 MHz) 8： 3. 88 (3H, s)， 7. 53 (1H, d， J=16. 4 Hz) , 7. 76 (1H, t， J=8. 0 Hz) , 7. 94 (1H, d, J=16. Hz) , 8. 26 ― 8. 36 (2H， m) , 8. 65 ( 1H, t, J=2. 0 Hz) .
参考例 8
2 -ァセチル- 3- (3-二 1、口フエニル）ァクリル酸メチル.
Figure imgf000057_0002
3 -二トロべンズアルデヒド（15. l lg)、 3-ォキソブタン酸メチル（11. 61g)、 ピぺ リジン（0. 7ml) 酢酸（0. 4ml)および 2-プロパノール（100ml)の混合物を室温下 24 時間撹拌後、 生じた析出物をろ取し、 ジイソプロピルエーテルにて洗浄して、 標 題化合物 (24. 2g, 97%)を結晶として得た。
参考例 9 4 -シァノ—3—メチノレブタ- 3 -ェン酸 tert-ブチル
Figure imgf000058_0001
3 -ォキソブタン酸 tert-ブチル（23. 7g)、 シァノ酢酸（12. 7 ）、 酢酸（3. 3 ）、 酢酸ァンモユウム（1. 67g)、 ピぺリジン（0. 35g)およびべンゼン（120ml)の混合物 を Dean- Stark trapで水を除去しながら終夜加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮 後、 残さを減圧蒸留にて精製して、 標題化合物（18. 41g， 68%)を油状物として得 た。
沸点 63— 65°C/0. 7mmHg。
参考例 1 0
5 -アミノ- 3-メチノレチォフェン- 2-カルボン酸 tert -ブチノレ
Figure imgf000058_0002
4 -シァノ -3 -メチルプタ- 3 -ェン酸 tert-ブチル（9. 06g)、 硫黄粉末（1. 60g)およ びエタノール（20ml)の混合物にジェチルァミン（5. 18ral)を滴下した。 反応液を室 温で 3時間撹拌後、 減圧下濃縮し、 残さを酢酸ェチルで希釈した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)にて精製して 、 標題化合物（8. 21g， 77%)を油状物として得た。
-丽 R (CDC13 , 200 MHz) δ ·· 1. 53 (9Η, s) , 2. 37 (3H, s) , 4. 18 ( 2 H， brs) , 5. 92 (1H, s) .
参考例 1 1
5 -シァノ- 6- (ェチルチオ） -N- (2-メ トキシフエ-ル） -2 -メチル -4-フエ-ル- 1， 4 - ジヒ ドロピリジン -3-カノレポキサミ ド
Figure imgf000059_0001
参考例 1で合成した 5_シァノ -6-メルカプト- N- (2 -メ トキシフエ二ル）- 2 -メチ ル- 4-フエニル- 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボキサミ ドの N-メチルモルホリン 塩（2.5g)の DMF(5ml)溶液にヨウ化工チル（0.43ral)を加え、 室温で 6時間攪拌した 。 減圧下溶媒を留去し、 残さを酢酸ェチルに溶かし、 水で洗浄し、 乾燥後濃縮し た。 残さを熱エタノールで洗浄し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し て、 標題化合物（1.5g)を無色結晶として得た。
融点 186_187°C。
誦 R(CDC13, 200 MHz) δ： 1.22 - 1.29 (3Η, m), 2.40 (3H， s)， 2.75 - 3.0 3 (2H， ra), 4.53 (1H, s)， 6.05 (1H, brs) , 6.7 - 6.78 (1H， m), 6.84 - 7.0 (2H， m)， 7.31 ― 7.52 (5H, in), 7.62 (1H, brs), 8.24 一 8.30 (1H， m).
参考例 12
5 -シァノ -N- (2-メ トキシフエ-ル） - 2 -メチル- 6- (メチルチオ）- 4_フエエル- 1, 4- ジヒ ドロピリジン- 3 -カルボキサミ ド
Figure imgf000059_0002
参考例 1で合成した 5-シァノ- 6-メルカプト - N- (2 -メ トキシフエ二ル）- 2 -メチ ル- 4-フエニル -1,4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボキサミ ドの N-メチルモルホリン 塩とヨウ化メチルを用い、 参考例 1 1と同様の方法に従って、 標題化合物（0.3g) を淡黄色結晶として得た。
融点 155— 160°C。
蘭 R(CDC13， 200 MHz) 6： 2.40 (3H， s), 2.45 (3H, s)， 3.56 (3H， s)， 4.5 1 (1H, s)， 5.95 (1H， brs)， 6.69 一 6.76 (1H, m)， 6.83 - 6.98 (2H, m), 7.2 3 - 7.44 (5H， m), 7.60 (1H, brs), 8.23 - 8.28 (1H, ra).
参考例 1 3
6 [ (2-ァミノ -2 -ォキソェチル）チォ] -5 -シァノ- N_ (2 -メ トキシフエエル） -2 -メチ ル- 4-フエニル- 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3-力ルポキサミ ド
Figure imgf000060_0001
参考例 1で合成した 5 -シァノ -6-メルカプト- N- (2 -メ トキシフエ-ル）- 2 -メチ ル -4-フエエル- 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3-力ルポキサミ ドの N-メチルモルホリン 塩と 2 -ョードアセトアミ ドを用い、 参考例 1 1と同様の方法に従って、 標題化合 物（60mg， 21%)を結晶として得た。
融点 177— 181°C (酢酸ェチル）。
丽 R(DMS0 - d6, 300 MHz) δ： 2.22 (3Η, s), 3.62 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.68 (3H， s)， 3.77 (1H， d, J=15.0 Hz), 4.64 (1H， s), 6.79 一 6.88 (1H， ra), 6. 90 - 7.06 (2H， m)， 7.23 一 7.45 (5H， m), 7.61 (1H, s)， 7.81 (1H, dd, J=7. 9， 1.5 Hz), 7.92 (1H, s)， 8.31 (1H, s)， 10.12 (1H s).
参考例 14
5 -シァノ -6 - [(シァノメチル）チォ] -N- (2-メ トキシフエニル） - 2 -メチル- 4 -フェェ ル- 1,4 -ジヒ ドロピリジン- 3-カルボキサミ ド
Figure imgf000060_0002
H
参考例 1で合成した 5-シァノ -6 -メルカプト- N -（2 -メ トキシフエ-ル）- 2-メチ -4 -フエエル- 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボキサミ ドの N-メチルモルホリン 塩とョードアセトニトリルを用い、 参考例 1 1と同様の方法に従って、 標題化合 物（0.18g, 67%)を油状物として得た。
- NMR(CDC13, 300 MHz) 6： 2.40 (3H， s)， 3.54 (1H, d, J=17.2 Hz), 3.58 ( 3H, s), 3.65 (1H, d, J=17.2 Hz), 4.58 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.74 (1H, d d， J=8.0, 1.4 Hz), 6.85 - 7.03 (2H， m), 7.32 - 7.52 (5H， m), 7.60 (1H, s ), 8.26 (1H， dd, J=7.1， 1.7 Hz).
参考例 1 5
4 -（2-クロロフエニル） - 5 -シァノ -6- (メチルチオ） - 2_プロピル - 1， 4-ジヒ ドロピリ ジン -3_力ノレボン酸ェチノレ
Figure imgf000061_0001
参考例 2で合成した 4- (2-クロロフエ-ル） - 5 -シァノ -6 -メルカプト- 2 -プロピ ル- 1,4 -ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸ェチルのピペリジン塩（0.95g)のェタノ ール（30ml)溶液にヨウ化メチル（0.20ml)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 減圧下 溶媒を留去し、 残さを酢酸ェチルに溶かし、 不溶物をろ去し、 母液を減圧下濃縮 し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、 標題化合物（0.3¾) を無色結晶として得た。
融点 105— 109°C。
1H-NMR(CDC13, 200 MHz) 6： 1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.10 (3H, t， J = 7. 2 Hz), 1.61 一 1.73 (2H, m) , 2. 6 (3H, s), 2.68 - 2.82 (2H， m), 3.94 一 4. 04 (2H， m), 5.31 (1H， s)， 6.01 (1H, brs), 7.10 一 7.36 (4H, m) .
参考例 1 6
6 - [(2 -ァミノ- 2-ォキソェチノレ）チォ] -5 -シァノ- 4 -（4 -シァノフエ-ル）- 2-メチ ル- 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸ェチル
Figure imgf000062_0001
2 -ァセチル -3- (4-シァノフエエル）アタリル酸ェチル（0. 6g) 2 -シァノチオア セタミ ド（0. 25g)およぴピペリジン（0. 24ml)のエタノール（5ml)溶液を室温で 3. 5 時間かき混ぜ、 反応液に 2-ョードアセトアミ ド（0. 46g)を加え、 さらに 3時間攪拌 した。 減圧下溶媒を留去し、 残さを酢酸ェチルに溶かし、 水、 飽和食塩水で洗浄 し、 乾燥後濃縮した。 得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 標 題化合物（0. 56g)を淡黄色結晶として得た。
融点 200— 204°C。
.ト羅（CDC13 , 200 MHz) δ ： 1. 14 (3H， t, J = 7. 2 Hz) , 2. 42 (3H， s) , 3. 56 (2H, dd, J = 15. 6 Hz) , 4. 04 (2H， q, J = 7. 2Hz) , 4. 72 (1H, s) , 5. 60 (1H, brs) , 6. 55 (1H, brs) , 7. 31 一 7. 38 (2H， in) , 7. 56 - 7. 63 (2H， m) , 10. 15 (1 H, brs) .
参考例 1 7
4- (3-シァノフエ二ル）- 2， 6-ジメチル -1, 4-ジヒ ドロピリジン- 3， 5 -ジカルボン酸 ェチゾレメチノレ
Figure imgf000062_0002
H
3 -シァノベンズアルデヒ ド（2. 0g)、 3-ォキソブタン酸ェチル（2. 0g)、 ピベリジ ン（0. 15ml)および酢酸（0. 18ml)のトルエン（100ml)溶液を Dean- Stark trapで水を 除去しながら 12時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却後、 有機層を食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮して、 2-ァセチル- 3- (3-シァノフ ェ -ル）ァクリル酸ェチルを油状物として得た。 2-ァセチル- 3- (3-シァノフエ二 ル）ァクリル酸ェチル（0. 6g)および 3 -ァミノブタ _2 -ェン酸メチル（0. 28 g)のエタ ノール（30ml)溶液を 6時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残さを酢酸ェチ ルに溶かし、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 得られた結晶を酢酸ェチルージィソプロピルエー テルから再結晶して、 標題化合物（0. 25g)を ^色結晶として得た。
融点 149一 153°C。
一雇 R (CDC13， 200 MHz) δ： 1. 22 (3H， t, J = 7. 2 Hz) , 2. 36 (6H， s) , 3. 64 (3H， s) , 4. 02 - 4. 16 (2H, m) , 5. 01 (1H, s) , 5. 64 (1H， brs) , 7. 24 - 7. 57 (4H, ra) .
参考例 1 8
4- (4-シァノフエエル）- 2， 6-ジメチル- 1， 4 -ジヒ ドロピリジン -3, 5 -ジカルボン酸 ェチルメチノレ
Figure imgf000063_0001
4-シァノベンズアルデヒ ド（2. 0g)、 3-ォキソブタン酸ェチル（2. 0g)、 ピベリジ ン（0. 15ml)および酢酸（0. 18ral)のトルエン（100ml)溶液を Dean- Stark trapで水を 除去しながら 12時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却後、 有機層を食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮して、 2-ァセチル- 3_ (4-シァノフ ェニル）ァクリル酸ェチルを油状物として得た。 2 -ァセチル- 3 -（4 -シァノフエ二 ル）アタリル酸ェチル（0. 6g)および 3 -ァミノブタ- 2-ェン酸メチル（0. 28g)のエタ ノール（30ml)溶液を 6時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残さを酢酸ェチ ルに溶かし、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 得られた結晶を酢酸ェチルージイソプロピルエー テルから再結晶して、 標題化合物（0.52g)を無色結晶として得た。
融点 172— 174°C。
丽 R(CDC13， 200 MHz) δ 1.21 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 2.35 (6H， s) , 3.64 (3H, s), 4.01 一 4.15 (2H, m)， 5.04 (1H, s)'， 5.66 (1H， brs)， 7.35 ― 7.41 (2H， m), 7.48 一 7.55 (2H, ra).
参考例 1 9 '
5 -シァノ- 4- (4-シァノフエニル） - 2，6-ジメチル- 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3 -カルボ ン酸ェチル
Figure imgf000064_0001
H
3 -ァミノブタ -2-ェン酸メチルの代わりに 3 -ァミノブタ- 2-ェンニトリルを用い 、 参考例 1 8と同様の方法に従って、 標題化合物（2. Og)を無色結晶として得た。 融点 173— 176°C (酢酸ェチノレージィソプロピルエーテル）。
-丽 R(CDC13， 200 MHz) δ 1.10 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.11 (311, s)， 2.39 (3H, s)， 4.01 (2H， d, J = 7.2 Hz), 4.68 (1H, s)， 5.72 (1H, br)， 7.33 一 7. 38 (2H， m), 7.57 一 7.63 (2H， m).
参考例 20
4-（3-シァノフエ-ル）- 5_[[(2 -メ トキシフエニル）ァミノ]力ルポエル] - 2, 6 -ジメ チル- 1， 4-ジヒ ドロピリジン - 3 -力ルボン酸メチル
Figure imgf000064_0002
参考例 3で合成した 2 -ァセチル- 3- (3 -シァノフエ-ル） -N -（2-メ トキシフエ ル）アクリルアミ ド（0.5g)、 3-アミノブタ- 2 -ェン酸メチル（0.22g)、 メタノール（ 5ral)および THF(5ml)の混合物を 12時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し、 残さ に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナ トリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 .残さを塩基性シリカゲルカラムク ロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =1： 1)およびシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン〜^ ^キサン：酢酸ェチル =1： 1)にて精製して 、 標題化合物 (0.63g, 97%)を非晶状粉末として得た。
—匪 R(CDC13， 300 MHz) δ : 2.33 (3Η, s) , 2.38 (3H, s) , 3.69 (3H, s)， 3.7 5 (3H, s)， 4.96 (1H， s), 5.79 (1H， s)， 6.80 (1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 6.8 8 - 7.02 (2H, m), 7.40 (1H， t， J=7.8 Hz), 7.52 (1H, dt, J=7.8, 1.4 Hz), 7.60 - 7.72 (3H, m)， 8.31 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz).
