KR20160096174A - 키나제 저해제로서의 치환된 다이알킬(옥사이도)-λ⁴-설판일리덴 니코틴아마이드 유도체 - Google Patents

키나제 저해제로서의 치환된 다이알킬(옥사이도)-λ⁴-설판일리덴 니코틴아마이드 유도체 Download PDF

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소우가토 보랄
쉬미아오 왕
토마스 말론
줄리 워스터
지에 센
마이클 로빈슨
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 비정상 세포 증식을 조정, 조절 및/또는 저해하기 위하여 티로신 키나제 신호 전달을 조절할 수 있는 유기 분자에 관한 것이다.

Description

키나제 저해제로서의 치환된 다이알킬(옥사이도)-λ⁴-설판일리덴 니코틴아마이드 유도체{SUBSTITUTED DIALKYL(OXIDO)-Λ⁴-SULFANYLIDENE NICOTINAMIDE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/915,172호(출원일: 2013년 12월 12일)에 대한 우선권 및 이의 유익을 주장하며, 이의 개시내용은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
발명의 기술분야
본 발명은 티로신 키나제 신호 전달을 조절, 조정 및/또는 저해할 수 있는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 세포 성장, 대사 장애 및 혈관 증식 장애를 포함하는, 비조정된(unregulated) 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 장애의 예방 및/또는 치료를 위하여, 티로신 키나제를, 수용체 부류이든 비-수용체(nonreceptor) 부류이든지 간에, 조정, 조절 혹은 저해하는 방법에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나제(protein tyrosine kinase: PTK)들은 효소 활성을 지니는 크고 다양한 부류의 단백질을 포함한다. PTK들은 세포 성장 및 분화의 제어에 있어서 중요한 역할을 한다.
예를 들어, 수용체 티로신 키나제 매개 신호 전달은, 특정 성장 인자(리간드)와의 세포외 상호작용에 의해 개시되고 나서, 수용체 이량체화, 내인성 단백질 티로신 키나제 활성의 일시적 자극 및 인산화가 일어난다. 이에 의해서 세포내 신호 전달 분자를 위한 결합 부위가 생성되고, 적절한 세포 반응(예컨대, 세포 분열, 대사성 항상성, 및 세포외 미세환경에 대한 반응)을 촉진시키는 다양한 세포질 신호전달 분자의 복합체 형성을 유도한다.
수용체 티로신 키나제에 관하여, 티로신 인산화 부위는 신호전달 분자의 SH2(src 호몰로지) 도메인에 대한 고-친화성 결합 부위로서 기능한다는 것이 또한 밝혀졌다. 수용체 티로신 키나제(RTK)들과 관련된 몇 가지 세포내 기질 단백질이 확인되었다. 이들은 다음의 2가지 주요 그룹으로 나뉠 수 있다: (1) 촉매적 도메인을 가지는 기질; 및 (2) 이러한 도메인은 없지만 어뎁터로서 역할하고 촉매적으로 활성인 분자와 관련되는 기질. 수용체 또는 단백질과 그의 기질의 SH2 도메인 간의 상호작용의 특이성은 인산화된 티로신 잔기를 직접 둘러싸는 아미노산 잔기에 의해 결정된다. SH2 도메인과 특정 수용체 상의 포스포티로신 잔기를 둘러싸는 아미노산 서열 사이의 결합 친화성의 차이는 기질 인산화 프로파일에서 관찰되는 차이와 일치한다. 이러한 관찰은 각각의 수용체 티로신 키나제의 기능이 그의 발현 패턴 및 리간드 이용가능성에 의해서뿐만 아니라, 특정 수용체에 의해 활성화되는 하류 신호 전달 경로의 배열에 의해서도 결정된다는 것을 시사한다. 따라서, 인산화는 분화 인자 수용체들뿐만 아니라, 특정 성장 인자 수용체들에 의해 구성된 신호전달 경로의 선택성을 결정하는 중요한 조정 단계를 제공한다.
PTK들에서의 이상 발현 혹은 돌연변이는 비제어된 세포 증식(예컨대, 악성 종양 성장)을 초래하거나 주된 발달 과정에서 결함을 초래하는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 생체의학 커뮤니티는 PTK 패밀리의 특이적 생물학적 역할, 분화 과정에서의 그들의 기능, 종양생성 및 기타 질환에서의 그들의 관여, 리간드 자극 시 활성화된 그들의 신호 전달 경로에 기반한 생화학적 기전 및 신규한 약물의 개발을 발견하기 위한 중요한 자원에 노력을 기울였다.
티로신 키나제는 수용체-타입(세포외, 막관통 및 세포내 도메인을 지님) 또는 비-수용체 타입(전체적으로 세포내임)일 수 있다.
수용체-유형 티로신 키나제(RTK)들은 다양한 생물학적 활성을 가지는 거대한 패밀리의 막관통 수용체를 포함한다. RTK들의 내인성 기능은 리간드 결합 시 활성화되고, 이에 의해 수용체 및 다수의 세포 기질의 인산화를 유발하고, 이어서 다양한 세포반응을 유발한다. 비-수용체 티로신 키나제는 세포외 및 막관통 시퀀스가 없는 세포 효소의 집합물을 나타낸다. 수용체 및 비-수용체 티로신 키나제에 대한 더욱 상세한 논의는 문헌[Cowan-Jacob Cell Mol. Life Sci., 1996, 63, 2608-2625]에서 제공되며, 이 문헌은 참고로 본 명세서에 편입된다.
RTK 키나제가 삼출성 연령-관련 황반변성(Ni et al. Opthalmologica 2009 223 401-410; Chappelow et al. Drugs 2008 68 1029-1036), 당뇨병성 망막증(Zhang et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009 41 2368-2371), 암(Aora et al. J. Path. Exp. Ther. 2006, 315, 971), 건선(Heidenreich et al Drug News Perspective 2008 21 97-105) 및 주사(rosacea)(Smith, J. R., V. B. Lanier, et al. Br J Ophthalmol 2007, 91(2): 226-229)를 비롯한 병리학적 병태를 초래하는 세포 신호전달 경로에 연루된 것으로 판명된 많은 예가 있다. 삼출성 연령-관련 황반변성 및 당뇨병성 망막증 등과 같은 안과적 질환에서, VEGF 수용체의 비정상적인 활성은 이상 혈관 성장을 초래할 수 있다. 삼출성 연령-관련 황반변성 질환 과정에서의 VEGFR 신호전달의 중요성은 루센티스(Lucentis)(등록상표), 아바스틴(Avastin)(등록상표) 및 아일리아(EYLEA)(상표명)를 포함하는 다수의 항VEGF 표적화제의 임상적 성공에 의해 명백하다(Barakat et al., Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18, 637). 최근 다수의 RTK 신호전달 경로의 저해가 단일의 RTK 신호전달 경로를 표적화하는 것보다 더 큰 치료 효과를 제공할 수 있는 것이 제안된 바 있다. 예를 들어, 삼출성 연령-관련 황반변성 및 당뇨병성 망막증 등과 같은 신생혈관 형성 안질환에서, VEGFR 및 PDGFRβ 둘 다의 저해가 당해 질환에 존재하는 기존의 신생혈관 형성 혈관의 퇴화를 유발함으로써 더 큰 치료 효과를 제공할 수 있다(Adamis et al., Am. J. Pathol. 2006 168 2036-2053). 암에서 다수의 RTK 신호전달 경로의 저해는 단일의 RTK 경로를 저해하는 것보다 더 큰 효과를 지니는 것으로 제시되었다(DePinho et al., Science 2007 318 287-290; Bergers et al. J. Clin Invest. 2003 111 1287-1295).
WO 2013/062843 A1은 티로신 키나제 저해제로서의 피리딘-설폭시민에 관한 것이다.
WO 2008/061236 A2는 키나제 자해제로서의 설폭시민-니코틴 유도체 및 그들의 제법, 약제학적 조성물 및 증식 질환의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
따라서, 비정상 혹은 부적절한 세포 증식을 조정 및 조절하기 위하여 수용체 및 비-수용체 티로신 키나제의 활성을 조절함으로써 신호 전달을 특이적으로 저해하는 효과적인 작은 화합물의 동정은 본 발명의 바람직한 하나의 목적이다.
상기 문헌들은, 개시된 출발 물질 및 그의 제조방법, 그리고 상기 화합물, 제형 및 투여 경로, 유효 용량 등에 의해 치료가능한 질병인 세포 증식을 조절, 조정 및/또는 저해하는 청구된 화합물의 능력을 결정하기 위한 선별 및 검정의 목적을 위하여 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
본 발명은 VEGF 및/또는 PDGF 수용체를 차단함으로써 티로신 키나제 신호 전달을 조절, 조정 및/또는 저해할 수 있는 유기 분자에 관한 것이다. 이러한 화합물은, 혈관 증식성 장애, 예컨대, 당뇨병성 망막증, 연령-관련 황반변성 및 미숙아 망막증을 비롯한, 비조정된 티로신 키나제 신호 전달에 관한 질환의 치료에 유용하다.
하나의 예시적인 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 이하의 일반 화학식 I을 지닌다:
Figure pct00001
식 중,
Z는
Figure pct00002
이되,
여기서 X는 존재하지 않거나 또는 X는 O, NH 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 수소, 아미노 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며:
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 아미노 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)R7, (CR5R6)aC(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R5)C(O)OR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 N(R7)2는 함께 연결되어 R5의 하나 이상으로 선택적으로 치환된 복소환식 고리를 형성할 수 있고, R3 및 R4 중 하나가 (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aC(O)N(R7) 및 (CR5R6)aN(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택될 경우, 나머지 하나는 아릴이 아닐 수 있거나, 또는;
R3과 R4는 황 원자와 함께 연결되어 R9의 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있고;
R5는 수소, C1 내지 C8 알킬, 플루오로, 하이드록시, 하이드록시메틸, COCH3, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH 및 CH2CH2OCH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6은 수소, C1 내지 C8 알킬, 하이드록시 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, C1 내지 C8 알킬, 플루오로, 하이드록시, 하이드록시메틸, COCH3, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R9는 수소, C1 내지 C8 알킬, (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)R7, (CR5R6)aC(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R5)C(O)OR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R7)2, (CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)N(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 N(R7)2는 함께 연결되어 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리를 형성할 수 있고;
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00003
여기서 R8은 수소, 알킬, 예컨대, 저급 알킬, 아미노, 하이드록실, 알콕시, 예컨대, 저급 알킬옥시, 할로겐 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고
a는 0이거나 또는 1 내지 4의 정수이다.
가장 바람직하게는 Ar1은 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, Ar2는
페닐,
푸라닐,
옥사조일,
다이아진일
및 이들의 모노 및 다이치환된 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 치환체는 할로겐, 예컨대, 플루오로 또는 클로로, 알킬, 예컨대, 저급 알킬, 즉, 메틸 또는 에틸; 알킬옥시, 예컨대, 저급 알킬옥시, 예컨대, 메틸옥시 또는 t-뷰틸옥시; 트라이플루오로메틸 등일 수 있다.
예를 들어, Ar2는
3-메틸푸라닐,
2-플루오로 5-메틸페닐,
4-클로로 5-t-뷰틸페닐,
3-메톡시페닐 및
5-뷰틸옥사조일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는 R2는 H이다.
가장 바람직하게는 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
6-아미노-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)-N-(1-옥사이도테트라하이드로-1H-1λ4-티엔-1-일리덴)니코틴아마이드,
6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)-N-(1-옥사이도테트라하이드로-1H-1λ4-티엔-1-일리덴)니코틴아마이드,
6-아미노-5-({3-[(4-클로로벤조일)아미노]페닐}에틴일)-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]니코틴아마이드,
6-아미노-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(2-플루오로-5-메틸벤조일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
6-아미노-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-[(3-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)카보닐] 아미노 }페닐)에틴일]니코틴아마이드,
N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-{[3-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에틴일}니코틴아마이드,
N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-{[3-({[(2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에틴일}니코틴아마이드,
N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-{[3-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에틴일}니코틴아마이드,
N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-{[3-({[(4-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에틴일}니코틴아마이드,
6-아미노-N-{[2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸](메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴}-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
N-[(3-{4-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}프로필)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
N-[비스(3-하이드록시프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
6-아미노-N-[비스(3-하이드록시프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
N-[비스(3-하이드록시프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-[(3-{[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에틴일]니코틴아마이드,
N-[비스(3-하이드록시프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸벤조일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
N-[비스(3-하이드록시프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-[(3-{[3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에틴일]니코틴아마이드,
N-[비스(3-하이드록시프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
N-[비스(3-하이드록시프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(2-플루오로-5-메틸벤조일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
6-아미노-N-[비스(3-하이드록시프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메톡시벤조일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
6-아미노-N-[비스(3-하이드록시프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-[(3-{[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}페닐)에틴일]니코틴아마이드,
메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜탄산,
메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(2-플루오로-5-메틸벤조일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸벤조일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트,
메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트,
메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트,
메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메톡시벤조일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3,4-다이메톡시벤조일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
(S)-메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
(R)-메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트,
메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트,
메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(5-tert-뷰틸아이소옥사졸-3-일)아미노]카보닐}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트,
메틸 5-{N-[(6-아미노-5-{[3-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에틴일}피리딘-3-일)카보닐]-S-메틸설폰이미도일}펜타노에이트,
메틸 5-{N-[(6-아미노-5-{[3-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에틴일}피리딘-3-일)카보닐]-S-메틸설폰이미도일}펜타노에이트,
N-[(3-하이드록시프로필)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
(R)-N-[(3-하이드록시프로필)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드 및
(S)-N-[(3-하이드록시프로필)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
6-아미노-N-[(3-하이드록시프로필)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드.
화학식 I의 화합물은 키나제 저해제로서 유용하다. 그와 같이, 화학식 I의 화합물은 비조정된 티로신 키나제 신호 전달에 관한 질환, 예를 들어, 암, 혈관 증식 장애, 섬유증성 장애 및 신경퇴행성 질환을 치료하는데 유용할 것이다. 특히 본 발명의 화합물은 혈관사이 세포 증식성 장애 및 대사 질환, 익상편(pterigium), 관절염, 재협착증, 간경변증, 죽상동맥경화증, 건선, 주사, 진성 당뇨병, 상처치유 및 신경퇴행성 질환, 바람직하게는 안과적 질환, 즉, 당뇨병성 망막증, 연령-관련 황반변성, 미숙아 망막증 등의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 약제학적 유효량의 1종 이상의 위에서 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 상기 질환 및 병태; 특히 안과적 질환 및 병태를 치료하는데 유효하다. 이러한 조성물은 촉매적 활성, ATP에 대한 친화성 또는 기질과 상호작용하는 능력의 저해에 의해 티로신 키나제에 의한 신호 전달을 조절하는 것으로 여겨진다.