参考例 21
4- (4 -シァノフエエル） _5- [[ (2 -メ トキシフエニル）ァミノ]力ルボニル] -2, 6 -ジメ チル- 1， 4-ジヒ-ドロピリジン - 3-カルポン酸メチル
Figure imgf000065_0001
参考例 4で合成した 2_ァセチル- 3_(4 -シァノフエニル） - N_(2-メ トキシフエ二 ル）ァクリルアミ ドと 3 -アミノブタ- 2 -ェン酸メチルを用い、 参考例 20と同様の 方法に従って、 標題化合物（0.4g， 40%)を非晶状粉末として得た。
LH -應 R(CDC13， 300 MHz) δ ·· 2.32 (3H， s) , 2.35 (3Η, s)， 3.68 (3Η, s), 3.7 1 (3H， s), 4.99 (1H, s), 5.74 (1H, s)， 6.80 (1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz)， 6.8 8 - 7.02 (2H, m)， 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.63 ( 1H, s), 8.29 (1H dd, J=7.9, 1.7 Hz).
参考例 22 5 - [[(2-メ トキシフエニル）ァミノ]カルボ-ル] -2， 6 -ジメチル -4-フエ-ル -1， 4 - ジヒドロピリジン -3-力ルポン酸メチル
Figure imgf000066_0001
参考例 5で合成した 2-ァセチル- N- (2 -メ トキシフエエル）-3_フエエルァクリル アミドの粗生成物と 3_アミノブタ _2_ェン酸メチルを用い、 参考例 20と同様の 方法に従って、 標題化合物（0.25g， 38%)を結晶として得た。
融点 193— 195°C (酢酸ェチル）。
-腿（CDC13， 300 MHz) 8： 2.29 (311, s) , 2.39 (3H, s)， 3.63 (3H， s)， 3.6 9 (3H， s), 4.88 (1H, s)， 5.60 (1H， s) , 6.75 (1H, dd， J=7.7, 1.7 Hz), 6.8 5 - 6.99 (2H， m) , 7.17 ― 7.47 (5H, m), 7.78 (1H， s)， 8.32 (1H, dd, J=7.7 ， 1.9 Hz).
参考例 23
5_シァノ - 4_(3_シァノフエエル）- N- (2-メ トキシフエ二ル） -2, 6-ジメチル- 1， 4-ジ ヒ ドロピリジン - 3 -力ルポキサミ ド
Figure imgf000066_0002
参考例 3で合成した 2-ァセチル- 3-(3-シァノフエニル） -N-(2 -メ トキシフエ二 ル）ァクリルアミ ドと 3-アミノブタ- 2 -ェンュトリルを用い、 参考例 20と同様の 方法に従って、 標題化合物（0.12g, 20%)を非晶状粉末として得た。
麗 R(CDC13, 300 MHz) δ： 2.11 (3H， s), 2.36 (3H, s)， 3.72 (3H, s), 4.6 2 (1H, s)， 6.03 (1H, s)， 6.79 (1H， dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.85 一 7.05 (2H, ra), 7.44 - 7.70 (5H， ra), 8.23 (1H, dd, J=7.9, 1.7 Hz). 参考例 24
5 -シァノ -4 -（4 -シァノフエニル） -N- (2-メ トキシフェニル） -2， 6 -ジメチル- 1, 4-ジ ヒ ドロピリジン - 3_カルボキサミ ド
Figure imgf000067_0001
参考例 4で合成した 2-ァセチル- 3- (4 -シァノフエ二ル）- N -（2 -メ トキシフエ二 ル）ァクリルアミ ドと 3-アミノブタ -2-ェンニトリルを用い、 参考例 20と同様の 方法に従って、 標題化合物（94mg， 10%)を非晶状粉末として得た。
1 H-NMR (CDC13 , 300 MHz) δ： 2.09 (3Η, s)， 2.33 (3H， s) , 3.68 (3H， s)， 4.6 4 (1H, s)， 6.16 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.85 - 7.05 (2H， m), 7.45 - 7.56 (1H, m), 7.49 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.69 (2H， d, J=8.3 Hz),
8.21 (1H, dd, J=8.0, 1.6 Hz).
参考例 2 5
5 -シァノ -N- (2-メ トキシフヱ-ル）- 2,6-ジメチル- 4 -フエニル- 1， 4 -ジヒ ドロピリ ジン- 3-カルボキサミ ド
Figure imgf000067_0002
参考例 5で合成した 2-ァセチル- N- (2-メ トキシフエ二ル）-3 -フエ-ルァクリル アミ ドの粗生成物と 3 -アミノブタ- 2-ェンニトリルを用い、 参考例 2 0と同様の 方法に従って、 標題化合物（74mg、 12%)を結晶として得た。
融点 181— 184°C (酢酸ェチル）。
Figure imgf000067_0003
300 MHz) δ： 2.07 (3H， s) , 2.39 (3H, s)， 3.57 (3H, s)， 4.4 8 (1H, s)， 5.77 (1H, s), 6.73 (1H， dd, J=7.8， 1.4 Hz), 6.85 一 6.98 (2H, ra), 7.30 - 7,44 (5H, m), 7.61 (1H， s)， 8.27 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz). 参考例 26
2, 6-ジメチル _4- (3 -ェト口フエ二ル）- 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3, 5-ジカルボン酸 ェチノレメチノレ
Figure imgf000068_0001
3 -ォキソブタン酸ェチル（4.31g)、 3-二トロべンズアルデヒ ド（5.0g)、 炭酸水 素カリゥム（5, 0g)および無水酢酸（10ml)の混合物を 110°Cで 6時間撹拌した。 反応 液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムク ロマトグラフィ一（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =2： 1)にて精製して、 2 -ァ セチル- 3-（3-二トロフエエル）アクリル酸ェチル（4.9g)を得た。 2 -ァセチル- 3 - ( 3-二トロフエニル）アタリル酸ェチル（4.9g)、 3-ァミノプタ- 2-ェン酸メチル（2.9 g)および THF (60ml)の混合物をアルゴン気流下 18時間加熱還流した。 反応液を 減圧下濃縮後、 残さに水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =2： 1)にて精 製後、 得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して、 標題化合物（3.7 、 31%)を得た。
融点 157— 159°C。
-應 R(CDC13, 300 MHz) δ： 1.23 (3Η， t， J=7.1 Hz), 2.371 (3H， s)， 2.366 (3H, s)， 3.64 (3H， s)， 4.00 一 4.19 (2H, m), 5.10 (1H, s), 5.78 (1H， s)， 7.38 (1H， t, J=7.9 Hz), 7.60 一 7.68 (1H， m)， 7.97 - 8.05 (1H， m)， 8.11 ( 1H， t, J=1.9 Hz). 参考例 27
5-シァノ- N- (2 -メ トキシフエニル） - 2 -メチル _6 -（メチルチオ） - 4 -（3 -ュトロフエ ニル) - 1,4-ジヒ ドロピリジン -3 -力ルポキサミ ド
Figure imgf000069_0001
N-(2 -メ トキシフエ二ノレ） - 3-ォキソブタンアミ ド（2.0g)、 3 --トロベンズアル デヒ ド（1.5g)、 ピぺリジン（0. lml)、 酢酸（0.11ml)およびトルエン（80ml)の混合 物を Dean- Stark trapで水を除去しながら 12時間加熱還流した。 反応液を室温に 冷却後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒 を減圧下留去して、 2-ァセチル- N_(2 -メ トキシフエ二ル）- 3_(3- -トロフエニル） アクリルアミ ドの粗生成物を得た。 2 -ァセチル -N- (2-メ トキシフエ-ル）- 3- (3 - エトロフエニル）アクリルアミ ドの粗生成物、 2_シァノチオアセタミ ド (0.97g)、 N -メチルモルホリン（1.3ml) およびエタノール（8ml)の混合物を窒素気流下室温 で 2時間撹拌後、 ヨウ化メチル（0.72ml)を加えた。 反応液を窒素気流下室温で 2時 間撹拌後、 減圧下濃縮した。 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムに て乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =1： 2)および塩基性シリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =1： 2)にて精製し、 再結晶（酢 酸ェチルー トルエン）を経て、 標題化合物（2.0g、 48%)を得た。
融点 192— 194°C。
應 R(CDC13， 300 MHz) 8 2.39 (3H, s) , 2.51 (3Η， s)， 3.71 (3Η， s)， 4.7 6 (1Η， s), 6.16 (1Η， s)， 6.79 (1Η, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.86 一 7.06 (2H， ra) , 7.54 - 7.63 (2H， m), 7.73 (1H， dt, J=7.7, 1.3 Hz), 8.16 - 8.21 (2H， m), 8.24 (1H, dd, J=7.9, 1.7 Hz). 参考例 28
5 -シァノ- N- (2 -メ トキシフエ-ル）- 2 -メチル- 6- (メチルチオ） -4 -（4--トロフエ ニル） - 1， 4 -ジヒ ドロピリジン -3 -力ルポキサミ ド
Figure imgf000070_0001
3-二トロべンズアルデヒドの代わりに 4 -二トロべンズアルデヒ ドを用い、 参考 例 27と同様の方法に従って、 標題化合物（2.16g、 51%)を結晶として得た。 融点 224— 228°C (酢酸ェチルーへキサン）。
ー醒 R(CDC13, 300 MHz) 8： 2.38 (3H, s)， 2.50 (3H, s) , 3.69 (3H, s)， 4.7 3 (1H, s)， 6.08 (1H, s)， 6.79 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.86 ― 6.96 (1H， m), 6.96 ― 7.05 (1H, m), 7.51 ― 7.59 (3H， m), 8.22 一 8.29 (3H， ra) .
参考例 29
5 -シァノ -4- (3 -シァノフエエル） -6- (ェチルチオ） -N- (2-メ トキシフエエル） - 2 -メ チル- 1,4 -ジヒ ドロピリジン - 3-カルボキサミ ド
Figure imgf000070_0002
3 -二トロべンズアルデヒ ドの代わりに 3-シァノベンズアルデヒ ドを用い、 かつ アルキル化剤としてヨウ化メチルの代わりにヨウ化工チルを用い、 参考例 27と 同様の方法に従って、 標題化合物（40mg、 3%)を結晶として得た。
融点 166— 168°C (酢酸ェチル—へキサン）。
'H-NMRCCDClg, 300 MHz) δ： 1.28 (3H， t, J=7.4 Hz) , 2.40 (3H, s)， 2.81 - 3.07 (2H, ra), 3.71 (3H， s), 4.66 (1H， s), 6.06 (1H， s)， 6.79 (1H， dd, J= 8.1， 1.3 Hz), 6.88 一 6.95 (1H， ra), 6.97 一 7.05 (1H， m), 7. 8 一 7.69 (5H: ra), 8.25 (1H， dd, J=7.9, 1.7 Hz).
参考例 30
5 -シァノ -4 -（4-シァノフエ-ル） - N -（2-メ トキシフエニル） - 2 -メチル- 6 -（メチル チォ） -1,4 -ジヒ ドロピリジン - 3 -力ルポキサミ ド
Figure imgf000071_0001
3_-トロべンズアルデヒ ドの代わりに 4 -シァノベンズアルデヒ ドを用い、 参考 例 27と同様の方法に従って、 標題化合物（0. llg、 16%)を結晶として得た。
融点： 209— 212°C (酢酸ェチルートルエン）。
^ー丽 R(CDC13， 300 MHz) δ： 2.37 (3H， s)， 2.49 (3H, s)， 3.68 (3H, s)， 4.6 6 (1H, s), 6.05 (1H, s)， 6.79 (1H， dd, J=8.1， 1.5 Hz), 6.87 - 6.96 (1H， m), 6.96 一 7.05 (1H， ra), 7.45 - 7.55 (3H, m) , 7.67 - 7.74 (2H, m) , 8.24 (1H, dd, J=8.1， 1.7 Hz).
参考例 3 1
2， 6 -ジメチル- 1_ (メチルスルホニル） - 4- (3_ニトロフエ-ル） - 1， 4 -ジヒ ドロピリ ジン- 3, 5 -ジカルポン酸ェチルメチル
Figure imgf000071_0002
参考例 26で合成した 2， 6 -ジメチル- 4 -（3-ニトロフエニル） - 1， 4 -ジヒドロピリ ジン- 3， 5-ジカルボン酸ェチルメチル（0.15g)の THF(3ml)溶液に、 水素化ナトリウ ム（60%油性、 34rag)を水冷下加えた後、 室温まで昇温し、 窒素気流下室温で 30分 間撹拌した。 反応液を再ぴ氷冷し、 塩化メタンスルホニル（0.05ml)を加え、 窒素 気流下氷冷下 10分間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾 燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン〜へキサン：酢酸ェチル =2： 1)にて精製後、 再結晶を経て、 標題化合物（ 80mg、 44%)を得た。 '
融点 106— 109°C (酢酸ェチルーへキサン）。
1 H-NMR (CDC13 , 300 MHz) δ 1.33 (3Η, t, J=7.2 Hz), 2.58 (3H， s) , 2.60 (3 H， s)， 3.33 (3H， s), 3.79 (3H, s), 4.17 一 4.36 (2H, ra), 5.24 (1H， s), 7. 45 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.03 一 8.10 (1H， m), 8.29 (1H, t, J=l.9 Hz).
参考例 32
4- (3-ァミノフエエル）- 2， 6 -ジメチル- 1, 4 -ジヒ ドロピリジン- 3， 5-ジカルボン酸 ェチルメチル
Figure imgf000072_0001
参考例 26で合成した 2， 6 -ジメチル- 4_ (3-ュト口フエ二ル）- 1,4-ジヒ ドロピリ ジン- 3， 5-ジカルボン酸ェチルメチル（1.75g)を酢酸（18ml)および THF (18ml)の混 合液に溶かし、 亜鉛粉末（9.5g)を 50°Cで加え、 50°Cにて 15分間撹拌した。 反応液 をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて 乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =1： 1)にて精製後、 得られた結晶をジイソプ 口ピルエーテルで洗浄して、 標題化合物（0.77g、 48%)を得た。
融点 159— 162°C。 -麗 R(CDC13, 300 MHz) δ： 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz) , 2.32 (3H， s), 2.33 (3 H, s)， 3.65 (3H, s), 4.01 - 4.21 (2H, m), 4.94 (1H, s), 5.60 (lH, s), 6. 47 (1H, dd, J=7.8, 1.4 Hz), 6.61 (1H, s), 6.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.00 ( 1H， t, J=7.8 Hz). 2H未確認。 '
参考例 33
4 -（3-ァミノフエニル） -5-シァノ -N- (2-メ トキシフエニル） - 2 -メチル- 6 -（メチル チォ） - 1， 4-ジヒ ドロピリジン -3-カルボキサミ ド
Figure imgf000073_0001
参考例 ·27で合成した 5-シァノ -Ν- (2 -メ トキシフヱニル） -2-メチル -6- (メチル チォ） - 4 -（3-ニトロフエ-ル） - 1,4 -ジヒ ドロピリジン - 3-カルポキサミ ドから、 参 考例 3 2と同様の方法に従って、 標題化合物（0.67g、 72%)を結晶として得た。 融点 192_199°C (へキサン）。
-I-NMRCCDClg, 300 MHz) δ： 2.39 (3H， s) , 2.45 (3H， s)， 3.62 (3H， s), 3.7 4 (2H， s), 4.39 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.61 - 6.82 (4H, m)， 6.85 - 7.01 (2H, m), 7.20 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.70 (1H， s)， 8.28 (1H, dd, J=7.9, 1.9 Hz).
参考例 34
4- (4 -ァミノフエニル） -5-シァノ -N -（2 -メ トキシフエエル） - 2 -メチル- 6 -（メチル チォ） - 1， 4 -ジヒ ドロピリジン - 3 -力ルポキサミ ド
Figure imgf000073_0002
参考例 2 8で合成した 5 -シァノ -N- (2 -メ トキシフエニル） - 2-メチル -6 -（メチル チォ）_4 -（4_ュトロフエエル）- 1，4 -ジヒ ドロピリジン -3-カルボキサミ ドから、 参 考例 3 2と同様の方法に従って、 標題化合物（0.68g、 73»を結晶として得た。 融点 186— 188°C (酢酸ェチルージィソプロピルエーテル）。
丽 R(CDC13， 300 MHz) δ ： 2.37 (3Η, s)， 2.44 (3H， s) , 3.62 (3H， s), 3.7 4 (2H, s)， 4.37 (1H， s)， 5.95 (1H, s)， 6.67 一 6.77 (3H， 'm)， 6.85 一 7.00 (2H, m), 7.13 - 7.20 (2H， m) , 7.75 (1H， s)， 8.28 (1H, dd， J=7.8， 1.8 Hz) 参考例 3 5
4- [3_[[[(2,4-ジフルオロフェニル）アミノ]カルボニル]アミノ]フエ二ル]- 2， 6- ジメチル -1,4-ジヒ ドロピリジン- 3， 5-ジカルボン酸ェチルメチル
Figure imgf000074_0001
参考例 3 2で合成した 4 -（3-ァミノフエ-ル）-2，6_ジメチル- 1， 4-ジヒ ドロピリ ジン- 3, 5-ジカルボン酸ェチルメチル（0.5g)の THF(5ml)溶液に 2， 4-ジフルオロフ ェエルイソシアン酸（0.26g)を室温下加えた。 反応液を室温下 30分間撹拌後、 減 圧下濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサ ン：酢酸ェチル =1： 1)にて精製後、 再結晶を経て、 標題化合物（0.68g、 93%)を 得た。
融点 184— 186°C (酢酸ェチルーへキサン）。
-麗 R(CDC13， 300 MHz) 6： 1.22 (3H， t， J=7.2 Hz), 2.30 (6H， s)， 3.63 (3 H， s)， 4.02 一 4.17 (2H， m), 5.01 (1H, s), 5.88 (1H， s), 6.73 一 6.90 (4H， m), 7.03 ― 7.13 (1H, ra), 7.13 - 7.22 (3H， m), 7.99 (1H, td, J=9.2, 6.0 Hz). 参考例 3 6
5 -シァノ- N- (2 -メ トキシフエ -ル） - 2 -メチル -4- (3- [ [(メチルァミノ）カルボニル ]ァミノ]フエエル）_6- (メチルチオ） - 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3 -力ルポキサミ ド
Figure imgf000075_0001
参考例 3 3で合成した 4 -（3 -アミノフヱエル）_5 -シァノ -N -（2 -メ トキシフエ二 ル）- 2 -メチル- 6 -（メチルチオ）-1, 4 -ジヒ ドロピリジン - 3 -カルボキサミ ドおよび メチルイソシアン酸を用い、 参考例 3 5と同様の方法に従って、 標題化合物（80ra g、 ァ0%)を非晶状粉末として得た。
1 H -画 R (DMS0— d6， 300 MHz) δ： 2.21 (3H, s)， 2.50 (3H, s)， 2.63 (3H, d, J= 4.7 Hz), 3.66 (3H, s), 4.49 (1H, s)， 5.92 一 6.00 (1H, m), 6.77 一 6.89 (2 H, ra)， 6.90 - 7.05 (2H， m) , 7.22 (1H， t, J=7.8 Hz), 7.29 ― 7.33 (1H, m), 7.35 ― 7.42 (1H, m) , 7.87 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 8.21 (1H, s)， 8.59 ( 1H, s)， 9.16 (1H, s).
参考例 37
4_[3- [(ァミノカルボニル）ァミノ]フエ-ル] - 5-シァノ- N_(2-メ トキシフエ-ル )-2-メチル- 6- (メチルチオ） -1,4 -ジヒ ドロピリジン - 3 -カルボキサミ ド
Figure imgf000075_0002
参考例 33で合成した4 _(3 -ァミノフエ-ル） - 5-シァノ -N -（2-メ トキシフエ二 ル）- 2 -メチル -6- (メチルチオ） - 1,4 -ジヒ ドロピリジン- 3-カルボキサミ ド（0. lg) 、 トリクロロァセチルイソシアン酸（56mg)および THF(lml)の混合物を窒素気流下 30分間撹拌後、 反応液にトリェチルァミン（0.05ml)およびメタノール（lml)を加 え、 窒素気流下 12時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さを分取 HPLCにより 精製して、 標題化合物（83mg、 75%)を非晶状粉末として得た。
Figure imgf000076_0001
300 MHz) δ ·· 2.21 (3Η, s)， 2.50 (3H, s)， 3.67 (3H, s), 4 .50 (1H， s)， 5.82 (2H， s)， 6.79 ― 6.88 (2H, m) , 6.91 一 7.04 (2H, m), 7.1 9 - 7.28 (2H, m), 7.40 一 7.46 (1H， m)， 7.87 (1H, dd， J=7.9, 1.5 Hz), 8.2 2 (1H, s)， 8.61 (1H, s), 9.15 (1H， s).
参考例 38
2,6-ジメチル- 4- [3_ [(メチルスルホニル）ァミノ]フエ-ル] - 1， 4 -ジヒ ドロピリジ ン- 3, 5 -ジカノレボン酸ェチルメチノレ
Figure imgf000076_0002
参考例 3 2で合成した 4- (3 -ァミノフエ-ル） -2， 6 -ジメチル _1， 4-ジヒ ドロピリ ジン -3, 5 -ジカルボン酸ェチルメチル（0.15g)、 トリェチルァミン（0.15ml)および ジクロロメタン（3ml)の混合物に、 塩化メタンスルホニル（0.04ml)を氷冷下加え 、 15分間撹拌した。 反応液に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 減圧下ジクロロメタンを留去した。 残さに 10%塩酸を加えて水層を中性とした後 、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムに て乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =1： 1)にて精製後、 再結晶を経て、 標 題化合物（0, 15g、 81%)を得た。
融点 188— 196°C (酢酸ェチルーへキサン）。
Figure imgf000076_0003
Hz), 2.25 (6H， s), 2.92 (3H, s) , 3. 55 (3H， s) , 4. 00 (2H, q, J=7. 2 Hz) , 4. 84 (1H， s) , 6. 86 (1H， d , J=7. 8 Hz) , 6. 94 (1H, dd, J=7. 8, 1. 2 Hz) , 7. 08 (1H, s) , 7. 15 (1H, t, J= 7. 8 Hz) , 8. 87 (1H， s) , 9. 63 (1H， s) .
参考例 3 9 ·
2—ホルミル -6-メチノレ- 4— (3—二トロフエ二ノレ） -1, 4—ジヒ ドロピリジン -3, 5-ジカル ボン酸 3_メチル 5- tert-ブチル
Figure imgf000077_0001
4， 4-ジメ トキシ- 3 -ォキソブタン酸メチル（7. Og)、 3 -二ト口べンズアルデヒ ド（ 6. 0g)、 ピぺリジン（0. 8ml)、 酢酸（0. 46ml)およびトルエン（120ml)の混合物を Dea n-Stark trapで水を除去しながら 3時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下 留去して、 2- (ジメ トキシァセチル） -3- (3-ェト口フエニル）ァクリル酸メチルの 粗生成物を得た。 2- (ジメ トキシァセチル） -3- (3-二トロフエエル）ァクリル酸メ チルの粗生成物および 3 -ァミノプタ- 2 -ェン酸 tert-ブチル (6. 24g)の混合物を窒 素気流下、 70°Cで 30分間撹拌後、 120°Cで 150分間撹拌した。 混合物を室温に冷却 後、 酢酸ェチルに溶解し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾 燥した。 溶媒を減圧下留去して、 2 -（ジメ トキシメチル）-6 -メチル- 4_ (3 -二トロ フエニル） -1, 4-ジヒ ドロピリジン- 3, 5-ジカノレボン酸 3-メチル 5-tert-ブチルの粗 生成物を得た。 2 -（ジメ トキシメチル）- 6-メチル - 4- (3_ニトロフエニル） - 1，4 -ジ ヒドロピリジン- 3， 5 -ジカルボン酸 3-メチル 5 - tert -プチルの粗生成物のァセトン (180tnl)溶液に、 水（9ml)および濃塩酸（9ml)の混合物を室温下加え 6時間撹拌した 。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 減圧下アセトンを留去後、 残 さを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウム にて乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =3： 1)にて精製し、 再結晶（メタノール）を 経て、 標題化合物（2.78g、 17%)を得た。
融点 125— 127°C。
^-NMRCCDCls, 300 MHz) 6：1.41 (9Η， s)， 2.41 (3Η, s), 3.78 (3H, s), 5.19 (1H, s)， 6.95 (1H， s), 7.43 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.58 - 7.65 (1H, m)， 8.0 4 - 8.10 (1H， m), 8.12 (1H， t， J=2.0 Hz), 10.49 (1H, s).'
参考例 40
2-シァノ -6-メチル _4-（3-二トロフエ二ル）- 1,4 -ジヒドロピリジン- 3， 5-ジカルボ ン酸 3-メチル 5 - tert-ブチル
Figure imgf000078_0001
参考例 3 9で合成した 2 -ホルミル- 6-メチル- 4 -（3 -二トロフエ二ル）- 1,4-ジヒ ドロピリジン 3，5-ジカルボン酸 3_メチル 5- tert-ブチル（1.0g)の酢酸（4ml)懸濁 液に塩化ヒドロキシルアンモニゥム（0.208g)および酢酸ナトリゥム（0.307g)を室 温下加え 1時間撹拌した。 反応液に無水酢酸 (0.82ml)を室温下加え 1時間撹拌後 、 97〜105¾で4.5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残さを酢酸ェチルで希 釈した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫 酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =2： 1)にて精製し、 再結晶（ 酢酸ェチルーへキサン）を経て、 標題化合物（0.73g、 74%)を得た。
融点 170— 173°C。
1 H- MR (CDC13 , 300 MHz) S 1.39 (9H, s)， 2.39 (3H， s)， 3.78 (3H， s)， 5.1
4 (1H， s)， 6.25 (1H， s)， 7.46 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 - 7.66 (1H, m), 8.
05 一 8.15 (2H, m).
参考例 41 4 -（3-アミノフ; ^二ル） -2 -シァノ- 6-メチル -1， 4 -ジヒドロピリジン- 3, 5-ジカルポ ン酸 3-メチノレ 5 - tert-ブチル
Figure imgf000079_0001
参考例 40で合成した 2-シァノ -6-メチル -4 -（3-ニトロフエ二ル）- 1,4 -ジヒ ド 口ピリジン- 3， 5-ジカルボン酸 3-メチル 5_tert-プチルから、 参考例 3 2と同様の 方法に従って、 標題化合物（0.35g、 76%)を結晶として得た。
融点 198— 201°C (酢酸ェチルーへキサン）。
1 H-NMR (CDC13 , 300 MHz) 8 '· 1.39 (9H， s), 2.33 (3H, s) , 3.61 (2H, s)， 3.7 7 (3H, s)， 4.94 (1H, s)， 6.12 (1H, s), 6.49 - 6.59 (2H, m), 6.61 一 6.68 (1H， m), 7.04 (1H t， J=7.7 Hz).
参考例 4 2
2 -シァノ- 4- [3- [[[(2, 4 -ジフルオロフェニノレ）ァミノ]カルボエル]アミノ]フエ- ノレ]- 6-メチル- 1, 4-ジヒ ドロピリジン- 3, 5-ジカルボン酸 3 -メチル 5-tert-ブチノレ
Figure imgf000079_0002
参考例 41で合成した 4 -（3-アミノフヱ-ル）-2-シァノ -6 -メチル -1,4-ジヒ ド 口ピリジン -3, 5 -ジカルボン酸 3-メチル 5_tert -プチルを用い、 参考例 3 5と同様 の方法に従って、 標題化合物（0.11g、 76%)を結晶として得た。
融点 220— 222。C (酢酸ェチルージィソプロピルエーテル）。
H-NMR(DMS0-d6, 300 MHz) S： 1.34 (9H， s)， 2.26 (3H, s)， 3.68 (3H, s), 4 .87 (1H， s), 6.78 (1H， d， J=7.5 Hz), 6.99 一 7.11 (1H, m), 7.13 - 7.38 (4 H， m)， 8.00 - 8.14 (1H， m) , 8.43 (1H， d, J=l.7 Hz), 9.00 (1H， s)， 10.04 (1H， s).