특히, 본 발명의 조성물은 증식, 섬유증성 또는 대사 장애, 예를 들어 암, 섬유증, 건선, 주사, 죽상동맥경화증, 관절염, 및 비정상 혈관형성 및/또는 혈관신생, 예컨대, 삼출성 연령 관련 망막 변성 및 당뇨병성 망막증에 관한 기타 장애를 포함하는 질환을 치료하는 방법에 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 익상편, 안검결막염, 만성 알러지성 결막염, 재발성 상공막염, 건성 각결막염을 치료하는데 유용하다. 또한 이하의 피부 증상, 즉, 일광 화상, 습진, 건선, 접촉성 피부염을 치료할 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 안과적 질환에 유용하며, 여기서 상기 안과적 질환은 익상편, 활성 염증 익상편과 관련된 충혈, 절제 수술 후의 재발성 익상편, 절제 후 재발성 익상편을 예방하기 위한 예방적 치료법, 시선축에 접근하는 진행성 익상편, 익상편과 연관된 만성 저등급 충혈, 각막 혈관신생, 혈관신생 녹내장, 홍채 혈관신생, 만성 알러지성 결막염, 안구 주사, 안검결막염, 재발성 상공막염, 건성 각결막염, 안구 이식편 대 숙주 질환, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반부종, 중식성 당뇨병성 망막증, 삼출성 또는 혈관신생 연령-관련 황반변성, 건성 연령-관련 황반변성을 가진 고위험 안구(high-risk eyes)(즉, 반대쪽 안(fellow eyes)은 신생혈관성 연령-관련 황반 변성을 지님), 망막정맥 폐쇄와 연관된 신생혈관 질환(neovascular disease), 이하와 연관된 신생혈관 질환(맥락막 혈관신생을 포함함): 병적 근시, 탄력섬유성 위황색종, 시신경 드루젠, 외상성 맥락막 파열, 특발성 병인, 추정 안구 히스토플라즈마증 증후군(presumed ocular histoplasmosis syndrome) 및 미숙아 망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이하에 정의된 용어가 본 명세서 전반에 걸쳐서 사용된다:
"Ac"란 아세틸을 지칭한다.
"Me"란 메틸을 지칭한다.
"PDGF"란 혈소판 유래 성장 인자를 지칭한다.
"DCM"이란 다이클로로메탄을 지칭한다.
"DMF"란 메틸폼아마이드를 지칭한다.
"BOP"란 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트를 지칭한다.
"DCE"란 1,2 다이클로로에탄을 지칭한다.
"DMAP"란 4-다이메틸아미노피리딘을 지칭한다.
"EDCI"란 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드를 지칭한다.
"HMPA"란 헥사메틸포스포라마이드를 지칭한다.
"TBDMSCl"이란 터셔리＼뷰틸다이메틸실릴클로라이드를 지칭한다.
"DIPEA"란 N,N-다이아이소프로필에틸아마이드를 지칭한다.
"BOC"란 다이터셔리 뷰틸다이카보네이트를 지칭한다.
"Ph"란 페닐 라디칼 또는 치환된 페닐 라디칼을 지칭하되, 여기서 수소 및/또는 탄소 원자의 전부는 아니지만 하나 이상이 할로겐, 질소, 산소, 황 또는 인 원자, 또는 할로, 질소, 산소, 황 또는 인 원자, 예컨대, 플루오로, 클로로, 사이아노, 나이트로, 다이알킬아미노, 하이드록실, 포스페이트, 티올 등을 포함하는 라디칼로 치환될 수 있다.
"PTK"를 단백질 티로신 키나제를 지칭한다.
"RT"란 실온을 지칭한다.
"VEGF"란 혈관 내피세포 성장 인자를 지칭한다.
"VEGFR"이란 혈관 내피세포 성장 인자 수용체를 지칭한다.
"하이드로카빌"이란 탄소 및 수소 원자만을 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바람직하게는, 하이드로카빌 라디칼은 1 내지 20개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다.
"치환된 하이드로카빌"이란 하이드로카빌 라디칼을 지칭하되, 여기서 수소 및/또는 탄소 원자의 전부는 아니지만 하나 이상이 할로겐, 질소, 산소, 황 또는 인 원자, 또는 할로, 질소, 산소, 황 또는 인 원자, 예컨대, 플루오로, 클로로, 사이아노, 나이트로, 다이알킬아미노, 하이드록실, 포스페이트, 티올 등을 포함하는 라디칼로 치환될 수 있다.
"푸라닐"이란 푸라닐 라디칼 또는 치환된 푸라닐 라디칼을 지칭하되, 여기서 수소 및/또는 탄소 원자의 전부는 아니지만 하나 이상이 저급 알킬, 할로겐, 질소, 산소, 황 또는 인 원자, 또는 할로, 질소, 산소, 황 또는 인 원자, 예컨대, 플루오로, 클로로, 사이아노, 나이트로, 다이알킬아미노, 하이드록실, 포스페이트, 티올 등을 포함하는 라디칼로 치환될 수 있다.
"옥사조일"이란 옥사조일 라디칼 또는 치환된 옥사조일 라디칼을 지칭하되, 여기서 수소 및/또는 탄소 원자의 전부는 아니지만 하나 이상이 저급 알킬, 할로겐, 질소, 산소, 황 또는 인 원자, 또는 할로, 질소, 산소, 황 또는 인 원자, 예컨대, 플루오로, 클로로, 사이아노, 나이트로, 다이알킬아미노, 하이드록실, 포스페이트, 티올 등을 포함하는 라디칼로 치환될 수 있다.
"다이아진일"이란 다이아진일 라디칼 또는 치환된 다이아진일 라디칼을 지칭하되, 여기서 수소 및/또는 탄소 원자의 전부는 아니지만 하나 이상이 저급 알킬, 할로겐, 질소, 산소, 황 또는 인 원자, 또는 할로, 질소, 산소, 황 또는 인 원자, 예컨대, 플루오로, 클로로, 사이아노, 나이트로, 다이알킬아미노, 하이드록실, 포스페이트, 티올 등을 포함하는 라디칼로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내인 염을 형성할 수 있다. 여기서 화학식 I의 화합물이란 언급은, 달리 표시되지 않는 한, 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "염(들)"이란, 무기 및/또는 유기 산과 형성되는 산성 염뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기와 형성된 염기성 염도 지칭한다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸 등(이들로 제한되지 않음)과 같은 염기성 모이어티와 카복실산 등(이것으로 제한되지 않음)과 같은 산성 모이어티를 둘 다 함유할 경우, 양성이온("내부염")이 형성될 수 있고, 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 약제학적으로 허용가능한(즉, 비독성, 생리학적으로 허용가능한) 염이 바람직하지만, 기타 염도 유용하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어, 염이 석출되는 것 등과 같은 매질에서, 또는 수성 매질에서 등가량 등과 같은 소정량의 산 또는 염기와 화학식 I의 화합물을 반응시키고 나서 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 뷰티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오사이아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트라고도 알려짐) 등을 포함한다. 부가적으로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 일반적으로 간주되는 산은, 예를 들어, 문헌[P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에서 논의되어 있다. 이들 개시내용은 참고로 본 명세서에 편입된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄염, 나트륨염, 리튬염 및 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토금속염, 다이사이클로헥실아민, t-뷰틸 아민 등과 같은 유기 염기(예컨대, 유기 아민)과의 염, 및 알기닌, 라이신 등과 같은 아미노산의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유기는 저급 알킬 할라이드(예컨대, 메틸, 에틸 및 뷰틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 다이알킬 설페이트(예컨대, 다이메틸, 다이에틸 및 다이뷰틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예컨대, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드(예컨대, 벤질 및 페네틸 브로마이드), 및 기타 등과 같은 제제와 사차화될 수 있다. 이러한 산성 염 및 염기성 염은 모두 본 발명의 범위 내의 약제학적으로 허용가능한 염인 것으로 의도되며, 모든 산성 및 염기성 염은 본 발명의 목적을 위하여 대응하는 화합물의 유리 형태에 상당하는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본 명세서에서 상정된다. 전구약물의 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공된다. 용어 "전구약물"은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 해당 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 수득하기 위하여, 생체내에서 전환되는 화합물(예컨대, 약물 전구체)를 의미한다. 전환은, 예를 들어, 혈액 중 가수분해를 통하는 등과 같은 각종 기전에 의해(예컨대, 대사 또는 화학 과정에 의해) 발생될 수 있다. 전구약물의 사용의 논의는, 문헌[T. Higuchi and W. 25 Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공된다.
"알킬"이란 직쇄형, 분지쇄형 혹은 환식 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 12개의 탄소를 지닌다. 더욱 바람직하게는, 1 내지 7개, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소를 지니는 저급 알킬이다. 전형적인 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3급 뷰틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 알킬기는, 하이드록실, 사이아노, 알콕시, =O, =S, NO2, 할로겐, 다이메틸 아미노 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알콕시"란 O-알킬을 지칭한다.
"아릴"이란 컨쥬게이트된 파이 전자계를 지니는 적어도 1개의 고리를 지니며 탄소환식 아릴, 복소환식 아릴 및 바이아릴기를 포함하는 방향족 기를 지칭한다. 아릴기는, 할로겐, 트라이할로메틸, 하이드록실, SH, OH, NO2, 아민, 티오에터, 사이아노, 알콕시, 알킬 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"탄소환식 아릴"이란 고리 원자가 탄소인 아릴기를 지칭한다.
"헤테로아릴" 또는 "복소환식 아릴"이란 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 원자로서 지니며 고리 원자의 나머지가 탄소인 아릴기를 지칭한다. 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 따라서, 헤테로아릴기는 푸라닐, 티엔일, 피리딜, 피롤릴, N-저급 알킬 피롤로, 피리미딜, 피라진일, 이미다졸릴 등을 포함한다.
"복소환식"이란 적어도 하나의 연결된 헤테로원자를 가진 환식 기를 지칭하며, 방향족 및 비방향족 환식 기를 포함한다.
바람직한 화합물 및 그의 구조는 이하의 표 1 내지 표 5에 제시되어 있다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
상기 화합물의 경로는 이하에 제공된 반응식들로 예시되지만 이들로 제한되는 것은 아니다:
반응식 1
Figure pct00015
반응식 2
Figure pct00016
반응식 3
Figure pct00017
반응식 4
Figure pct00018
반응식 5
Figure pct00019
반응식 6
Figure pct00020
반응식 7:
Figure pct00021
반응식 8:
Figure pct00022
반응식 9:
Figure pct00023
반응식 10:
Figure pct00024
반응식 11
Figure pct00025
반응식 12
Figure pct00026
반응식 13
Figure pct00027
상기 예의 제조를 위한 실험적 절차는 이하에 제공된 실시예들로 예시되지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
제법 1
Figure pct00028
6-아미노-N-[ 다이메틸 ( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]-5- 아이오도니코틴아마이드
무수 DMF(50㎖) 중 5-아이오도-6-아미노-니코틴산(5g, 18.9 m㏖) 및 다이메틸설폭시민(1.94g, 1.1 eq)을 수용하고 있는 250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 다이아이소프로필아민(6.6㎖, 2 eq) 및 BOP(9.21g, 1.1 eq)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 이어서 수성 NH4Cl과 EtOAc 간에 분배하였다. 수성 층을 분액시키고 EtOAc로 한번 추출하였다. 두 유기 층을 합하여 포화 수성 NaHCO3/염수(1:1, 1X), 염수(1X)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용액층을 따라내고 농축시켜, 갈색 고체 잔사를 실온(RT)에서 30분 동안 교반하면서 EtOAc로 처리하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(5.31g, 83%).
제법 2
Figure pct00029
6-아미노-5-[(3- 아미노페닐 ) 에틴일 ]-N-[ 다이메틸 ( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]니코틴아마이드
무수 질소 분위기 하에 무수 DMF(75㎖) 중 6-아미노-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-아이오도니코틴아마이드(6.0g, 17.8 m㏖, 1 eq), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(1.25g, 0.1 eq) 및 트라이페닐포스핀(0.117g, 0.025 eq)을 수용하고 있는 250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 3-에틴일아닐린(2.8㎖, 1.5 eq), 트라이에틸아민(10㎖, 4 eq) 및 요오드화구리(I)(0.68g, 0.2 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반하고, 얻어진 암갈색 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3와 EtOAc 간에 분배하였다. 유기 층을 분액시키고, 수성 NH4Cl(1X) 및 염수(1X)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 하룻밤 건조시켰다. 상부 용액을 따라내고 농축시켰다. 고체 잔사를 EtOAc-헥산(1:4)으로 처리하였다. 황색 고체가 여과 시 얻어졌다. 이 고체를 RT에서 30분 동안 교반하면서 EtOAc-헥산(1:4)으로 재차 처리하였다. 표제의 화합물을, 여과 시 옅은 황색 고체로서 얻었으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용되었다.
실시예 1
Figure pct00030
6-아미노-N-[ 다이메틸 ( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(3- 메틸 -2- 푸로일 )아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
질소 분위기 하에 무수 DMF(50㎖) 중 6-아미노-5-[(3-아미노페닐)에틴일]-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]니코틴아마이드(17.8 m㏖)의 용액을 3-메틸-푸란-2-카복실산(3.37g, 1.5 eq), 다이아이소프로필아민(12.5㎖, 4.0 당량) 및 BOP(12.2g, 1.5 당량)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 교반하고 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3와 EtOAc 간에 분배하였다. 유기 층을 분액시키고, 수성 NH4Cl(1X) 및 염수(1X)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상부 용액을 따라내어 농축시키고, 구배 칼럼 크로마토그래피[아세톤-CHCl3 1:30 내지 1:4(나중의 크로마토그래피 단계에서 용리액 중에 4%의 MeOH를 지님)]를 실시하였다. 상당량의 목적으로 하는 생성물이 분획으로 용출된 생성물에 부가해서 칼럼의 상부에 고체로서 여전히 남아 있는 것으로 확인되었다. 생성물 분획을 수집하여, 농축시키고, 얻어진 고체 잔사를 RT에서 30분 동안 교반하면서 EtOAc로 처리하였다. 형성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 표제의 화합물의 초기 배취(batch)를 제공하였다(2.4g). 여과액을 상기 칼럼의 상부에 원래 체류하고 있던 고체와 합하였다. 이 혼합물을 감압 하에 증발시키고 나서 EtOAc 및 소량의 i-PrOH로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 담갈색 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 표제의 화합물의 제2 배취를 제공하였다(3.5g). 두 배취의 고체를 합하여 물로 처리하고 RT에서 1시간 동안 교반하고 나서 여과에 의해 수집하여 표제의 화합물을 옅은 갈색 고체로서 제공하였다(4.99g, 65%).