参考例 43
6 -シァノ- 5 -（メ トキシカルボニル）-2_メチル -4- (3_ュトロフエニル） - 1， 4-ジヒ ド 口ピリジン -3-カルボン酸
Figure imgf000080_0001
参考例 40で合成した 2 -シァノ -6-メチル- 4-（3-ェトロフエニル） -1， 4-ジヒド 口ピリジン - 3, 5 -ジカルボン酸 3_メチル 5- tert-プチル（0.68 g)と蟻酸（6.8ml)の混 合物を 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 得られた結晶をジイソプロピル エーテルで洗浄して、 標題化合物（0.58g、 99%)を得た。 メタノールより再結晶 した標題化合物は、 以下の融点を示した。
融点 192— 193°C (分解）。
-删 R(DMS0_d6, 300 MHz) S 2.32 (3H, s)， 3.69 (3H， s)， 5.09 (1H, s)， 7 .55 - 7.68 (2H, ra) , 7.91 - 7.99 (1H， m) , 8.03 ― 8.13 (1H, m), 10.27 (1H， s)， 12.31 (1H， s).
参考例 44
2 -シァノ- 6 -メチル- 4- (3-二ト口フユニル） -1,4-ジヒ ドロピリジン - 3， 5-ジカルボ ン酸 3-メチノレ 5 -ェチノレ
Figure imgf000080_0002
参考例 43で合成した 6-シァノ -5 -（メ トキシカルボ二ル）- 2 -メチル- 4 -（3 -二ト 口フエ二ル）- 1,4-ジヒドロピリジン- 3-カルボン酸（0.15g)およぴョゥ化工チル（8 2mg)の DMF(3ml)溶液に炭酸力リゥム（0.12g)を室温下加え、 窒素気流下 6時間撹拌 した。 ヨウ化工チルを減圧下留去後、 残さに水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を亜硫酸ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムに て乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリ.力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =2： 1)にて精製し、 再結晶（酢酸ェチルーへ キサン）を経て、 標題化合物（90mg、 56%)を た。
融点 191_194°C。
- NMR(CDC13， 300 MHz) δ 1.22 (3Η， t, J=7.1 Hz), 2.43 (3H, s)， 3.78 (3 H, s), 4.04 - 4.17 (2H, m), 5.20 (1H, s), 6.35 (1H, s), 7.45 (1H, td， J= 7.8， 0.6 Hz), 7.63 (1H， dt, J=7.8, 1.3 Hz), 8.05 一 8.14 (2H, m) .
参考例 45
2_シァノ _5 - [[(2 -メ トキシフエニル）アミノ]カルボエル] - 6-メチル- 4 -（3 -二ト口 フエニル） - 1， 4—ジヒ ドロピリジン- 3 -力ルポン酸メチル
Figure imgf000081_0001
参考例 43で合成した 6-シァノ -5- (メ トキシカルボ-ル） - 2-メチル -4 -（3-二ト 口フエ-ル）- 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸（0.15g)、 2 -メ トキシァニリン (80rag)、 1ーェチルー 3—（ 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド（WSC) 塩酸塩（0.13g)および DMF(3ml)の混合物にトリエチルァミン（0.2ml)を室温下加え 、 窒素気流下 1時間撹拌後、 40°Cで 6時間撹拌した。 トリェチルァミンを減圧下留 去後、 残さに水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =1： 1)にて精製し、 再 結晶（酢酸ェチルーへキサン）を経て、 標題化合物（0. llg、 56%)を得た。
融点 113— 116°C。 !H-NMRCCDClg, 300 MHz) δ '· 2.42 (3H, s), 3.71 (3H, s)， 3.81 (3H， s), 5.1 6 (1H, s)， 6.42 (1H， s), 6.80 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.87 ― 7.07 (2H, m), 7.54 t, J=7.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.74 (1H, dt, J=7.8, 1.3 Hz), 8.11 一 8.30 (3H, m). .
参考例 46
5- (ァニリノカルボ二ル）- 2-シァノ -6-メチル - 4_(3_ニト口フエニル） -1， 4 -ジヒ ド 口ピリジン 3 -カルボン酸メチル
Figure imgf000082_0001
ァエリンおよび参考例 43で合成した 6-シァノ -5- (メ トキシカルボ二ル）- 2 -メ チル -4- (3_ニトロフエ-ル）- 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸を用い、 参考 例 45と同様の方法に従って、 標題化合物（0.11g、 60%)を結晶として得た。
融点 190— 195°C (酢酸ェチルーへキサン）。
^ー麗 R(CDC13， 300 MHz) δ 2.32 (3H， s)， 3.78 (3H， s)， 5.14 (1H， s)， 6.7 3 (1H, s), 7.05一 7.18 (2H, m) , 7.22 - 7. 0 (4H, m)， 7.52 (1H, t， J=7.8 Hz), 7.70 (1H, d， J=7.8 Hz), 8.09 - 8.22 (2H, m).
参考例 47
2 -シァノ -1， 6-ジメチル _4- (3 -二トロフエ二ル）- 1,4 -ジヒ ドロピリジン - 3， 5 -ジカ ルボン酸 3 -メチル 5- tert-ブチル
Figure imgf000082_0002
参考例 40で合成した 2-シァノ -6-メチル -4- (3-二ト口フエニル） - 1,4-ジヒ ド 口ピリジン- 3， 5 -ジカルボン酸 3-メチル 5- tert -ブチル（0.15g)の 1, 2-ジメ トキシ ェタン（3ml)溶液に、 水素化ナトリウム（60%油性、 18mg)を氷冷下加えた後、 室温 下 30分間撹拌した。 反応液に室温下ヨウ化メチル（0.035ml)を加えた後、 50°Cで 3 0分間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 ヨウ化メチルおよび 1,2-ジメ トキシェ タンを減圧下留去し、 残さを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を亜硫酸ナトリウム 水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留 去した。 残さをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢 酸ェチル =1： 1)にて精製後、 再結晶を経て、 標題化合物（0.12g、 78%)を得た。 融点 175— 178°C (酢酸ェチルーへキサン）。
-應 R(CDC13, 300 MHz) δ： 1.43 (9Η, s), 2.52 (3H， s), 3. 8 (3H， s)， 3.8
2 (3H, s)， 5.21 (1H， s), 7.44 (1H， t, J=7.8 Hz), 7.52 (1H， dt, J=7.8, 1.
3 Hz), 8.02 (1H， t, J=l.9 Hz), 8.05 一 8.11 (1H, m) .
参考例 48
6- (ジメ トキシメチル）- 2 -メチル- 4_(3-ニトロフエニル） - 1,4-ジヒ ドロピリジン - 3-力ルボン酸 tert -プチノレ
Figure imgf000083_0001
参考例 6で合成した 1, 1 -ジメ トキシ -4- (3 -二トロフエニル）ブタ- 3-ェン- 2 -ォ ン（1.0g)および 3-ァミノブタ- 2-ェン酸 tert-プチル（0.63g)の混合物を窒素気流 下、 100°Cで 1時間撹拌後、 120°Cで 3時間撹拌した。 混合物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =4： 1)にて精製し、 再結晶 (へキサン）を経て、 標題化合物（0.86g、 55%)を得た。
融点 106— 108°C。
-雇 R(CDC13， 300 MHz) δ： 1.30 (9Η, s) , 2.33 (3Η， s) , 3.30 (3Η， s)， 3.3 4 (3Η, s)， 4.69 (1Η, d, J=5.1 Hz), 4.71 (1H, s)， 4.94 一 4.99 (1H, m)， 5. 72 (1H, s), 7.43 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.61 (1H， dt, J=7.8, 1.3 Hz), 7.99 一 8.06 (1H, m), 8.11 (1H, t, J=2.0 Hz).
参考例 49
6 -ホルミル -2_メチル -4 -（3-二ト口フエ二ノレ） -1,4ージヒ ドロピリジン- 3-カルボン 酸 teri -プチノレ '
Figure imgf000084_0001
参考例 48で合成した 6- (ジメ トキシメチル） - 2 -メチル -4- (3-ニトロフエニル )-1,4-ジヒ ドロピリジン -3-カルボン酸 tert-ブチル（3.2g)のアセトン（32ml)溶液 に、 水（1.6ml)および濃塩酸（1.6ml)の混合物を室温下加え 6時間撹拌した。 反応 液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 減圧下アセトンを留去後、 残さを酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾 燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン〜へキサン：酢酸ェチル =4： 1)にて精製し、 再結晶（へキサン）を経て、 標題化合物（0.38、 14%)を得た。
融点 158— 168°C (分解）。
Figure imgf000084_0002
7 Hz), 5.79 (1H, dd， J=5.7, 1.9 Hz), 6.23 (1H， s)， 7.49 (1H, t, J=7.7 Hz ), 7.61 (1H， dt， J=7.7, 1.3 Hz), 8.05一 8.13 (2H， m), 9.17 (1H， s).
参考例 50
6 -シァノ -2-メチル -4 -（3-ェト口フエ二ル）- 1,4 -ジヒ ドロピリジン- 3 -力ルボン酸 tert -プチノレ
Figure imgf000084_0003
参考例 49で合成した6-ホルミル -2-メチル- 4- (3 -二トロフエエル）- 1,4 -ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸 tert-ブチルを用い、 参考例 40と同様め方法に従つ て、 標題化合物（80mg、 25%)を結晶として得た。
融点 168— 172°C (へキサン）。 '
—麗 R(CDC13， 300 MHz) δ 1.31 (9H， s)， 2.35 (3H, s)， 4.75 (1H， d, J=5. 8 Hz), 5.50 (1H， s)， 5.64 (1H, dd, J=5.8, 1.9 Hz), 7.50' (1H， t, J=7.7 Hz ), 7.58 (1H， dt, J=7.7, 1.3 Hz), 8.05 一 8.15 (2H， m).
参考例 5 1
6-メチル -4- (3-二トロフエ二ル）- 1,4-ジヒ ドロピリジン- 2, 5-ジカルボン酸 2 -メ チノレ 5 - tert-プチノレ
Figure imgf000085_0001
参考例 7で合成した 4- (3-二トロフエニル）-2-ォキソプタ -3 -ェン酸メチルを用 い、 参考例 48と同様の方法に従って、 標題化合物（2.77g、 70%)を結晶として得 た。
融点 149— 151°C (酢酸ェチルーへキサン）。
-麗 R(CDC13， 300 MHz) 8 1.31 (9H， s)， 2.38 (3H, s)， 3.80 (3H， s)， 4.7 9 (HI, d, J=5.7 Hz), 5.92 (1H, dd, J=5.7, 1.9 Hz), 6.24 (1H, s), 7.46 (1 H， t, J=7.8 Hz), 7.60 (1H, dt, J=7.8, 1.3 Hz), 8.03 一 8.11 (2H, m).
参考例 52 ·
5- (tert-プトキシカルボ二ル）- 6-メチル -4 -（3 -エトロフエニル） - 1， 4 -ジヒ ドロピ リジン- 2-カルボン酸 ·
Figure imgf000086_0001
参考例 5 1で合成した 6-メチル -4- (3-ュトロフエ二ル）- 1， 4 -ジヒ ドロピリジ ン- 2， 5 -ジカルボン酸 2 -メチル 5 - tert-プチル（0. 27g)を THF (3ml)およびメタノ一 ル（3ml)の混合液に溶かし、 室温下 8N -水酸化ナトリウム水溶液（0. 14ml)を加え、 窒素気流下 12時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残さに水を加え、 さらに 10 %塩酸を加えて水層の液性を pH=6にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1)にて精 製して、 標題化合物（90mg、 35%)を油状物として得た。
删 R (DMS0- d6， 300 MHz) δ 1. 22 (9Η， s)， 2. 29 (3H, s) , 4. 68 (1H, d， J=
5. 5 Hz) , 5. 59 (1H， dd, J=5. 5, 1. 2 Hz) , 7. 53 - 7. 67 (2H, m) , 7. 74 (1H, s) , 7. 94 - 8. 08 (2H, ra) . 1H未確認。
参考例 5 3
1, 6-ジメチル _4_ (3-二トロフエ-ル）- 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 2， 5-ジカルボン酸 2-メチル 5-tert -プチノレ
Figure imgf000086_0002
参考例 5 1で合成した 6-メチル -4- (3--トロフエニル） - 1, 4-ジヒ ドロピリジ ン- 2， 5 -ジカルボン酸 2 -メチル 5 - tert-プチル（0. 2g)およぴョゥ化メチル（0. 05ml) の 1-メチル -2-ピロリ ドン（2ml)溶液に、 炭酸セシウム（0. 35g)を 60°Cで加え 2時間 撹拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =4： 1)およ び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチ ル =4： 1)にて精製して、 標題化合物 (0.1g、 48%)を油状物として得た。
-丽 R(CDC13, 300 MHz) 5 ： 1.38 (9H， s)， 2.47 (3H， s) , 3.20 (3H， s)， 3.7 9 (3H, s), 4.70 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.08 (1H， d, J=7.4 Hz), 7.39 - 7.49 ( 1H， ra), 7.50 一 7.58 (1H， ra), 8.00 一 8.11 (2H, m).
参考例 54
3, 6 -ジメチル- 4- (3 -二トロフエ二ル）- 4, 7-ジヒ ドロチェノ [2, 3- b]ピリジン -2,5- ジカルボン酸 5-メチル 2- tert-ブチル
Figure imgf000087_0001
H
参考例 8で合成した 2 -ァセチル- 3- (3 --トロフエニル）アタリル酸メチル（4.32 g)、 参考例 1 0で合成した 5-ァミノ- 3-メチルチオフェン 2 -力ルボン酸 tert-プ チル（3.70g)および tert-ブタノール（30ml)の混合物を窒素気流下 72時間撹拌後、 減圧下濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェチル =3： 1〜へキサン：酢酸ェチル =5： 2)にて精製し、 再結晶（ジェチルエー テル）を経て、 標題化合物（3.64g、 47%)を得た。
融点 124— 126°C。
iH-NM! CDCl 200 MHz) δ : 1.52 (9Η, s)， 2.19 (3H， s), 2.43 (3H, s)， 3.6 7 (3H, s)， 5.21 (1H， s)， 6.92 (1H, brs) , 7.41 (1H, t, J=7.8 Hz) , 7.56-7. 66 (1H, m), 7.97—8.12 (2H， ra).
参考例 5 5
3, 6 -ジメチル _4_ (3-二トロフエエル）- 4, 7-ジヒ ドロチェノ [2，3-b]ピリジン- 5-力 ルボン酸メチル
Figure imgf000088_0001
参考例 54で合成した 3, 6-ジメチル- 4-（3-ュトロフエ-ル） - 4, 7-ジヒ ドロチェ ノ [2, 3-b]ピリジン- 2， 5 -ジカルボン酸 5 -メチル 2- tert -プチル（1.0g)およびトリ フルォロ酢酸 (4tnl)の混合物を室温下 3時間撹拌後、 減圧下濃縮し、 残さをジェ チルエーテルで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾 燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル： クロロホルム =1： 1： 1)にて精製し、 再結晶（メタノール） を経て、 標題化合物（0.62g、 81%)を得た。
融点 190_192°C。
LH NMR(CDC13, 300 MHz) δ 1.89 (3Η, d, J=l.1 Hz)， 2.41 (3H， s)， 3.64 (3 H， s), 5.22 (1H, s)， 6.25 (1H, d, J=l.1 Hz), 6.30 (1H， s) , 7.39 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.60 (1H， dt, J=7.8， 1.7 Hz), 7.96 一 8.03 (1H， ra)， 8.08 (1H， t， J=L7 Hz).
参考例 56
4- (3 -ァミノフエ二ル）- 3, 6 -ジメチル _4， 7 -ジヒ ドロチェノ [2， 3-b]ピリジン- 5 -力 ルボン酸メチノレ
Figure imgf000088_0002
参考例 5 5で合成した 3, 6-ジメチル- 4- (3-ニトロフエニル） - 4，7 -ジヒ ドロチェ ノ [2, 3-b]ピリジン- 5-カルボン酸メチルから、 参考例 32と同様の方法に従って 、 標題化合物（0.13g、 71%)を結晶として得た。
融点 224— 228°C (酢酸ェチルージィソプロピルエーテル）。 1 H-雇 R (DMSO - d6 , 300 MHz) δ： 1.87 (3H, d, J=l.1 Hz), 2.26 (3H, s), 3.50 (3H, s)， 4.83 (1H, s), 4.87 (2H， s), 6.24 - 6.39 (4H, m), 6.82 (1H, t， J =7.6 Hz), 9.49 (1H, s).
参考例 57 ·
4- [3- [[[(2， 4 -ジフルオロフヱ-ル）アミノ]力ルポ-ル]ァミノ]フエエル]- 3， 6- ジメチル- 4， 7 -ジヒ ドロチェノ [2， 3 - b]ピリジン- 5 -力ルボン酸メチル
Figure imgf000089_0001
参考例 56で合成した 4 -（3-ァミノフエ-ル）- 3， 6-ジメチル- 4, 7-ジヒ ドロチ エノ [2,3- b]ピリジン - 5-カルボン酸メチルを用い、 参考例 35と同様の方法に従 つて、 標題化合物（50rag、 67%)を結晶として得た。
融点 225— 229°C (酢酸ェチルーへキサン）。
歷 R(DMS0- d6， 300 MHz) δ： 1.87 (3Η， d, J=l.1 Hz), 2.29 (3H， s)， 3.51 (3H， s), 4.96 (1H, s)， 6.40 (1H, d, J=L 1 Hz), 6.79 (1H, d, J=7.9 Hz), 6 .98 ― 7.18 (3H, m), 7.23 一 7.35 (2H， ra) , 8.01 - 8.13 (1H， ra)， 8.38 (1H， d, J=2.3 Hz), 8.93 (1H， s), 9.62 (1H s).
参考例 58
4 -（2, 3 -ジクロ口フエ二ル）- 2, 6-ジメチル- 1， 4 -ジヒ ドロピリジン- 3， 5-ジカルボ ン酸ェチ/レメチノレ
参考例 59
2, 6-ジメチル- 4_ (3-ニトロフエ二ル）- 1,4-ジヒ ドロピリジン - 3, 5-ジカルボン酸 2-メ トキシェチルイソプロピル
参考例 60
2， 6-ジメチル- 4 -（5-二トロ- 2 -チェュル） - 1, 4 -ジヒ ドロピリジン -3， 5-ジカルボン 酸ジェチノレ
参考例 6 1
2, 6 -ジメチル- 4- (1-ナフチル） -1， 4 -ジヒ ドロピリジン- 3, 5-ジカルボン酸ェチル メチル '
参考例 6 2
5-シァノ -N- (2 -メ トキシフエ二ノレ） -2 -メチル- 4-フェ二ル- 6 - (プロピルチオ） - 1, 4-ジヒ ドロピリジン - 3 -カルボキサミ ド
参考例 6 3
4- (4-ブロモフエエル）_2， 6 -ジメチル- 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3， 5-ジカルボン酸 ジェチル
参考例 64
4 -（2， 4 -ジク口口フエ-ル）- 2， 6-ジメチル- 1,4 -ジヒ ドロピリジン -3, 5-ジカルボ ン酸ジェチル ' 参考例 6 5
4- (3 -ァミノフエ二ル）- 2-シァノ- 5 - [[(2 -メ トキシフエ-ル）アミノ]カルボニル ]_6-メチル -1, 4-ジヒ ドロピリジン -3-カルボン酸メチル
Figure imgf000090_0001
参考例 4 5で合成した 2-シァノ- 5 - [[(2 -メ トキシフエニル）ァミノ]カルボニル ]-6-メチル _4_(3 -二トロフエニル） -1,4-ジヒ ドロピリジン- 3_カルボン酸メチル から、 参考例 3 2と同様の方法に従って、 標題化合物（0.48g、 76%)を結晶として 得た。
融点 132— 136°C (酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテル）。
雇 R(CDC13, 300 MHz) 6： 2.37 (3H, s) , 3.66 (3H， s)， 3.80 (3H， s)， 4.8
6 (1H, s)， 6.29 (1H， s), 6.59 - 6.67 (1H， m), 6.70 (1H， t, J=l.98 Hz), 6 .73 一 6.83 (2H, m), 6.87 - 7.02 (2H, m)， 7.15 (1H， t, J=7.72 Hz), 7.76 ( 1H， s)， 8.29 (1H, dd, =7.91， 1.70 Hz).
参考例 66
2， 6-ジメチル- 4- [2- (メチルチオ）フエエル]- 1,' 4 -ジヒ ドロピリジン- 3, 5-ジカル ボン酸ェチ /レメチノレ
Figure imgf000091_0001
2 -（メチルチオ）ベンズアルデヒ ド（7.4g)、 3_ォキソブタン酸ェチル（6.4g)、 ピ ペリジン（0.6ml)、 酢酸（0.3ml)およびトルエン（80ml)の混合物を Dean- Stark tra Pを用いて水を除去しながら 4時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却後、 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し 得られた 2-ァセチル- 3-[2- (メチルチオ)フェニル]アタリル酸ェチルの粗成績体 および 3 -ァミノブタ- 2-ェン酸メチル（6.2g)の混合物をアルゴン気流下 100°Cで 1 時間撹拌後、 120°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =2： 1)にて精製後、 酢酸ェチルーへ キサンから再結晶して、 標題化合物（8.3g、 48%)を得た。
融点 98— 106°C。
XH-NMR (CDC13, 300 MHz) δ： 1.19 (3Η， t, J=7.06 Hz), 2.29 (3H, s)， 2.30 ( 3H, s)， 2.47 (3H, s)， 3.61 (3H, s), 3.97 一 4.20 (2H, m), 5.45 (1H, s)， 5 .56 (1H， s)， 7.00 - 7.14 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=7.7, 1.5 Hz), 7.31 (1H ， dd, J=7.5， 1.7 Hz).
参考例 67
2， 6 -ジメチル- 4 - [2 -(メチルチオ）フエニル]ピリジン- 3， 5-ジカルボン酸ェチルメ チル
Figure imgf000092_0001
参考例 66で合成した 2， 6 -ジメチル- 4 - [2 -（メチルチオ）フエニル] -1， 4 -ジヒ ドロ ピリジン- 3，5-ジカルポン酸ェチルメチル（8.0g)、 ク口ラ-ル（6.8g)およびトル ェン（80ral)の混合物を 120°Cで 3時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却後ろ過し、 ろ液を濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキ サン：酢酸ェチル =5： 1) にて精製し標題化合物（7.2g、 91»/。）を油状物として得 た。
—丽 R(CDC13, 300 MHz) δ： 0.90 (3H， t, J=7.2 Hz)， 2.38 (3H, s)， 2.63 (3 H, s), 2.64 (3H， s), 3.51 (3H， s), 3.99 (2H， q, J=7.2 Hz), 7.02 - 7.09 ( 1H， m), 7.13 ― 7.21 (1H, m)， 7.29 一 7.35 (2H, m).
参考例 68
2， 6-ジメチノレ一 4_[2—(メチノレスノレフィニノレ）フエ二ノレ]ピリジン- 3, 5 -ジ力/レポン酸 ェチノレメチル
Figure imgf000092_0002
参考例 67で合成した 2, 6 -ジメチル _4_[2 -（メチルチオ）フエエル」ピリジン -3, 5 - ジカルボン酸ェチルメチル（7. Og)のァセトン（35ml)溶液に、 過よう素酸ナトリウ ム（3.8g)の水（35ml)溶液を室温下加え 24時間撹拌後、 反応液に過よう素酸ナトリ ゥム（0.8g)の水（7ml)溶液を加え 6時間撹拌し、 さらに反応液に過よう素酸ナトリ ゥム（0.4g)の水（3.5ml)溶液を加え 6時間撹拌した。 反応液をろ過後、 ろ液を濃縮 し、 残さを酢酸ェチルで希釈した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナト リウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1)にて精製し 標題化合物（7. 27g、 99%)を得た。酢酸ェチルーへキサンから 再結晶した標題化合 物は以下の融点を示した。
融点 74_80°C。 '
参考例 6 9
2'，6' -ジメチル _1' H-スピロ [1-ベンゾチォフェン- 3， 4' -ピリジン] - 3，， 5' -ジカル ボン酸ェチルメチル 1 -ォキシド
Figure imgf000093_0001
H
ジィソプロピルアミン（5. 5ml)の THF (50ml)溶液に n-ブチルリチウム（1. 62Mへキ サン溶液， 24. 2tnl)をアルゴン気流下- 30°Cで加えた後、 0°Cまで昇温し 15分間撹 拌してリチウムジイソプロピルァミド溶液を調製した。 このリチウムジイソプロ ピルァミ ド溶液を参考例 68で合成した 2， 6-ジメチル- 4 - [2 -（メチルスルフィニル） フエエル]ピリジン _3， 5-ジカルボン酸ェチルメチル（7. 0g)の THF (70ml)溶液に - 65 °C以下で加え- 65°C以下で 15分間撹拌後、 反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 を加え、 室温まで昇温した。 有機溶媒を減圧下留去後、 残さをメチレンクロリ ド で抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し得られた 結晶をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、 標題化合物（5， 76g、 82%)を得た。酢 酸ェチルから再結晶した標題化合物は以下の融点を示した。
融点 196— 211°C。
参考例 7 0
2'， 6， -ジメチル- 1' H-スピロ [1-ベンゾチォフエン- 3， 4 ピリジン] - 3，， 5' -ジカル ボン酸ェチノレメチノレ Et02C. NH CO Me
参考例 69で合成した 2'， 6， -ジメチル- 1， H-スピロ [1-ベンゾチォフェン- 3, 4， -ピ リジン]- 3，，5，-ジカルボン酸ェチルメチル 1-ォキシド（0.3g)およびョゥ化ナト リゥム（0.36g)のァセトン（3ral)溶液に無水トリフルォロ酢酸（0.31ml)を氷冷下滴 下し、 10分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さを酢酸ェチルで希釈した。 有機層を亜硫酸ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムに て乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =2： 1)にて精製後、 酢酸ェチルーへキサンか ら再結晶して、 標題化合物（0.2g、 70%)を得た。
融点 124— 128°C。
- NMR(CDC13， 300 MHz) 6： 0.89 (3Η, t， J=7.1 Hz), 2.11 (3H， s), 2.16 (3 H， s)， 3.37 (3H, s), 3.62 (1H, d， J=ll.2 Hz), 3.67 (1H， d， J=ll.2 Hz), 3 .78 - 3.91 (2H, m), 5.47 (1H, s)， 6.85 一 7.06 (4H, m) .
参考例 7 1
2，4，6-トリメチル - 4_フエニル- 1，4-ジヒ ドロピリジン - 3, 5-ジカルボン酸ェチノレ メチル
Figure imgf000094_0001
参考例 69で合成した 2， , 6, -ジメチル- H-スピロ [1-ベンゾチォフエン- 3， 4， -ピ リジン] - 3'， 5' -ジカルポン酸ェチルメチル 1_ォキシド（5.0g)のエタノール（225m 1)溶液に水（75ml)およぴラネーェッケル（50g)を室温下加えた後、 6時間加熱還流 した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残さに水を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒 を減圧下留去後、 残さを酢酸ェチルーへキサンより結晶化させて標題化合物（2. 6 g、 59%)を得た。
融点 144一 146°C。 .
¾一 NMR (CDC13， 300 MHz) δ： 0. 83 (3H， t， J=7. 2 Hz) , 1. 92 (3H， s) , 2. 09 (3 H， s)， 2. 11 (3H, s) , 3. 24 (3H， s)， 3. 60'— 3. 83 (2H， m)， ' 5. 32 (1H, s)， 7. 01 - 7. 09 (1H， m)， 7. 15 一 7. 25 (2H, m) , 7. 36 一 7. 44 (2H， ra) .