실시예 2
Figure pct00031
N-[ 다이메틸 ( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(3- 메틸 -2- 푸로일 )아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
실시예 1에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 5-[(3-아미노페닐)에틴일]-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]니코틴아마이드와 3-메틸-푸란-2-카복실산이 표제의 화합물로 전환된다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.21 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.81 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.34 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.52 (s, 6H), 2.35 (s, 3H)
실시예 3
Figure pct00032
5-({3-[(3- 메틸 -2- 푸로일 )아미노] 페닐 } 에틴일 )-N-(1- 옥사이도테트라하이드로 -1H- 1λ 4 -티엔-1- 일리덴 ) 니코틴아마이드
제법 1에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 5-{3-[(3-메틸-푸란-2-카보닐)-아미노]-페닐에틴일}-니코틴산과 테트라하이드로-1H-1λ4-티오펜-1-이민 1-옥사이드가 표제의 화합물로 전환된다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.21 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.81 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 13.8, 7.1, 7.0 Hz, 2H), 3.48 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22 - 2.30 (m, 2H), 2.12 - 2.20 (m, 2H)
실시예 4
Figure pct00033
6-아미노-5-({3-[(3- 메틸 -2- 푸로일 )아미노] 페닐 } 에틴일 )-N-(1- 옥사이도테트라하이드로 -1H-1λ 4 -티엔-1- 일리덴 ) 니코틴아마이드
제법 1에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 6-아미노-5-{3-[(3-메틸-푸란-2-카보닐)-아미노]-페닐에틴일}-니코틴산과 테트라하이드로-1H-1λ4-티오펜-1-이민 1-옥사이드가 표제의 화합물로 전환된다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 1.5, 1.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 7.01 (br. s., 2H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.65 (ddd, J = 13.7, 7.2, 7.0 Hz, 2H), 3.40 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.26 (m, 2H), 2.08 - 2.17 (m, 2H)
실시예 5
Figure pct00034
6-아미노-5-({3-[(4- 클로로벤조일 )아미노] 페닐 } 에틴일 )-N-[다이메틸( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ] 니코틴아마이드
실시예 1에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 6-아미노-5-[(3-아미노페닐)에틴일]-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]니코틴아마이드와 4-클로로벤조산이 표제의 화합물로 전환된다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.40 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 - 8.07 (m, 2H), 7.99 - 8.02 (m, 2H), 7.73 - 7.76 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 2H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.00 (br. s., 2H), 3.44 (s, 6H)
실시예 6
Figure pct00035
6-아미노-N-[ 다이메틸 ( 옥사이도 ))-λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(2- 플루오로 -5- 메틸벤조일 )아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
실시예 1에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 6-아미노-5-[(3-아미노페닐)에틴일]-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]니코틴아마이드와 2-플루오로-5-메틸 벤조산이 표제의 화합물로 전환된다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.40 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 - 8.07 (m, 2H), 7.99 - 8.02 (m, 2H), 7.73 - 7.76 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 2H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.00 (br. s., 2H), 3.44 (s, 6H), 2.35 (s, 3H).
실시예 7
Figure pct00036
6-아미노-N-[ 다이메틸 ( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]-5-[(3-{[(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 카보닐 ]아미노} 페닐 ) 에틴일 ] 니코틴아마이드
실시예 1에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 6-아미노-5-[(3-아미노페닐)에틴일]-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]니코틴아마이드와 1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산이 표제의 화합물로 전환된다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.42 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.81 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.40 (m, 1H), 7.10 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.99 (br. s., 2H), 4.01 (s, 3H), 3.44 (s, 6H)
제법 3
Figure pct00037
5- 브로모 -N-[ 다이메틸 ( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ] 니코틴아마이드
질소 분위기 하에 무수 DMF(85㎖) 중 다이메틸설폭시민(4.0g, 43 m㏖, 1 eq)과 5-브로모니코틴산(9.31g, 1.05 eq)의 혼합물에 다이아이소프로필아민(15㎖, 2.0 eq) 및 BOP(21.6g, 1.1 eq)를 첨가하였다. 이 반응물을 RT에서 15분 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분액시키고, 포화 NaHCO3(1X), 염수(1X), 수성 NH4Cl(1X) 및 염수(1X)로 순차 세척하고, 무수 Na2SO4로 완전히 건조시켰다. 상부의 갈색 용액을 따라내어 농축시키고, 갈색 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산 1:4 내지 1:1)를 실시하였다. 대응하는 생성물 분획을 수집하고 농축시켰다. 고체 잔사를 EtOAc-헥산(1:7)으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 표제의 화합물을 제공하였다(8.89g, 75%).
제법 4
Figure pct00038
5-[(3- 아미노페닐 ) 에틴일 ]-N-[ 다이메틸 ( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ] 니코틴아마이드
무수 질소 분위기 하에 무수 DMF(25㎖) 중 5-브로모-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]니코틴아마이드(2.8g, 10 m㏖, 1 eq), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(0.70g, 0.1 eq) 및 트라이페닐포스핀(0.07g, 0.025 eq)을 수용하고 있는 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 3-에틴일아닐린(1.5㎖, 1.5 eq), 트라이에틸아민(5.6㎖, 4 eq) 및 요오드화구리(I)(0.38g, 0.2 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3와 EtOAc 간에 분배하였다. 유기 층을 분액시키고, 포화 수성 NaHCO3(1X), 수성 NH4Cl(1X) 및 염수(1X)로 순차 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상부 용액을 따라내어 농축시키고 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산 1:4 내지 3:1)를 실시하여 표제의 화합물을 옅은 황색 발포물로서 제공하였다(1.72g, 55%).
실시예 8
Figure pct00039
N-[ 다이메틸 ( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]-5-{[3-({[(2- 플루오로 -5- 메틸페닐 )아미노] 카보닐 }아미노) 페닐 ] 에틴일 } 니코틴아마이드
무수 THF(1.5㎖) 중 5-[(3-아미노페닐)에틴일]-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]니코틴아마이드(90㎎, 0.28 m㏖, 1 eq)의 용액을 2-플루오로-5-메틸페닐 아이소사이아네이트(0.05㎖, 1.2 eq)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 이것을 포화 수성 NaHCO3와 EtOAc 간에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 수성 NH4Cl(1X) 및 염수(1X)로 세척하고, 마지막으로 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상부 용액을 따라내어, 농축시키고, 얻어진 황색 고체 잔사에 크로마토그래피(EtOAc-헥산 1:5 내지 5:1)를 실시하였다. 생성물 용출 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(102㎎, 77%).
실시예 9
Figure pct00040
N-[ 다이메틸 ( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]-5-{[3-({[(2- 플루오로페닐 )아미노]카보닐}아미노) 페닐 ] 에틴일 } 니코틴아마이드
실시예 8에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 5-[(3-아미노페닐)에틴일]-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]니코틴아마이드와 1-플루오로-2-아이소사이아나토벤젠이 표제의 화합물로 전환된다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.22 (s, 1H), 9.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (td, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.87 (m, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 7.23 - 7.27 (m, 2H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 3.51 (s, 6H)
실시예 10
Figure pct00041
N-[ 다이메틸 ( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]-5-{[3-({[(3- 메틸페닐 )아미노] 카보닐 }아미노) 페닐 ] 에틴일 } 니코틴아마이드
실시예 8에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 5-[(3-아미노페닐)에틴일]-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]니코틴아마이드와 1-아이소사이아나토-3-메틸벤젠이 표제의 화합물로 전환된다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 - 7.24 (m, 2H), 7.15 - 7.18 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.51 (s, 6H), 2.28 (s, 3H)
실시예 11
Figure pct00042
N-[ 다이메틸 ( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]-5-{[3-({[(4- 메틸페닐 )아미노] 카보닐 }아미노) 페닐 ] 에틴일 } 니코틴아마이드
실시예 8에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 5-[(3-아미노페닐)에틴일]-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]니코틴아마이드와 1-아이소사이아나토-4-메틸벤젠이 표제의 화합물로 전환된다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.38 (m, 3H), 7.22 (ddd, J = 7.5, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 6H), 2.25 (s, 3H).
제법 5
Figure pct00043
tert - 뷰틸 [ 다이메틸 ( 옥사이도 )- λ 4 - 설판일리덴 ] 카바메이트
무수 THF(35㎖) 중 미리 제조된 조질의 다이메틸설폭시민(대략 0.9g)을 수용하고 있는 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(4.1g)를 첨가하고, 얻어진 용액을 주위 온도에서 유지하였다. 수소화나트륨(0.67g)을 주의해서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 빙랭된 수성 NH4Cl에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분액시키고, 염수(1X)로 세척하고, Na2SO4로 하룻밤 건조시켰다. 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산 1:1 내지 MeOH-EtOAc 1:50)를 수행하였다. 생성물 용출 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(274㎎).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.27 (s, 6H), 1.37 (s, 9H)
제법 6
Figure pct00044
에틸 [N-( tert - 뷰톡시카보닐 )-S- 메틸설폰이미도일 ]아세테이트
무수 THF(1㎖) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.33㎖, 1.4 eq)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 n-뷰틸리튬(0.66㎖, 1.2 eq)을 서서히 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 나서 -78℃로 냉각시켰다. 무수 THF(1㎖) 중 tert-뷰틸 [다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]카바메이트(267㎎, 1.38 m㏖, 1 eq)를 적가 첨가하고, 이 반응물을 먼저 -78℃에서 10분 동안 유지하고 나서, -10℃로 30분 이내에 가온시키고 나서 -78℃로 냉각시켰다. 에틸 클로로폼에이트(0.19㎖, 1.4 eq)를 한번에 첨가하였다. 이 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 나서, 수성 NH4Cl에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상부 용액층을 따라내어 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(대략 270㎎).
제법 7
Figure pct00045
에틸 (S- 메틸설폰이미도일 )아세테이트
다이클로로메탄(2.5㎖) 중 에틸 [N-(tert-뷰톡시카보닐)-S-메틸설폰이미도일]아세테이트의 용액을 0℃로 냉각시키고 나서 트라이플루오로아세트산(0.79㎖)을 적가 첨가하였다. 이 반응물을 이어서 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 과잉량의 TFA를 감압 하에 제거하고, 유성 잔사를 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3/염수 간에 분배하였다. 유기 층을 분액시키고, 염수(1X)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상부 용액층을 따라내어 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(49㎎).
제법 8
Figure pct00046
에틸 {N-[(6-아미노-5- 아이오도피리딘 -3-일) 카보닐 ]-S- 메틸설폰이미도일 }아세테이트
에틸 (S-메틸설폰이미도일)아세테이트의 용액을 무수 DMF(1㎖)에 용해시키고 5-아이오도-6-아미노-니코틴산(82㎎, 1.05 eq), 다이아이소프로필아민(0.1㎖, 2 eq) 및 BOP(149㎎, 1.1 eq)로 교반하면서 처리하였다. 이 반응 혼합물을 70℃로 6시간 동안 가열하고, 이어서 EtOAc와 수성 NH4Cl 간에 분배하였다. 유기 층을 분액시키고, 포화 수성 NaHCO3(1X) 및 염수(1X)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산 1:9 내지 2:3)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다(24㎎).
제법 9
Figure pct00047
에틸 (N-{[6-아미노-5-({3-[(3- 메틸 -2- 푸로일 )아미노] 페닐 } 에틴일 )피리딘-3-일] 카보닐 }-S- 메틸설폰이미도일 )아세테이트
질소 분위기 하에 무수 DMF(0.5㎖) 중 에틸 {N-[(6-아미노-5-아이오도피리딘-3-일)카보닐]-S-메틸설폰이미도일}아세테이트(24㎎, 0.06 m㏖), 3-메틸-푸란-2-캅(3-에틴일-페닐)-아마이드(20㎎, 1.5 eq), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(4.1㎎, 0.1 eq) 및 트라이페닐 포스핀(0.4㎎, 0.025 eq)의 용액에 트라이에틸아민(0.05㎖, 5 eq)에 이어서 요오드화구리(I)(2.2㎎, 0.2 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반하고 나서, 포화 수성 NaHCO3에 붓고 EtOAc(1X)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(1X)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(EtOAc-헥산 1:4 내지 EtOAc)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 합하여 농축시켜 표제의 화합물을 제공하였다(14㎎, 47%).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.75 (m, 1H), 7.40 - 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 7.06 (br. s., 2H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 12
Figure pct00048
6-아미노-N-{[2-(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ]( 메틸 ) 옥사이도 -λ 4 -설 판일리 덴}-5-({3-[(3- 메틸 -2- 푸로일 )아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
무수 THF(1㎖) 중 에틸 (N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)아세테이트(13㎎, 0.025 m㏖, 1eq)의 용액에 (S)-3-하이드록시피롤리딘(0.021㎖, 10 eq)을 첨가하였다. 이 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고 가열하였다. 이것을 이어서 수성 NH4Cl과 EtOAc 간에 분배하였다. 유기 층을 이어서 포화 수성 NaHCO3(1X), 염수(1X)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 이어서 여과시키고 농축시킨 후, 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산 3:2 내지 MeOH-EtOAc 1:50)에 의한 정제를 실시하였다. 생성물 함유 분획을 합하여 농축시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서(7㎎, 50%) 두 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 8.52 - 8.57 (m, 1H), 8.07 - 8.10 (m, 1H), 7.99 - 8.05 (m, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.39 (m, 1H), 7.03 (br. s., 2H), 6.61 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.85 - 5.12 (m, 2H), 4.61 - 4.75 (m, 1H), 4.24 - 4.37 (m, 1H), 3.43 - 3.80 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 1.74 - 1.91 (m, 2H)
제법 10
Figure pct00049
N-[(3- 브로모프로필 )( 메틸 ) 옥사이도 - λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(3- 메틸 -2- 푸로일 )아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드
무수 DCM(1㎖) 중 N-[(3-하이드록시프로필)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드(60㎎, 0.13 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 사브로민화탄소(60㎎, 1.4 eq) 및 트라이페닐포스핀(48㎎, 1.4 eq)으로 처리하였다. 이 반응 용액을 RT에서 약 1시간 동안 교반하고 나서, 사브로민화탄소(60㎎) 및 트라이페닐포스핀(40㎎)을 추가로 첨가하였다. 이 반응물을 더욱 1시간 동안 교반하고 나서, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하고, 수성 NH4Cl(1X), 염수(1X)로 순차 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 상을 수집하여 농축시키고, 구배 칼럼 크로마토그래피(아세톤-헥산 1:10 내지 1:1)를 실시하여 표제의 화합물을 백색 발포물로서 제공하였다(48㎎, 71%).
실시예 13
Figure pct00050
N-[(3-{4-[2-(2- 하이드록시에톡시 )에틸]피페라진-1-일}프로필)( 메틸 ) 옥사이도 -λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(3- 메틸 -2- 푸로일 )아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
무수 DMF(1㎖) 중 N-[(3-브로모프로필)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드(46㎎, 0.087 m㏖)의 용액에 1-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]피페라진(0.075㎖, 5 eq)을 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 60℃에서 40분 동안 가열하였다. 이것을 이어서 포화 수성 NaHCO3와 EtOAc 간에 분배하였다. 유기 층을 염수(1X)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용액층을 따라내어, 농축시키고, 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(MeOH-EtOAc 1:100 내지 2:3)를 실시하여 표제의 화합물을 백색 발포물로서 제공하였다(42㎎, 78%).