参考例 7 2
(+) -2, 4， 6-トリメチノレ- 4- (4-二 トロフェニノレ） -1, 4 -ジヒ ドロピリジン- 3， 5 -ジカ ルボン酸ェチルメチル、 （-）- 2, 4, 6-トリメチル -4- (4-ェトロフエ二ル）- 1, 4-ジヒ ドロピリジン - 3， 5 -ジカルボン酸ェチルメチルおよび 2， 4, 6-トリメチル -4- (3 -二 トロフエ二ノレ）- 1, 4-ジヒ ドロピリジン _3， 5-ジカノレポン酸ェチノレメチノレ
Figure imgf000095_0001
参考例 71で合成した 2, 4， 6-トリメチル- 4-フエ-ル- 1， 4 -ジヒ ドロピリジン - 3， 5-ジカルボン酸ェチルメチル（l. Og)を濃硫酸（8ral)に室温下で溶解させた後氷冷 し、 硝酸カリウムを 4°C以下で加えた。 反応液を氷冷下 15分間撹拌後室温まで昇 温し 15分間撹拌した。 反応液を氷水に加えた後、 水酸化ナトリウム水溶液および 飽和炭酸ナトリゥム水溶液を加えて、 水層の液性を pH7とし、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減 圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサ ン：酢酸ェチル =2： 1)にて精製し、 2， 4， 6 -トリメチル -4- (4 --トロフエニル）-1 ，4 -ジヒドロピリジン- 3, 5 -ジカルボン酸ェチルメチノレおよび 2， 4, 6 -トリメチ^^- 4 -（3-二トロフエ二ル）- 1, 4-ジヒ ドロピリジン- 3, 5-ジカルボン酸ェチルメチルの 混合物（0. 9g、 79%、 2, 4，6-トリメチル _4-（4- -トロフエニル） - 1，4-ジヒドロピ リジン - 3， 5 -ジカルボン酸ェチルメチル： 2， 4， 6 -トリメチル -4- (3 -二トロフエェ ル）- 1， 4 -ジヒ ドロピリジン- 3， 5-ジカルボン酸ェチルメチル =3： 1)を得た。 さら に、 混合物を HPLC (カラム ； CHRALPAK AD、 移動相 ；へキサン：エタノール =97： 3、 流速； 80 ral/min、 温度； 30°C)にて精製し、' 標題化合物を得た。
(+) - 2, 4, 6—トリメチル- 4- (4 --トロフエニル) -1, 4—ジヒ ドロピリジン- 3， 5 -ジカ ノレボン酸ェチゾレメチ /レ ■
[a]D = + 19.2° (c=0.5605, クロ口ホルム）。
'H-NMRCCDClg, 300 MHz) δ： 0.90 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.96 (3H， s), 2.14 (3 H, s), 2.16 (3H， s), 3.29 (3H， s)， 3.65 一 3.88 (2ト I， m), 5.45 (1H， s) , 7. 58 一 7.66 (2H, m)， 8.05 - 8.13 (2H, m).
(-) -2, 4， 6-トリメチル- 4- (4-二トロフエ二ル）- 1, 4-ジヒ ドロピリジン- 3， 5 -ジカ ノレボン酸ェチルメチル
[o!]D =— 25.0° (c=0.5440， クロロホノレム）。
-腿（CDC13, 300 MHz) δ： 0.90 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.96 (3H, s), 2.14 (3 H, s)， 2.16 (3H， s), 3.29 (3H， s)， 3.65 - 3.88 (2H, m), 5.45 (1H, s)， 7. 58 一 7.66 (2H, m)， 8.05 一 8.13 (2H， m).
2, 4， 6-トリメチル -4- (3-ェトロフエ-ル）- 1,4 -ジヒ ドロピリジン- 3， 5 -ジカルポ ン酸ェチノレメチノレ
-麗 R(CDC13, 300 MHz) δ： 0.88 (3H， t, J=7.2 Hz), 1.98 (3H， s), 2.15 (3 H, s)， 2.16 (3H, s)， 3.29 (311, s)， 3.64 - 3.88 (2H， m)， 5.45 (1H, s), 7. 38 (1H, t， J=7.9 Hz), 7.77 - 7.85 (1H， ra), 7.92 一 8.01 (1H, m), 8.32 (1H t, J=2.0 Hz).
参考例 73
4 - [4- [[[(2, 4-ジフルオロフェエル）アミノ]カルボュノレ]ァミノ]フエ二ル]- 2, 4, 6-トリメチル- 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3， 5-ジカルボン酸ェチルメチルおよび 4 - [
3 - [[[ (2, 4 -ジフルォ口フエニル）ァミノ]力ルポニル]ァミノ]フエニル] - 2， 4， 6 -ト リメチノレ- 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3, 5 -ジカルボン酸ェチルメチル
Figure imgf000097_0001
参考例 72で合成した 2， 4, 6 -トリメチル -4 -（4--トロフエエル）- 1, 4-ジヒ ドロピ リジン- 3， 5-ジカルボン酸ェチルメチルぉよぴ 2， 4, 6_トリメチル- 4- (3-二トロフ ェ-ル）-1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3, 5 -ジカルボン酸ェチルメチルの 3 ： 1の混合物（ 0. 7g)を酢酸（7ral)および THF (14ml)の混合液に溶かし、 亜鉛粉末（1. 9g)を 45°Cで 加え 15分間撹拌した。 反応液をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残さに飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 2, 4, 6-トリメチル- 4 -（4 -ァミノフエ二ル）- 1, 4-ジヒ ドロピリジン - 3, 5-ジカルボン酸ェチルメチルぉ よび 2， 4， 6-トリメチル -4 -（3-ァミノフエ-ル） - 1, 4 -ジヒ ドロピリジン- 3, 5-ジカ ルボン酸ェチルメチルの混合物 （0. 64g、 99%)を得た。 2， 4， 6-トリメチル- 4- (4- ァミノフエ-ル）- 1, 4 -ジヒ ドロピリジン - 3, 5 -ジカルボン酸ェチルメチルおよび 2 , 4, 6 -トリメチル- 4 -（3-アミノフ: Iニル） - 1， 4 -ジヒ ドロピリジン -3， 5 -ジカルボン 酸ェチルメチルの混合物 （0. 44g)を THF (5ral)に溶解させた後、ィソシアン酸 2， 4 - ジフルオロフエ ル（0. 24g)を室温下加えた。 反応液を室温下 15分間撹拌後、 減 圧下濃縮した。 残さを薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢 酸ェチル = 2 ： 1)にて精製後、 再結晶して標題化合物を得た。
4- [4- [ [ [ (2, 4-ジフルォ口フエニル）ァミノ]力ルポニル]ァミノ]フエエル ] -2, 4, 6 -トリメチル -1, 4-ジヒ ドロピリジン - 3， 5 -ジカルボン酸ェチルメチノレ
収量 210 mg、 収率 33%
融点 205— 210°C (酢酸ェチルーへキサン）。
- NMR (CDC13， 300 MHz) 5 ： 0. 93 (3H, t, J=7. 2 Hz) , 1. 93 (3H， s) , 2. 10 (3H , s)， 2.13 (3H, s), 3.31 (3H， s), 3.66 一 3.89 (2H, m)， 5.45 (1H, s)， 6.7 4 — 6.89 (2H， ra), 7.06 (1H, s) , 7.11 - 7.21 (3H, ra) , 7.39 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.15 (1H, td, J=9.1, 5.9 Hz).
4- [3 - [ [[ (2， 4 -ジフルォロフェ二ノレ）ァミノ ]カルボニル]ァミノ]フエ -ル] - 2， 4, 6 -トリメチル- 1,4 -ジヒ ドロピリジン - 3, 5 -ジカルボン酸ェチルメチル
収量 40 mg、 収率 6.3% ·
融点 209— 212°C (酢酸ェチル）。
Figure imgf000098_0001
Hz) , 1.81 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.01 (3H， s)， 3.17 (3H, s) , 3.53 一 3.73 (2H, ra), 6.93 (1H, d， J =8.1 Hz), 6.98 ― 7.13 (2H， m)， 7.21 (1H, t， J=l.7 Hz), 7.25 一 7.38 (2H, ra), 8.09 (1H, td, J=9.3， 6.1 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.41 (1H, s), 8.98 (1H, s).
参考例 Ί 4
1- (3, 3 -ジメ トキシプロパ- 1 -ェン -1 -ィル） -2- (メチルチオ） - 3-二トロベンゼン
Figure imgf000098_0002
2 -（メチルチオ） - 3 -二ト口べンズアルデヒ ド（10. Og)と 1, 1-ジメ トキシァセトン (6.6g)およびメタノール（100ml)の混合物にナトリウムメ トキシドのメタノール 溶液（28%、 0. lg)を室温下加え、 72時間撹拌し、 さらにナトリウムメ トキシドの 2 8%メタノール溶液 (0.2g)を加え 24時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナト リウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =4： 1)にて精製し標題化合物（8.86g , 59%)を油状物として得た。
- MR(CDC13， 300 MHz) δ ·· 2.36 (3H， s), 3.49 (6Η, s), 4.75 (1H, s), 7.0 5 (1H, d， J=16.2 Hz), 7.44 一 7.52 (1H， m)， 7.64 (1H， dd, J=8.1, 1.3 Hz), 7.86 (1H， dd, J=7.9, 1, 3 Hz), 8.45 (1H, d, J=16.2 Hz).
参考例 7 5
6 -（ジメ トキシメチル）- 2-メチル -4- [2 -（メチルチオ）- 3 -二トロフエ二ル]- 1,4-ジ ヒ ドロピリジン- 3_カルボン酸 tert-ブチル '
Figure imgf000099_0001
参考例 74で合成した 1 -（3， 3 -ジメ トキシプロパ- 1-ェン -1-ィル） -2- (メチルチオ )-3 --トロベンゼン（8.3g)と 3 -ァミノプタ _2 -ェン酸 tert-プチル（6.6g)の混合物 を窒素気流下、 100°Cで 30分間撹拌後、 120°Cで 4時間撹拌した。 混合物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =3： 1)にて精 製し、 へキサンより結晶化させて標題化合物（7.22g、 59%)を得た。
融点 98— 100°C。
Mi-NMRiCDClj, 300 MHz) δ ·· 1.22 (9Η, s)， 2.38 (3H， s), 2.48 (3H， s)， 3.2 4 (3H, s), 3.31 (3H, s)， 4.60 (1H， s)， 4.99 - 5.06 (1H, m), 5.41 (1H, d, J=4.9 Hz), 5.62 (1H， s)， 7.33一 7.45 (2H, ra)， 7.53 (1H, dd, J=7.0, 2.5 Hz).
参考例 76
6 -（ジメ トキシメチル） -2-メチル -4- [2 -（メチルチオ） -3-二ト口フエエル]ェコチ ン酸 tert -プチノレ
Figure imgf000099_0002
参考例 7δで合成した 6 -（ジメ トキシメチル）-2-メチル- 4 - [2- (メチルチオ） _3 -二 トロフエ-ル] - 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸 tert -ブチル（2.22g)と、 ク 口ラ -ル（1.6g)およぴトルェン（22ml)の混合物を 120°Cで 3時間撹拌した。 反応液 を室温まで冷却後ろ過し、 ろ液を濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =4： 1) にて精製後、 得られた結晶 をへキサンで洗浄し、 標題化合物（2.06g、 93%)'を得た。
融点 91一 93°C。
—麗 R(CDC13, 300 MHz) δ '· 1.27 (9Η, s)， 2.12 (3H, s) , 2.71 (3H， s), 3.3 9 (3H, s), 3.44 (3H, s)， 5.40 (1H， s), 7.40 (1H, dd, J=7.5, 1.7 Hz), 7.4 2 - 7.50 (2H, m)， 7.67 (1H, dd, J=7.9, 1.7 Hz).
参考例 77
4- [3-ァミノ- 2 -(メチルチオ）フエ二ル]- 6 -（ジメ トキシメチル） - 2 -メチルェコチ ン酸 tert -プチノレ
Figure imgf000100_0001
参考例 76で合成した 6- (ジメ トキシメチル) -2 -メチル- 4- [2- (メチルチオ） -3 -ェ ト口フ ニル]ニコチン酸 tert-プチル（1.80g)を酢酸（18ml)および THF (36ml)の混 合液に溶かし、 亜鉛粉末（4.1g)を 45°Cで加え 15分間撹拌した。 反応液をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残さに飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶 媒を減圧下留去後、 得られた結晶をへキサンで洗浄し標題化合物（1.53g、 91%)を 得た。
融点 92— 94°C。
-麗 R(CDC13， 300 MHz) δ 1.24 (9H， s) , 2.05 (3H， s)， 2.68 (3H， s), 3.3 9 (3H, s)， 3. 2 (3H， s)， 4.60 (2H, s)， 5.40 (1H, s)， 6.58 (1H， dd, J=7.4 ， 1.3 Hz), 6.78 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz)， 7.11 (1H， t, J=7.7 Hz), 7.35 (1 H， s). 参考例 Ί 8
4 - [3- [[(ベンジルォキシ)力ルボニル]アミノ] - 2 -（メチルチオ)フエニル] - 6 - (ジ メ トキシメチル） - 2 -メチルニコチン酸 tert-ブチル
Figure imgf000101_0001
参考例 77で合成した 4- [3 -ァミノ- 2- (メチルチオ）フエニル] - 6- (ジメ トキシメ チル） -2-メチルニコチン酸 tert-ブチル（1.30g)の THF (13ml)溶液に炭酸ナトリウ ム (1. Og)の水（13ml)溶液を加えた後、 氷冷下ク口口ギ酸べンジル（1. Og)を加えた 。 反応液を室温まで昇温し 3時間撹拌後、 減圧下 THFを留去し、 残さを酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去後、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜 へキサン：酢酸ェチル =2： 1) にて精製し、 標題化合物（1.71g、 99%)を得た。
- NMR(CDC13， 300 MHz) 8 1.23 (9H, s), 2.01 (3H， s), 2.68 (3H, s), 3.3 9 (3H， s)， 3.42 (311， s)， 5.25 (2H, s), 5.39 (1H, s)， 6.92 (1H, dd, J=7.6 , LI Hz), 7.31一 7.49 (7H, ra) , 8.30 (1H， dd, J=8.4, 1.1 Hz), 8.41 (1H， s).