제법 11
Figure pct00051
2,2,3,3,13,13,14,14- 옥타메틸 -4,12- 다이옥사 -8- 티아 -3,13- 다이실라펜타데칸
0℃에서 무수 DMF(25㎖) 중 3,3'-티올다이프로판올(5g, 32.6 m㏖, 1 eq) 및 tert-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(13.18g, 2.6 eq)의 용액에 이미다졸(11.21g, 5 eq)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트와 물 간에 분배하였다. 유기 층을 분리시키고, 물로 1번 이상 세척하고 나서 염수로 세척하고, 마지막으로 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상부의 맑은 용액을 따라내어, 농축시키고, 유성 잔사에 칼럼 크로마토그래피(EtOc-Hex: 1:9 내지 4:1)를 실시하였다. 생성물 용출 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 맑은 오일로서 제공하였다(12.32g).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.64 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.49 - 2.53 (m, 4H), 1.65 - 1.71 (m, 4H), 0.86 (s, 18H), 0.03 (s, 12H)
제법 12
Figure pct00052
2,2,3,3,13,13,14,14- 옥타메틸 -4,12- 다이옥사 -8- 티아 -3,13- 다이실라펜타데칸 8-옥 사이 드
물(40㎖) 중 (메타)과요오드산 나트륨(7.751g, 1.1 eq)의 용액을 0℃에서 메탄올(150㎖) 중 2,2,3,3,13,13,14,14-옥타메틸-4,12-다이옥사-8-티아-3,13-다이실라펜타데칸(12.32g, 1 eq)의 용액에 서서히 붓고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 메탄올로 세척된 셀라이트와 실리카겔의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 25℃ 이하의 온도에서 농축시켰다. 잔사를 염수로 희석시키고, 클로로폼으로 2회 추출하였다. 모든 유기 용매를 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서 농축시켜, 표제의 화합물을 맑은 오일로서 제공하였다(12.84g).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.69 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.59 - 2.83 (m, 4H), 1.80 (tdd, J = 6.8, 6.7, 6.4 Hz, 4H), 0.86 (s, 18H), 0.04 (s, 12H)
제법 13
Figure pct00053
8- 이미노 -2,2,3,3,13,13,14,14- 옥타메틸 -4,12- 다이옥사 - 8λ 4 - 티아 -3,13- 다이실라펜타데칸 8- 옥사이드
무수 다이클로로메탄(150㎖) 중 2,2,3,3,13,13,14,14-옥타메틸-4,12-다이옥사-8-티아-3,13-다이실라펜타데칸 8-옥사이드의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 트라이플루오로아세트아마이드(7.60g, 2 eq), 산화마그네슘(5.256 g. 4 eq), 로듐 아세테이트 이량체(432㎎, 0.03 eq) 및 (다이아세톡시아이오도)벤젠(15.75g, 1.5 eq)을 첨가하였다. 녹색 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가량의 트라이플루오로아세트아마이드(3.0g), 로듐 아세테이트 이량체(300㎎), (다이아세톡시아이오도)벤젠(5.0g) 및 무수 DCM(100㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 더욱 3시간 동안 교반하고 나서, 셀라이트와 실리카겔의 패드를 통해서 여과시켰다. 이 패드를 먼저 DCM으로 이어서 MeOH-DCM(1:5)으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 갈색 오일을 메탄올(200㎖)에 장입하였다. 새롭게 형성된 용액에 탄산칼륨(22.53g, 5 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 셀라이트와 실리카겔의 패드를 통해서 여과시켰다. 이 패드를 먼저 DCM-EtOAc(1:1)로 세척하고 나서 이 패드의 상부에 있는 침강물을 교반하면서 나중의 10% (v/v)의 MeOH로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하면서 DCM-EtOAc(2:3)로 처리하였다. 이 혼합물을 셀라이트와 실리카겔의 패드를 통해서 재차 여과시켰다. 이 여과 및 농축 사이클은, 대부분의 고체 부산물이 제거되고 적색 오일이 얻어지도록 2회 반복될 수 있다. 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-HEX 1:20 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 4단계 동안 총 수율 72%로 적색 오일로서 제공하였다(9.538g).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.65 (s, 1H), 2.99 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 1.82 - 1.88 (m, 4H), 0.86 (s, 18H), 0.04 (s, 12H)
제법 14
Figure pct00054
N-[ 비스 (3-{[ tert - 뷰틸(다이메틸)실릴 ] 옥시 }프로필)( 옥사이도 )- λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드
무수 DCE(30㎖) 중 8-이미노-2,2,3,3,13,13,14,14-옥타메틸-4,12-다이옥사-8λ4-티아-3,13-다이실라펜타데칸 8-옥사이드(1.227g, 3 m㏖, 1 eq), 5-{3-[(3-메틸-푸란-2-카보닐)-아미노]-페닐에틴일}-니코틴산(1.053g, 1 eq), DMAP(73.5㎎, 0.2 eq) 및 EDCI(690㎎, 1.2 eq)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 DCM으로 희석시키고, 수성 NH4Cl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차 세척하고, 마지막으로 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상부의 맑은 용액을 따라내어, 농축시키고, 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:100 내지 1:3)를 실시하여 표제의 화합물을 백색 발포물로서 제공하였다(1.53g).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.20 (s, 1H), 9.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.79 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.34 (m, 1H), 6.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.76 (m, 6H), 3.63 - 3.69 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.93 - 2.05 (m, 4H), 0.86 (s, 18H), 0.04 (s, 12H)
실시예 14:
Figure pct00055
N-[ 비스 (3- 하이드록시프로필 )( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(3- 메틸 -2-푸로일)아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
0℃에서 무수 THF(40㎖) 중 N-[비스(3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드(1.48g, 2.0 m㏖, 1 eq)의 용액에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(8.23㎖, 무수 THF 중 1.0M, 4.1 eq)를 적가 첨가하고, 이 반응물을 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 실온에서 농축시키고 포화 수성 NaHCO3와 에틸 아세테이트 간에 분배하였다. 유기 층을 수성 NH4Cl, 염수로 세척하고, 마지막으로 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 따라내서 농축시키고, 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:1 내지 MeOH-EtOAc 1:25)를 실시하였다. 생성물 용출 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 백색 발포물로서 제공하였다(574㎎).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.20 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.81 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.34 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.75 (m, 2H), 3.62 - 3.68 (m, 2H), 3.54 (q, J = 6.1 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.88 - 2.00 (m, 4H)
제법 15
Figure pct00056
6-아미노-N-[비스(3-{[ tert -뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }프로필)( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(3- 메틸 -2- 푸로일 )아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
제법 14에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 8-이미노-2,2,3,3,13,13,14,14-옥타메틸-4,12-다이옥사-8λ4-티아-3,13-다이실라펜타데칸 8-옥사이드와 6-아미노-5-{3-[(3-메틸-푸란-2-카보닐)-아미노]-페닐에틴일}-니코틴산의 혼합물이 표제의 화합물로 전환되었다.
실시예 15
Figure pct00057
6-아미노-N-[ 비스 (3- 하이드록시프로필 )( 옥사이도 )- λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
실시예 14에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 6-아미노-N-[비스(3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드가 표제의 화합물로 전환되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.76 (m, 1H), 7.40 - 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 6.99 (br. s., 2H), 6.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.61 - 3.67 (m, 2H), 3.55 - 3.60 (m, 2H), 3.53 (q, J = 6.1 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.85 - 1.96 (m, 4H)
제법 16
Figure pct00058
메틸 5-((3-(4- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이도 ) 페닐 ) 에틴일 ) 니코티네이트
실시예 1에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 5-((3-아미노페닐)에틴일)니코티네이트와 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산이 표제의 화합물로 전환된다.
제법 17
Figure pct00059
5-((3-(4- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이도 ) 페닐 ) 에틴일 )니코틴산
제법 42에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 5-((3-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이도)페닐)에틴일)니코티네이트가 표제의 화합물로 전환된다.
제법 18
Figure pct00060
N-[비스(3-{[ tert -뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }프로필)( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]-5-[(3-{[4- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노} 페닐 ) 에틴일 ] 니코틴아마이드
제법 14에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 8-이미노-2,2,3,3,13,13,14,14-옥타메틸-4,12-다이옥사-8λ4-티아-3,13-다이실라펜타데칸 8-옥사이드와 5-((3-(4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이도)페닐)에틴일)니코틴산의 혼합물이 표제의 화합물로 전환되었다.
실시예 16:
Figure pct00061
N-[ 비스 (3- 하이드록시프로필 )( 옥사이도 )- λ 4 - 설판일리덴 ]-5-[(3-{[4- 클로로 -3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에틴일]니코틴아마이드
실시예 14에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, N-[비스(3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-[(3-{[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에틴일]니코틴아마이드가 표제의 화합물로 전환되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.65 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.83 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.75 (m, 2H), 3.62 - 3.68 (m, 2H), 3.54 (q, J = 6.1 Hz, 4H), 1.89 - 2.00 (m, 4H)
제법 19
Figure pct00062
메틸 5-((3-(3- 메틸벤즈아마이도 ) 페닐 ) 에틴일 ) 니코티네이트
실시예 1에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 5-((3-아미노페닐)에틴일)니코티네이트와 3-메틸벤조산이 표제의 화합물로 전환된다.
제법 20
Figure pct00063
5-((3-(3- 메틸벤즈아마이도 ) 페닐 ) 에틴일 )니코틴산
제법 42에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 5-((3-(3-메틸벤즈아마이도)페닐)에틴일)니코티네이트가 표제의 화합물로 전환된다.
제법 21
Figure pct00064
N-[ 비스 (3-{[ tert - 뷰틸(다이메틸)실릴 ] 옥시 }프로필)( 옥사이도 )- λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(3-메틸벤조일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드
제법 14에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 8-이미노-2,2,3,3,13,13,14,14-옥타메틸-4,12-다이옥사-8λ4-티아-3,13-다이실라펜타데칸 8-옥사이드와 5-((3-(3-메틸벤즈아마이도)페닐)에틴일)니코틴산의 혼합물이 표제의 화합물로 전환되었다.
실시예 17:
Figure pct00065
N-[ 비스 (3- 하이드록시프로필 )( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(3- 메틸벤조일 )아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
실시예 14에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, N-[비스(3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸벤조일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드가 표제의 화합물로 전환되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.34 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.84 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 6.0, 2.1, 1.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.47 (m, 3H), 7.37 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.75 (m, 2H), 3.62 - 3.68 (m, 2H), 3.54 (q, J = 5.9 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.89 - 2.00 (m, 4H)
제법 22
Figure pct00066
메틸 5-((3-(3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이도 ) 페닐 ) 에틴일 ) 니코티네이트
실시예 1에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 5-((3-아미노페닐)에틴일)니코티네이트 및 3-(트라이플루오로메틸)벤조산이 표제의 화합물로 전환된다.
제법 23
Figure pct00067
5-((3-(3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이도 ) 페닐 ) 에틴일 )니코틴산
제법 42에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 5-((3-(3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이도)페닐)에틴일)니코티네이트가 표제의 화합물로 전환된다.
제법 24
Figure pct00068
N-[비스(3-{[ tert -뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }프로필)( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]-5-[(3-{[3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노} 페닐 ) 에틴일 ] 니코틴아마이드
제법 14에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 8-이미노-2,2,3,3,13,13,14,14-옥타메틸-4,12-다이옥사-8λ4-티아-3,13-다이실라펜타데칸 8-옥사이드와 5-((3-(3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이도)페닐)에틴일)니코틴의 혼합물이 표제의 화합물로 전환되었다.
실시예 18:
Figure pct00069
N-[ 비스 (3- 하이드록시프로필 )( 옥사이도 )-λ 4- 설판일리덴 ]-5-[(3-{[3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노} 페닐 ) 에틴일 ] 니코틴아마이드
실시예 14에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, N-[비스(3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-[(3-{[3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에틴일]니코틴아마이드가 표제의 화합물로 전환되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.60 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.85 (m, 1H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.42 (m, 1H), 4.76 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.75 (m, 2H), 3.62 - 3.68 (m, 2H), 3.54 (q, J = 5.9 Hz, 4H), 1.88 - 2.00 (m, 4H)
제법 25
Figure pct00070
메틸 5-((3-(3- 클로로 -4- 플루오로벤즈아마이도 ) 페닐 ) 에틴일 ) 니코티네이트
실시예 1에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 5-((3-아미노페닐)에틴일)니코티네이트와 3-클로로-4-플루오로벤조산이 표제의 화합물로 전환된다.
제법 26
Figure pct00071
5-((3-(3- 클로로 -4- 플루오로벤즈아마이도 ) 페닐 ) 에틴일 )니코틴산
제법 42에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 5-((3-(3-클로로-4-플루오로벤즈아마이도)페닐)에틴일)니코티네이트가 표제의 화합물로 전환된다.
제법 27
Figure pct00072
N-[비스(3-{[ tert -뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }프로필)( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(3- 클로로 -4- 플루오로벤조일 )아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
제법 14에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 8-이미노-2,2,3,3,13,13,14,14-옥타메틸-4,12-다이옥사-8λ4-티아-3,13-다이실라펜타데칸 8-옥사이드와 5-((3-(3-클로로-4-플루오로벤즈아마이도)페닐)에틴일)니코틴산의 혼합물이 표제의 화합물로 전환되었다.
실시예 19:
Figure pct00073
N-[ 비스 (3- 하이드록시프로필 )( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(3- 클로로 -4-플 루오로벤조 일)아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
실시예 14에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, N-[비스(3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드가 표제의 화합물로 전환되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.48 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 8.8, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.82 (m, 1H), 7.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.75 (m, 2H), 3.62 - 3.68 (m, 2H), 3.54 (q, J = 5.9 Hz, 4H), 1.88 - 2.00 (m, 4H)
제법 28
Figure pct00074
메틸 5-((3-(2- 플루오로 -5- 메틸벤즈아마이도 ) 페닐 ) 에틴일 ) 니코티네이트
실시예 1에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 5-((3-아미노페닐)에틴일)니코티네이트와 2-플루오로-5-메틸벤조산이 표제의 화합물로 전환된다.
제법 29
Figure pct00075
5-((3-(2- 플루오로 -5- 메틸벤즈아마이도 ) 페닐 ) 에틴일 )니코틴산
제법 42에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 5-((3-(2-플루오로-5-메틸벤즈아마이도)페닐)에틴일)니코티네이트가 표제의 화합물로 전환된다.
제법 30
Figure pct00076
N-[비스(3-{[ tert -뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }프로필)( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(2- 플루오로 -5- 메틸벤조일 )아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
제법 14에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 8-이미노-2,2,3,3,13,13,14,14-옥타메틸-4,12-다이옥사-8λ4-티아-3,13-다이실라펜타데칸 8-옥사이드와 5-((3-(2-플루오로-5-메틸벤즈아마이도)페닐)에틴일)니코틴산의 혼합물이 표제의 화합물로 전환되었다.
실시예 20:
Figure pct00077
N-[ 비스 (3- 하이드록시프로필 )( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(2- 플루오로 -5- 메틸벤조일 )아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
실시예 14에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, N-[비스(3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(2-플루오로-5-메틸벤조일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드가 표제의 화합물로 전환되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.53 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 9.8, 8.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.75 (m, 2H), 3.61 - 3.67 (m, 2H), 3.54 (q, J = 5.9 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.88 - 2.00 (m, 4H)
제법 31
Figure pct00078
메틸 6-아미노-5-((3-(3- 메톡시벤즈아마이도 ) 페닐 ) 에틴일 ) 니코티네이트
실시예 1에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 6-아미노-5-((3-아미노페닐)에틴일)니코티네이트와 3-메톡시벤조산이 표제의 화합물로 전환된다.
제법 32
Figure pct00079
6-아미노-5-((3-(3- 메톡시벤즈아마이도 ) 페닐 ) 에틴일 )니코틴산
제법 42에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 6-아미노-5-((3-(3-메톡시벤즈아마이도)페닐)에틴일)니코티네이트가 표제의 화합물로 전환된다.
제법 33
Figure pct00080
6-아미노- N-[비스(3-{[ tert -뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }프로필)( 옥사이도 )-λ 4 -설 판일리 덴]-5-({3-[(3- 메톡시벤조일 )아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
제법 14에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 8-이미노-2,2,3,3,13,13,14,14-옥타메틸-4,12-다이옥사-8λ4-티아-3,13-다이실라펜타데칸 8-옥사이드와 6-아미노-5-((3-(3-메톡시벤즈아마이도)페닐)에틴일)니코틴산의 혼합물이 표제의 화합물로 전환되었다.
실시예 21:
Figure pct00081
6-아미노-N-[ 비스 (3- 하이드록시프로필 )( 옥사이도 )-λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(3-메톡시벤조일)아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
실시예 14에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 6-아미노- N-[비스(3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메톡시벤조일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드가 표제의 화합물로 전환되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.68 (br. s., 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (br. s., 1H), 7.68 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (br. s., 2H), 5.03 (br. s., 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 - 3.68 (m, 2H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 1.85 - 1.96 (m, 4H)
제법 34
Figure pct00082
메틸 6-아미노-5-((3-(m- 톨릴카바모일 ) 페닐 ) 에틴일 ) 니코티네이트
실시예 1에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 3-((2-아미노-5-(메톡시카보닐)피리딘-3-일)에틴일)벤조산과 m-톨루이딘이 표제의 화합물로 전환된다.
제법 35
Figure pct00083
6-아미노-5-((3-(m- 톨릴카바모일 ) 페닐 ) 에틴일 )니코틴산
제법 42에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 6-아미노-5-((3-(m-톨릴카바모일)페닐)에틴일)니코티네이트가 표제의 화합물로 전환된다.
제법 36
Figure pct00084
6-아미노- N-[ 비스 (3-{[ tert - 뷰틸(다이메틸)실릴 ] 옥시 }프로필)( 옥사이도 )- λ 4 -설판일리덴]-5-[(3-{[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}페닐)에틴일]니코틴아마이드
제법 14에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 8-이미노-2,2,3,3,13,13,14,14-옥타메틸-4,12-다이옥사-8λ4-티아-3,13-다이실라펜타데칸 8-옥사이드와 6-아미노-5-((3-(m-톨릴카바모일)페닐)에틴일)니코틴의 혼합물이 표제의 화합물로 전환되었다.
실시예 22:
Figure pct00085
6-아미노-N-[ 비스 (3- 하이드록시프로필 )( 옥사이도 )- λ 4 - 설판일리덴 ]-5-[(3-{[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}페닐)에틴일]니코틴아마이드
실시예 14에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 6-아미노- N-[비스(3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-[(3-{[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}페닐)에틴일]니코틴아마이드가 표제의 화합물로 전환되었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.25 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (ddt, J = 7.9, 1.0, 0.8 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 7.8, 1.3, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.59 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (br. s., 2H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.64 (ddd, J = 14.1, 10.6, 5.3 Hz, 2H), 3.55 - 3.60 (m, 2H), 3.53 (q, J = 5.9 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.85 - 1.96 (m, 4H)
제법 37
Figure pct00086
메틸 5-(S- 메틸설폰이미도일 ) 펜타노에이트
무수 아세토나이트릴(10㎖) 중 다이메틸설폭시민(4g, 43 m㏖, 1 eq)의 용액에 N,N-다이에틸트라이메틸실릴아민(12.6㎖, 1.5 eq)을 적가 첨가하였다. 이 반응 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하고 가열하였다. 이것을 이어서 농축시키고 진공 중에서 건조시켜 갈색 오일 5.86g을 수득하였다. 잔류 TMS-보호된 다이메틸설폭시민(5.86g, 35.5 m㏖)을 무수 THF(40㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 n-뷰틸리튬(14.6㎖, 1.025 eq)으로 적가 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응 플라스크를 15분 동안 교반하면서 배스로부터 들어올리고 나서 헥사메틸 포스포라마이드(11.75㎖, 1.9 eq)를 첨가하였다. 이 반응 용액을 -78℃로 도로 냉각시켰다. 이것을 이어서 격렬하게 교반하면서 -78℃에서 트라이메틸 4-브로모-오쏘부티레이트(15.4g, 1.5 eq)에 적가 첨가하였다. 1시간 후에, 이 반응물을 RT로 가온시키고, 2.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 2N 수성 HCl의 첨가에 의해 pH 약 6으로 유지된 빙랭수에 부어 반응 중지시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수(1X)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상부 용액을 따라내어 농축시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이것은 정제 없이 사용되었다.
상기 단계에서 얻어진 갈색 오일을 MeOH-H2O(10:1, 22㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 플루오르화세슘(0.81g, 0.15 eq)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 가열하였다. 이것을 이어서 감압 하에 증발시켜 MeOH를 제거하였다. 유성 잔사를 냉염수와 EtOAc 간에 분배하였다. 질량 분광분석은 목적으로 하는 생성물이 수성 층에 대부분 남아 있는 것을 나타내었다. 따라서, EtOAc층을 H2O(1X)로 추출하였다. 이 수층을 이어서 염수층과 합하고, 이 수성층을 i-PrOH-CHCl3(1:4, 2X)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켜, 3.2g의 양의 갈색 오일을 수득하였다. 이 조질의 갈색 오일을 MeOH-H2O(40:1, 70㎖)에 용해시켰다. 이어서 이것을 0℃로 냉각시키고 나서 촉매량의 피리디늄 톨루엔-4-설포네이트를 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 수득하였으며(2.32g), 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
제법 38
Figure pct00087
메틸 5-{N-[(6-아미노-5- 아이오도피리딘 -3-일) 카보닐 ]-S- 메틸설폰이미도일 } 펜타노에이트
메틸 5-(S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트(2.32g)의 용액을 무수 DMF(30㎖) 중에 용해시키고, 이 용액에 5-아이오도-6-아미노-니코틴산(3.17g, 대략 1eq), 다이아이소프로필에틸아민(4.2㎖, 2 eq) 및 BOP(5.85g, 1.1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 EtOAc와 수성 NH4Cl 간에 분배하였다. 유기 층을 분액시키고, 수성 NH4Cl(1X), 포화 수성 NaHCO3(1X), 염수(1X)로 순차로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 하룻밤 건조시켰다. 상부 용액 층을 따라내어, 농축시키고, 갈색 유성 잔사에 칼럼 크로마토그래피(아세톤-CHCl3 1:100 내지 MeOH-아세톤-CHCl3 1:2:50)를 실시하였다. 생성물 용출 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 엷은 황색 발포물로서 제공하였다(2.65g).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.72 (br. s., 2H), 3.52 - 3.63 (m, 5H), 3.38 (s, 3H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61 - 1.86 (m, 4H)
실시예 23
Figure pct00088
메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3- 메틸 -2- 푸로일 )아미노] 페닐 } 에틴일 )피리딘-3-일] 카보닐 }-S- 메틸설폰이미도일 ) 펜타노에이트
무수 DMF(7㎖) 중 메틸 5-{N-[(6-아미노-5-아이오도피리딘-3-일)카보닐]-S-메틸설폰이미도일}펜타노에이트(565㎎, 1.28 m㏖)의 용액을 무수 질소로 탈기시키고 나서 이 용액에 3-메틸-푸란-2-카복실산(3-에틴일-페닐)-아마이드(376.5㎎, 1.3 eq), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (90.3㎎, 0.1 eq), 트라이페닐 포스핀(8.4㎎, 0.025 eq), 트라이에틸아민(0.75㎖, 4 eq) 및 마지막으로 요오드화구리(I)(50㎎, 0.2 eq)를 무수 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 약 15분 동안 교반하고 포화 수성 NaHCO3와 EtOAc 간에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3로 1회 이상 세척하고 나서 수성 NH4Cl(1X), 염수(1X)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 하룻밤 건조시켰다. 상부 용액층을 따라내어 농축시켰다. 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물 용출 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 백색 발포물로서 제공하였다(480㎎, 70%).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.12 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.75 (m, 1H), 7.40 - 7.42 (m, 1H), 7.34 - 7.39 (m, 1H), 6.98 (br. s., 2H), 6.60 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 3.51 - 3.65 (m, 5H), 3.40 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.75 - 1.88 (m, 2H), 1.66 - 1.72 (m, 2H)
실시예 24
Figure pct00089
5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3- 메틸 -2- 푸로일 )아미노]페닐} 에틴일 )피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜탄산
0℃에서 THF(13㎖) 중 메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트(367㎎, 0.68 m㏖)의 용액에 1N 수성 KOH(3.42㎖, 5 eq)를 적가 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하고 나서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 0℃로 도로 냉각시키고 2N 수성 HCl을 적가 첨가하여 pH를 약 5 내지 6으로 조절하였다. 그 후 이 혼합물을 실온에서 증발시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 유성 잔사를 이어서 수성 NH4Cl과 CHCl3 간에 분배하였다. 클로로폼층을 분리시키고 나서 염수(1X)로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4로 하룻밤 건조시켰다. 상부의 맑은 용액을 따라내어, 농축시키고, 구배 칼럼 크로마토그래피(MeOH-DCM 1:500 내지 1:9)를 실시하였다. 대응하는 생성물 분획을 수집하여 농축시키고 교반 하에 EtOAc로 처리하였다. 표제의 화합물을 여과 시 백색 고체로서 얻었다(238㎎, 67%).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.10 (br. s., 1H), 10.13 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.76 (m, 1H), 7.40 - 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 6.98 (br. s., 2H), 6.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.64 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.76 - 1.86 (m, 2H), 1.62 - 1.68 (m, 2H)
제법 39
Figure pct00090
메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3- 아미노페닐 ) 에틴일 ]피리딘-3-일} 카보닐 )-S- 메틸설폰이미도일 ] 펜타노에이트
무수 질소 분위기 하에 무수 DMF(10㎖) 중 메틸 5-{N-[(6-아미노-5-아이오도피리딘-3-일)카보닐]-S-메틸설폰이미도일}펜타노에이트(2.0g, 4.56 m㏖, 1 eq), 3-에틴일아닐린(0.715㎖, 1.5 eq) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(320㎎, 0.1 eq)를 수용하고 있는 반응 용기에 트라이에틸아민(2.54㎖, 4 eq) 및 요오드화구리(I)(173㎎, 0.2 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반하고 나서 포화 수성 NaHCO3와 EtOAc 간에 분배하였다. 유기 층을 분액시키고, 수성 NH4Cl(1X) 및 염수(1X)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상부의 맑은 액체를 따라내어 농축시키고, 갈색의 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:3 내지 MeOH-EtOAc-Hex 1:30:6)를 2회 실시하였다. 생성물 용출 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 백색 발포물로서 제공하였다(1.32g, 68%).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.78 - 6.81 (m, 2H), 6.58 - 6.61 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.52 - 3.64 (m, 5H), 3.40 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.87 (m, 2H), 1.65 - 1.73 (m, 2H)
실시예 25
Figure pct00091
메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(2- 플루오로 -5- 메틸벤조일 )아미노] 페닐 } 에틴일 )피리딘-3-일] 카보닐 }-S- 메틸설폰이미도일 ) 펜타노에이트
60℃에서 다이클로로에탄(2㎖) 중 메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-아미노페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트(85.6㎎, 0.2 m㏖, 1 eq)와 2-플루오로-5-메틸벤조산(32.7㎎, 1.05 eq)의 혼합물에 촉매량의 DMAP(5㎎, 0.2 eq) 및 EDCI(46.1㎎, 1.2 eq)를 첨가하였다. 이 반응물을 그 온도에서 4시간 동안 냉각시키고 나서 실온으로 냉각시켰다. 이것을 이어서 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 층을 수성 NH4Cl, 염수로 더욱 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 층을 따라내서 농축시키고, 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:4 내지 순수 EtOAc)를 실시하였다. 생성물 혼합 분획을, 농축하여 표제의 화합물을 백색 발포물로서 수득하였다(92㎎).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.46 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 7.43 - 7.46 (m, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 7.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (br. s., 2H), 3.53 - 3.64 (m, 5H), 3.40 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.75 - 1.86 (m, 2H), 1.66 - 1.72 (m, 2H)
실시예 26
Figure pct00092
메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3- 메틸벤조일 )아미노]페닐} 에틴일 )피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트
실시예 25에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-아미노페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트와 3-메틸벤조산을 커플링시켜 표제의 화합물을 백색 발포물로서 제공하였다(82㎎).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.29 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 - 8.10 (m, 2H), 7.72 - 7.82 (m, 3H), 7.35 - 7.47 (m, 4H), 6.99 (br. s., 2H), 3.52 - 3.66 (m, 5H), 3.40 (s, 3H), 2.36 - 2.44 (m, 5H), 1.74 - 1.87 (m, 2H), 1.65 - 1.73 (m, 2H)
실시예 27
Figure pct00093
메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[2- 플루오로 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트
실시예 25에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-아미노페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트와 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산을 커플링시켜 표제의 화합물을 백색 발포물로서 제공하였다(74㎎).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.70 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 6.1, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (br. s., 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 7.02 (br. s., 2H), 3.53 - 3.64 (m, 5H), 3.40 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 - 1.86 (m, 2H), 1.65 - 1.72 (m, 2H)
실시예 28
Figure pct00094
메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트
실시예 25에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-아미노페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트와 3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 커플링시켜 표제의 화합물을 백색 발포물로서 제공하였다(78㎎).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.56 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.45 (m, 1H), 7.01 (br. s., 2H), 3.53 - 3.64 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.87 (m, 2H), 1.66 - 1.73 (m, 2H)
실시예 29
Figure pct00095
메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[4- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트
실시예 25에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-아미노페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트와 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 커플링시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(74㎎).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.61 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.03 - 8.06 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.45 (m, 1H), 7.01 (br. s., 2H), 3.53 - 3.64 (m, 5H), 3.40 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.87 (m, 2H), 1.69 (qd, J = 7.4, 7.2 Hz, 2H)
실시예 30
Figure pct00096
메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3- 메톡시벤조일 )아미노]페닐} 에틴일 )피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트
실시예 25에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-아미노페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트와 3-메톡시벤조산을 커플링시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(75㎎).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.30 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 - 8.07 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.42 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (br. s., 2H), 3.85 (s, 3H), 3.53 - 3.64 (m, 5H), 3.40 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.86 (m, 2H), 1.66 - 1.72 (m, 2H)
실시예 31
Figure pct00097
메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3,4- 다이메톡시벤조일 )아미노] 페닐 } 에틴일 )피리딘-3-일] 카보닐 }-S- 메틸설폰이미도일 ) 펜타노에이트
실시예 25에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-아미노페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트와 3,4-다이메톡시벤조산을 커플링시켜 표제의 화합물을 백색 발포물로서 제공하였다(102㎎).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.15 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 - 8.05 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (br. s., 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.53 - 3.64 (m, 5H), 3.40 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.86 (m, 2H), 1.66 - 1.72 (m, 2H)
제법 40
Figure pct00098
3- 메틸 -푸란-2- 카복실산 (3- 에틴일 - 페닐 )- 아마이드
무수 DMF(25㎖) 중 3-에틴일아닐린(1.2㎖, 11.2 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 3-메틸-푸란-2-카복실산(1.84g, 1.3 eq), 다이아이소프로필에틸 아민(7.85㎖, 4.0 eq) 및 BOP(6.72g, 1.35 eq)를 첨가하였다. 이 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 수성 NH4Cl, 물, 염수로 순차로 세척하고, 마지막으로 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 맑은 용액을 따라내어 농축시키고, 황색 유성 잔사에 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:100 내지 1:10)를 실시하였다. 생성물 용출 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다.