参考例 79
4_[3_ [[(ベンジルォキシ）カルボニル]アミノ]- 2- (メチルスルフィエル）フエ-ル ]-6- (ジメ トキシメチル）_2-メチルニコチン酸 tert -ブチル
Figure imgf000101_0002
参考例 78で合成した 4- [3- [[(ベンジルォキシ）力ルポ-ル]ァミノ]- 2- (メチル チォ)フェ -ル] -6- (ジメ トキシメチル) -2-メチル-コチン酸 tert-ブチル（1.50g) のァセトン（12ml)溶液に、 過よう素酸ナトリゥム（1.2g)の水（12ml)溶液を室温下 加え 50°Cで 12時間撹拌後、 反応液に過よう素酸ナトリゥム（1.2g)を加え 12時間撹 拌した。 反応液をろ過後、 ろ液を濃縮し、 残さを酢酸ェチルで希釈した。 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した 。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサ：酢酸ェチル =1： 1)にて精製し標題化合物（1.43g、 93%)を非晶状粉末として得た。
参考例 80
7- [[(ベンジルォキシ）力ルボエル]ァミノ]- 6' -（ジメ トキシメチル） -2'一メチル- 1 'H-スピロ [1-ベンゾチォフェン- 3， 4，-ピリジン]- 3 カルボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000102_0001
ジイソプロピルアミン（8ml)の THF(40ml)溶液に n -プチルリチウム（1.60Mへキサ ン溶液， 35.7ml)をアルゴン気流下- 30°Cで加えた後、 0°Cまで昇温し 30分間撹拌 してリチウムジイソプロピルアミ ド溶液を調製した。 以上のように調製したリチ ゥムジイソプロピルアミ ド溶液（12ral)を参考例 79で合成した 4- [3- [[(ベンジルォ キシ）力ルポ-ノレ]ァミノ ]_2_ (メチルスルフィニル）フエニル ]-6 -（ジメ トキシメ チル） -2-メチルニコチン酸 tert-プチル（1.13g)の THF(12ml)溶液に- 65°C以下で加 え 0°Cまで昇温し 15分間撹拌後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え室 温まで昇温した。 有機溶媒を減圧下留去後、 残さに水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗诤後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減 圧下留去した。 残さをァセトン（20ml)に溶解しョゥ化ナトリゥム（0.92g)を室温 下加え、 さらに無水トリフルォロ酢酸（0.64ral)を氷冷下滴下し、 15分間撹拌した 。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液おょぴ亜硫酸ナトリゥム水溶液を加え た後、 アセトンを減圧下留去し、 残さを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲノレカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチノレ =2： 1)に て精製後、 へキサンから再結晶して、 標題化合物（0.64g、 58%)を得た。
融点 116_118°C。
'H-NMRCCDClg, 300 MHz) δ： 1.08 (9Η， s), 2.31 (3Η, s)， 3.13 (1H, d, J=10 .5 Hz), 3.26 (3H， s) , 3.33 (3H, s)， 4.02 (1H， d, J=10.5 Hz), 4.60 (1H， s )， 5.06 (1H， d， J=0.9 Hz), 5.21 (2H, s) , 5.76 (1H， s) , 6.26 (111, s) , 6.7 4 - 6.80 (1H, m), 7.04 (1H， t, J=7.8 Hz), 7.30 一 7.48 (5H, m) , 7.59 ― 7. 73 (1H， m).
参考例 8 1
7 - [[(ベンジルォキシ）カルボェノレ]ァミノ]- 6' -ホルミル- 2' -メチル- 1' H-スピロ [ 1 -べンゾチォフエン -3， 4， -ピリジン] -3，一力ルポン酸 tert-ブチル
Figure imgf000103_0001
参考例 80で合成した 7- [[(ベンジルォキシ）カルボ-ル]ァミノ]-6， -（ジメ トキ シメチル） -2， -メチル- 1， H -スピロ [1 -べンゾチオフェン- 3， 4' -ピリジン] - 3' -カル ボン酸 tert-ブチル（500mg)のァセトン（5ml)溶液に、 水（0.5ml)および p-トルエン スルホン酸一水和物（20mg)を室温下加え 12時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後 、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、 酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧下溶媒を 留去した。 得られた結晶をへキサンにて洗浄し、 標題化合物（467mg、 100%)を得 融点 166— 168°C。
— NMR(CDC13， 300 MHz) 6： 1.11 (9H, s)， 2.36 (3H, s)， 3.21 (1H， d, J=10 .8 Hz), 4.14 (1H， d， J=10.8 Hz), 5.22 (2H， s)， 5.83 (1H， d, J=l.7 Hz), 6 .28 (2H, s)， 6.78 (1H， dd, J=7.5, 0.8 Hz),' 7.08 (1H, t， J=7.7 Hz), 7.31 - 7.49 (5H, m), 7.63 一 7.80 (1H， m), 9.08 (1H, s).
参考例 82
7 - [[(ベンジルォキシ）力ルポエル]ァミノ]— 6， -シァノ _2'-メチル - Η -スピロ [1- ベンゾチォフエンー 3， 4' -ピリジン]- 3' -カルボン酸 tert-プチル
Figure imgf000104_0001
参考例 81で合成した 7- [[(ベンジルォキシ)カルボニル」ァミノ」- 6' -ホルミル -2 ， -メチル- H-スピロ [1-ベンゾチォフエン- 3， 4' -ピリジン]- 3' -カルボン酸 tert - ブチル（200mg)、 塩化ヒ ドロキシルアンモユウム（34mg)およびピリジン（2ml)の混 合物を 60°Cで 1時間撹拌後、 反応液に無水酢酸（0.2ml)を加え 80°Cで 6時間撹拌し た。 反応液を減圧下濃縮後、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し 、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン〜へキサン：酢酸ェチル =4： 1)にて精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結 晶して、 標題化合物（160mg、 81%)を得た。
融点 173— 175°C。
NMR(CDC13， 300 MHz) δ 1.10 (9Η, s)， 2.30 (3H， s) , 3.17 (1H, d， J=10 .9 Hz), 4.05 (1H, d, J=10.9 Hz), 5.22 (2H, s), 5.63 (1H， s), 5.66 (1H, d , J=l.5 Hz), 6.26 (1H, s)， 6.77 (1H， d, J=7.5 Hz), 7.09 (1H, t, J=7.8 Hz )， 7.30 - 7.50 (5H， m) , 7.64 一 7.81 (1H, m). 参考例 83
7-アミノ -6， -（ジメ トキシメチル） - 2'-メチル -1，H-スピロ [1-ベンゾチォフェン - 3 , 4' -ピリジン] - 3，一力ルポン酸 tert-プチル
Figure imgf000105_0001
参考例 80で合成した 7_ [[(ベンジルォキシ）カルボニル]ァミノ]- 6' -（ジメ トキ シメチル） - 2， -メチノレ- H-スピロ [1-ベンゾチオフェン- 3， 4， -ピリジン] - 3， -カル ボン酸 tert -プチル（600mg)、 10%パラジウム-炭素（600rag)およびメタノール（18ml )の混合物を水素気流下、 室温下 6時間撹拌後、 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮した 。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチ ル =2 : 1) にて精製後、 得られた結晶をへキサンで洗浄し、 標題化合物（310mg、 69%)を得た。
融点 144_147°C。
- NMR(CDC13, 300 MHz) 8： 1.11 (9H， s), 2.31 (3H， s)， 3.12 (1H, d， J=10 .5 Hz), 3.26 (3H， s), 3.34 (3H， s) , 3.51 (2H, s)， 4.03 (1H, d, J=10.5 Hz ), 4.59 (1H, s)， 5.10 (1H, d， J=l.1 Hz), 5.72 (1H， s)， 6.45 - 6.53 (2H, m)， 6.87 (1H, t， J=7.6 Hz).
参考例 84
4 -（3-ァミノフエエル）- 6- (ジメ トキシメチル） -2， 4 -ジメチル -1, 4-ジヒ ドロピリ ジン- 3-カルボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000105_0002
参考例 83で合成した 7 -ァミノ- 6' - (ジメ トキシメチル) - 2' -メチル- 1， H -スピ口 [ 1-ベンゾチォフエン- 3, 4' -ピリジン] -3， -カルボン酸 tert-ブチル（200mg)、 ラネ 一ニッケル（3g)、 エタノール（9.6ml) および水（2.4ml)の混合物を 80°Cで 1時間 撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残さに水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去後、 残さをへキサンより結晶化させて標題化合物（100mg、 54%
)を得た。
融点 110-114°Co
Figure imgf000106_0001
300 MHz) δ ·· 1.11 (9Η, s), 1.66 (3Η， s) , 2.21 (3Η， s), 3.2 8 (3Η, s), 3.32 (3Η, s), 3.57 (2H, s)， 4.51 一 4.55 (1H, m) , 4.58 (1H， s) , 5.49 (1H， s), 6.43 一 6.51 (1H， m) , 6.73 (1H, t， J=2.0 Hz), 6.77 一 6.83 (1H, m), 7.05 (1H, t， J=7.7 Hz).
参考例 85
4- [3-[[[ (2, 4 -ジフルォ口フエ二ノレ）ァミノ]力ルポ-ル]ァミノ]フエ-ル] -6 -ホ ルミル- 2， 4 -ジメチル- 1, 4 -ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000106_0002
参考例 84で合成した 4-（3 -ァミノフエ二ル)- 6 -（ジメ トキシメチル） - 2, 4 -ジメチ ル- 1， 4-ジヒドロピリジン- 3-カルボン酸 tert -ブチル（120mg)、 イソシアン酸 2,4 - ジフルォ口フユ -ル（55rag)および THF(2ml)の混合物を室温下 12時間撹拌後、 減圧 下濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル =2： 1)にて精製し、 4- [3- [[[(2, 4 -ジフルオロフ: 二ノレ）ァミノ]カルボニル] ァミノ]フエ-ル] - 6- (ジメ トキシメチル）- 2, 4 -ジメチル- 1， 4 -ジヒ ドロピリジン - 3 -力ルボン酸 tert-プチル（130mg、 77%)を得た。 4- [3- [[[(2, 4-ジフルオロフェ ニル）ァミノ]カルボ-ル]ァミノ]フエニル ]-6_ (ジメ トキシメチル）- 2, 4 -ジメチ ル- 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルポン酸 tert-ブチル（130mg) のアセトン（3ml)溶 液に、 水（0.3ml)および P-トルエンスルホン酸一水和物（8mg)を室温下加え 12時間 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナト リウムにて乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =2： 1) にて精製後、 得られた結晶 をへキサンで洗浄し、 標題化合物（78mg、 66%)を得た。
融点 216— 217で（分解）。
—雇 R(DMS0_d6， 300 MHz) δ 1.05 (9H， s), 1.72 (3H， s)， 2.19 (3H, s), 5 .50 (1H, d, J=l.7 Hz), 6.93 一 7.09 (2H, m) , 7.19 一 7.36 (3H, m)， 7.40 - 7.47 (1H, rn), 8.09 (1H， td， J=9.2, 6.2 Hz), 8.23 (1H, d, J=0.9 Hz), 8.38
(1H， d, J=2.3 Hz) , 9.06 (1H, s), 9.10 (1H, s).
参考例 86
6-シァノ -4- [3- [[[ (2， 4 -ジフルオロフェ-ル）ァミノ]カルボニル]ァミノ]フエ二 ル]- 2， 4-ジメチル -1,4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000107_0001
参考例 85で合成した 4- [3_[[[ (2， 4-ジフルオロフヱニル）ァミノ]カルボ-ル]ァ ミノ]フエ二ノレ] -6-ホノレミノレ一 2, 4—ジメチノレ- 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸 tert-ブチル（60mg)、 塩化ヒ ドロキシルアンモニゥム（lOmg)およびピリジン（1.2m 1)の混合物を 60°Cで 1時間撹拌後、 反応液に無水酢酸（0.12ml)を加え 80°Cで 6時 間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムに て乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル）にて精製し、 酢酸ェチルーへキサンより結晶化させ、 さらに結晶を ジクロロメタンにて洗浄し、 標題化合物（15rag、 25%)を得た。
融点 217— 219°C (分解）。
-匪 R(DMS0- d6, 300 MHz) δ： 1.05 (9Η, s), Ί.65 (3H， s)， 2.09 (3H， s)， 5 .30 (1H, d, J=l.7 Hz), 6.94 (1H， d, J=7.9 Hz), 6.99 - 7.09 (1H， m), 7, 18 - 7.36 (3H, m)， 7.37 - 7.44 (1H， m)， 8.09 (1H, td, J=9.3， 6.1 Hz), 8.40 (1H， d, J=2.3 Hz), 8.86 (1H， d， J=l.3 Hz), 9.06 (1H s).
実施例 1
5 -シァノ- 4_ [3- [ [ [ (2, 4 -ジフルォ口フエニル）アミノ]カルボニル]アミノ]フエ二 ル] - N- (2 -メ トキシフェニル） - 2 -メチル -6- (メチルチオ） - 1,4-ジヒドロピリジン - 3 -力ルポキサミ ド
Figure imgf000108_0001
参考例 3 3で合成した 4- (3-アミノフヱエル）_5 -シァノ- N- (2 -メ トキシフエ二 ル） - 2-メチル _6 -（メチルチオ） - 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3 -力ルポキサミ ドを用い 、 参考例 3 5と同様の方法に従って、 標題化合物（0.125g、 91%)を非晶状粉末と して得た。 再結晶した標題化合物は以下の融点を示した。
融点 222— 224°C (酢酸ェチルーへキサン）。
Figure imgf000108_0002
300 MHz) δ： 2.21 (3H， s)， 2.51 (3H, s)， 3.68 (3H, s)， 4 .58 (1H, s)， 6.79 — 7.11 (5H， m), 7.25 一 7.47 (4H, m), 7.83 (1H， dd, J=7 .9， 1.5 Hz), 8.08 (1H, td, J=9.3, 6.1 Hz), 8.32 (1H， s)， 8.47 (1H, d， J= 1.9 Hz), 9.11 (1H, s), 9.17 (1H, s) .
実施例 2
5-シァノ -4 - [4- [ [ [ (2， 4-ジフルォ口フエ-ル）ァミノ]カルボ-ル]ァミノ]フエ- ル] -N -（2-メ トキシフエニル） - 2 -メチル- 6- (メチルチオ） - 1， 4 -ジヒ ドロピリジン- 3 -カルボキサミ ド
Figure imgf000109_0001
参考例 34で合成した 4- (4 -ァミノフエ-ル）- 5-シァノ -N- (2 -メ トキシフエ二 ル） - 2-メチル -6- (メチルチオ） - 1,4 -ジヒ ドロピリジン- 3-力ルポキサミ ドを用い 、 参考例 3 5と同様の方法に従って、 標題化合物（0.12g、 87%)を結晶として得た 融点 248— 256°C (酢酸ェチルーへキサン）。
MR(DMS0- d6, 300 MHz) δ : 2.21 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4 .54 (1H, s)， 6.80 - 6.88 (1H， m)， 6.91 一 7.09 (3H， ra) , 7.20 (2H, d, J=8. 6 Hz), 7.31 (1H, ddd, J=ll.6, 8.9， 2,9 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 8.09 (1H, td, J=9.2, 6.0 Hz), 8.30 (1H, s)， 8. 52 (1H, d， J=2.1 Hz), 9.08 (1H, s), 9.11 (1H, s).