제법 41
Figure pct00099
메틸 6-아미노-5-({3-[(3- 메틸 -2- 푸로일 )아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코티네이트
무수 DMF(25㎖) 중 3-메틸-푸란-2-카복실산(3-에틴일-페닐)-아마이드(대략 1.3 eq)의 용액에 2-아미노-3-아이오도-5-니코틴산 메틸 에스터(2.4g, 8.63 m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 먼저 건조 질소로 수회 탈기시키고, 그 후 트라이에틸아민(4.82㎖, 4 eq), 요오드화구리(I)(329㎎, 0.2 eq) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(605㎎, 0.1 eq)로 순차 처리하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반하고 나서 포화 수성 NaHCO3와 CHCl3 간에 분배하였다. 유기 층을 분액시키고, 수성 NH4Cl(1X) 및 염수(1X)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상부의 맑은 액체를 따라내어, 농축시키고, 고체 잔사를 EtOAc-Hex(1:1)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 여과하여, 얻어진 갈색 고체에 구배 칼럼 크로마토그래피(CHCl3 내지 MeOH-CHCl3 1:20)를 실시하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(1.82g).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.75 (m, 1H), 7.41 - 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 7.24 (br. s., 2H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
제법 42
Figure pct00100
6-아미노-5-({3-[(3- 메틸 -2- 푸로일 )아미노] 페닐 } 에틴일 )니코틴산
RT에서 MeOH-H2O(100㎖, 3:1) 중 메틸 6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코티네이트(1.82g, 4.85 m㏖, 1 eq)의 용액에 수산화칼륨(2.72g, 10 eq)을 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였으며, 이때 갈색 용액이 관찰되었다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 메탄올을 제공하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시키고, pH가 약 3 부근이 될 때까지(이때 백색 침전물이 형성됨) 첨가하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 헹구고 나서 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(1.75g).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.62 (br. s., 1H), 10.13 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.44 (m, 2H), 7.13 (br. s., 2H), 6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H)
실시예 32
Figure pct00101
(S)- 메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3,4- 다이메톡시벤조일 )아미노] 페닐 } 에틴일 )피리딘-3-일] 카보닐 }-S- 메틸설폰이미도일 ) 펜타노에이트
무수 DMF(3㎖) 중 (S)-메틸 5-(S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트(130㎎, 0.672 m㏖, 1.2 eq)의 용액에 6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴산(200㎎, 0.554 m㏖, 1.0 eq), 다이아이소프로필에틸 아민(0.2㎖, 2.0 eq) 및 BOP(270㎎, 1.1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 용액을 60℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고 나서, 수성 NH4Cl, 물, 염수로 세척하고, 마지막으로 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 맑은 용액을 따라내어 농축시키고, 갈색 유성 잔사에 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:4 내지 6:1)를 실시하였다. 대응하는 생성물 분획을 수집하여 감압 하에 농축시키고, 잔사를 EtOAc-Hex(1:9)와 분쇄하였다. 스크래칭함으로써 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(155㎎).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.44 (m, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.68 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.62 - 1.89 (m, 4H)
실시예 33
Figure pct00102
(R)- 메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3- 메틸 -2- 푸로일 )아미노] 페닐 } 에틴일 )피리딘-3-일] 카보닐 }-S- 메틸설폰이미도일 ) 펜타노에이트
실시예 32에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, (R)-메틸 5-(S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트와 6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴산을 반응시켜, 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.44 (m, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.68 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.62 - 1.89 (m, 4H)
제법 43
Figure pct00103
3-{[2-아미노-5-({[(5- 메톡시 -5- 옥소펜틸 )( 메틸 ) 옥사이도 -λ 4 - 설판일리덴 ]아미노} 카보닐 )피리딘-3-일] 에틴일 }벤조산
무수 DMF(10㎖) 중 메틸 5-{N-[(6-아미노-5-아이오도피리딘-3-일)카보닐]-S-메틸설폰이미도일}펜타노에이트(1.119g, 1.0 eq) 및 3-에틴일벤조산(0.47g, 1.2 eq)의 질소 탈기된 용액에 트라이에틸아민(1.42㎖, 4 eq), 요오드화구리(I)(97㎎, 0.2 eq) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(179㎎, 0.1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하고 나서 i-PrOH-CHCl3(1:5)와 수성 NH4Cl 간에 분배하였다. 수성 층의 pH를 10% 수성 KHSO4를 사용해서 3으로 조정하였다. 수성 층을 분리하여 i-PrOH-CHCl3(1:5)로 1회 이상 추출하였다. 모든 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 상을 따라내어, 농축시키고, 갈색 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피[CHCl3 내지 MeOH-CHCl3(1:9)]를 실시하였다. 생성물 함유 분획을 수집하여, 고체 잔사를 i-PrOH와 분쇄하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제의 화합물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다(853㎎).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.19 (br. s., 1H), 8.57 (br. s., 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.59 (m, 1H), 7.10 (br. s., 2H), 3.49 - 3.68 (m, 5H), 3.40 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.61 - 1.90 (m, 4H)
실시예 34
Figure pct00104
메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(3- 메틸페닐 )아미노] 카보닐 } 페닐 ) 에틴일 ]피리딘-3-일} 카보닐 )-S- 메틸설폰이미도일 ] 펜타노에이트
50℃에서 다이클로로에탄(1.5㎖) 중 3-{[2-아미노-5-({[(5-메톡시-5-옥소펜틸)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]아미노}카보닐)피리딘-3-일]에틴일}벤조산(80㎎, 0.175 m㏖, 1 eq)과 m-톨루이딘(37.4㎎, 2.0 eq)의 혼합물에 촉매량의 DMAP(4.3㎎, 0.2 eq) 및 EDCI(40.3㎎, 1.2 eq)를 첨가하였다. 이 반응물을 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이것을 이어서 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기 층을 수성 NH4Cl, 염수로 더욱 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 용액을 따라내어, 농축시키고, 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:7 내지 순수 EtOAc)를 실시하였다. 생성물 혼합 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 진공 중 건조 후 백색 발포물로서 수득하였다(72㎎).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.25 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (br. s., 2H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.64 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.75 - 1.87 (m, 2H), 1.66 - 1.72 (m, 2H)
실시예 35
Figure pct00105
메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(2- 플루오로 -5- 메틸페닐 )아미노] 카보닐 } 페닐 )에틴일]피리딘-3-일} 카보닐 )-S- 메틸설폰이미도일 ] 펜타노에이트
실시예 34에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 3-{[2-아미노-5-({[(5-메톡시-5-옥소펜틸)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]아미노}카보닐)피리딘-3-일]에틴일}벤조산과 2-플루오로-5-메틸아닐린을 반응시켜 표제의 화합물을 맑은 오일로서 제공하였다(89㎎).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.14 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.3, 8.4 Hz, 1H), 7.04 - 7.13 (m, 3H), 3.53 - 3.64 (m, 5H), 3.40 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.75 - 1.86 (m, 2H), 1.66 - 1.72 (m, 2H)
실시예 36
Figure pct00106
메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(5- tert - 뷰틸아이소옥사졸 -3-일)아미노] 카보닐 } 페닐 ) 에틴일 ]피리딘-3-일} 카보닐 )-S- 메틸설폰이미도일 ] 펜타노에이트
실시예 34에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 3-{[2-아미노-5-({[(5-메톡시-5-옥소펜틸)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]아미노}카보닐)피리딘-3-일]에틴일}벤조산과 5-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-3-아민을 반응시켜 표제의 화합물을 맑은 오일로서 제공하였다(70㎎).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.40 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (br. s., 2H), 6.73 (s, 1H), 3.53 - 3.64 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.86 (m, 2H), 1.65 - 1.73 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)
실시예 37
Figure pct00107
메틸 5-{N-[(6-아미노-5-{[3-({[(2- 플루오로 -5- 메틸페닐 )아미노] 카보닐 }아미노) 페닐 ] 에틴일 }피리딘-3-일) 카보닐 ]-S- 메틸설폰이미도일 } 펜타노에이트
무수 DMF(2㎖) 중 메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-아미노페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트(85.6㎎, 0.2 m㏖, 1 eq) 및 2-플루오로-5-메틸페닐 아이소사이아네이트(29㎕, 1.1 eq)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 이어서 EtOAc로 희석시키고, 수성 NH4Cl, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 순차 세척하고 나서, 마지막으로 황산나트륨으로 건조시켰다. 맑은 용액을 따라내어 농축시키고, 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:1 내지 순수 EtOAc)를 실시하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 백색 발포물로서 제공하였다(86.2㎎).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.14 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.38 - 7.40 (m, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (br. s., 2H), 6.79 - 6.83 (m, 1H), 3.53 - 3.64 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.75 - 1.87 (m, 2H), 1.65 - 1.73 (m, 2H)
실시예 38
Figure pct00108
메틸 5-{N-[(6-아미노-5-{[3-({[(3- 메틸페닐 )아미노] 카보닐 }아미노) 페닐 ] 에틴일 }피리딘-3-일) 카보닐 ]-S- 메틸설폰이미도일 } 펜타노에이트
실시예 37에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, 메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-아미노페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트와 5-메틸페닐 아이소사이아네이트를 커플링시켰다. 이 조질의 반응 생성물을 정제시켜 표제의 화합물을 백색 발포물로서 제공하였다(78.8㎎).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.74 (br. s., 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (br. s., 2H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.53 - 3.64 (m, 5H), 3.40 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.75 - 1.86 (m, 2H), 1.66 - 1.73 (m, 2H)
제법 44
Figure pct00109
tert - 뷰틸다이메틸(3-(메틸티오)프로폭시)실란
무수 DMF(50㎖) 중 3-(메틸티올)-1-프로판올(10.52㎖, 0.1 mol, 1.0 eq)의 용액에 tert-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(25g, 1.6 eq) 및 이미다졸(27.5g, 4.0 eq)을 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 이것을 EtOAc로 희석시키고 나서, 물(2X) 및 염수(1X)로 순차 세척하고, 마지막으로 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상청액을 따라내어, 농축시키고, 유성 잔사에 칼럼 크로마토그래피(순수한 헥산 내지 EtOAc-hex 1:50)를 실시하였다. 화합물 함유 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 맑은 오일로서 정량적 수득량으로 제공하였다.
제법 45
Figure pct00110
tert - 뷰틸다이메틸(3-(메틸설핀일)프로폭시)실란
0℃에서 물/MeOH(3:2, 500㎖) 중 tert-뷰틸다이메틸(3-(메틸티오)프로폭시)실란(0.1 mol)의 용액에 (메타)과요오드산 나트륨(대략 30g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 먼저 0℃에서 20시간 동안, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 수성 잔사를 이어서 CHCl3(2X)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 상을 따라내어 농축시켜 표제의 화합물을 오일로서 수득하였으며, 이것은 고형화되어 정치시 백색 고체를 제공하였다(17.65g).
제법 46
Figure pct00111
tert -뷰틸다이메틸(3-(S- 메틸설폰이미도일 ) 프로폭시 )실란
무수 다이클로로메탄(500㎖) 중 2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(17.43g), 산화마그네슘(12.1g), 및 로듐(II) 아세테이트(0.99g)를 수용하고 있는 1-ℓ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸다이메틸(3-(메틸설핀일)프로폭시)실란(17.65g) 및 (다이아세톡시아이오도)벤젠(36.1g)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 나서 짧은 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 갈색 유성 잔사를 MeOH(대략 500㎖)에 장입하고, 탄산칼륨(51.7g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 이 패드를 MeOH로 세척하고, 이 여과액을 농축시켰다. 얻어진 부드러운 갈색 고체를 DCM-EtOAc(4:1)로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이것을 실리카겔과 셀라이트로 구성된 패드를 통해 재차 여과시켰다. 이 패드를 DCM-EtOAc(2:1)로 먼저 세척하고 나서 순수 EtOAc만으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 갈색 유성 잔사에 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:2 내지 순수한 EtOAc)를 실시하였다. 생성물 용출 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 담갈색 오일로서 제공하였다(12.3g).
제법 47
Figure pct00112
N-[(3-{[ tert -뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }프로필)( 메틸 ) 옥사이도 -λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(3- 메틸 -2- 푸로일 )아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
질소 분위기 하에 무수 DMF(8㎖) 중 tert-뷰틸다이메틸(3-(S-메틸설폰이미도일)프로폭시)실란(1.07g, 4.25 m㏖, 1 eq)의 용액에 5-{3-[(3-메틸-푸란-2-카보닐)-아미노]-페닐에틴일}-니코틴산(1.54g, 1.05 eq), 다이아이소프로필에틸아민(1.50㎖, 2.0 eq) 및 BOP(2.13g, 1.1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서 EtOAc로 희석시켰다. 이것을 수성 NH4Cl(2X), 포화 수성 NaHCO3(1X) 및 염수(1X)로 순차로 세척하였다. 마지막에 이것을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상청액을 따라내어, 농축시키고, 유성 잔사에 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:4 내지 1:2)를 실시하였다. 생성물 용출 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 백색 발포물로서 제공하였다(2.05g).
실시예 39
Figure pct00113
N-[(3- 하이드록시프로필 )( 메틸 ) 옥사이도 -λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(3- 메틸 -2-푸로일)아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
0℃에서 무수 THF(70㎖) 중 N-[(3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}프로필)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드(2.05g)의 용액에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(8.92㎖, 2.1 eq)를 적가 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 약 2시간 동안 더욱 교반한 후, 실온에서 감압 하에 농축시키고 나서, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 간에 분배하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 맑은 용액을 따라내어 농축시키고, 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:1 내지 10:1)를 실시하였다. 생성물 용출 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 백색 발포물로서 제공하였다(1.34g).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.20 (s, 1H), 9.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.81 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.34 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.72 (m, 2H), 3.55 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.92 - 2.02 (m, 2H)
제법 48
Figure pct00114
[S(R)]-(1R,2S)-1-(2,4,6- 트라이메틸페닐설폰아마이도 )-2,3- 다이하이드로 -1H-인덴-2-일 메탄설피네이트
시약 (2S,3aR,8aS)-3-(메시틸설폰일)-3,3a,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d][1,2,3]옥사티아졸 2-옥사이드(3.9g, 10.3 m㏖)을 문헌[Han, Z. et al Tetrahedron 61 (2005) 6386-6408]에 기재된 방법에 의해 준비하였다. THF(40㎖) 중 (2S,3aR,8aS)-3-(메시틸설폰일)-3,3a,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d][1,2,3]옥사티아졸 2-옥사이드(3.9g, 10.3 m㏖)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, MeMgBr(에터 중 3.0M, 4.1㎖, 12.4 m㏖)로 서서히 처리하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3(30㎖)로 반응 중지시켰다. 유기 상을 분액시키고, 수성 상을 EtOAc(2 x 40㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(40mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 후 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제시켰다. 생성물 용출 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 제공하였다(2.7g, 67%).