実施例 3
2 -シァノ -4_[3 - [[[(2， 4 -ジフルオロフェエル）ァミノ]カルボ-ル]ァミノ]フエ二 ル]- 5 - [[(2 -メ トキシフエニル）ァミノ]カルボエル] - 6-メチル -1， 4 -ジヒ ドロピリ ジン- 3-力ルポン酸メチル
Figure imgf000109_0002
参考例 6 5で合成した 4 -（3 -ァミノフエ-ル） - 2 -シァノ -5 - [[(2-メ トキシフエ ニル）アミノ]カルボエル]- 6-メチル- 1,4 -ジヒ ドロピリジン - 3-カルボン酸メチル を用い、 参考例 35と同様の方法に従って、 標題化合物（0.14g、 68%)を結晶とし て得た。 '
融点 222— 225°C (酢酸ェチルーへキサン）。
-腿（DMS0 - d6， 300 MHz) δ ·· 2.21 (3Η, s), 3.70 (3H, s)， 3.71 (3H， s) , 4 .89 (1H, s)， 6.82 - 6.92 (2H, m), 6.93 一 7.10 (3H, ra) , 7.22 ― 7.36 (3H， m), 7.38 一 7. 5 (1H， m), 7.87 (1H, dd, J=7.9, 1.1 Hz), 8.07 (1H， td, J=9 .2, 6.2 Hz), 8.38 (1H， s)， 8.45 (1H, d, J=l.9 Hz), 9.07 (1H， s)， 9.97 (1 H, s).
参考例 58〜64に記載された化合物は、 自体公知の方法またはそれに準ずる 方法により製造することができ、 市販品としても入手し得る。
製剤例
本発明のアルドステロン受容体拮抗剤 （例、 高血圧症治療剤等） は、 例えば、 次のような処方によって製造することができる。
なお、 以下の処方において活性成分以外の成分 （添加物） は、 日本薬局方、 日 本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品等を用いることが できる。
1. カプセル剤
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 40 m g
(2) ラタ トース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9m g
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセル 1 2 Om g
(1) 、 （2) と （3) および （4) の 1/2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの (4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2. 錠剤 (1) 実施例 1で得られた化合物 40 m g
(2) ラクトース 58 m g
(3) コーンスターチ 1 8 m g
(4) 微結晶セルロース 3. 5 to g
(5) ステアリン酸マグネシゥム 0. 5 m g
1錠 1 20 m g
(1) 、 （2) 、 （3) 、 （4) の 2/ 3および （5) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する 3. カプセル剤
( 1 ) 参考例 5 5で得られた化合物 40 m g
(2) ラタトース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセノレ 1 2 Omg
(1) 、 （2) と （3) および （4) の： LZ 2を混和した後、 顆粒化する < 'れ に残りの (4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
4. 錠剤
(1) 参考例 5 5で得られた化合物 40 m g
(2) ラクト―ス 58 m g
(3) コーンスターチ 1 8 m g
(4) 微結晶セルロース 3. 5 m g
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5 m g
1錠 1 20 m g
(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2/3および (5) の 1/2を混和した後、 顆粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する 試験例
以下の試験例に記載の遺伝子操作法は、 成書 （Maniatisら、 モレキュラー 'ク ローニング、 ColdSpring Harbor Laboratory, 1989年） に記載されている方法も しくは試薬の添付プロトコールに記載されてい'る方法に従った。
試験例 1 ヒ ト MR遺伝子のクローニング
ヒ ト MR遺伝子のクローニングは、 ヒ ト腎臓 cDNA (東洋紡， QUICK - Clone cDNA)を 铸型とし、 Arrizaらが報告 （Science 1987 ; 237 : 268 - 275) , しているヒ ト MR遺伝子 の塩基配列を参考に作製したプライマーセッ ト
領域（i)
hMR-U ：
5 -GGGGCTCGAGGCAGGGATGGAGACCAAAGGCTAC
(配列番号： 1 )
hMR-1911L：
5し GGATACCCATCACTTCTTCTAGACGACAGG
(配列番号： 2 )
領域（ii)
碰- 1686U：
5，_AGTGGGTATTAAACAAGAACCAGATGACGG
(配列番号： 3 )
hMR - L ：
5 -GGGAGGTACCTTCTGGGCAGCGGGCAGTCACTTC
(配列番号： 4 )
を用い、 ヒ ト MR遺伝子を 2領域に分けた PCR法で行った。 PCR反応における DNA pol ymerasefま、 pyrobest DNA polymeraseを用 ヽ— 実施し 7こ。
得られた PCR産物をァガロースゲル電気泳動し、 hMR遺伝子（領域（i) )を含む 1. 7 k bおよび hMR遺伝子（領域（ii) )を含む 1, 5 kbの DNA断片をゲルから回収した後、 pCR
4Blunt- T0P0べクター（インビトロジェン）に揷入することによりプラスミ ド pB- hM R (i)および pB - hMR (ii)を作製した。 さらに、 全長のヒ ト MR遺伝子を得るために 、 pB- MR (i)の 1. 6kb Xhol- Pvul断片と pB- hMR (ii)の 1. 3kb Pvul - Kpnl断片を、 pBlu eScriptIISK+ベクターの Xholおよび Kpnlサイトへ連結し、 プラスミ ド pB_hMRを 作製した。 '
試験例 2 ヒ ト MR発現用プラスミ ドの作製
プラスミ ド pMCMVneoの 5. 6Kb Xhol- Kpnl断片と試験例 1記載のプラスミ ド pB - h MRの hMR遺伝子を含む 2. 9kb Xhol- Kpnl断片を連結し、 プラスミ ド pMCMVneo- hMR を作製した。
試験例 3 COS- 1細胞によるヒ ト MR タンパク質の調製
150cm2 tissue culture flask (コ一二ング社） に C0S-1細胞を 5xl06個播種し 、 37°C 5% C02条件下で 24時間培養した。 トランスフエクシヨンはリボフエタト ァミン （GIBC0 BRL) を用いて行った。 すなわち、 125 / 1のリポフエクトァミン 、 100 μ 1の PLUS Reagent, 15 /i g の試験例 2で作製した pMCMVneo_hMRを opti-MEM (GIBCO BRL) に混合してトランスフエクシヨン混合液を作製した。 COS- 1細胞に 25mlのトランスフエクション混合液を添加し、 37°C、 5% C02条件下で 3時間培養 した。 次いで、 活性炭（シグマ）で処理した 10%FCSを含む DMEM培地 （インビトロジ ェン） を 25ml添加し、 さらに、 37°C、 5% C02条件下で培養した。 24時間後、 活 性炭で処理した 5%FCSを含む DMEM培地 （インビト口ジェン） 50mlで置換し、 さら に、 37°C、. 5% C02条件下で培養した。 48時間後、 トランスフエクシヨンした細 胞を回収し、 TEG buffer (10 raM Tris - HCl (pH 7. 2)， 50 mM EDTA, 10% glycer ol)で洗浄した。 細胞は 1 ml TEGM buffer (10 mM Tris- HCl (pH 7. 2)， 1 raM ED TA, 10% glycerol, 7 μ l/100ml β -mercaptoethanol, 10 raM Na molybdate, 1 m M dithiothreitol, 2 tablets/lOOml Protease inhibitor Cocktail tablets ( ロッシュ））に懸濁し、 細胞溶解のために、 液体窒素で凍結し、 氷上で融解した。 細胞の細片を取り除くため、 抽出液は 228，000xg、 4°Cで、 20 min遠心分離し、 上 清を使用するまで _80°Cで保存した。
試験例 4 化合物のヒ ト MRに対する結合活性測定 50.5μ 1のァッセィ系において、 試験例 3で作製した 1. Omg/mlのヒ ト MRタンパ ク質を含む細胞抽出液、 終濃度 ΙΟηΜ [3H] Aldosterone (アマシャムフアルマシア ) およぴ指示された濃度の化合物を 4°C、 16時間反応した。 フリーのラベル体は 、 35μ 1のデキストラン（アマシャムフアルマシア）とゼラチン（シグマ）でコート した活性炭（シグマ）を添加し、 4°Cで 10分放置後、 910Xgで 10分間、 遠心分離した 。 遠心分離後、 30 μΐの上清の放射活性を Topcount (Packard)で測定した。 化合物の結合阻害活性は終濃度 10nM [3H]Aldosteroneのみ添加した測定値を 0% 、 終濃度 10nM [3H]Aldosteroneと終濃度 ΙΟΟμΜ Aldosteroneを同時に添加した測 定値を 100%とした百分率で算出した。
実験結果
表 1に化合物濃度 10— 5 Mでの阻害率を示す。 これより、 本発明のアルドス テロン受容体拮抗剤は優れたアルドステロン受容体拮抗作用を示すことが明らか である。
表 1 参考例化合物 阻害率
参考例 1 5 + + +
参考例 24 + +
参考例 33 + + +
参考例 35 +++
参考例 42 + +
参考例 5 5 屮+ +
参考例 58 +++
参考例 5 9 +++
参考例 60 +++
参考例 6 1 + + +
参考例 6 2 +++ 実施例 1
ェプレレノン
+ + + ≥ 70%, 70% > ++ ≥ 50%, 50% > + ≥ 30% 産業上の利用可能性
本発明のアルドステロン受容体拮抗剤は れたアルドステロン受容体拮抗作用 を有し、 高血圧症 ·心不全等の循環器系疾患の予防または治療に有利に用いられ る。 本願は日本で出願された特願 2004- 1 1 1 3 97を基礎としており、 その 内容は本明細書中に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1. ジヒドロピリジン骨格を有する化合物を含有することを特徴とする、 アル ドステロン受容体拮抗剤。 '
2. ジヒドロピリジン骨格を有する化合物が、 式 （I ) ：
Figure imgf000116_0001
〔式中、
R1 、 R2 、 R3 および R4 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されて いてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよいァ ミノ基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されていてもよい力 ルバモイル基、 置換されていてもよいスルファモイル基、 ァシル基、 シァノ基ま たはエトロ基を示し、
R5 は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複 素環基またはァシル基を示し、
R6 は、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 エステル化されていても よい力ルポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていても よい芳香族基またはシァノ基を示し、
Arは、 置換されていてもよい芳香族基を示し、 あるいは、
R1 と R2 とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、
R3 と R4 とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、
R1 と R5 とが互いに結合して置換されていてもよい含窒素複素環を形成してい てもよく、
R6 と Arとが互いに結合して置換されていてもよい縮合環を形成していてもよ い。 〕
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである、 請求項 1記載 のアルドステロン受容体拮抗剤。
3. 循環器系疾患の予防または治療剤である、 請求項 1記載のアルドステロン 受容体拮抗剤。
4. 循環器系疾患が高血圧症または心不全である、 請求項 3記載のアルドステ 口ン受容体拮抗剤。
5. 式 （ I a ) ：
Figure imgf000117_0001
〔式中、
Rl a、 1 2 !1ぉょび1 4!1は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換 されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていて もよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよいアミノ 基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されていてもよい力ルバ モイル基、 置換されていてもよいスルファモイル基、 ァシル基、 シァノ基または 二ト口基を示し、 R7は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示し、
Ar 1は、 置換されていてもよい二価の芳香族基を示し、
A r 2および A r 3は、 それぞれ独立して、 置換されていてもよい芳香族基を示 し、
は、
Figure imgf000118_0001
(式中、 R8および R8' は、 それぞれ独立して、 水素原子または低級アルキル 基を示す。 ）
からなる群より選ばれる式で表される二価の基を示し、
Y1および Y2は、 それぞれ独立して、 結合手または置換されていてもよい C 一 2アルキレン基を示し、 あるいは
R7と A r 2とが互いに結合して置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を 形成していてもよい。 〕
で表される化合物またはその塩。
6. Rl aが、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていて もよいアルキルチオ基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 ァシル基 またはシァノ基である、 請求項 5記載の化合物。
7. R2 aが、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素 環基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換されていてもよいカル バモイル基、 ァシル基、 シァノ基またはュトロ基である、 請求項 5記載の化合物
8. R2aが、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されていて もよい力ルバモイル基またはシァノ基である、 請求項 5記載の化合物。
9. R4aが、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基または置換されて いてもよいアミノ基である、 請求項 5記載の化合物。 10. R7が、 水素原子または C — 4アルキル基である、 請求項 5記載の化合 物。
1 1. R 7が水素原子である、 請求項 5記載の化合物。 1 2. A r 1が置換されていてもよい二価の単環式芳香族基である、 請求項 5 記載の化合物。
13. 二価の単環式芳香族基が、 フエ-レン基またはチェ二レン基である、 請 求項 1 2記載の化合物。
14. A r 2が置換されていてもよい単環式芳香族基である、 請求項 5記載の 化合物。
15. 単環式芳香族基がフ ニル基である、 請求項 14記載の化合物。
16. A r 3が置換されていてもよい単環式芳香族基である、 請求項 5記載の 化合物。
1 7. 単環式芳香族基がフエニル基である、 請求項 1 6記載の化合物。
Xが、 式：
Figure imgf000120_0001
(式中の各記号は請求項 5記載と同意義を示す。 ） で表される二価の基である、 請求項 5記載の化合物。
1 9. Y1および Y2が結合手である、 請求項 5記載の化合物。
20. 5-シァノ -4- (4-シァノフエニル） - N- (2-メ トキシフエ二ル）- 2， 6-ジメチ ル- 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3_カルボキサミ ド、
4 -（3-アミノフエエル） - 5-シァノ- N- (2 -メ トキシフエ-ル） - 2-メチル- 6- (メチル チォ） -1,4 -ジヒ ドロピリジン -3-カルボキサミ ド、
4- [3- [[[(2, 4 -ジフルオロフェエル）アミノ]力ルポニル]ァミノ]フエエル]- 2， 6 - ジメチル -1,4-ジヒ ドロピリジン _3， 5-ジカルポン酸ェチルメチル、
および .
5 -シァノ -4 - [3 - [ [ [ (2， 4 -ジフルォ口フエュル）ァミノ]力ルポニル]ァミノ]フエ- ル] - N- (2 -メ トキシフエ-ル）- 2-メチル -6- (メチルチオ） - 1， 4-ジヒ ドロピリジン - 3-カノレポキサミ ド
から選ばれる化合物またはその塩。
21. 請求項 5記載の化合物のプロドラッグ。 22. 請求項 5記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬 アルドステロン受容体拮抗剤である、 請求項 2 2記載の医薬。
循環器系疾患の予防または治療剤である、 請求項 2 2記載の医薬。 循環器系疾患が高血圧症または心不全である、 請求項 2 4記載の医薬。
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