제법 49
Figure pct00115
(R)-((3-( 메틸설핀일 ) 프로폭시 ) 메틸 )벤젠
THF(30㎖) 중 [S(R)]-(1R,2S)-1-(2,4,6-트라이메틸페닐설폰아마이도)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일 메탄설피네이트(2.7g, 6.86 m㏖)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 나서　3-(벤질옥시)프로필마그네슘 브로마이드(20㎖, 0.41M, 8.19 m㏖)로 서서히 처리하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, -10℃로 20분 동안 가온시키고, 포화 NaHCO3(30㎖)로 반응 중지시켰다. 유기 상을 분액시키고, 수성 상을 EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제시켰다. 생성물 용출 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 제공하였다(0.92g, 63.7%, 69.7%ee).
제법 50
Figure pct00116
(R)-{[3-(S- 메틸설폰이미도일 ) 프로폭시 ] 메틸 }벤젠 노실레이트
(R)-((3-(메틸설핀일)프로폭시)메틸)벤젠(0.50g, 2.36 m㏖, 1 eq.)의 혼합물에 DCM(15㎖)에 용해시키고 나서 NsNH2(0.71g, 3.53 m㏖, 1.5 eq.) 및 PhIO(0.77g, 03.53㏖, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 나서 Rh2(OAc)4(30㎎, 0.07 m㏖, 0.03eq.)를 첨가하고, 1.5시간 동안 교반하고 여과시켰다. 여과된 케이크를 DCM(30㎖)으로 슬러리화하였다. 합한 DCM을 농축시켜 오일 생성물을 얻었고, 이것을 헥산으로 재슬러리화시켜 조질의 생성물(0.26g)을 수득하였고, 이것을 MeOH/DCM으로부터 재결정화하여 표제의 화합물을 제공하였다(0.148g, 15%, 98%ee).
제법 51
Figure pct00117
(R)-{[3-(S- 메틸설폰이미도일 ) 프로폭시 ] 메틸 }벤젠
CH3CN(10㎖) 중 (R)-{[3-(S-메틸설폰이미도일)프로폭시]메틸}벤젠 노실레이트(0.51g, 1.24 m㏖), PhSH(0.22g, 1.98 m㏖) 및 Cs2CO3(0.73g, 2.23 m㏖)의 혼합물을 46℃에서 하룻밤 교반하고, 여과 후 농축시키고 나서, 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.26g, >99%ee)을 제공하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) d = 7.37 - 7.34 (m, 2H, o), 7.34 - 7.31 (m, 2H, o), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.53 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.08 (dd, J=7.5, 8.5 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 2H)
제법 52
Figure pct00118
(R)-3-(S- 메틸설폰이미도일 )프로판-1-올
질소로 발포된 (R)-{[3-(S-메틸설폰이미도일)프로폭시] 메틸}벤젠(459.23㎎, 2 m㏖, 1 eq), EtOH(10㎖), Pd/C(10 중량%, 92㎎, 0.3 eq), 및 다이옥산 중 HCl(4.0M, 0.5㎖, 1 eq)이 배치된 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 수소 풍선을 부착하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물 전체를 에탄올(10㎖)을 구비한 가압 플라스크로 옮기고, 다른 양의 Pd/C(0.2 eq)를 첨가하고, 이 혼합물 전체를 2시간 동안 60 PSI에서 파르(Parr) 상에서 소수화하였다. 이어서 이 반응 시스템에 재차 Pd/C(0.3 eq)를 첨가하고, 이 반응물에 18시간 동안 70 PSI를 실시하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 셀라이트 및 실리카겔의 패드를 통해서 여과시키고, 메탄올로 헹구고 나서 여과액을 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(365㎎).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.60 (br. s., 1H), 4.38 (br. s., 2H), 3.82 - 3.93 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.50 - 3.58 (m, 2H), 1.91 - 2.03 (m, 2H)
실시예 40
Figure pct00119
(R)-N-[(3- 하이드록시프로필 )( 메틸 ) 옥사이도 -λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(3- 메틸 -2- 푸로일 )아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
무수 DMF(3㎖) 중 5-{3-[(3-메틸-푸란-2-카보닐)-아미노]-페닐에틴일}-니코틴산(173㎎, 0.5 m㏖, 1 eq), (R)-3-(S-메틸설폰이미도일)프로판-1-올(200㎎, 2.3 eq) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.26㎖, 3 eq)의 용액에 BOP(251㎎, 1.1 eq)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 수성 염화암모늄 간에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상부 용액을 따라내어 농축시키고, 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물 용출 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 백색 발포물로서 제공하였다(162.7㎎).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.20 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.81 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.34 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.60 - 3.72 (m, 2H), 3.55 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.92 - 2.02 (m, 2H)
제법 53
Figure pct00120
[S(R)]-(1R,2S)-1-(2,4,6- 트라이메틸페닐설폰아마이도 )-2,3-다이하이드로-1H- 인덴 -2-일 3-( 벤질옥시 )프로판-1- 설피네이트
시약 (2S,3aR,8aS)-3-(메시틸설폰일)-3,3a,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d][1,2,3]옥사티아졸 2-옥사이드(3.9g, 10.3 m㏖)를 문헌[Han, Z. et al Tetrahedron 61 (2005) 6386-6408]에 기재된 방법에 의해 준비하였다. THF(40㎖) 중 (2S,3aR,8aS)-3-(메시틸설폰일)-3,3a,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d][1,2,3]옥사티아졸 2-옥사이드(3.79g, 10.3 m㏖)의 용액에 -78℃에서 3-(벤질옥시)프로필마그네슘 브로마이드(30㎖, 0.41M, 12.4 m㏖, 1.2eq)를 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -70℃로 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3(30㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(3 x 50㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 분액시키고, 포화 수성 NaCl(40㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 제공하였다(3.0g, 55.1%).
제법 54
Figure pct00121
(S)-((3-( 메틸설핀일 ) 프로폭시 ) 메틸 )벤젠
THF(30㎖) 중 [S(R)]-(1R,2S)-1-(2,4,6-트라이메틸페닐설폰아마이도)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일 3-(벤질옥시)프로판-1-설피네이트(3.0g, 5.69 m㏖)의 용액에 -78℃에서 MeMgBr(에터 중 3.0M, 2.85㎖, 8.55 m㏖) 용액을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3(30㎖)로 반응 중지시켰다. 유기 상을 분액시키고, 수성 상을 EtOAc(2 x 40㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시키고, 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제시켰다. 생성물 용출 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 제공하였다(1.09g, 90%, 87.4%ee).
제법 55
Figure pct00122
(S)-((3-(S- 메틸설폰이미도일 ) 프로폭시 ) 메틸 )벤젠 노실레이트
(S)-((3-(메틸설핀일)프로폭시)메틸)벤젠(0.5g, 2.36 m㏖, 1 eq.)의 용액을 DCM(1.5ℓ)에 용해시키고 나서 NsNH2(0.71g, 3.53 m㏖, 1.5 eq.) 및 PhIO(0.77g, 03.53 mol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 나서 Rh2(OAc)4(30mg, 0.07 m㏖, 0.03eq.)를 첨가하고, 1.5시간 동안 교반하고 나서 여과시켰다. 여과된 케이크를 DCM(30㎖)으로 슬러리화시켰다. DCM을 합하여 농축시켜 오일 생성물을 제공하였고, 이것을 헥산으로 재슬러리화시켜 조질의 표제의 화합물(0.26g)을 제공하였으며, 이것을 MeOH/DCM으로부터 재결정화시켜 표제의 화합물을 제공하였다(0.141g, 15%, 97.78%ee).
제법 56
Figure pct00123
(S)-((3-(S- 메틸설폰이미도일 ) 프로폭시 ) 메틸 )벤젠
CH3CN(10㎖) 중 (S)-((3-(S-메틸설폰이미도일)프로폭시)메틸)벤젠 노실레이트(0.45g, 1.09 m㏖)와 Cs2CO3(0.64g, 1.96 m㏖)의 혼합물을 46℃에서 하룻밤 교반하고, 여과 후 농축시키고 나서, 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 제공하였다(0.25g, >99%ee).
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 7.37 - 7.34 (m, 2H, o), 7.35 - 7.32 (m, 2H, o), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.53 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.09 (dd, J=7.5, 8.5 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 2H)
제법 57
Figure pct00124
(S)-3-(S- 메틸설폰이미도일 )프로판-1-올
제법 52에 기재된 것과 마찬가지 방식으로, (S)-((3-(S-메틸설폰이미도일)프로폭시)메틸)벤젠이 표제의 화합물로 전환된다.
실시예 41
Figure pct00125
(S)-N-[(3- 하이드록시프로필 )( 메틸 ) 옥사이도 -λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(3- 메틸 -2- 푸로일 )아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
실시예 40에 기재된 절차와 마찬가지 방식으로, 5-{3-[(3-메틸-푸란-2-카보닐)-아미노]-페닐에틴일}-니코틴산과 (S)-3-(S-메틸설폰이미도일)프로판-1-올은 표제의 화합물로 전환되었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 10.20 (s, 1H), 9.09 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.38 (t, J=2.1 Hz, 1H), 8.12 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.34 (td, J=1.3, 7.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.78 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.55 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 2H)
실시예 42
Figure pct00126
6-아미노-N-[(3- 하이드록시프로필 )( 메틸 ) 옥사이도 -λ 4 - 설판일리덴 ]-5-({3-[(3-메틸-2- 푸로일 )아미노] 페닐 } 에틴일 ) 니코틴아마이드
실시예 40에 기재된 절차와 마찬가지 방식으로, 6-아미노-5-{3-[(3-메틸-푸란-2-카보닐)-아미노]-페닐에틴일}-니코틴산과 3-(S-메틸설폰이미도일)프로판-1-올이 표제의 화합물로 전환된다.
본 발명의 화합물에 대한 생물학적 데이터는 이하의 검정의 사용에 의해 생성되었다.
VEGFR2 키나제 검정
10mM 인산염 완충 식염수(PBS)(pH 7.4) 중 75㎍/웰의 폴리-Glu-Tyr(4:1)로 하룻밤 도포된 96 웰 마이크로타이터 플레이트 내에서 생화학적 KDR 키나제 검정을 수행하였다. 이 도포된 플레이트를, 웰 당 2㎖의 PBS + 0.05% 트윈(Tween)-20(PBS-T)으로 세척하고, 1% BSA를 함유하는 PBS에 의한 인큐베이션에 의해 블로킹하고 나서, 반응 개시 전에 웰 당 2㎖의 PBS-T로 세척하였다. 키나제 완충액(50mM Hepes 완충액 pH 7.4, 20mM MgCl2, 0.1mM MnCl2 및 0.2mM Na3VO4) 중 2.7μM ATP를 수용하고 있는 100㎕ 반응 용적 중에서 반응을 수행하였다. 테스트 화합물을 100% DMSO 중에 재구성하고, 이를 상기 반응물에 첨가하여 5%의 최종 DMSO 농도를 얻었다. 200 내지 300ng의 정제된 세포질 도메인 KDR 단백질(BPS 바이오사이언스사(BPS Bioscience), 캘리포니아주의 샌디에이고시에 소재)을 함유하는 키나제 완충액 20ul/웰의 첨가에 의해 반응을 개시시켰다. 30℃에서 15분의 인큐베이션 후, 이 반응물을 PBS-T 2㎖/웰로 세척하였다. PBS-T 중에서 1:10,000으로 희석시킨　100㎕의 모노클로날 항-포스포티로신 항체-퍼옥시다제 컨쥬게이트를 30분 동안 웰에 첨가하였다. 2㎖/웰의 PBS-트윈-20에 의한 세척에 이어서, 유레아 과산화수소를 함유하는 인산염-시트르산염 완충액 중 O-페닐렌다이아민 다이하이드로클로라이드 100㎕를 퍼옥시다제용 비색 기질로서 이 웰에 7 내지 10분 동안 첨가하였다. 각 웰에 100㎕의 2.5N H2SO4를 첨가하여 반응을 종결시키고, 492㎚로 설정된 마이크로플레이트 ELISA 판독기를 이용해서 판독하였다. 화합물 저해에 대한 IC50값은 블랭크 값을 뺀 광학 밀도(임의 단위) 대 화합물 농도의 그래프로부터 직접 계산하였다.
VEGFR2 세포 검정
자동화 FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader) 기술이 형광염료 장입된 내피세포 내의 세포내 칼슘 수준의 VEGF 유도 증가의 저해제에 대해 선별하는데 이용되었다. HUVEC(human umbilical vein endothelial cells)(클로네틱스사(Clonetics))는 384-웰 피브로넥틴 피복된 흑색벽 플레이트에 37℃/5% CO2에서 하룻밤 파종되었다. 세포들에는 37℃에서 45분 동안 칼슘 표시자 Fluo-4가 장입되었다. 세포들을 2회 세척하여(Elx405, 바이오텍 인스트루먼츠사(Biotek Instruments)) 세포외 염료를 제거하였다. 선별을 위하여, 세포들을 테스트 제제로 단일 농도(10uM)에서 또는 0.0001 내지 10.0uM 범위의 농도에서 30분 동안 사전 인큐베이팅하고 나서 VEGF165 자극(10 ng/㎖)을 행하였다. 516㎚에서의 형광의 변화를 냉각된 CCD 카메라를 이용해서 모든 384개의 웰에서 동시에 측정하였다. 데이터는 자극되지 않은, 자극된 및 약물 처리된 샘플에 대한 최대-최소 형광 수준을 결정함으로써 생성되었다.　 테스트 화합물에 대한 IC50값은 저해제 부재 시의 VEGF 자극 반응의 % 저해로부터 계산하였다.
PDGFR β 키나제 검정
10mM 인산염 완충 식염수(PBS)(pH 7.4) 중 75㎍/웰의 폴리-Glu-Tyr(4:1)로 하룻밤 도포된 96 웰 마이크로타이터 플레이트 내에서 생화학적 PDGFRβ 키나제 검정을 수행하였다. 이 도포된 플레이트를, 웰 당 2㎖의 PBS + 0.05% 트윈-20(PBS-T)으로 세척하고, 1% BSA를 함유하는 PBS에 의한 인큐베이션에 의해 블로킹하고 나서, 반응 개시 전에 웰 당 2㎖의 PBS-T로 세척하였다. 키나제 완충액(50mM Hepes 완충액 pH 7.4, 20mM MgCl2, 0.1mM MnCl2 및 0.2mM Na3VO4) 중 36μM ATP를 함유하는 100㎕ 반응 용적 중에서 반응을 수행하였다. 테스트 화합물을 100% DMSO 중에 재구성하고, 이를 상기 반응물에 첨가하여 5%의 최종 DMSO 농도를 얻었다. 200 내지 300ng의 정제된 세포질 도메인 PDGFR-b 단백질(밀리포어사(Millipore))을 함유하는 키나제 완충액 20ul/웰의 첨가에 의해 반응을 개시시켰다. 30℃에서 60분의 인큐베이션 후, 이 반응물을 PBS-T 2㎖/웰로 세척하였다. PBS-T 중에서 1:10,000으로 희석시킨 100㎕의 모노클로날 항-포스포티로신 항체-퍼옥시다제 컨쥬게이트를 30분 동안 웰에 첨가하였다. 2㎖/웰의 PBS-트윈(Tween)-20에 의한 세척에 이어서, 유레아 과산화수소를 함유하는 인산염-시트르산염 완충액 중 O-페닐렌다이아민 다이하이드로클로라이드 100㎕를 퍼옥시다제용 비색 기질로서 이 웰에 7 내지 10분 동안 첨가하였다. 각 웰에 100㎕의 2.5N H2SO4를 첨가하여 반응을 종결시키고, 492㎚로 설정된 마이크로플레이트 ELISA 판독기를 이용해서 판독하였다. 화합물 저해에 대한 IC50값은 블랭크 값을 감산한 광학밀도(임의 단위) 대 화합물 농도의 그래프로부터 직접 계산하였다.
PDGFRβ 세포 검정
자동화 FLIPR 기술이 형광염료 장입된 내피세포 내의 세포내 칼슘 수준의 VEGF 유도 증가의 저해제에 대해 선별하는데 이용되었다. NHDF-Ad (Normal Human Dermal Fibroblasts, Adult; 론자사(Lonza))는 384-웰 피브로넥틴 피복된 흑색벽 플레이트에 37℃/5% CO2에서 하룻밤 파종되었다. 세포들에는 37℃에서 45분 동안 칼슘 표시자 Fluo-4가 장입되었다. 세포들을 2회 세척하여(Elx405, 바이오텍 인스트루먼츠사) 세포외 염료를 제거하였다. 선별을 위하여, 세포들을 테스트 제제로 단일 농도(10uM)에서 또는 0.0001 내지 10.0uM 범위의 농도에서 30분 동안 사전 인큐베이팅하고 나서 PDGF-BB 자극(30 ng/㎖)을 행하였다. 516㎚에서의 형광의 변화를 냉각된 CCD 카메라를 이용해서 모든 384개의 웰에서 동시에 측정하였다. 데이터는 자극되지 않은, 자극된 및 약물 처리된 샘플에 대한 최대-최소 형광 수준을 결정함으로써 생성되었다. 테스트 화합물에 대한 IC50값은 저해제 부재 시의 PDGF-BB 자극 반응의 % 저해로부터 계산하였다.
각종 화합물에 대한 생물학적 결과는 이하의 표 6 내지 10에 표시되어 있다.
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 화합물 모두는 VEGFR2 및 PDGFRβ에서 상당히 강력하다. 특히, 실시예 23, 26, 30, 32, 33 및 34의 화합물은, VEGF 투과성 모델에서 유리체내 주사에 의해 투여된 경우 양호한 생체내 효능을 지니므로 바람직하다(문헌[J.L. Edelmen, Experimental Eye Research 80 (2005), 249-258] 참조). 실시예 39 내지 41의 화합물은 또한 국소 각막 신생혈관형성 모델에서 국소 전달에 의해 투여된 경우 양호한 효능을 지니므로 바람직하다("Inhibition of Corneal Neovascularization by Topical Bevacizumab (Anti-VEGF) and Sunitinib (Anti-VEGF and Anti-PDGF) in an Animal Model", by Juan J. Perez-Sanonja et. al. American Journal of Ophthalmology (2010), 150(4), 519-528). 특히, 실시예 41은 상기 각막 혈관신생 모델에서 최대의 국소 효능 정도가 입증되었으므로 가장 바람직하다.
본 발명은 단지 본 발명의 단일의 측면의 예시로서 의도된 예시된 실시형태에 의해 그 범위가 제한되는 것은 아니다. 실제로, 본 명세서에 기재된 것들에 부가해서 본 발명의 각종 변형은 상기 설명으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 들어가도록 의도된다.
본 명세서에서 인용된 모든 문헌은 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 청구된 이용성을 입증하기 위하여 이러한 인용문헌에 개시된 각종 시험관내 및 생체내 검정에 의해 시험될 수 있다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00139

    식 중,
    Z는
    Figure pct00140
    이되,
    X는 존재하지 않거나, 또는 X는 O, NH 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 수소, 아미노 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, CF3, 알콕시, OCF3, CN 및 N(R5)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 아미노 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)R7, (CR5R6)aC(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R5)C(O)OR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, N(R7)2는 함께 연결되어 R5의 하나 이상과 선택적으로 치환된 3 내지 7원 복소환식 고리를 형성할 수 있고, R3 및 R4 중 하나가 (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aC(O)N(R7) 및 (CR5R6)aN(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택될 경우, 나머지 하나는 아릴이 아닐 수 있거나, 또는;
    R3과 R4는 황 원자와 함께 연결되어 R9의 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 복소환식 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 수소, C1 내지 C8 알킬, 플루오로, 하이드록시, 하이드록시메틸, COCH3, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH 및 CH2CH2OCH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6은 수소, C1 내지 C8 알킬, 하이드록시 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, C1 내지 C8 알킬, 플루오로, 하이드록시, 하이드록시메틸, COCH3, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9는 수소, C1 내지 C8 알킬, (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)R7, (CR5R6)aC(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R5)C(O)OR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R7)2, (CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)N(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, N(R7)2는 함께 연결되어 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 복소환식 고리를 형성할 수 있고;
    Ar1 및 Ar2는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    Figure pct00141

    식 중, R8은 수소, 알킬, 아미노, 하이드록실, 알콕시, 할로겐 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고
    a는 0이거나 또는 1 내지 4의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar1은 페닐인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Ar2는 페닐, 푸라닐, 옥사조일, 다이아진일 및 이들의 모도 및 다이치환된 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환체는 할로겐, 알킬, 알킬옥시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 Ar2 치환체는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메틸옥시, t-뷰틸옥시 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Ar2는 3-메틸푸라닐, 2-플루오로 5-메틸페닐, 4-클로로 5-t-뷰틸페닐, 3-메톡시페닐 및 5-뷰틸옥사조일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    6-아미노-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
    N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
    5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)-N-(1-옥사이도테트라하이드로-1H-1λ4-티엔-1-일리덴)니코틴아마이드,
    6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)-N-(1-옥사이도테트라하이드로-1H-1λ4-티엔-1-일리덴)니코틴아마이드,
    6-아미노-5-({3-[(4-클로로벤조일)아미노]페닐}에틴일)-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]니코틴아마이드,
    6-아미노-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(2-플루오로-5-메틸벤조일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
    6-아미노-N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-[(3-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)카보닐]아미노}페닐)에틴일]니코틴아마이드,
    N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-{[3-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에틴일}니코틴아마이드,
    N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-{[3-({[(2-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에틴일}니코틴아마이드,
    N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-{[3-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에틴일}니코틴아마이드,
    N-[다이메틸(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-{[3-({[(4-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에틴일}니코틴아마이드,
    6-아미노-N-{[2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸](메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴}-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
    N-[(3-{4-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}프로필)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
    N-[비스(3-하이드록시프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
    6-아미노-N-[비스(3-하이드록시프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
    N-[비스(3-하이드록시프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-[(3-{[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에틴일]니코틴아마이드,
    N-[비스(3-하이드록시프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸벤조일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
    N-[비스(3-하이드록시프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-[(3-{[3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에틴일]니코틴아마이드,
    N-[비스(3-하이드록시프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
    N-[비스(3-하이드록시프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(2-플루오로-5-메틸벤조일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
    6-아미노-N-[비스(3-하이드록시프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메톡시벤조일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
    6-아미노-N-[비스(3-하이드록시프로필)(옥사이도)-λ4-설판일리덴]-5-[(3-{[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}페닐)에틴일]니코틴아마이드,
    메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
    5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜탄산,
    메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(2-플루오로-5-메틸벤조일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
    메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸벤조일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
    메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트,
    메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트,
    메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트,
    메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메톡시벤조일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
    메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3,4-다이메톡시벤조일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
    (S)-메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
    (R)-메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
    메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트,
    메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트,
    메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(5-tert-뷰틸아이소옥사졸-3-일)아미노]카보닐}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트,
    메틸 5-{N-[(6-아미노-5-{[3-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에틴일}피리딘-3-일)카보닐]-S-메틸설폰이미도일}펜타노에이트,
    메틸 5-{N-[(6-아미노-5-{[3-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에틴일}피리딘-3-일)카보닐]-S-메틸설폰이미도일}펜타노에이트,
    N-[(3-하이드록시프로필)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
    (R)-N-[(3-하이드록시프로필)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
    (S)-N-[(3-하이드록시프로필)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드, 및
    6-아미노-N-[(3-하이드록시프로필)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드.
  8. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
    5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜탄산,
    메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(2-플루오로-5-메틸벤조일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
    메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸벤조일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일(펜타노에이트),
    메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트,
    메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트,
    메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트,
    메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메톡시벤조일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
    메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3,4-다이메톡시벤조일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
    (S)-메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
    (R)-메틸 5-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)피리딘-3-일]카보닐}-S-메틸설폰이미도일)펜타노에이트,
    메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트,
    메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트,
    메틸 5-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(5-tert-뷰틸아이소옥사졸-3-일)아미노]카보닐}페닐)에틴일]피리딘-3-일}카보닐)-S-메틸설폰이미도일]펜타노에이트,
    메틸 5-{N-[(6-아미노-5-{[3-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에틴일}피리딘-3-일)카보닐]-S-메틸설폰이미도일}펜타노에이트 및
    메틸 5-{N-[(6-아미노-5-{[3-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에틴일}피리딘-3-일)카보닐]-S-메틸설폰이미도일}펜타노에이트.
  9. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    N-[(3-하이드록시프로필)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드,
    (R)-N-[(3-하이드록시프로필)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드 및
    (S)-N-[(3-하이드록시프로필)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드 및
    6-아미노-N-[(3-하이드록시프로필)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드.
  10. 제1항에 있어서, (S)-N-[(3-하이드록시프로필)(메틸)옥사이도-λ4-설판일리덴]-5-({3-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]페닐}에틴일)니코틴아마이드인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 비조정된(unregulated) 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 적어도 1종의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 비조정된 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 질환의 치료 방법:
    Figure pct00142

    식 중,
    Z는
    Figure pct00143
    이되,
    식 중, X는 존재하지 않거나, 또는 X는 O, NH 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 수소, 아미노 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, CF3, 알콕시, OCF3, CN 및 N(R5)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 아미노 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)R7, (CR5R6)aC(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R5)C(O)OR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, N(R7)2는 함께 연결되어 R5의 하나 이상과 선택적으로 치환된 3 내지 7원 복소환식 고리를 형성할 수 있으며, R3 및 R4 중 하나가 (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aC(O)N(R7) 및 (CR5R6)aN(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택될 경우, 나머지 하나는 아릴이 아닐 수 있거나, 또는;
    R3과 R4는 황 원자와 함께 연결되어 R9의 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 복소환식 고리를 형성할 수 있으며;
    R5는 수소, C1 내지 C8 알킬, 플루오로, 하이드록실, 하이드록시메틸, COCH3, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH 및 CH2CH2OCH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, C1 내지 C8 알킬, 하이드록시 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7은 수소, C1 내지 C8 알킬, 플루오로, 하이드록시, 하이드록시메틸, COCH3, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, C1 내지 C8 알킬, (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)R7, (CR5R6)aC(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R5)C(O)OR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R7)2, (CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)N(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, N(R7)2는 함께 연결되어 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 복소환식 고리를 형성할 수 있고;
    Ar1 및 Ar2는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    Figure pct00144

    식 중, R8은 수소, 알킬, 아미노, 하이드록실, 알콕시, 할로겐 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고
    a는 0이거나 또는 1 내지 4의 정수이다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 질환은 암, 혈관 증식 장애, 섬유증성 장애, 혈관사이 세포 증식성 장애 및 대사 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 비조정된 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 질환의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 혈관 증식 장애는 당뇨병성 망막증, 삼출성 연령-관련 황반변성, 미숙아 망막병증, 익상편(pterigium), 주사(rosacea), 관절염 및 재협착증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 비조정된 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 질환의 치료 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 섬유증성 장애는 간경변증 및 죽상동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 비조정된 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 질환의 치료 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 혈관사이 세포 증식성 장애는 사구체신염, 당뇨병성 신장질환, 악성 신장경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체 병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 비조정된 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 질환의 치료 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 대사 질환은 건선, 진성 당뇨병, 상처 치유 및 신경퇴행성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 비조정된 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 질환의 치료 방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 질환은 안과적 질환인, 비조정된 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 질환의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 안과적 질환은 익상편, 활성 염증 익상편과 관련된 충혈, 절제 수술 후의 재발성 익상편, 절제 후 재발성 익상편을 예방하기 위한 예방적 치료법, 시선축에 접근하는 진행성 익상편, 익상편과 연관된 만성 저등급 충혈, 각막 혈관신생, 혈관신생 녹내장, 홍채 혈관신생, 만성 알러지성 결막염, 안구 주사(ocular rosacea), 안검결막염, 재발성 상공막염, 건성 각결막염, 안구 이식편 대 숙주 질환, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반부종, 중식성 당뇨병성 망막증, 삼출성 또는 혈관신생 연령-관련 황반변성, 건성 연령-관련 황반변성을 가진 고위험 안구(high-risk eyes), 망막정맥 폐쇄와 연관된 신생혈관 질환(neovascular disease), 하기와 연관된 신생혈관 질환: 병적 근시, 탄력섬유성 위황색종, 시신경 드루젠, 외상성 맥락막 파열, 특발성 병인, 추정 안구 히스토플라즈마증 증후군(presumed ocular histoplasmosis syndrome) 및 미숙아 망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 비조정된 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 질환의 치료 방법.
  19. 제12항에 있어서, 상기 질환은 일광 화상, 습진, 건선 및 접촉성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택된 피부과 병증인, 비조정된 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 질환의 치료 방법.
  20. 약제학적 유효량의 적어도 하나의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00145

    식 중,
    Z는
    Figure pct00146
    이되,
    식 중, X는 존재하지 않거나, 또는 X는 O, NH 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 수소, 아미노 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, CF3, 알콕시, OCF3, CN 및 N(R5)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 아미노 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)R7, (CR5R6)aC(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R5)C(O)OR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, N(R7)2는 함께 연결되어 R5의 하나 이상과 선택적으로 치환된 복소환식 고리를 형성할 수 있고, R3 및 R4 중 하나가 (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aC(O)N(R7) 및 (CR5R6)aN(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택될 경우, 나머지 하나는 아릴이 아닐 수 있거나, 또는;
    R3과 R4는 황 원자와 함께 연결되어 R9의 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있으며;
    R5는 수소, C1 내지 C8 알킬, 플루오로, 하이드록시, 하이드록시메틸, COCH3, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH 및 CH2CH2OCH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, C1 내지 C8 알킬, 하이드록시 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7은 수소, C1 내지 C8 알킬, 플루오로, 하이드록시, 하이드록시메틸, COCH3, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, C1 내지 C8 알킬, (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)R7, (CR5R6)aC(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R5)C(O)OR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R7)2, (CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)N(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, N(R7)2는 함께 연결되어 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리를 형성할 수 있고;
    Ar1 및 Ar2는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    Figure pct00147

    식 중, R8은 수소, 알킬, 아미노, 하이드록실, 알콕시, 할로겐 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고
    a는 0이거나 또는 1 내지 4의 정수이다.
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